Academic literature on the topic 'Hormones peptidiques – Synthèse'

Ce travail est consacre a la synthese et a l'etude pharmacologique d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombesine. Une etude sur les relations structure-activite de la bombesine (bn) a ete developpee. Dans un premier temps, nous avons synthetise des analogues modifies au niveau du nonapeptide c-terminal par substitution d'aminoacides et introduction de liaisons pseudopeptidiques. L'introduction de liaisons hydroxyamides au niveau de la partie c-terminale a conduit a de puissants antagonistes sur la secretion d'amylase pancreatique induite par la bombesine et sur la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris. Dans un deuxieme temps, nous avons synthetise des analogues cycliques et dimerises de la bombesine. La derniere partie de ce travail a ete la synthese d'analogues de la bombesine etendue du cote c-terminal par un residu glycine. Certains de ces analogues sont de puissants agonistes sur la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris. Ces composes devraient nous permettre de savoir s'il existe des recepteurs specifiques de ces formes glycine etendue et si ces recepteurs sont impliques dans la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris

L'hormone de croissance (GH) secrétée par l'hypophyse à une activité biologique qui est fondamentale pour la croissance linéaire d'un jeune organisme et pour le maintien de son intégrité à l'âge adulte. La sécrétion de GH est régulée par deux peptides hypothalamiques : le GH-releasing Hormone (GHRH), et la somastatine qui respectivement stimule et inhibe la sécrétion en hormone de croissance. Durant ces quinze dernières années, plusieurs équipes de recherche ont démontré que la sécrétion de GH pouvait également être stimulée par des peptides et des peptidomimétiques synthétiques appelés sécrétagogues de l'hormone de croissance tel que l'EP-51389, un composé du groupe Europeptides. Ces composés agissent à travers un mécanisme distinct de celui de la GHRH par intéraction avec un récepteur localisé principalement dans l'hypothalamus et l'hypophyse, le GSSR-la. Récemment, un peptide de 28 acides aminés appelé gréline, a été isolé et reconnu comme le ligand endogène de ce récepteur. Outre son activité sur la libération de GH, la ghréline exhibe un large spectre d'activités sur le système nerveux central et les tissus périphériques. Cette thèse est consacrée au développement de ligands du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance qui soient capables de moduler l'action de la ghéline endogène. Ce travail a abouti, dans un premier temps, à la découvert du composé JMV 2215, antagoniste potentiel. La synthèse d'analogues linéaires et semi-rigides de ce composé a par la suite été entreprise dans l'objectif de trouver des composés plus puissants.

Les analogues de la LHRH, aussi bien agonistes qu'antagonistes, peuvent être employés dans le traitement de nombreuses pathologies hormonodépendantes. Le développement d'antagonistes peptidomimétiques est un axe majeur de la recherche dans ce domaine. L'usage des antagonistes permet d'éliminer le phénomène de 'flare-up' observé chez les agonistes et la recherche de structures non peptidiques devrait conduire à la mise au point de médicaments utilisables par voie orale. Nous basant sur des études structurales de la LHRH et de ses analogues, nous avons conçu trois séries de molécules de structure indolique ou dérivée (pyrroloquinoléine), peptidomimétiques antagonistes potentiels de la LHRH. L'accès à ces structures a été envisagé par différentes stratégies regroupant la cyclisation de Fischer ainsi que plusieurs hétérocyclisations pallado-catalysées. L'activité des molécules a été évaluée par un test fonctionnel in vitro ainsi que par la mesure de l'affinité pour le récepteur à la LHRH<br>LHRH analogs, agonists as well as antagonists, can be used in the treatment of many hormone-dependant diseases. The development of peptidomimetic antagonists is a subject of major interest in this field. Agonist activity avoids the 'flare-up' effect observed with agonists and the non-peptidic structure research should lead to orally active drugs. Working from structural studies of LHRH and its analogs, we have synthesized three groups of indole-based compounds, potentially LHRH-antagonists. Access to these structures has been considered by several strategies including Fischer reaction and several palladium-catalyzed heterocyclization. The activity has been evaluated by a functional in vitro assay and by direct measure of affinity for the LHRH receptor

Le travail presente dans ce memoire concerne la synthese et l'etude des proprietes pharmacologiques de nouveaux analogues de la neurotensine, dans le but d'obtenir des composes resistants vis-a-vis de la degradation enzymatique et possedant une puissante activite agoniste en analgesie ou en hypothermie par voie intraveineuse. Nous nous sommes interesses dans un premier temps a la preparation d'analogues cyclopeptidiques de la neurotensine (8-13). Cette approche nous a conduit notamment a un nouveau compose actif en hypothermie apres administration par voie intraveineuse. Dans une deuxieme partie, nous avons synthetise des analogues du fragment (8-13) de la neurotensine comportant soit des liaisons reduites et un residu d-trp 1 1 soit des aminoacides non proteinogeniques silyles dont nous avons au prealable developpe la synthese. Parmi les composes prepares, certains ont presente de bonnes affinites pour les recepteurs humain de la neurotensine (hntr1 et hntr2). Les proprietes biologiques de ces composes sont en cours d'evaluation. Enfin la derniere partie de ce travail concerne la synthese d'un analogue possedant un residu gem-diamine en position c-terminale, dans le but de mettre en evidence une interaction ionique entre la neurotensine et son recepteur de haute affinite ntr1. Nous avons egalement etudie les fragmentations caracteristiques de cette classe de composes en spectrometrie de masse electrospray. L'ensemble de ce travail a permis la preparation d'un nombre important d'analogues de la neurotensine qui permettront d'approfondir les relations structure-activite.

Ce travail est consacre a la synthese d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombesine. Une etude sur les relations structure-activite de la bombesine a ete developpee. Dans un premier temps, nous avons synthetise des analogues modifies au niveau du nonapeptide c-terminal, en substituant certains residus d'acides amines essentiels pour la liaison de l'hormone a ses recepteurs et le declenchement de l'activite biologique. Dans un deuxieme temps, suivant notre hypothese de depart concernant le mecanisme d'action de la bombesine, nous avons introduit au niveau du dipeptide c-terminal des acides amines naturels ou exotiques, des liaisons peptidiques modifiees non hydrolysables, de type liaison carba, liaison methylene, liaison reduite, liaison oxymethylene, liaison hydroxyethylamine et hydroxymethylene. Ces quatre derniers types de liaisons modifiees introduits dans la sequence de la bombesine conduisent a de puissants antagonistes de l'hormone sur la secretion d'amylase pancreatique induite par la bombesine. Dans une troisieme partie, nous avons synthetise des analogues cycliques de la bombesine. Ces composes n'ont aucune activite biologique

Ce travail est consacré à la synthèse d'hélices artificielles construites à partir d'un enchaînement de mimes contraints de dipeptides triés dans la littérature. La sélection des molécules candidates susceptibles de donner par leur enchaînement des structures en hélice a été réalisée à l'aide de la modélisation moléculaire.<br /> Parmi ces molécules, l'acide-2-méthylaminophénylacétique (Ortho) a été utilisé pour construire différents oligomères. Les conformations des monomères Boc-Ortho-OH et Boc-Ortho-NHiPr ont été caractérisées par des études cristallographiques. Les analyses conformationnelles réalisées par RMN sur Boc-(Ortho)2-NHMe, Piv-(Ortho)2-NHMe, Boc-(Ortho)3-NHMe et Piv-(Ortho)3-NHMe semblent être en accord avec les prédictions des études de modélisation qui donne une structuration en hélice de type H1-10.<br /> Le remplacement d'une partie et de la totalité de l'hélice α du hCRF (une hormone peptidique de 41 acides aminés) par des enchaînements de molécules contraintes a été réalisé en développant différentes stratégies en phase solide. Cependant, les tests de liaison des molécules au récepteur ont montré que les séquences 6-34 et 20-34 du hCRF ne pouvaient être remplacées sans perte totale de la liaison. Le même travail a été réalisé pour l'antagoniste 9-41hCRF où la substitution de la partie 9-34 entraîne une perte de la liaison au récepteur.

Ce travail se situe a l'interface de la chimie et de la biologie. La chimie peptidique et pseudopeptidique a comme principal objectif la synthese d'outils pharmacologiques indispensables a la comprehension des phenomenes cellulaires complexes. Au cours de ce travail nous avons aborde, la synthese d'inhibiteurs necessaires pour la caracterisation d'une activite enzymatique, et la synthese d'analogues peptidiques afin de decrire les relations structure fonction d'un peptide et de son recepteur. Le depot amyloide de peptide a est sans doute l'evenement central qui rend compte de l'etiologie de la maladie d'alzheimer. La synthese d'inhibiteurs d'une des activites enzymatiques impliquee dans la liberation de ce peptide a ete l'objectif de ce travail. Cette activite appelee secretase pourrait appartenir a la famille des protease acide ou des metalloproteases. L'utilisation de la chimie combinatoire a conduit a la synthese d'une librairie pseudopeptidiques incorporant un motif chimique specifique des proteases acides. Les resultats biologiques obtenus nous ont conduit ensuite a la synthese de pseudopeptides inhibiteurs d'enzymes de type metalloprotease. D'autre part la synthese de ce peptide a long de 42 amino acides a ete effectuee en phase solide. Cette strategie est rapide et efficace et permet d'obtenir le produit final avec une purete satisfaisante. La derniere partie de ce travail concerne la synthese d'analogues du peptide intestinal vasoactif. L'incorporation d'une alanine sur chacune des 28 positions des acides amines constitutifs du vip, nous a permis d'obtenir des informations sur la relation structure fonction de ce peptide vis a vis de ses deux sous-types de recepteurs.

Ce travail de thèse a consisté à synthétiser des peptides à visée antidiabétiques, à déterminer leur structure tridimensionnelle et à étudier leur activité biologique lors de tests biologiques in vitro et in vivo. Les peptides étudiés dérivent soit des chaînes A et B isolées de l’insuline humaine soit de peptides décrits dans la littérature comme ayant une activité biologique. L’effet pharmacologique des peptides a été testé sur des modèles cellulaires et sur un modèle animal. Les études structurales réalisées par RMN, DC et dynamique moléculaire ont permis de proposer un modèle tridimensionnel pour deux de ces peptides. Une approche séquentielle impliquant la reconstruction du pont disulfure à partir du dérivé dithiol a été suivie lors de simulations de l’ordre de la microseconde. Enfin, une méthode générale d’étude de l’impacte de pont disulfure intramoléculaire dans le repliement des peptides a été mise au point par dynamique moléculaire en présence de solvant implicite « GB »<br>This work of thesis consisted in synthesizing antidiabetic peptides with aiming, determining their three-dimensional structure and studying their biological activity during in vitro and in vivo biological essay. Studied peptides derive either from chains A and B isolated from human peptide insulin or described in the literature like having a biological activity. The pharmacological effect of peptides was tested on cellular models and an animal model. The structural studies carried out by NMR, CD and molecular dynamics made it possible to propose a three-dimensional model for two of these peptides. A sequential approach implying the rebuilding of the disulphide bridge starting from derived the sulfhydryl was followed during simulations of about a microsecond. Lastly, a general method of impact study intramolecular disulphide bridge in the folding of peptides was developed by molecular dynamics in the presence of implicit solvent "GB"