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Dissertations / Theses on the topic 'Hormones peptidiques – Synthèse'
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Bakouboula, Georra Prissile. "Synthèse d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la tuftsine." Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON13505.
Full text
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Devin, Chantal. "Synthèse et étude pharmacologique d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombésine." Montpellier 2, 1997. http://www.theses.fr/1997MON20031.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la synthese et a l'etude pharmacologique d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombesine. Une etude sur les relations structure-activite de la bombesine (bn) a ete developpee. Dans un premier temps, nous avons synthetise des analogues modifies au niveau du nonapeptide c-terminal par substitution d'aminoacides et introduction de liaisons pseudopeptidiques. L'introduction de liaisons hydroxyamides au niveau de la partie c-terminale a conduit a de puissants antagonistes sur la secretion d'amylase pancreatique induite par la bombesine et sur la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris. Dans un deuxieme temps, nous avons synthetise des analogues cycliques et dimerises de la bombesine. La derniere partie de ce travail a ete la synthese d'analogues de la bombesine etendue du cote c-terminal par un residu glycine. Certains de ces analogues sont de puissants agonistes sur la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris. Ces composes devraient nous permettre de savoir s'il existe des recepteurs specifiques de ces formes glycine etendue et si ces recepteurs sont impliques dans la proliferation cellulaire des fibroblastes swiss 3t3 de souris
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Boeglin, Damien. "Synthèse d'analogues peptidomimétiques de la famille des sécrétagogues de l'hormone de croissance." Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON13524.
Full textAbstract:
L'hormone de croissance (GH) secrétée par l'hypophyse à une activité biologique qui est fondamentale pour la croissance linéaire d'un jeune organisme et pour le maintien de son intégrité à l'âge adulte. La sécrétion de GH est régulée par deux peptides hypothalamiques : le GH-releasing Hormone (GHRH), et la somastatine qui respectivement stimule et inhibe la sécrétion en hormone de croissance. Durant ces quinze dernières années, plusieurs équipes de recherche ont démontré que la sécrétion de GH pouvait également être stimulée par des peptides et des peptidomimétiques synthétiques appelés sécrétagogues de l'hormone de croissance tel que l'EP-51389, un composé du groupe Europeptides. Ces composés agissent à travers un mécanisme distinct de celui de la GHRH par intéraction avec un récepteur localisé principalement dans l'hypothalamus et l'hypophyse, le GSSR-la. Récemment, un peptide de 28 acides aminés appelé gréline, a été isolé et reconnu comme le ligand endogène de ce récepteur. Outre son activité sur la libération de GH, la ghréline exhibe un large spectre d'activités sur le système nerveux central et les tissus périphériques. Cette thèse est consacrée au développement de ligands du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance qui soient capables de moduler l'action de la ghéline endogène. Ce travail a abouti, dans un premier temps, à la découvert du composé JMV 2215, antagoniste potentiel. La synthèse d'analogues linéaires et semi-rigides de ce composé a par la suite été entreprise dans l'objectif de trouver des composés plus puissants.
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Puget, Alain. "Synthèse et évaluation pharmacologique de peptidomimétiques à structure indoliques antagonistes potentiels de la LHRH." Nantes, 2003. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=5e12c32c-3555-4135-839c-e7aae5552d72.
Full textAbstract:
Les analogues de la LHRH, aussi bien agonistes qu'antagonistes, peuvent être employés dans le traitement de nombreuses pathologies hormonodépendantes. Le développement d'antagonistes peptidomimétiques est un axe majeur de la recherche dans ce domaine. L'usage des antagonistes permet d'éliminer le phénomène de 'flare-up' observé chez les agonistes et la recherche de structures non peptidiques devrait conduire à la mise au point de médicaments utilisables par voie orale. Nous basant sur des études structurales de la LHRH et de ses analogues, nous avons conçu trois séries de molécules de structure indolique ou dérivée (pyrroloquinoléine), peptidomimétiques antagonistes potentiels de la LHRH. L'accès à ces structures a été envisagé par différentes stratégies regroupant la cyclisation de Fischer ainsi que plusieurs hétérocyclisations pallado-catalysées. L'activité des molécules a été évaluée par un test fonctionnel in vitro ainsi que par la mesure de l'affinité pour le récepteur à la LHRHLHRH analogs, agonists as well as antagonists, can be used in the treatment of many hormone-dependant diseases. The development of peptidomimetic antagonists is a subject of major interest in this field. Agonist activity avoids the 'flare-up' effect observed with agonists and the non-peptidic structure research should lead to orally active drugs. Working from structural studies of LHRH and its analogs, we have synthesized three groups of indole-based compounds, potentially LHRH-antagonists. Access to these structures has been considered by several strategies including Fischer reaction and several palladium-catalyzed heterocyclization. The activity has been evaluated by a functional in vitro assay and by direct measure of affinity for the LHRH receptor
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Vivet, Bertrand. "La neurotensine : synthèse et évaluation biologique d'analogues cyclopeptidiques et pseudopeptidiques. Introduction d'aminoacides non naturels silylés, la triméthylsilylalanine et la 4-(diméthyl)silaproline." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20018.
Full textAbstract:
Le travail presente dans ce memoire concerne la synthese et l'etude des proprietes pharmacologiques de nouveaux analogues de la neurotensine, dans le but d'obtenir des composes resistants vis-a-vis de la degradation enzymatique et possedant une puissante activite agoniste en analgesie ou en hypothermie par voie intraveineuse. Nous nous sommes interesses dans un premier temps a la preparation d'analogues cyclopeptidiques de la neurotensine (8-13). Cette approche nous a conduit notamment a un nouveau compose actif en hypothermie apres administration par voie intraveineuse. Dans une deuxieme partie, nous avons synthetise des analogues du fragment (8-13) de la neurotensine comportant soit des liaisons reduites et un residu d-trp 1 1 soit des aminoacides non proteinogeniques silyles dont nous avons au prealable developpe la synthese. Parmi les composes prepares, certains ont presente de bonnes affinites pour les recepteurs humain de la neurotensine (hntr1 et hntr2). Les proprietes biologiques de ces composes sont en cours d'evaluation. Enfin la derniere partie de ce travail concerne la synthese d'un analogue possedant un residu gem-diamine en position c-terminale, dans le but de mettre en evidence une interaction ionique entre la neurotensine et son recepteur de haute affinite ntr1. Nous avons egalement etudie les fragmentations caracteristiques de cette classe de composes en spectrometrie de masse electrospray. L'ensemble de ce travail a permis la preparation d'un nombre important d'analogues de la neurotensine qui permettront d'approfondir les relations structure-activite.
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Llinares, Muriel. "Synthèse d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombésine." Montpellier 2, 1993. http://www.theses.fr/1993MON20178.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la synthese d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bombesine. Une etude sur les relations structure-activite de la bombesine a ete developpee. Dans un premier temps, nous avons synthetise des analogues modifies au niveau du nonapeptide c-terminal, en substituant certains residus d'acides amines essentiels pour la liaison de l'hormone a ses recepteurs et le declenchement de l'activite biologique. Dans un deuxieme temps, suivant notre hypothese de depart concernant le mecanisme d'action de la bombesine, nous avons introduit au niveau du dipeptide c-terminal des acides amines naturels ou exotiques, des liaisons peptidiques modifiees non hydrolysables, de type liaison carba, liaison methylene, liaison reduite, liaison oxymethylene, liaison hydroxyethylamine et hydroxymethylene. Ces quatre derniers types de liaisons modifiees introduits dans la sequence de la bombesine conduisent a de puissants antagonistes de l'hormone sur la secretion d'amylase pancreatique induite par la bombesine. Dans une troisieme partie, nous avons synthetise des analogues cycliques de la bombesine. Ces composes n'ont aucune activite biologique
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Marchand, Damien. "Aminoacides silylés : synthèse et utilisation dans des composés d'intérêt biologique." Montpellier 2, 2003. http://www.theses.fr/2003MON20099.
Full text
8
Raynal, Nicolas. "Synthèse et caractérisation d'enchaînements de mimes peptidiques triés par modélisation moléculaire : application à la synthèse d'analogues du hCRF." Phd thesis, Université Montpellier II - Sciences et Techniques du Languedoc, 2002. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00128540.
Full textAbstract:
Ce travail est consacré à la synthèse d'hélices artificielles construites à partir d'un enchaînement de mimes contraints de dipeptides triés dans la littérature. La sélection des molécules candidates susceptibles de donner par leur enchaînement des structures en hélice a été réalisée à l'aide de la modélisation moléculaire.Parmi ces molécules, l'acide-2-méthylaminophénylacétique (Ortho) a été utilisé pour construire différents oligomères. Les conformations des monomères Boc-Ortho-OH et Boc-Ortho-NHiPr ont été caractérisées par des études cristallographiques. Les analyses conformationnelles réalisées par RMN sur Boc-(Ortho)2-NHMe, Piv-(Ortho)2-NHMe, Boc-(Ortho)3-NHMe et Piv-(Ortho)3-NHMe semblent être en accord avec les prédictions des études de modélisation qui donne une structuration en hélice de type H1-10.
Le remplacement d'une partie et de la totalité de l'hélice α du hCRF (une hormone peptidique de 41 acides aminés) par des enchaînements de molécules contraintes a été réalisé en développant différentes stratégies en phase solide. Cependant, les tests de liaison des molécules au récepteur ont montré que les séquences 6-34 et 20-34 du hCRF ne pouvaient être remplacées sans perte totale de la liaison. Le même travail a été réalisé pour l'antagoniste 9-41hCRF où la substitution de la partie 9-34 entraîne une perte de la liaison au récepteur.
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Drouot, Cyrille. "Synthèse combinatoire de pseudopeptides inhibiteurs de l'activité "Bêta" sécrétase impliquée dans la maladie d'Alzheimer. Synthèse en phase solide du peptide amyloi͏̈de 1-42 et d'analogues du peptide intestinal vasoactif." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20142.
Full textAbstract:
Ce travail se situe a l'interface de la chimie et de la biologie. La chimie peptidique et pseudopeptidique a comme principal objectif la synthese d'outils pharmacologiques indispensables a la comprehension des phenomenes cellulaires complexes. Au cours de ce travail nous avons aborde, la synthese d'inhibiteurs necessaires pour la caracterisation d'une activite enzymatique, et la synthese d'analogues peptidiques afin de decrire les relations structure fonction d'un peptide et de son recepteur. Le depot amyloide de peptide a est sans doute l'evenement central qui rend compte de l'etiologie de la maladie d'alzheimer. La synthese d'inhibiteurs d'une des activites enzymatiques impliquee dans la liberation de ce peptide a ete l'objectif de ce travail. Cette activite appelee secretase pourrait appartenir a la famille des protease acide ou des metalloproteases. L'utilisation de la chimie combinatoire a conduit a la synthese d'une librairie pseudopeptidiques incorporant un motif chimique specifique des proteases acides. Les resultats biologiques obtenus nous ont conduit ensuite a la synthese de pseudopeptides inhibiteurs d'enzymes de type metalloprotease. D'autre part la synthese de ce peptide a long de 42 amino acides a ete effectuee en phase solide. Cette strategie est rapide et efficace et permet d'obtenir le produit final avec une purete satisfaisante. La derniere partie de ce travail concerne la synthese d'analogues du peptide intestinal vasoactif. L'incorporation d'une alanine sur chacune des 28 positions des acides amines constitutifs du vip, nous a permis d'obtenir des informations sur la relation structure fonction de ce peptide vis a vis de ses deux sous-types de recepteurs.
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Pecher, Julien. "Synthèse, analyse structurale et activité biologique d'insulinomimétiques." Amiens, 2006. http://www.theses.fr/2006AMIED004.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse a consisté à synthétiser des peptides à visée antidiabétiques, à déterminer leur structure tridimensionnelle et à étudier leur activité biologique lors de tests biologiques in vitro et in vivo. Les peptides étudiés dérivent soit des chaînes A et B isolées de l’insuline humaine soit de peptides décrits dans la littérature comme ayant une activité biologique. L’effet pharmacologique des peptides a été testé sur des modèles cellulaires et sur un modèle animal. Les études structurales réalisées par RMN, DC et dynamique moléculaire ont permis de proposer un modèle tridimensionnel pour deux de ces peptides. Une approche séquentielle impliquant la reconstruction du pont disulfure à partir du dérivé dithiol a été suivie lors de simulations de l’ordre de la microseconde. Enfin, une méthode générale d’étude de l’impacte de pont disulfure intramoléculaire dans le repliement des peptides a été mise au point par dynamique moléculaire en présence de solvant implicite « GB »This work of thesis consisted in synthesizing antidiabetic peptides with aiming, determining their three-dimensional structure and studying their biological activity during in vitro and in vivo biological essay. Studied peptides derive either from chains A and B isolated from human peptide insulin or described in the literature like having a biological activity. The pharmacological effect of peptides was tested on cellular models and an animal model. The structural studies carried out by NMR, CD and molecular dynamics made it possible to propose a three-dimensional model for two of these peptides. A sequential approach implying the rebuilding of the disulphide bridge starting from derived the sulfhydryl was followed during simulations of about a microsecond. Lastly, a general method of impact study intramolecular disulphide bridge in the folding of peptides was developed by molecular dynamics in the presence of implicit solvent "GB"
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Briet, Christian. "Synthèse et propriétés biologiques de nouveaux analogues peptidiques de la cholecystokinine et de la gastrine : étude de l'importance des résidus C-terminaux." Montpellier 2, 1986. http://www.theses.fr/1986MON20041.
Full textAbstract:
Cette etude porte sur les relations structure-activite dans l'heptapeptide c-terminal responsable de l'activite biologique de la cholecystokinine (cck); en particulier, nos syntheses ont porte sur les acides amines en position 32 et 33. Ces syntheses ont ete effectuees en phase liquide par la methode des esters actives ou grace au reactif de castro (b. O. P. ). La suppression de la phenylalanine en position 33 conduit a un analogue antagoniste des recepteurs de la cck: la cck-27-32-nh::(2). Ce compose nous a amene a elaborer toute une famille de tri- et tetrapeptides qui inhibent la secretion acide induite par la gastrine, hormone apparentee a la cck. Par cette etude on a mis en evidence le role fondamental du residu c-terminal de la cck pour l'activite biologique intrinseque de la cck et de la gastrine
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Lefebvre, Valérie. "Conception, synthèse et évaluation de thiénoimidazolones comme ligands du récepteur GPR14 de l’Urotensine II humaine." Caen, 2009. http://www.theses.fr/2009CAEN4058.
Full textAbstract:
Le laboratoire développe un programme de recherche centré sur la conception et la synthèse de nouveaux antagonistes non peptidiques du récepteur de l’Urotensine II humaine. L’Urotensine II humaine est un peptide fortement vasoconstricteur et un ligand endogène du récepteur GPR14. Peu d’antagonistes sont décrits à ce jour dans la littérature, aussi de nouveaux antagonistes plus actifs pourraient avoir des applications dans le traitement de certaines pathologies vasculaires, notamment dans l’hypertension artérielle. Le laboratoire de modélisation moléculaire a élaboré un pharmacophore des antagonistes non peptidiques du récepteur GPR14 et un pharmacophore issu de la structure de l’UIIh résolue par RMN. Un criblage virtuel, réalisé sur la chimiothèque du CERMN et basé sur ces pharmacophores, a permis la mise en évidence de la famille des thiénoimidazolones comme affine pour ce récepteur avec un hit actif à 3,3 μM, le mr26207. Un travail de pharmacomodulations a été engagé à partir de ce hit dans cette famille afin d’améliorer son affinité vis-à-vis du récepteur GPR14. La synthèse chimique des nouveaux composés et les premiers résultats biologiques sont présentés. Parallèlement, nous avons développé une voie originale d’accès à des 3-aminothiéno[3,2-c]pyrazoles, isostères des thiéno[2,3-d]imidazoles, en utilisant une réaction d’amination catalysée par le palladium et avons étendu cette méthode à l’obtention de 3-aminoindazoles. Cette nouvelle plateforme hétérocyclique thiophénique pourrait être utilisée pour développer de nouveaux ligands du récepteur GPR14 mais aussi plus largement dans d’autres programmes de chimie médicinaleThe laboratory is developing a research program based on the design and the synthesis of new non peptidic antagonists for the human urotensin II receptor. Human urotensin II is a vasoconstrictor peptide and an endogenous ligand for the GPR14 receptor. Only a few antagonists have been described in the literature, so new and more active antagonists could have applications in the treatment of vascular pathologies, notably in the arterial hypertension. The molecular modeling laboratory has defined a pharmacophore of non peptidic antagonists for the GPR14 receptor and a pharmacophore based on the UIIh structure resolved by NMR. A virtual screening of CERMN’s chemolibrary based on these pharmacophores has allowed us to underline the thienoimidazolone family as affine to this receptor with an active hit, the mr 26207 (IC50=3. 3μM). Based on this hit, a pharmacomodulations work was engaged in this family to improve its affinity towards GPR14 receptor. We present here the synthesis of new compounds and the first biological results in this series. We also have developed an original access to 3-aminothieno[3,2-c]pyrazoles, which could be considered as isoteres of the thienoimidazole ring, using a palladium-catalyzed amination reaction. Extension of this reaction to the synthesis of 3-aminoindazoles has been realized. This new heterocyclic scaffold could be used for the synthesis of new GPR14-receptor ligands and in other medicinal chemistry programs as well
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Giovannoni, Jérôme. "Synthèse d'hexapeptides bicycliques symétriques pontés par réaction de métathèse : application à la recherche d'analogues de cytokines d'intérêt thérapeutique : EPO, TPO, G-CSF." Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20014.
Full text
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Bedos, Philippe. "Synthèse et étude pharmacologique d'antagonistes pseudopeptidiques du récepteur B1 de la bradykinine." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20010.
Full textAbstract:
La bradykinine (bk) est une hormone peptidique endogene de 9 aminoacides intervenant au niveau physiologique dans de nombreux phenomenes tels que la bronchoconstriction, la vasodilatation ou le declenchement du signal douloureux. A ce jour 2 recepteurs de la bk ont ete clones : les recepteurs b 1 et b 2. Grace au developpement d'antagonistes selectifs puissants, l'implication des kinines a ete mise en evidence au niveau pathologique dans les phenomenes de douleur et d'inflammation. Le recepteur b 1 intervient notamment lors des inflammations de type rhinites allergiques ou infectieuses ou lors de l'hyperalgesie chronique. Cette these est consacree a la synthese chimique d'analogues pseudopeptidiques de la bk, selectifs des recepteurs b 1. Une demarche peptidomimetique a ete mise en uvre afin d'obtenir des antagonistes b 1 de structure de moins en moins peptidique. Par introduction de mimes non peptidiques dans la sequence d'antagonistes peptidiques b 2, de nouvelles molecules ont donc ete elaborees. Dans un premier temps, un mime de dipeptide de type benzothiazepinone (d-bt) introduit a l'extremite c-terminale, a permis d'obtenir 2 antagonistes puissants et selectifs du recepteur b 1 (jmv 1639 et jmv 1645). Dans un deuxieme temps, un mime contraint de tetrapeptide de type spirocyclique a ete introduit a la place du tetrapeptide central des molecules precedentes. La molecule obtenue (jmv 1640) a une bonne affinite pour le recepteur b 1 (ki = 24 nm), elle est selective et elle ne comporte plus que 3 aminoacides. Dans une derniere etape, nous avons fait une etude des relations de structure-activite, de rmn et de modelisation moleculaire, sur le compose jmv 1640 afin de determiner les positions essentielles pour l'affinite et pour essayer d'augmenter son activite.
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Willand, Nicolas. "Conception et synthèse de chimiothèques généralistes et focalisées : applications à plusieurs modèles biologiques et structuraux." Lille 1, 2003. https://ori-nuxeo.univ-lille1.fr/nuxeo/site/esupversions/93f99bde-0eae-4409-aa6a-870d1848acc5.
Full textAbstract:
Un premier travail s'est articulé autour de la synthèse et de la conception d'inhibiteurs d'une enzyme : la Dipeptidyl Peptidase IV, reconnue comme nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2. Nous avons utilisé les techniques de la synthèse en phase homogène et sur support solide afin de proposer deux nouvelles voies d'accès au NVP-DPP-728, inhibiteur de référence de l'enzyme. Nous avons appliqué les principes de la chimie combinatoire et de la synthèse parallèle pour préparer une chimiothèque focalisée de 384 composés, construits autour du motif tétrahydroisoquinoléine. Cette étude nous a permis d'identifier des inhibiteurs actifs sur l'enzyme et d'émettre des hypothèses sur les interactions enzyme-substrats de certains composés, à partir de la structure radiocristallographique de la DPP-IV. Un second travail nous a amenés à concevoir une stratégie de modulation de la structure d'un antagoniste du récepteur GnRH, à sept domaines transmembranaires, couplé à une protéine G. De cette étude, une chimiothèque focalisée de 480 acylisothiourées a été synthétisée et a permis le criblage du récepteur, dans un test fonctionnel et dans un test d'inhibition de la liaison du ligand à son récepteur. Enfin, dans un troisième volet, nous présentons une toute autre approche, consistant à concevoir et à synthétiser des chimiothèques généralistes, construites autour de la structure originale spiro[1,5-benzoxazépine-2,4'-pipéridine], dite " privilégiée ". Ce travail nous a conduits à mettre au point différents protocoles en phase homogène, permettant la pharmacomodulation de ce motif. L'étude de la structure par RMN et radiocristallographie d'un composé a été réalisée, et la synthèse d'une chimiothèque de 480 composés nous a permis de valider ce concept par la découverte d'un composé actif sur un récepteur 7TM, présentant toutes les caractéristiques d'un candidat médicament.
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Hellio, Florence. "Synthèse peptidique par catalyse enzymatique : application nouvelle à la radiosynthèse totale d'une hormone, la leucine-enképhaline tritiée, à l'aide de la carboxypeptidase Y." Compiègne, 1986. http://www.theses.fr/1986COMPD040.
Full textAbstract:
Dans ce mémoire nous présentons une nouvelle méthode de marquage au tritium d'hormones peptidiques. Cette méthode fait appel à une protéase, la carboxypeptidase Y qui catalyse la formation de liaisons peptidiques, pourvu que les conditions thermodynamiques soient favorables. L'action réversible de la CPD-Y a été appliquée à la synthèse totale d'un pentapeptide, la Leucine-enképhaline, tritié sur chaque acide aminé, et dont la radioactivité spécifique est de 139 Ci/mmole. Le peptide obtenu présente, en outre, des propriétés biologiques (liaison aux récepteurs et immunoréactivité) identiques à celles de Leucine-enképhaline nativeIn this thesis we present a new tritium-labelling method of peptidic hormones. This method uses a proteolytic enzyme, carboxypeptidase Y, to catalyse peptide bonds. It has been applicated to stepwise synthesis of tritiated Leucine-enkephalin. The pentapeptide, labelled on each amino acid, has a specific radioactivity of 139 Ci/mmole. Moreover its biological properties (immunoreactivity and binding to specific receptors) are identical to native Leucine-enkephalin
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Nouet, Sandrine. "Contribution d'antagonistes non-peptidiques à l'étude cartographique du récepteur AT1 de l'angiotensine II." Montpellier 2, 1995. http://www.theses.fr/1995MON20038.
Full textAbstract:
Le present travail est consacre au developpement, en collaboration avec les laboratoires fournier, de sondes non-peptidiques originales tritiees et/ou photoactivables dans le cadre de l'etude cartographique du recepteur at#1 de l'angiotensine 2, plus particulierement de l'analyse topographique de son interaction avec les ligands peptidiques et non-peptidiques. La strategie suivie pour leur conception est: 1) synthese et etude des proprietes de liaison de 2 non-peptides trities: (#3h)lf7-0156 et (#3h)lf8-0129 qui ont de plus permis d'evaluer l'incidence de mutations du recepteur sur la reconnaissance des non-peptides, 2) synthese des 2 derives photoactivables non-radioactifs, susceptibles de marquer des zones distinctes du recepteur, demonstration de la superiorite de l'un des 2, lf13-0023, a marquer irreversiblement les sites recepteurs, 3) synthese de la sonde photoactivable tritiee (#3h)lf13-0023, demonstration de son aptitude a photomarquer le recepteur at#1 recombinant exprime dans les cellules cho, avec un rendement eleve (10%). Sont proposees des etapes de purification partielle des complexes covalents non-peptide/recepteur qui permettront leur fragmentation et la comparaison des profils de fragmentation avec ceux obtenus avec des sondes peptidiques ; la perspective est d'obtenir des informations directes en faveur ou a l'encontre de points d'interaction communs du recepteur avec les 2 types de ligands. Il est prevu d'integrer les donnees biochimiques et de mutagenese dirigee dans l'elaboration de modeles d'interaction des ligands peptidiques et non-peptidiques avec le recepteur at#1
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Mousseaux, Delphine. "Etude pharmacologique de ligands de synthèse du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance (GHSR-1a) et voies de signalisation." Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON13518.
Full textAbstract:
La ghréline est une hormone peptidique essentiellement d'origine gastrique. Elle a d'abord été identifiée comme un sécrétagogue de l'hormone de croissance (GHS) endogène qui lie le récepteur des GHSs de type la (GHSR-1a). Outre son activité sur la sécrétion de l'hormone de croissance, cette hormone stimule la prise alimentaire et la prise de poids. Cette thèse est consacrée d'une part, au criblage in vitro de nouveaux ligands du GHSR-1a et d'autre part, à l'étude des voies de signalisation du récepteur activé. Ce travail a abouti à la découverte d'une série originale d'agonistes et d'antagonistes de haute affinité également actifs in vivo chez le rat et qui fait actuellement l'objet d'un dépôt de brevet. De plus, l'étude de la voie de signalisation de ce récepteur suggère que son activation entraînerait des évènements transcriptionnels, impliquant notamment l'activation de la phospholipase C, de la protéine kinase C epsilon et des ERK1/2Ghrelin is a predominantly gastric peptide hormone. It was first identified as a endogenous growth hormone secretagogue which binds to the GHS receptor type 1 a (GHSR-la). Apart from stimulating the secretion of growth hormone, ghrelin also stimulates appetite and causes weight gain. The work in this thesis firstly involved the in vitro study of new ligands for the GHSR-1a and secondly the study of the downstream signalling pathway through which the active GHSR-1a elicits its biological responses. This work has resulted in the discovery of a new series of ligands, which not only display high affinity for the GHSR-1a, but are equally active when tested in vivo in experiments using the rat. A patent application based on this series of ligands is currently under development. The work investigating the downstream signaling pathway of the active GHSR-la, suggests that Phospolipase C, Protein Kinase C (Epsilon) and ERK1/2 are involved. In addition, it appears that GHSR-1a signalling could play a role in the regulation of nuclear transcription factors
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Passaro, Ghislaine. "Recherche d'une structure peptidomimétique." Montpellier 2, 1993. http://www.theses.fr/1993MON20127.
Full textAbstract:
Dans une premiere partie bibliographique, ce travail presente differentes modifications introduites dans les peptides bioactifs qui les transforment en structures pseudopeptidiques ou peptidomimetiques. Le but de ces modifications reside dans l'etablissement de relations structure-activite et d'autre part dans l'elaboration d'analogues metaboliquement stables, doues d'une meilleure selectivite et d'une biodisponibilite accrue. Dans une seconde partie, plusieurs approches sont decrites pour realiser la synthese d'une structure cyclique a sept atomes mimant une structure pseudo-cyclique gama-turn composee des residus isoleucine, alanine et glycine. Des retombees interessantes ont ete enregistrees, en particulier une methode de synthese d'alpha-aminoaldehyde alpha, alpha-disubstitue et celle d'un nouveau pseudopeptide de type cetoamine
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David, Dominique. "Nouveaux maillons appliqués à la synthèse de peptides-amide en phase solide." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20189.
Full textAbstract:
Ce travail expose une methode originale et rapide de synthese de peptides amide en strategie fmoc avec de bons rendements. L'originalite reside dans l'emploi de nouveaux synthons acido-labiles appeles maillons ancres sur une resine de type polyamide. Ces molecules bifonctionnelles separant le peptide du support permettent de liberer en fin de synthese, par clivage de la liaison peptide-maillons au moyen d'une solution acide, le peptide amide dans de bonnes conditions. Nous avons developpe une nouvelle methodologie de preparation de maillons benzhydrylamine acido-labiles, mis au point une methode de clivage de la liaison peptide-maillon et synthetise par cette methode 3 peptides amide: la leucine enkephaline amide, le tetrapeptide test leu-ala-gly-val-nh#2 et un nouvel analogue de la gramicidine a: la gramicidine a amide. Cette demarche represente ainsi une evolution importante par rapport aux methodes classiques employees jusqu'a maintenant
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Nouvet, André. "Synthèse en solution, en phases liquide et solide de peptidomimétiques contraints à base de perhydro-(1,4)-diazepin-2-ones." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20111.
Full textAbstract:
L'utilisation de peptides natifs en tant que medicaments se heurte a des inconvenients inherents a leur metabolisme et a leur manque de specificite. C'est dans le but de resoudre ces problemes que l'axe de recherche concernant les peptidomimetiques contraints a ete developpe. Nous avons synthetise des perhydrodiazepinones dont la structure s'apparente a celle des coudes presents dans certains peptides. Dans ce manuscrit, nous avons decrit differentes voies de synthese dont la principale implique une reaction de mitsunobu afin de realiser l'etape-clef de cyclisation. Cette strategie de synthese a ete adaptee sur supports (polyethylene glycol et resine de wang) dans le but d'obtenir un maximum d'outils utilisables en chimie combinatoire pour construire des librairies de ce type de molecules. Dans la derniere partie, nous avons augmente la diversite moleculaire de la structure en effectuant une synthese a partir d'un pool chiral permettant le controle de la chiralite de l'ensemble des carbones asymetriques.
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Blayo, Anne-Laure. "Conception et synthèse d'antagonistes du récepteur de la ghréline basés sur le motif 1,2,4-triazole 3,4,5-trisubstitué." Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20041.
Full textAbstract:
La ghréline, une hormone peptidique principalement synthétisée au niveau de l'estomac, est le ligand endogène du récepteur des sécrétagogues de l'hormone de croissance appelé GHS-R1a. Elle est impliquée dans de nombreux processus biologiques dont principalement la sécrétion de l'hormone de croissance et la régulation de l'homéostasie énergétique. En raison de ses propriétés orexigènes et adipogènes, la ghréline est un outil puissant pour lutter contre les déséquilibres énergétiques. Développer des antagonistes de son récepteur représente ainsi une stratégie prometteuse pour la découverte de nouvelles pharmacothérapies contre l'obésité.Cette thèse est consacrée au développement d'antagonistes du récepteur de la ghréline dont la structure est basée sur une plateforme peptidomimétique : le 1,2,4-triazole 3,4,5-trisubstitué. Notre objectif est de concilier au mieux l'affinité et l'activité de nos ligands vis-à-vis du GHS-R1a avec des propriétés optimisées permettant de favoriser une bonne biodisponibilité orale. Nous nous sommes basés sur une synthèse rapide et efficace de ces composés pour réaliser des études approfondies de relations structure-activité et structure-propriété. En optimisant successivement les différentes positions autour du motif triazole, des compromis intéressants ont été obtenus. Nous avons ainsi identifié des antagonistes affins du récepteur qui présentent une stabilité microsomale suffisante et une perméabilité membranaire satisfaisante pour envisager des études in vivoGhrelin, a peptidic hormone which is mainly synthesized in the stomach, is the endogenous ligand of the growth hormone secretagogue receptor named GHS-R1a. It is involved in numerous biological processes such as the growth hormone secretion and the control of energy homeostasis. Because of its orexigenic and adipogenic properties, ghrelin is a potent tool to control energy imbalance. Developing ghrelin receptor antagonists represents a promising strategy for the discovery of anti-obesity new drugs.This thesis is devoted to the development of ghrelin receptor antagonists based on a peptidomimetic scaffold: the 3,4,5-trisubstituted 1,2,4-triazole. Our aim is to combine ligand affinity and activity towards GHS-R1a with optimized properties which enable to promote a good oral bioavailability. We based our work on a rapid and efficient synthesis of our compounds to carry out detailed structure-activity and structure-property studies. By successively optimizing the different positions around the triazole scaffold, interesting compounds were obtained. We have thus identified receptor antagonists which exhibit sufficient microsomal stability and satisfactory membrane permeability to consider in vivo studies
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Puget, Alain Le Baut Guillaume. "Synthèse et évaluation pharmacologique de peptidomimétiques à structure indoliques antagonistes potentiels de la LHRH." [S.l.] : [s.n.], 2003. http://theses.univ-nantes.fr/thesemed/DOCpuget.pdf.
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Pflimlin, Elsa. "Conception et synthèse de sondes fluorescentes et d'agonistes des récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine : application mécanistique et thérapeutique." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAF055/document.
Full textAbstract:
Les récepteurs couplés aux protéines G constituent la plus grande famille de protéines membranaires et interviennent dans de nombreux processus physiologiques. La compréhension de l’interaction ligand-récepteur d’un point de vue mécanistique mais également thérapeutique est cruciale. Appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs de la vasopressine et de l’ocytocine ont été choisis comme modèle d’étude. Ces hormones jouent un rôle important dans la modulation de l’attachement et de l’affect chez les mammifères. Afin d’accélérer la découverte de ligands ocytocinergiques et d’explorer les mécanismes fondamentaux de leurs interactions, nous avons conçu les premiers ligands fluorescents non peptidiques des récepteurs de la vasopressine V1a et de l’ocytocine. Ces ligands ont été utilisés pour développer des tests de liaisons par TR-FRET et démontrer la dimérisation des récepteurs de la vasopressine V1a et V2 sur cellules. Des études autour de petites plates-formes dérivées d’aza-dicétopipérazine ont permis d’accéder à un nouvel antagoniste non peptidique du récepteur de l’ocytocine. L’optimisation de dérivés benzodiazépines ocytocinergiques par des études de relations structure-activité a permis d’identifier les meilleurs agonistes non peptidiques du récepteur de l’ocytocine à ce jour. Une étude in vivo chez la souris et chez le singe est amorcée pour apporter dans un futur, une solution thérapeutique aux problèmes d’interaction sociale en général et d’autisme en particulierG protein coupled receptors are the largest membrane protein family and play an important role in a large number ofphysiological processes. The comprehension of the ligand-receptor interaction from a mechanistic point of view but alsofor therapeutic use is crucial. Belonging to the G protein coupled receptors, the oxytocin and vasopressin receptors havebeen used as a model system. These two hormones play an important role in the modulation of attachment and affectin mammals. To accelerate the discovery of new ligands for oxytocin and vasopressin receptors and to explore thefundamental role of their interactions, we designed the first non-peptide fluorescent ligands for oxytocin and vasopressin V1a receptors. These ligands have been used to develop new binding tests based on TR-FRET technology and to prove the V1a and V2 receptor dimerisation. In parallel, we developed a new non-peptide oxytocin antagonist around an aza-diketopiperazine platform. . Optimization of benzodiazepine derivatives enables us to identify the best non peptideoxytocin agonists to date. In vivo studies in mice and monkeys are initiated to bring in the future a therapeuticsolution to social interaction problems in general and autism in particular
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Hellio, Florence. "Synthèse peptidique par catalyse enzymatique application nouvelle à la radiosynthèse totale d'une hormone, la leucine-enkephaline tritiée, à l'aide de la carboxypeptidase Y." Grenoble 2 : ANRT, 1986. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb375982654.
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Galaud, Fabrice. "Synthèse et applications des sulfamidates cycliques." Thèse, 2005. http://hdl.handle.net/1866/16765.
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