Academic literature on the topic 'Hormones stéroïdes – Effets physiologiques'

Cet article analyse les mécanismes physiologiques qui contrôlent l’activité ovarienne des truies après la mise bas et l’influence des facteurs susceptibles de retarder le retour en oestrus et l’ovulation après le sevrage des porcelets. Pendant la lactation, la truie est soumise aux stimuli liés aux porcelets et doit faire face à des besoins nutritionnels très élevés pour produire le lait. Ceci induit l’inhibition de la sécrétion des hormones gonadotropes et en conséquence de la croissance folliculaire. La stimulation des mamelles diminue au cours de la lactation et l’activité de l’axe hypothalamus-hypophyse-ovaires augmente progressivement. Après le sevrage, les sécrétions gonadotropes s’élèvent rapidement et les gros follicules peuvent alors entamer leur croissance préovulatoire, qui aboutira normalement à l’oestrus et à l’ovulation. Les hormones qui participent au contrôle du métabolisme général et de la lactation (insuline, hormone de croissance, IGF-I, cortisol, ocytocine, prolactine) sont susceptibles de moduler la croissance folliculaire, soit par une action directe au niveau de l’ovaire, soit par un effet sur la sécrétion des hormones gonadotropes. L’accroissement du déficit nutritionnel pendant la lactation induit un retard de l’ovulation après le sevrage. L’alimentation pendant la lactation a donc des effets marqués sur la durée de l’intervalle sevrage-oestrus. Celle-ci est également dépendante de facteurs liés à l’animal (génotype, numéro de portée, production laitière), à l’environnement (photopériode, température) ou à la conduite d’élevage (durée de la lactation, taille de la portée, mode de sevrage, environnement social). L’équilibre nutritionnel joue un rôle pivot et permet d’expliquer, au moins en partie, l’influence de la majorité des autres facteurs, qui sont susceptibles d’agir sur l’amplitude de la production laitière ou sur l’appétit des truies. Les mécanismes d’action semblent impliquer les trois niveaux de l’axe hypothalamus-hypophyse-ovaires.

Les manifestations métaboliques d’une exposition au froid et leurs conséquences sur la croissance du porcelet sont présentées et analysées en termes de mécanismes mis en jeu dans la régulation de la thermogénèse. Les approches zootechniques, biochimiques, endocrinologiques et bioénergétiques sont successivement abordées. L’acclimatation du porcelet à une température basse s’accompagne d’une augmentation de la dépense énergétique (production de chaleur) et nécessite un accroissement de la prise alimentaire ; en alimentation rationnée, l’exposition au froid s’accompagne d’une réduction des performances. Les effets du froid sur la composition corporelle varient en fonction des conditions d’alimentation. Le rôle clé des lipides et du tissu adipeux blanc (captation, synthèse, stockage et mobilisation des acides gras), déjà suggéré par les résultats zootechniques, est démontré par l’étude des enzymes de leur métabolisme (lipoprotéine lipase, lipogénèse, lipolyse), suggérant une augmentation du débit de renouvellement des acides gras au froid. Le rôle énergétique des glucides est aussi important. Au plan endocrinologique, les catécholamines et les hormones thyroïdiennes apparaissent comme les effecteurs essentiels de la thermogénèse au froid. En l’absence de quantités notables de tissu adipeux brun, le muscle semble un site privilégié d’utilisation et d’oxydation des acides gras libérés par le tissu adipeux. Il s’y développe en effet, outre le frisson, des mécanismes spécifiques de dissipation de chaleur (découplage partiel des mitochondries du muscle rhomboïde, stimulation de la pompe Na+ /K+-ATPase du muscle intercostal) qui contribuent efficacement au maintien de la température corporelle.

Les neurostéroïdes constituent une famille de molécules synthétisées par le cerveau, représentée par les hormones stéroïdes elles-mêmes, mais également par certains de leurs précurseurs et métabolites. Ils ont des propriétés neuroactives en stimulant des voies de signalisation non génomiques, spécifiques des neurones. Trois types de neurostéroïdes ont été identifiés selon les voies qu’ils activent, à savoir (i) les neurostéroïdes inhibiteurs, (ii) les neurostéroïdes excitateurs et (iii) les neurostéroïdes microtubulaires. Les neurostéroïdes inhibiteurs activent les récepteurs ionotropiques GABA-A, tandis que les neurostéroïdes excitateurs inhibent les courants GABAergiques et stimulent la neurotransmission glutamatergique (soit directement en activant les récepteurs NMDA, soit indirectement via la stimulation des récepteurs sigma-1). Enfin, les neurostéroïdes microtubulaires sont capables de se lier aux protéines associées aux microtubules, comme MAP2, pour favoriser la croissance des microtubules, et in fine la plasticité neuronale. En regard de leurs actions pharmacologiques, certains neurostéroïdes ont fait l’objet d’études cliniques pour le traitement de maladies psychiatriques. C’est le cas de l’alloprégnanolone, le principal neurostéroïde inhibiteur, qui a montré une efficacité dans le traitement de la dépression du post-partum et de l’anxiété. Contrairement à leurs dérivés sulfatés qui n’ont jamais été testés en clinique, la DHEA (déhydroépiandrostérone) et la prégnénolone ont montré des effets antidépresseurs et antipsychotiques. Cependant, la surproduction éventuelle d’hormones provoquée par leur métabolisation a conduit à développer des dérivés de synthèse non métabolisables. C’est le cas du composé MAP4343, un dérivé de la prégnénolone, qui a montré des effets de type antidépresseur dans différents modèles animaux. Il fait actuellement l’objet d’un développement clinique pour le traitement de la dépression.

Chez les espèces domestiques de rente, les traitements de superovulation sont destinés à augmenter le taux naturel d’ovulations, afin de produire plusieurs embryons au cours d’un même cycle et de les transférer chez des femelles receveuses. Pour l’espèce équine, aucun traitement n’est commercialisé car, d’une part, les gonadotrophines commercialisées pour les autres espèces de rente sont inefficaces chez la jument, d’autre part, les réponses aux traitements montrent une grande variabilité. Chez la jument, les traitements administrés utilisent la FSH équine (eFSH). La variabilité des réponses concerne à la fois les capacités de stimulation, représentées par le nombre de follicules préovulatoires, le nombre d’ovulations et le nombre d’embryons transférables. Comme pour l’ensemble des espèces de rente, les causes de cette variabilité sont multiples. Parmi celles-ci une posologie d’administration des gonadotrophines inadaptée est responsable d’anomalies de la folliculogénèse et de perturbations endocriniennes qui conduisent à une diminution de la production d’embryons. Partant des modèles proposés dans l’espèce bovine, de nouvelles études ont été conduites chez la jument afin de déterminer les interactions entre les altérations folliculaires et endocrines et de préciser quels étaient les paramètres agissant sur la production d’embryons. Une posologie idéale a ensuite été recherchée comme étant capable de reproduire des taux plasmatiques physiologiques de FSH, susceptibles d’induire une superovulation, sans effets indésirables. Cette posologie correspond à l’apport d’une quantité quotidienne de eFSH égale à environ 50 % du taux de production journalier de la jument ovariectomisée. A partir de l’ensemble de ces données, un protocole de traitement peut actuellement être proposé, avec l’espérance d’obtenir pour une jument et par cycle traité une moyenne de 3 à 4 ovulations et 1,8 à 2,5 embryons. Différentes stratégies sont ensuite abordées qui pourraient améliorer l’efficacité des traitements. Cependant la commercialisation future d’une préparation de eFSH pour l’espèce équine est incertaine, du fait de la fourniture limitée des hypophyses nécessaires, des contraintes sanitaires liées à ce type de produit et de la nécessité de préparer un produit spécifique pour cette espèce.

Durant la seconde moitié du 20e siècle, le progrès des connaissances en physiologie, en particulier dans les domaines de la nutrition, de la croissance et de la reproduction, et l'amélioration des pratiques d'élevage sont allés de pair. Il s'agissait in fine de répondre à une exigence économique, au moins dans les pays les plus développés, celle qui consistait à atteindre d'abord l'autosuffisance alimentaire avec un meilleur statut sanitaire des élevages et des productions puis, dans un deuxième temps, à développer des capacités d'exportation d'animaux ou de produits animaux. D'un point de vue agronomique, cela s'est traduit par une nécessaire amélioration des performances de l'élevage, en particulier en augmentant la vitesse de croissance des animaux, le niveau de production laitière, l'efficacité de la valorisation nutritionnelle des aliments, ou la possibilité d'accroître sensiblement les capacités de reproduction des cheptels, tout ceci en considérant les contraintes sanitaires et d'organisation du travail liées à une diminution radicale de la population agricole tout au long de ces 50 dernières années. L'essor après-guerre de l'industrie pharmaceutique a permis de créer de très nombreux analogues des premiers stéroïdes naturels qui venaient d'être décrits, tant au plan structural que de leur rôle dans la physiologie de la reproduction ou de la croissance. Ainsi, avant que les mécanismes et modes d'action de ces hormones ne soient clairement établis, celles-ci pouvaient déjà être utilisées, que ce soit pour mieux maîtriser la reproduction ou pour améliorer la croissance des animaux. Dès les années 50, les premiers stéroïdes anabolisants avaient fait leur apparition en élevage. Le diéthylstilbœstrol (DES) synthétisé à la fin des années 30 (Dodds et al 1938) a pu être utilisé comme promoteur de croissance jusqu'à la fin des années 70 aux USA où, depuis, il a été interdit en raison de risques importants pour la santé du consommateur (Herbst et al 1971, Fara et al 1979, Herbst et Bern 1981, Perez-Comas 1988). A compter de cette période, une réévaluation des caractéristiques toxicologiques des quelques molécules utilisées pour leurs propriétés hormonales a permis de mieux préciser les risques pour le consommateur, de renforcer les contrôles de molécules analogues pouvant être utilisées frauduleusement et d'encourager la mise en place de nouvelles recherches pour encore mieux apprécier les effets, à des doses faibles, de résidus qui peuvent être retrouvés dans certains tissus destinés à la consommation. Des divergences d'opinions, scientifiques, économiques et politiques, sont apparues entre l'Union européenne (UE) et certains pays hors l'UE à l'occasion de l'application stricte en 1988 par l'UE du principe de précaution en matière d'utilisation des hormones stéroïdiennes, essentiellement comme anabolisants. En effet, la position adoptée par l'UE s'appuie sur la mise en avant d'un certain nombre de difficultés d'interprétation de résultats permettant de conclure à l'absence d'effet toxique des faibles doses de résidus de ces hormones présentes dans les produits animaux destinés à la consommation (SCVPH 2002, Andersson et Skakkebæk 1999). Dans l'UE, une hormone peptidique, l'hormone de croissance, pouvant être utilisée dans les élevages laitiers ou dans les élevages de porcs à l'engrais, a subi plus récemment le même sort que les stéroïdes anabolisants, même si l'évaluation des risques propres à son utilisation ne peut être comparée à celle des stéroïdes. Le bannissement des β-agonistes dans l'UE est à ranger dans le même cortège réglementaire. En filigrane, le souci apparu depuis plus d'une dizaine d'années d'améliorer la qualité et la traçabilité des produits animaux, de maintenir les prix à la production, d'assainir l'environnement économique des productions animales et éviter ainsi des situations structurelles d'excédent, très coûteuses, telles qu'elles existaient dans les années 70 et 80 en Europe de l'Ouest explique aussi la position ferme adoptée par l'UE en matière de recours aux promoteurs de croissance. Cette tendance forte ne peut être ignorée des acteurs des filières concernées. Elle constitue d'ailleurs un nouveau jeu de contraintes à intégrer dans les différents paramètres technico-économiques à prendre en considération dans les pratiques d'élevage actuellement en place, à condition d'en mieux connaître les bases génétiques, physiologiques et biochimiques. C'est dans ce climat actuel d'interrogation sur l'avenir des filières animales que la nécessité d'une synthèse bibliographique actualisée sur les risques posés en matière de santé publique par l'utilisation des hormones en élevage est apparue. Cette synthèse est destinée tout à la fois aux professionnels des filières concernées, aux scientifiques directement impliqués dans les différents domaines de recherche et de développement afférents et à un public de «décideurs» interagissant avec ces mêmes filières. Cette initiative en revient à l'Académie des sciences qui la publiera dans la collection des Rapports sur la science et la technologie (RST). Nous en présentons ici une version largement augmentée qui montre combien les recherches conduites depuis plus de quarante ans en la matière et les développements qui s'en sont suivis ont été à la fois importants, multiples, parfois inattendus. Les principales fonctions physiologiques d'intérêt zootechnique susceptibles d'être modulées artificiellement, les substances utilisées en pratique, les productions animales concernées sont décrites ci-après. Les éléments de l'appréciation du risque toxicologique lié à l'utilisation de ces substances et le contrôle de leur utilisation en élevage sont ensuite abordés. Enfin, de nouvelles méthodes permettant de contrôler certaines fonctions physiologiques ou d'en moduler l'expression sont brièvement présentées, qui préfigurent ce que pourrait être une zootechnie renouvelée à l'horizon 2020.

Le tissu adipeux evolue a tous les stades de la vie. Son developpement s'accomplit avec l'alternance de phases d'hyperplasie, de differenciation et d'hypertrophie. Son metabolisme est controle par de nombreuses hormones, dont les steroides et les catecholamines. Les catecholamines exercent leurs actions par leur liaison sur des recepteurs adrenergiques membranaires. Dans une premiere partie, nous avons montre que l'expression des recepteurs alpha2-adrenergiques est augmentee au cours des phenomenes de differenciation et d'hypertrophie adipocytaire. Les androgenes ont un effet positif sur l'expression des recepteurs alpha2-adrenergiques. Cet effet est specifique des recepteurs de sous-type alpha2a exprimes dans l'adipocyte et est le reflet d'une action directe des androgenes sur la cellule adipeuse. Il apparait au niveau transcriptionnel et semble impliquer le recepteur aux androgenes. Dans une deuxieme partie, nous avons etudie le role des catecholamines dans le controle des phases d'hyperplasie. L'activation des recepteurs alpha2-adrenergiques exprimes sur le preadipocyte non differencie provoque une augmentation de la proliferation des cellules. Le mecanisme de transduction du signal proliferatif fait intervenir les proteines g sensibles a la toxine pertussique, est independant de l'activite de l'adenylyl cyclase et de la proteine kinase c et semble impliquer le voie des mitogen activated protein (map) kinases. Ainsi, les steroides sexuels, via leurs effets sur l'expression des recepteurs alpha2-adrenergiques, interagissent avec les catecholamines sur les adipocytes

La détermination sexuelle chez les vertèbres repose sur différents mécanismes génétiques et epigenetiques. Chez les vertebres hétérothermes, la détermination du sexe de l'embryon ou de la larve par la température existe dans de nombreuses espèces. Chez l'amphibien pleurodèles waltl, une température d'élevage de 32c inverse le sexe des larves femelles génétiques. Cette inversion est fonctionnelle et permet ainsi l'obtention de thermoneomales phénotypiques. Nous avons étudié les bases génétiques de la détermination du sexe chez le pleurodèle en recherchant des gènes homologues de sry, déterminant testiculaire des mammifères. Une séquence sox (sry-box containing gène) a été clonée chez le pleurodèle mais elle ne joue sans doute aucun rôle dans la détermination sexuelle. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l'activité de l'aromatase chez le pleurodèle. La régulation de l'expression de cette enzyme, qui catalyse la conversion des androgènes en strogenes, constitue un événement-clef de la différenciation sexuelle chez les vertebres hétérothermes. L'activité aromatase a été étudiée dans les conditions de différenciation sexuelle normale et sous l'effet de traitements thermiques et hormonaux. Des traitements de larves en cours de différenciation sexuelle par divers inhibiteurs, comme des inhibiteurs de l'aromatase, ou d'hormones, comme l'stradiol et la dihydrotestosterone, ont également été entrepris. Les résultats obtenus montrent le rôle primordial de l'stradiol et de l'aromatase dans la différenciation sexuelle chez le pleurodèle. La dihydrotestosterone pourrait également intervenir de façon importante dans la différenciation male.

Lors des dernières décennies, une diminution de la santé reproductive masculine a été observée dans plusieurs pays industrialisés et illustrés par une diminution de la qualité du sperme, une augmentation de l’incidence des cancers testiculaires, des hypospadias et de la cryptorchidie. Ces symptômes ont été regroupés sous l’appellation du « syndrome de dysgénésie testiculaire » (TDS). Une hypothèse a été émise selon laquelle le TDS est le résultat d'une perturbation de la programmation embryonnaire et du développement gonadique pendant la vie fœtale. Les perturbateurs endocriniens environnementaux seraient en partie impliqués dans l’étiologie du TDS. De ce fait, lors de mes travaux de doctorat je me suis intéressée à l’impact de deux familles de perturbateurs endocriniens environnementaux au niveau de la stéroïdogenèse des cellules de Leydig à savoir : les phtalates et les organochlorés. En effet, j’ai mis en évidence que ces deux familles de composés affectent la stéroïdogenèse des cellules de Leydig par au moins deux voies : le transport du cholestérol via la steroidogenic acute regulatory protein (STAR) et sa conversion en prégnénolone via ADXR pour les deux composés et CYP11A1 pour les organochlorés. J’ai également mis en évidence que ces deux familles de composés affectent différemment STAR, au niveau transcriptionnel pour les phtalates et au niveau post-transcriptionnel voir post-traductionnel pour les organochlorés. Enfin, l’un de mes objectifs était de valider l’absence de toxicité de nouveaux plastifiants en remplacement aux phtalates. Mes études mettent en lumière deux plastifiants verts potentiels en remplacement aux phtalates qui n’induisent pas d’effets néfastes dans les lignées de cellules de Leydig le di-octyl Succinate (DOS) et le hexanediol Dibenzoate (C6DB).
During past decades, a decline in male reproductive health has been observed in many industrialized countries as illustrated by a decrease in sperm quality, and an increased incidence of testicular cancer, hypospadias and cryptorchidism. These symptoms are grouped under the name of testicular dysgenesis syndrome (TDS). It has been hypothesized that TDS is the result of a disruption of embryonic programming and gonadal development during fetal life. Environmental endocrine disruptors were suggested to be partly involved in the aetiology of TDS. Therefore, during my doctoral work I was interested in the impact of two families of environmental endocrine disruptors: phthalates and organochlorines on Leydig cell steroidogenesis. I demonstrated that these two families of compounds affect Leydig cells steroidogenesis at least through two pathways: cholesterol transport (via STAR for both compounds) and the conversion of cholesterol to pregnenolone (via ADXR for both compounds and via CYP11A1 for organochlorines). I also highlighted that these two compounds have different effects on STAR, at the transcriptional level for phthalates and post-transcriptional/post-translational level for organochlorines. Finally, another of my goals was to validate the absence of toxicity of new plasticizers as alternatives to phthalates in Leydig cells. I revealed two potential green plasticizers C6DB and DOS that do not cause adverse effects in different Leydig cell lines.

La vasopressine (avp) est une neurohormone qui transmet des informations a travers l'organisme par l'intermediaire de recepteurs couples a des proteines g. L'avp regule la secretion de steroides de la glande surrenale des mammiferes. Au cours de cette etude, nous nous sommes interesses a la voie privilegiee (paracrine ou endocrine) par laquelle l'avp peut exercer ses effets sur la glande surrenale. Nous montrons que l'avp est secretee par la zone medullaire de la glande et que ces secretions ont la possibilite d'activer des recepteurs de sous-type v1a presents dans le cortex, ou des recepteurs de sous-type v1b presents dans la medulla. L'activation de ces deux sous-types de recepteurs induit une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire a l'origine d'une secretion de catecholamines par la zone medullaire et d'une secretion de steroides par la zone corticale. L'existence au niveau des cellules du cortex de recepteurs a diverses hormones steroidogeniques nous a permis de montrer qu'il existe des regulations reciproques: ainsi, une stimulation par l'acth inhibe completement la reponse calcique induite par l'avp ou l'angiotensine ii

Plusieurs variables biologiques, psychologiques, ainsi que des différences culturelles, ont été mises en cause afin d'expliquer la différence de perception de la douleur existante entre les hommes et les femmes. Il est connu que les hormones gonadiques influencent la réponse nociceptive chez l’animal et chez l’humain. Le cerveau a aussi la capacité de synthétiser ses propres "hormones sexuelles", les neurostéroïdes. L'objectif de cette thèse était: 1) évaluer les facteurs physiologiques et psychologiques influençant de perception de la douleur chez les hommes et les femmes, 2) évaluer l'implication des androgènes et du cortisol sur les symptômes cliniques et la perception de la douleur chez des sujets atteints de fibromyalgie et sains, et 3) évaluer l'implication des hormones gonadiques et de leurs métabolites 3α5α-réduits dans la transmission et la modulation de la douleur chez animaux les mâles et les femelles par l'utilisation de modèles de douleur comportementaux
Several biological, psychological, and cultural differences can explain the difference in pain perception between men and women. It is known that gonadal hormones influence the nociceptive response in animals and humans. The brain also has the ability to synthesize its own "sex hormones", also named neurosteroids. The aims of this thesis were: 1) to assess the physiological and psychological factors influencing the difference in pain perception between men and women, 2) to relate the levels of androgens and cortisol with clinical symptoms and pain perception in healthy volunteers and patients with fibromyalgia, and 3) to evaluate the involvement of gonadal hormones and of their 3α5α-reduced metabolites in the transmission of pain and the effectiveness of descending pain modulation systems (DPMS) in males and females using behavioral pain model in rats and mice

La migration des pmn au foyer inflammatoire dans sa phase precoce a ete etudiee par une methode originale. Un piege a cellules en rayonne imbibe d'une substance inductrice est implante sous la peau chez la souris. Apres le delai necessaire, le piege est preleve et les cellules sont comptees. Les variations circadiennes de la migration des pmn induite par le serum phy. , le bcg, le lps ou la carragenine ont ete evaluees. Les rythmes obtenus sont identiques quel que soit l'inducteur utilise. Avec le bcg, un rythme circannuel a ete detecte. Une etude de la reponse cellulaire a la brucelline au cours de la brucellose experimentale chez la souris a montre que la migration des pmn est diminuee chez la souris sensibilisee. Le role des surrenales et de la corticosterone a ete evalue sur les variations circadiennes de la migration des pmn induite par le bcg chez la souris. Les surrenales et la corticosterone modifient differemment la migration selon le moment du nycthemere. De la meme facon, nous avons montre que les gonades et la testosterone jouent un role dans les variations temporelles de la migration des pmn. Sur ce modele experimental, les effets de l'indomethacine se sont averes dependants du moment d'administration et de la dose utilisee

Les canaux jonctionnels, en permettant la propagation ordonnee de cellule a cellule des potentiels d'action depuis le site d'origine a l'ensemble du cur, jouent un role fondamental dans le fonctionnement du muscle cardiaque. L'etude de la communication intercellulaire a ete realisee par evaluation du couplage diffusionnel a l'aide de la technique de frap (fluorescence recovery after photobleaching), et par mesure du couplage electrique a l'aide de la technique de double patch clamp en configuration cellule entiere sur des myocytes cardiaques ventriculaires de rat nouveau-ne en culture primaire. Ainsi, notre etude a permis de mettre en evidence que les steroides sexuels, testosterone et oestrogene, inhibent la communication intercellulaire des myocytes cardiaques. Cette inhibition, proportionnelle a la concentration de steroide utilisee, est rapidement reversible apres lavage des cellules par une solution physiologique. Cette action semble independante de la fixation de l'hormone sur son recepteur nucleaire, independante d'une augmentation de calcium intracellulaire et independante d'une modification du taux de phosphorylation des canaux jonctionnels. L'hypothese retenue pour expliquer les mecanismes d'action de ces composes sur les canaux jonctionnels est, soit une action directe de ces composes sur le canal, soit une action indirecte par insertion du compose lipophile dans la membrane, ce qui, par perturbation de l'environnement lipidique du canal changerait la conformation de celui-ci et ainsi provoquerait sa fermeture. Notre etude nous a egalement permis de mettre en evidence que la 2,3 butanedione monoxime (bdm), une phosphatase chimique entraine l'inhibition de la communication jonctionnelle. Cette inhibition peut etre divisee en deux phases. Une premiere correspondant a une inhibition rapide et reversible du couplage intercellulaire qui ne resulte ni d'une augmentation de calcium intracellulaire ni des proprietes nucleophiliques du compose oxime et une deuxieme, plus lente a s'etablir qui semble resulter d'une dephosphorylation du canal jonctionnel