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Dissertations / Theses on the topic 'Human health and pathology'
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1
Tretiak, Tania. "A bovine in vitro model of human cerebral vasospasm." Thesis, McGill University, 1994. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=22819.
Full textAbstract:
Cerebral vasospasm is a common cause of ischemia and death in patients suffering from cerebral hemorrhage, most notably subarachnoid hemorrhage (SAH), and it usually occurs 4-14 days after the initial episode of bleeding. Many mediators of cerebral vasospasm (CVS) have been proposed, but at this time the pathogenesis of CVS is poorly understood, and oxyhemoglobin is thought to be the principal pathogenic agent.This project was designed to examine the effects of oxyhemoglobin on the vascular tone of the middle and basilar cerebral arteries in vitro and to evaluate the validity of using bovine vessels as an animal model of the human cerebral vasculature in which to study cerebral vasospasm. Human vessels were studied in parallel with the bovine arteries to test the validity of the animal model. To further evaluate the model, some experiments were also carried out on canine vessels, because the dog has frequently been used for cerebrovascular studies in the past.
The cow is a better model of the human cerebral vasculature than the dog. Arteries respond to a variety of vasoactive stimuli, in a manner closely resembling human vessels, and can be induced into a prolonged vasospastic state by exposure to oxyhemoglobin. Vasospasm in all three species was independent of endothelial status, functional innervation, or morphological evidence of atherosclerosis. Vasospasm could not be prevented by diltiazem, nicardipine or ascorbic acid, but was partially reversed in some samples by verapamil. Bovine vessels would appear to be exceptionally useful for studies designed to test pharmacological agents for the prevention or therapy of post-hemorrhagic vasospasm and also to determine the pathophysiological mechanisms involved.
2
Wasty, S. Fasahat. "Changes in the human aortic glycosaminoglycans in atherosclerosis and diabetes." Thesis, McGill University, 1992. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=61187.
Full textAbstract:
Arterial Glycosaminoglycans (GAGs) have gained importance in artherogenesis due to their ability to trap lipid inside the vessel wall. Atherosclerotic lesions have displayed an altered GAG content and distribution. Diabetes is a recognized risk factor for atherosclerosis, but no information is available on the arterial GAGs in human diabetes. To improve our understanding of the atherogenic proccss we examined GAGs in normal and atherosclerotic intima of nondiabetic and type-II diabetic humans. Intima was stripped from the autopsy samples of thoracic aortas, normal and plaque areas were separated. GAGs were isolated by delipidatlon, proteolytic digestion, and precipitation. They were assayed biochemically and their distribution evaluated by electrophoresis and densitometry. Results indicate a significant decrease in total GAGs and a change in GAG distribution in plaques of nondiabetics. Similar changes of lesser magnitude were found in normal intima of diabetics, while changes in plaque areas were more pronounced. This indicates that changes in arterial GAGs precede the development of lesions in diabetes and may be important in atherogenesis.
3
Ghaffar, Omar. "Constitutive and cytokine-stimulated expression of eotaxin by human airway smooth muscle cells." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0024/MQ50776.pdf.
Full text
4
Antoniou, John. "Quantitative biochemical changes in the human lumbar intervertebral disc." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape9/PQDD_0028/NQ50103.pdf.
Full text
5
Bergeron, Christine. "Immunocytochemical localization of estrogen and progesterone receptors in normal, hyperplastic and neoplastic human endometria." Thesis, McGill University, 1989. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=75995.
Full textAbstract:
Estrogen and progesterone receptors were localized in fresh frozen sections of human endometrial tissues, in both health and disease, using the ER-ICA kit and a mouse monoclonal antiprogesterone receptor antibody ($ alpha$PR6), respectively. Estrogen and progesterone receptors were detected exclusively in the nuclei of epithelial and stromal cells of the endometrium. Their highest levels in both components were found during the late proliferative phase of the normal menstrual cycle. Estrogen receptors decreased faster in the stroma than in the epithelium throughout the post ovulatory phase, whereas progesterone receptors decreased more rapidly in the epithelium during the mid and late secretory phases. Estrogen and progesterone receptor levels were high in the epithelium of hyperplasia without cytologic atypia. They were low in the epithelium of endometrial intraepithelial neoplasia (hyperplasia with cytologic atypia) and the majority of invasive carcinomas. The stroma contained relatively high estrogen and progesterone receptors levels, irrespective of whether the epithelium was hyperplastic or neoplastic.
6
Yoskovitch, Adi. "Analysis of human papillomavirus in Schneiderian papillomas as compared to chronic sinusitis and normal nasal mucosa." Thesis, McGill University, 2001. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=31561.
Full textAbstract:
Schneiderian papillomas (SP) are tumors arising from the surface epithelium (Schneiderian epithelium) of the nasal cavity and paranasal sinuses. Evidence points towards a viral etiology, specifically Human papillomavirus (HPV). Although substantial data indicates HPV as a likely etiology, little is known about the role of HPV in benign nasal pathologies or in normal nasal mucosa. Objective. To characterize the role of HPV in SP, chronic sinusitis (CS) and its prevalence in normal nasal mucosa. A case controlled study was undertaken, matching patients with SP to patients with chronic sinusitis (CS). Patients with normal nasal mucosa served as a control group. All patients had their tissues analyzed for the presence of various HPV types using polymerase chain reaction (PCR) coupled with a line blot assay. Results. A total of 168 patients were identified (74 SP, 74 CS, 20 control). Of these, 70 (41.7%) had detectable DNA, and 9/70 (12.9%) had detectable HPV of types 6, 11, and 16. None had detectable HPV type 18. Significant differences were detected in the presence of HPV in CS, SP and control groups, as well as in the presence of low risk versus high-risk types amongst investigation and control groups. Conclusions. Significant differences exist in the distribution of HPV between SP, benign nasal pathologies such as CS and normal nasal mucosa. HPV may play an important role, at least as cofactor, in the development of SP, with types 6, 11 and 16 more pivotal than other types. Line blot assay may provide a useful technique in identifying HPV in SP.
7
Pintos, Vega Luis Javier. "Human papillomavirus infection and oral cancer : a case-control study." Thesis, McGill University, 2002. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=84413.
Full textAbstract:
Introduction. Human papillomavirus (HPV) has been detected with varying frequency in oral cancers and in normal oral tissues. The main objective of the present study was to examine the association between HPV infection and risk of developing oral cancer.Methodology. This investigation, as a component of an international multi-centre study coordinated by the IARC, followed a hospital-based case-control design. Cases consisted of newly diagnosed patients with primary squamous cell carcinoma of the oral cavity, including mouth and oropharynx. Controls were frequency matched to cases by sex, age, and hospital. All subjects were interviewed to elicit detail information on known and putative risk factors.
Oral exfoliated cells were collected from all subjects for detection of HPV DNA using the PGMY09/11 PCR protocol. Antibodies against HPV 16, 18, and 31 capsids were detected in patients' plasma using an immunoassay technique. Logistic regression was used for estimation of odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CI) of oral cancer for HPV and other candidate risk factors.
Results. A total of 72 cases and 129 controls were recruited. HPV DNA was detected in 19% of cases (14 out of 72), and in 5% of controls (6 out of 129). Analysis for cancers related to Waldeyer's ring (palatine tonsil and base of tongue) showed that the OR of disease for detection of high risk HPV types was 19.32 (95%CI:2.3--159.5), after adjustment for socio-demographic characteristics, tobacco and alcohol consumption. The adjusted OR of disease for HPV 16 seropositivity was 31.51 (95%CI:4.5--219.7). Analysis for non tonsillar oral cancers showed that the OR for detection of high risk HPV DNA in oral cells and for seropositivity were 2.14 (95%CI:0.4--13.0) and 3.16 (95%CI:0.8--13.0), respectively.
Discussion. The results from this study provide evidence supporting a strong association between HPV infection and cancers of the oropharynx, especially those arising from Waldeyer's ring. On the other hand, the association with non tonsillar oral cancers was of much lower magnitude. The biological evidence establishing a firm etiologic link remains to be established for the latter subsites, whereas the association between HPV and Waldeyer's ring carcinomas is consistent with a causal link.
8
Hambor, John Edward. "Bifunctionality of the human CD8 molecule." Case Western Reserve University School of Graduate Studies / OhioLINK, 1990. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=case1054916413.
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9
Huang, Jing-Qi. "The immunoreactive expression of neuroendocrine cells or neuroendocrine bodies in human chronic lung disease /." Thesis, McGill University, 1989. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=61879.
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10
Rutter, Allison. "An NMR study of human brain tumours: Phosphorus chemical shift imaging in vivo and high resolution proton spectroscopy of biopsy samples." Thesis, University of Ottawa (Canada), 1992. http://hdl.handle.net/10393/7681.
Full textAbstract:
Human brain tumours have been investigated using proton and phosphorus nuclear magnetic resonance (NMR). The localization technique, chemical shift imaging has been used to obtain phosphorus spectra of tumours in vivo. High resolution proton spectroscopy has been performed on biopsy samples and extracts of human brain tumours. To obtain the localized phosphorus spectra, one dimensional chemical shift imaging with a surface coil was adapted to a 1.5 T Siemens Magnetom imager. The ratios of areas, PDE/ATP and PME/ATP were found to be higher in glioblastomas and astrocytomas than in normal brain. Pi/ATP and PCr/ATP were also high in astrocytomas. The pH of brain tumours ranged from alkaline to neutral, with meningiomas consistently having alkaline pH. A three dimensional localization sequence was written and tested on the Magnetom and used to obtain phosphorus spectra from the brains of normal volunteers. One dimensional $\sp1$H spectra, COSY spectra and T$\sb2$ data were obtained from ex vivo biopsy samples. A parameter, P, was defined as the ratio of the area between 3.4 and 3.1. ppm over the area between 1.5 ppm and 1.1 ppm. The parameter distinguished glioblastomas from astrocytomas and normal brain. This area parameter, P, also appeared to be indicative of malignant potential or biological aggressiveness. Crosspeaks in the ex vivo proton COSY spectra of brain specimens could be used to classify glioblastomas, astrocytomas, metastases to the brain, meningiomas and normal brain in agreement with histopathological diagnosis. The T$\sb2$ values at 1.3 ppm were fitted to a two exponential equation. The longer component could be used to separate clearly glioblastomas from normal brain, normal brain having a much longer long T$\sb2$ component. Astrocytomas formed a continuum of values between glioblastomas and normal brain, with the grade of the astrocytoma roughly correlating with the value of the long T$\sb2$ component. High resolution $\sp1$H spectroscopy of perchloric acid extracts of biopsy samples was performed. The extracts confirmed that lactate, acetate, creatine and choline derivatives, NAA, glutamate, glutamine, alanine, valine and leucine were present in the samples. Comparisons of extract and ex vivo spectra indicated that the 1.3 ppm peak in the ex vivo spectra is predominantly due to the methylene moiety of lipids.
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Marshall, Jean-Claude. "The proliferative and invasive capabilities of five human uveal melanoma cell lines /." Thesis, McGill University, 2004. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=82296.
Full textAbstract:
Uveal melanoma is the most common intraocular tumor in adults. Despite advances in the accuracy of diagnosis, the ten-year mortality rate for patients has remained constant at approximately fifty percent. This indicates that a further understanding of the biological mechanisms behind this malignancy is required.Our laboratory utilizes five human uveal melanoma cell lines (92.1, MKT-BR, OCM-1, SP-6.5, UW-1) that have a previously described metastatic potential from an animal model (MP). We used four methods to characterize the proliferation rate of these five cell lines. We also used a Matrigel invasion assay to assess the invasive ability of the same cell lines in response to the potential chemo-attractants: interleukin-6, Vascular Endothelial Growth Factor, and Fetal Bovine Serum.
From these results we were able to propose a novel classification system for our cell lines: high proliferation and high invasion/high MP, low proliferation and low invasion/low MP, and high proliferation and invasion/no MP.
From these results we were able to propose a novel classification system for our cell lines: high proliferation and high invasion/high MP, low proliferation and low invasion/low MP, and high proliferation and invasion/no MP.
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von, Bredow Dorothea Charlotte Minka Erika 1966. "The function of matrilysin and other matrix metalloproteinases in human prostate carcinoma." Diss., The University of Arizona, 1996. http://hdl.handle.net/10150/290681.
Full textAbstract:
Matrix metalloproteinases (MMPs) are involved in many normal and pathological processes that require remodeling of the extracellular matrix. In this dissertation, the distribution of MMPs in human prostate tissue was determined. Matrilysin localized to epithelial cells in prostate ducts surrounded by inflammatory cells, and was focally expressed in carcinoma and prostatic intraepithelial neoplasia, but not in normal glands. Gelatinase A was detected in both benign and malignant prostate tissue in similar amounts. MT-MMP1, an activator of progelatinase A, was present in 100% of the carcinomas, in 88% of the cases with PIN lesions, but only in 34% of the normal glands. Matrilysin converted gelatinase/TIMP-complexes and free gelatinase B into polypeptides with gelatinolytic activity. In contrast, matrilysin was unable to proteolytically cleave gelatinase A/TIMP2 complex, but led to a transient increase in gelatinolytic activity of the proenzyme. Active matrilysin did not enhance the autocatalytic conversion of its own proform. Using indirect immunofluorescence microscopy, degradation of the fibronectin fibrils produced fibroblasts by matrilysin was demonstrated. Fibronectin fibrils represent a major component encountered by tumor cells during invasion. Removal of matrilysin resulted in regrowth of the fibrils, suggesting that matrilysin was not cytotoxic. Stable fragments derived from the gelatin-binding, the heparin-binding, and the cell attachment domains, respectively, of fibronectin, were identified. Their isolation may allow further studies on their influence on cell migration, attachment and signal transduction which are expected to be different from the effects of undegraded fibronectin. Effects of matrilysin on integrins were also investigated. Incubation of beta4, but not of alpha6 or beta1, with matrilysin, resulted in complete degradation in vitro. Thereby a specific fragment of 90 kD was generated, which was not observed with calpain or trypsin. Two putative cleavage sites for matrilysin at residues 107 (isoleucine) and 417 (leucine) located within the extracellular domain of the beta4 were identified by sequence comparisons with known substrates. Degradation of beta4 by matrilysin may partly explain the loss of beta4 integrin in prostate carcinoma. Taken together, the data presented here demonstrate effects of matrilysin on a variety of processes important in carcinogenesis.
13
Prat, Alexandre. "Human brain endothelial cells under inflammatory challenge : relevance to MS and T cell migration." Thesis, McGill University, 2001. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=37815.
Full textAbstract:
Multiple sclerosis (MS) is considered an immune-mediated disorder of the central nervous system (CNS) characterized by multifocal areas of inflammation and demyelination. Lesion formation depends on migration of lymphocytes from the systemic compartment into the CNS through the blood-brain barrier. We have defined molecular and functional properties of human brain derived microvascular endothelial cells and of T lymphocytes that regulate the migration process and analysed how changes in these properties, in response to inflammatory conditions, contribute to the pathogenesis of multiple sclerosis. Rates of migration of T lymphocytes derived from patients with MS across either a fibronectin and/or endothelial cell barrier in vitro were increased compared to cells obtained from healthy controls. In the MS patients, migration rate correlated with disease activity, defined by clinical and MRI criteria and with IFN gamma production by T cells. Migration was reduced in patients receiving current therapies for MS. Adhesion molecules, chemokines and matrix metalloproteinases were all found to regulate the migration of MS derived lymphocytes through proteins of the basement membrane and human brain endothelial cells. We further demonstrated that the migratory properties of lymphocytes and both permeability and chemokine production by human brain endothelial cells, can be regulated via signalling through the specific kinin B1 receptor that is up-regulated on lymphocytes and human brain endothelial cells during inflammation, providing a potential novel therapeutic approach to modulate lymphocyte-endothelial cell interactions.
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Rousseau, Marie-Claude 1969. "The epidemiology of cervical coinfection with multiple human papillomavirus types in a cohort of Brazilian women /." Thesis, McGill University, 2003. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=84429.
Full textAbstract:
Introduction. Oncogenic human papillomaviruses (HPVs) are the central causal agent of cervical cancer. Vaccines were developed, and are currently being tested in phase II/III trials. The host immune response is type-specific, and likely not all oncogenic types will be targeted by vaccine formulations. A theoretical concern is that infection with less prevalent oncogenic HPV types may replace the disease prevented by a vaccine against the most common oncogenic HPVs. This underscores the importance of having a better understanding of the epidemiology of infections with multiple HPV types, in terms of their dynamics and risk factors. The objectives of this project were to: (1) describe the occurrence of HPV coinfections; (2) determine whether prior HPV infections are associated with acquisition and clearance of other HPV types, and; (3) identify predictors of HPV coinfection.Methodology. In a prospective cohort of 2075 Brazilian women, cervical specimens were collected for cytology and HPV DNA detection. Information on potential risk factors was obtained by interview at baseline, and at return visits. Follow-up visits were scheduled every 4 months in the first year and every 6 months thereafter.
Results. The prevalence of HPV coinfection was 7.6% among all women, and 21% among HPV-positive women. HPV coinfection was less common among cytologically normal women, and peaked among women with lower grade cytological abnormalities. Both prevalence and incidence of HPV coinfection decreased markedly with increasing age. HPV infection at enrolment was associated with a higher risk of infection with any other HPV type. The adjusted hazard ratios and 95% confidence intervals (95% CI) of acquisition of any HPV type were: 2.2 (95% CI: 1.5--3.2) for oncogenic types excluding HPV 16 and 18 detected at enrolment, and 2.6 (95% CI: 1.7--4.2) for HPV 16 or 18 detected at enrolment. Predictors of HPV coinfection included younger age, higher number of sexual partners, a history of condyloma, and younger age at first sexual intercourse.
Conclusion. HPV coinfections were relatively common, especially among younger women. Prior HPV infections increased the risk of subsequent infections with other types. These results may have implications for vaccine development and public health decisions about vaccination programs.
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Mekhail-Ishak, Kamilia. "Biochemical components of xenobiotic metabolism in human colon and in murine breast : relation to drug sensitivity." Thesis, McGill University, 1989. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=74268.
Full textAbstract:
The biochemical characterization of phase I and phase II components considered to be important in the metabolism of carcinogens and other xenobiotics was examined in two experimental models. This was done to elucidate the relationship between the process of carcinogenesis and the selection of a biochemical phenotype which could result in drug resistance, previously described in rat hepatocarcinogenesis models.A model of mammary carcinogenesis in mice demonstrated no significant biochemical change relating to potential drug resistance among normal, preneoplastic and neoplastic mammary tissues. This is of particular interest since human breast cancer is usually quite drug sensitive at the start of the treatment.
Human colon cancer is probably induced by carcinogenic compounds present in the environmental dietary elements and also exhibits de novo resistance to most antineoplastic drugs. Most of the biochemical elements examined were found to be present in these colon tissues. Additionally, the detoxification pathways including glutathione and its related enzymes, were found to be significantly elevated in colon tumor versus normal adjacent mucosa. The molecular characterization of glutathione S-transferase (GST) isoenzymes using antibodies and cloned molecular probes to specific enzyme forms showed that the anionic form of GST (GST-$ pi)$ is greater in tumors than in the respective normal mucosa. The neutral form (GST-$ mu)$ is conversely decreased in tumor relative to normal. The cationic (GST-$ alpha)$ is present only in 30% of the samples examined, with no difference between tumor and adjacent normal mucosa. The expression of cytochrome P-450 isoenzymes was also examined in a similar fashion; a phenobarbital-inducible form was expressed in most colon tissues examined, and expression of the polycyclic aromatic hydrocarbons-inducible P$ sb3$-450 was present in some colon tissues while mRNA for P$ sb1$-450 was not detected in any. The biochemical alterations found in human colon could be the targets of therapeutic manoeuvers to enhance the efficacy of antineoplastic treatment of human colon cancer.
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Schlecht, Nicolas. "Longitudinal relationship between human papillomavirus infection and the incidence and progression of precursor lesions of cervical neoplasia." Thesis, McGill University, 2002. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=84431.
Full textAbstract:
Introduction. Human papillomavirus (HPV) infection is now believed to be the central cause of cervical cancer. However, most of the epidemiological evidence has come from retrospective, case-control studies, which do not provide information on the dynamics of a cumulative or persistent HPV infection.Objectives. (1) To measure the risk of incident neoplastic cervical lesions over time related to prior cumulative and persistent HPV infections. (2) To evaluate the influence of HPV viral burden on lesion risk longitudinally. (3) To estimate the progression rates and sojourn time for precursor squamous intraepithelial lesions (SILs) and how they relate to HPV infection status.
Design and methods. In 1993, the Ludwig-McGill study team began a large longitudinal study of the natural history of HPV infection and cervical neoplasia in the city of Sao Paulo, Brazil. Follow-up involved repeated measurements on individual subjects over time. 2462 women were enrolled into the study and were seen every 4 months in the first year (0, 4, 8 and 12 months), and twice yearly thereafter for a period of up to eight years. In addition to obtaining risk factor information via questionnaire, cervical specimens were taken for Pap cytology and HPV testing at every visit. Statistical analyses entailed: (1) using different modalities for defining HPV persistence by type and intensity; (2) using modeling approaches that take into account the repeated measurements of HPV and SIL over time within individuals; (3) analyzing changes in transition states between different cervical lesion grades and the rate of progression from one state to the next.
Rationale. A longitudinal, repeated measurement cohort investigation, such as this one, permits an accurate and unbiased assessment of the relationship between cumulative HPV exposure and lesion incidence. An elevated relationship between persistent HPV infections and SIL incidence supports the proposal for the application of type-specific molecular HPV DNA testing as a screening tool for the detection of cervical neoplasia. Better understanding of the natural history of disease can help in developing effective and efficient public health programs in prevention for cervical cancer.
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Rahnema, Nazanine. "Expression of the discoidin domain receptors, DDR-1 and DDR-2 in human normal and osteoarthritic articular cartilages." Thesis, McGill University, 2002. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=29469.
Full textAbstract:
Osteoarthritis (OA) is a degenerative, age related disease of diarthrodial joints. In OA, there is increased cleavage of type II collagen by collagenases in articular cartilage. This excessive cleavage can be caused by the altered feedback regulation of gene expression in chondrocytes by collagen type II or its degradation products which may serve as regulators of collagenase synthesis and activity through a cell surface receptor-mediated mechanism. The aim of the present study was to investigate the expression and production of collagen receptors, DDR-1 and DDR-2 in human adult normal and OA articular chondrocytes and to determine whether this correlates with the expression of disease related genes such as type X collagen, a specific marker for chondrocyte hypertrophy. (Abstract shortened by UMI.)
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Caissie, Rachel. "Communicative features in early conversation building hearing-impaired and normally hearing children and their caregivers." Thesis, McGill University, 1990. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=39232.
Full textAbstract:
This study investigated the conditions under which communicative interactions were facilitated in hearing-impaired children and their caregivers as compared to normally hearing children and their caregivers. Participants were six normally hearing children and five hearing-impaired children, and their caregivers. Each interactant's communicative behaviors were coded for the intentions conveyed, discourse turn types, and verbal or nonverbal modalities of expression. Patterns emerged regarding caregiver communicative behaviors that facilitated children's participation in ongoing conversations. Caregiver behaviors most likely to be followed by on-topic responses from normally hearing and hearing-impaired children included caregiver requests, messages expressed through simultaneous verbal and nonverbal means, and turns that extended topics of conversations. Hearing-impaired children tended to produce more partially inadequate on-topic responses to their caregivers' turns than did the normally hearing children. Results are discussed with regard to clinical implications for the improvement or intervention with hearing-impaired children.
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Robinson, Patrick 1964. "Characterization of POMC-derived peptides from guinea-pig and human pituitaries." Thesis, McGill University, 1994. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=22795.
Full textAbstract:
The biochemical characterization of the pro-opiomelanocortin (POMC) products, isolated and purified from a human anterior lobe pituitary adenoma associated with Cushing's Syndrome, illustrates the processing of this prohormone. In the tumor, 87% of the acidic joining peptide (AJP) is found as a dimer rather than as a monomer, the prevalent form found in normal pituitary tissue. The corticotropin (ACTH) purified and characterized from the tumor was found not to be phosphorylated. In contrast, human ACTH of normal pituitary origin is found to be 30% phosphorylated at the serine residue at position 31. No evidence of cleavage at residues 49-50 to produce $ tau sb3$-MSH and the 1-49 fragment was found.ACTH was purified from extracts of guinea-pig anterior pituitaries and characterized in terms of its amino acid composition and molecular weight using IS-MS and HPLC. Guinea-pig ACTH was found to have a similar activity to that of human ACTH with respect to the maximal steroid output of corticosterone and aldosterone. However, it proved to be slightly more potent in terms of the concentration which elicited half-maximal steroid secretion. Under the assay conditions used, guinea-pig ACTH does not seem to a superagonist as suggested by a previous study. Combining amino acid compositions, mass spectrometric data, and the recent determination of the cDNA sequence for guinea-pig ACTH, the identification of various purified biosynthetic derivatives of guinea-pig POMC was facilitated.
Joining peptide, a major product of POMC processing, was found in extracts of both anterior and neurointermediate lobes. The purified peptide corresponded exactly in amino acid composition and mass to the predicted structure established by the CDNA sequence. Also, by using ion-spray mass spectrometry, post-translational modifications of other products of intermediate lobe processing were observed. N- and O-acetylation of $ alpha$-melanotrophin, partial O-phosphorylation of corticotrophin-like intermediate lobe peptide and carboxyl-terminal amidation of $ beta$-melanotrophin were identified. (Abstract shortened by UMI.)
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Xu, Chun. "Amylosomes and microtubules in the human brain : relationship to aging and the pathogenesis of Alzheimer's disease." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp02/NQ44664.pdf.
Full text
21
CASTOLDI, ELISA. "ANALYSIS OF MARKERS OF DISEASE AND HEALTH STATUS ON HUMAN SKELETONS." Doctoral thesis, Università degli Studi di Milano, 2018. http://hdl.handle.net/2434/547155.
Full textAbstract:
One of the main aims of the forensic anthropological practice regards the proper identification of human remains. Years of studies and research provided many instruments for the reconstruction of the so-called “biological profile” (e.g. age at death, sex, stature, race); nevertheless, and despite the numerous information that it can provide, the pathological investigation of skeletons still displays many uncertainties. The identification of pathological signs from bones can in fact narrow the field of research in case of the recovery of unknown human remains, and can provide valuable data for the definition of a possible cause of death. However, the difficulties encountered when analyzing skeletal remains, due to taphonomic and environmental variables, non-specificity of the bone reaction and the monotony of bone tissue manifestation to stimuli, make pathological identification of diseases one of the most difficult fields of forensic anthropology. The aim of this research project is that of trying to narrow and clarify some aspects of skeletal pathology and forensic anthropology, by analyzing skeletons from three cemeteries of Milan, which are part of the Milano Cemetery Skeletal Collection. The main feature of this collection regards the availability, for many of its individuals, of ISTAT death certificates that make the observers aware of the main cause of death and related pathological conditions of such subjects. After collecting this information the attention then focused on the macroscopic investigation of specific pathologies, those that were more widespread in the available sample, to include: cancer metastases, diabetes, Cardiovascular Disease (CVD) and Human Immunodeficiency Virus (HIV) related to drug abuse. The skeletons of this research were selected and cleaned in a proper way; subsequently, the specific pathologic investigation was carried on after an accurate literature search, aimed at finding the most characteristic features that permit the correct identification of the pathology from bones. The analyses performed allowed the demonstration of the difficulties encountered in unequivocally describe and identify such diseases, despite the previous studies conducted, mainly due to the aspecific and often altered structures acquired by the stimulated areas on bones. The modifications caused by taphonomy, together with the subjectivity of the responses and the paucity of available reference data made the investigation quite difficult. However, the available causes of death permitted a baseline to better understand the observations in identifying and describing pathologic-related skeletal lesions, and to set the basis for a more detailed and comprehensive macroscopic pathologic investigation. Such macroscopic investigation, however, has it limits, as it can not go over a certain level of certainty; for this reason, additional investigation methods (such as x-rays, biochemistry, histology and so on) or additional antemortem data are necessary for increasing the amount of information we can gain from the examination of bare skeleton.
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Forrester, Janet Elizabeth. "The contribution of moderate to light Trichuris trichiura infection to growth impairment in children /." Thesis, McGill University, 1996. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=42031.
Full textAbstract:
We studied the effect of Trichuris trichiura on growth in a randomized, double-blind trial in which 508 Mexican children (2 to 10 years) with asymptomatic infections were randomized to one of 3 medication regimes that were selected to differ in efficacy against Trichuris: a single II mg/kg dose of pyrantel pamoate (low efficacy), a single 400 mg dose of albendazole (moderate efficacy) and 3 daily 400 mg doses of albendazole (high efficacy). All three treatment regimes are effective against a range of parasites, and conventional wisdom at the start of the trial was that asymptomatic Trichuris infection is harmless and has no effect on growth. The hypothesis was that children treated with 3 doses of albendazole grow better than children treated with a single dose of albendazole who, in turn, grow better than children treated with pyrantel pamoate. The children were measured and treated at baseline and every 4 months over 12 months. In spite of the differential efficacy of the 3 treatments against Trichuris, there were no differences in overall increment in height, weight, and arm circumference between the three treatment groups. However, the children who received the 3 daily 400 mg regime of albendazole had a significantly lower increment in triceps skinfold thickness than those who received pyrantel pamoate. The children who had higher intensities of Trichuris at baseline and who received the single 400 mg albendazole regime grew more in height than children in the same treatment group with lower initial levels of infection. The increment in weight, arm circumference, and triceps skinfold thickness was also a positive function of the initial intensity of Trichuris infection in the children who received 3 daily 400 mg doses of albendazole. This study provides evidence that low, asymptomatic levels of Trichuris can impair growth, and suggests that either albendazole or pyrantel pamoate or both may have an effect on the growth of children, independent of a therapeuti
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Troquier-Pericou, Laetitia. "Approche d'immunothérapie dans un modèle murin de pathologie Tau." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00657706.
Full textAbstract:
La pathologie Tau est une lésion commune à plus d'une vingtaine de maladies neurodégénératives, regroupées sous le terme de Tauopathies. Elle correspond à l'accumulation intracellulaire de matériel fibrillaire constitué de protéines Tau hyper- et anormalement phosphorylées. Dans la maladie d'Alzheimer (MA), démence la plus courante chez la personne âgée, la progression et la distribution topographique de ces agrégats évoluent au cours du temps et sont corrélés aux déficits cognitifs observés. A ce jour, les traitements sont principalement symptomatiques. Cependant, plusieurs stratégies thérapeutiques sont étudiées parmi lesquelles l'immunothérapie. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour objectif d'étudier les effets de l'immunothérapie Tau, active et passive, dans un modèle transgénique murin mimant la pathologie Tau de type Alzheimer. Les souris THY-Tau22, surexpriment une isoforme de Tau humaine mutée sur deux sites et sous contrôle d'un promoteur neuronal. Ce modèle présente dès l'âge de trois mois des altérations progressives de l'apprentissage et de la mémoire en parallèle d'une accumulation de protéine Tau principalement au niveau hippocampique, sans perte neuronale majeure, ce qui lui confère les caractéristiques d'un stade précoce de MA. Au sein du modèle THY-Tau22, on retrouve la protéine Tau phosphorylée en Ser422, un épitope particulièrement pertinent pour l'immunothérapie. En effet, la pSer422 est un épitope de phosphorylation anormale unique, présent dans la plupart des Tauopathies. Dans ces travaux de thèse, nous montrons que la vaccination précoce contre la Ser422 phosphorylée de la protéine Tau peut prévenir l'altération de mémoire spatiale mesurée par le test du labyrinthe en Y. Cette diminution de l'atteinte cognitive est associée à une diminution de la phosphorylation anormale de Tau au niveau de l'hippocampe et à une réduction significative des espèces insolubles de Tau. Les résultats de cette vaccination nous ont amenés à générer un anticorps monoclonal dirigé contre la pSer422 (2H9) afin d'évaluer les effets de l'immunothérapie passive. Selon la même cinétique d'âge, nous avons injecté, chaque semaine, par voie intrapéritonéale, des souris THY-Tau22 avec 5mg/kg et 10mg/kg de 2H9 ou une solution saline. Cette approche prévient l'apparition de déficits de mémoire spatiale mesurée par les tests du labyrinthe en Y et de la piscine de Morris. Les analyses immunohistochimiques révèlent également une réduction des protéines Tau anormalement phosphorylées au niveau de l'hippocampe. Afin d'étudier les mécanismes sous-jacents à l'immunothérapie anti Tau, nous avons injecté des anticorps anti-phosphoTau par stéréotaxie au niveau de l'hippocampe de souris THY-Tau22. Nous montrons, qu'une fois au sein du cerveau, ils sont capables d'entrer dans les neurones contrairement au contrôle isotypique. Plusieurs études récentes d'immunothérapie, suggèrent une implication de la macroautophagie dans la dégradation médiée par les anticorps. Nous montrons que les anticorps internalisés dans les neurones colocalisent avec différents marqueurs de la voie lysosomiale (NPC1, Lamp2) confirmant l'hypothèse d'une dégradation par le lysosome. Cependant, la barrière hémato encéphalique étant très sélective, il est fort probable que les anticorps générés restent en périphérie. Nous montrons, que l'administration périphérique de 250µg d'anticorps 2H9 génère une augmentation significative de la protéine Tau au niveau plasmatique suggérant un mécanisme de siphon périphérique comme dans l'immunothérapie Aβ. La vaccination, qui génère une réponse polyclonale, conduit à une augmentation plus importante de la Tau plasmatique qui confirme l'hypothèse d'une dégradation périphérique de la protéine Tau. L'ensemble des résultats de cette thèse confirme le potentiel de l'immunothérapie Tau dans le traitement de la maladie d'Alzheimer et des autres Tauopathies. Il propose une nouvelle hypothèse quant à la dégradation de la protéine Tau médiée par les anticorps: l'effet siphon périphérique.
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Bonfield, Tracey Leigh. "Human monocyte interaction with biomedical polymers: Induction of monocyte-derived growth factors." Case Western Reserve University School of Graduate Studies / OhioLINK, 1991. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=case1059154908.
Full text
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Gebien, Darryl Jordan. "Loss of heterozygosity analysis of c-met and an adjacent locus, D7S95, in human non-small cell lung carcinoma." Thesis, McGill University, 1996. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=27322.
Full textAbstract:
The c-met proto-oncogene encodes a tyrosine kinase receptor for hepatocyte growth factor/scatter factor. Losses of c-met alleles have been documented in human carcinomas. In breast carcinoma c-met has been suggested to be a potential inactivated tumour suppressor gene (TSG). In non-small cell lung carcinoma (NSCLC) a general reduction of c-met expression in squamous cell carcinomas (SQCCs), as well as overexpression in adenocarcinomas (ADCs) have been revealed. Furthermore, many SQCCs and ADCs had undetectable c-met mRNA and protein. These results prompted us to explore c-met allelic alterations in NSCLC. Our main goal was to address the possible involvement of inactivated c-met alleles in the development and progression of NSCLC. In this LOH analysis two polymorphic-sensitive probes corresponding to the c-met gene, p-metH and p-metD, were used to analyze normal and tumour DNA samples from patients with primary NSCLC. Of 110 cases examined with p-metH, 56 (50.9%) were informative and 4 (7.1%) exhibited LOH. Among 109 patients examined with p-metD, 28 (25.7%) were informative and 1 (3.6%) was LOH-positive. The combined LOH incidence for c-met was 7.4% (5/68 informative cases). Lastly, since a locus adjacent (distally) to c-met on chromosome 7, D7S95, was shown to exhibit a significant LOH frequency in gastric carcinoma (43.3%), we also sought to determine if loss of this locus was common in NSCLC. Of 104 patients examined at D7S95, 45 (43.3%) were informative and 1 (2.2%) exhibited LOH. These findings suggest, firstly, that c-met does not have a possible role as an inactivated TSG in the tumourigenesis of NSCLC nor is it closely linked to a putative TSG, and secondly, D7S95 does not contain a detectable inactivated TSG or a closely-mapping TSG in NSCLC.
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Dufay, Amélie. "Conception et évaluation d'un vecteur ciblé de thérapie génique anticancéreuse destiné à la voie intraveineuse." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00737496.
Full textAbstract:
L'administration intraveineuse d'ADN thérapeutique rencontre de nombreux obstacles liés à sa dégradabilité, ainsi qu'à sa difficulté à pénétrer les cellules en raison de sa taille importante et de son hydrophilie. Des lipoplexes conjugués à de l'acide hyaluronique (HA) de haut poids moléculaire ont été développés afin de délivrer de l'ADN plasmidique à l'intérieur de cellules cancéreuses exprimant le récepteur membranaire CD44, récepteur clé du développement tumoral. L'emploi d'HA conjugué au phospholipide DOPE (HA-DOPE) et d'un plasmide modèle GFP a permis d'obtenir des lipoplexes d'environ 250 nm, chargés négativement, protégeant efficacement l'ADN contre les nucléases et activant peu la fraction C3 du système du complément. Dans un modèle cellulaire exprimant CD44, la transfection optimale a été obtenue par l'utilisation de lipides avec 10% d'HA-DOPE complexés à de l'ADN selon un rapport 2:1. Ces lipoplexes sont internalisés par la voie des cavéoles et de façon dépendante du récepteur CD44. Cette formulation a été appliquée à la vectorisation d'un gène thérapeutique, codant pour le récepteur des estrogènes β (ERβ), qui est un potentiel suppresseur de tumeur. Sur un modèle in vivo de xénogreffes de cellules humaines de cancer du sein estrogéno-dépendant et exprimant CD44, la diminution du volume tumoral, ainsi que de l'indice de prolifération Ki67 ont permis de montrer l'effet anticancéreux par voie intraveineuse des lipoplexes conjugués à l'HA.
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Matala, Erik John. "Molecular and biological characterization of human immunodeficiency virus type 1 envelope gp120 associated with maternal-fetal transmission." Diss., The University of Arizona, 1999. http://hdl.handle.net/10150/298765.
Full textAbstract:
Vertical transmission of HIV-1 represents a major, global health concern with particular regard to developing areas of the world, and perinatally acquired infections account for the majority of all pediatric HIV-1 cases. Maternal-fetal transmission of HIV-1 occurs at three stages: prepartum, intrapartum, and post-partum, however the mechanism of this transmission is not yet clearly defined. Additionally, the rate of transmission is estimated at ∼30%, leaving ∼70% of infected mothers who do not transmit to their infants. While several maternal factors including viral load, clinical stage of the mother, low CD4 counts, recent infection, and the maternal immune response to infection have been implicated in transmission, the viral factors which may influence transmission are not known. In this study, we have investigated the molecular and biological properties associated with the env V3 region and the entire env from both transmitting and non-transmitting mothers. Our results show that the minor genotypes of the mothers' heterogeneous viral populations are transmitted to their infants, the biological properties associated with the transmitted variants' V3 regions appear to be macrophage tropic (R5) and non-syncytium inducing, and the transmitted variants are initially maintained in the infants with the same properties. In addition, the molecular analyses of the env of non-transmitting mothers, including the variable regions V1-V2, V3, and V4-V5 were found to be significantly more homogeneous than that of transmitting mothers, suggesting that a limited heterogeneity within an infected mother may prevent vertical transmission. Since effective therapies should target the specific properties of transmitted variants, these results provide significant insight into the molecular mechanisms of maternal-fetal transmission, aiding the development of effective therapies for prevention of transmission and treatment of disease.
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Hao, Jianping. "CROSS-RACIAL STUDIES OF HUMAN VOCAL TRACT DIMENSIONS AND FORMANT STRUCTURES." Ohio University / OhioLINK, 2002. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=ohiou1020776535.
Full text
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Friedl, Christina Renee. "Comparative Analysis of SRY Promoter Sequences on the Human and Rat Y Chromosome." University of Akron / OhioLINK, 2013. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=akron1376484138.
Full text
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Glowacki, François-Xavier. "Susceptibilité individuelle à la néphrotoxicité du Tacrolimus après transplantation rénale." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00740500.
Full textAbstract:
Le rein est particulièrement exposé à de nombreux composés chimiques dont des médicaments, potentiellement néphrotoxiques. Parmi-eux, le Tacrolimus, un anti-calcineurine largement utilisé en transplantation rénale, est associé à l'apparition plus ou moins rapide de lésions histologique de toxicité conduisant à la fibrose rénale et, à terme, à la perte de fonction du greffon. Des systèmes enzymatiques et protéiques impliqués dans la prise en charge cellulaire des xénobiotiques, ainsi que des protéines aux propriétés anti-fibrosantes, telles que la cavéoline-1, lui permettent de se défendre contre ce type d'agression locale prolongée. La mesure de l'expression de 380 gènes impliqués dans la prise en charge des xénobiotiques dans des échantillons de tissu rénal humain sain nous a permis de confirmer que le rein possède un arsenal de défense important et complet. Ces différents systèmes de défense étant hautement polymorphes, le principal objectif de notre travail était de déterminer l'impact de certains polymorphismes génétiques sur la susceptibilité individuelle à la néphrotoxicité du Tacrolimus.Dans un premier temps, l'impact sur les paramètres pharmacocinétiques du Tacrolimus et le devenir du greffon de deux polymorphismes génétiques affectant les CYP3A5 et ABCB1, deux protéines participant au transport et au métabolisme du Tacrolimus, a été évalué dans une cohorte de 209 patients transplantés rénaux. Le génotypage a été réalisé à la fois sur l'ADN des receveurs et des donneurs. Les patients ont été suivis jusqu'à 2 ans après transplantation rénale. Cette étude a confirmé que les receveurs sous Tacrolimus (Prograf) porteurs d'au moins un allèle CYP3A5*1 fonctionnel nécessitent, quelque soit le moment de la greffe, des posologies de Tacrolimus plus élevées. Malgré ces doses, leur taux résiduel de Tacrolimus (C0) reste plus faible. Cependant, l'analyse de la distribution des rapports résiduelles/posologies de Tacrolimus montre qu'il existe une forte zone de chevauchement entre les deux populations *1/- vs *3/*3. Ainsi, certains patients ayant un CYP3A5 génétiquement déficitaire se comportent phénotypiquement comme des patients fonctionnels. D'autres polymorphismes génétiques sont probablement à l'origine de ce phénomène. En ce qui concerne le devenir du greffon, malgré son impact sur la pharmacocinétique du Tacrolimus, le polymorphisme génétique du CYP3A5 du donneur ou du receveur n'est statistiquement pas associé à la survenue de rejet, de retard de fonctionnement de greffon, ou n'a d'impact direct sur la fonction rénale (MDRD) et la survie du greffon. La mutation 3435C>T affectant le gène ABCB1 du donneur ou du receveur n'influence ni les paramètres pharmacocinétiques, ni le devenir clinique du greffon. Par ailleurs, le Tacrolimus est désormais disponible sous une forme à libération prolongée (Advagraf), permettant une prise unique journalière. Des pharmacocinétiques sur 24h ont été réalisées chez 32 patients (17 fonctionnels et 15 non fonctionnels pour le CYP3A5) avant conversion et quinze jours après conversion Prograf-Advagraf. Les résultats ont montré que, après conversion, l'exposition au Tacrolimus diminue de manière significative pour les patients CYP3A5 fonctionnelsEnfin, l'influence d'un polymorphisme génétique, rs4730751, affectant le gène CAV1 (codant la cavéoline-1, une protéine inhibitrice de la fibrose tissulaire) sur la survie du greffon rénal a récemment été rapporté. Nous avons confirmé dans une cohorte de 475 transplantés rénaux que les patients porteurs de ce polymorphisme génétique à l'état homozygote (ADN du greffon rénale) ont une altération de la fonction rénale significativement plus rapide.
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Bobrie, Angélique. "Rôle des protéines Rab27 dans la sécrétion des exosomes : implication dans l'étude des réponses immunitaires tumorales." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00825027.
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Somani, Imtiaz Habib. "Gene knockout mouse models of human Tay-Sachs and Sandhoff diseases and their effects on the male reproductive system." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/tape16/PQDD_0006/MQ29790.pdf.
Full text
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Sadou, Amel. "Connexions entre les voies ral et rac dans le contrôle de la migration cellulaire." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00701484.
Full textAbstract:
Le mode de coordination parmi les différentes molécules qui régulent la migration reste très peu connu. Ce travail traite de deux voies de transduction régulant la migration: la voie Rac1/WRC (Wave Regulatory Complex) qui contrôle la formation du réseau d'actine au front des cellules migrantes, et la voie RalB/exocyst, dont les mécanismes moléculaires de son implication dans la motilité cellulaire étaient inconnus au début de cette thèse. Rac1 et RalB sont des petites protéines G des familles Rho et Ras, respectivement. Les complexes WRC et exocyst sont leurs effecteurs directs.Au cours de la recherche de connexions entre l'exocyst et des régulateurs de la migration, nous avons trouvé que deux sous-unités de l'exocyst, Exo70 et Sec6, interagissent directement in vitro avec Abi et Cyfip, respectivement, deux sous unités du WRC. De plus, nous avons trouvé que les sous-unités de l'exocyst peuvent interagir in vitro avec le WRC entier. Nous avons également montré que ces deux complexes s'associent in vivo. Sur le plan fonctionnel, l'exocyst est requis pour le positionnement du complexe WRC au front des cellules migrantes. D'autre part, nous avons également trouvé que deux autres sous- unités de l'exocyst Sec8 et Exo84, interagissent avec SH3BP1 (une RhoGAP) en double hybride et en co-immunoprécipitation. SH3BP1 se localise au front des cellules migrantes, et cette localisation dépend de l'exocyst. De façon intéressante, in vivo, la voie RalB/exocyst/SH3BP1 cible spécifiquement Rac1, et non Cdc42. Grâce à plusieurs approches, nous concluons que SH3BP1 est requis pour inactiver Rac1 au front. Dans notre modèle nous proposons que RalB/exocyst règulerait la migration cellulaire en véhiculant au front de migration deux éléments majeurs de la signalisation de Rac1 : son complexe effecteur WRC, qui stimule la nucléation de filaments d'actine et son régulateur négatif SH3BP1, une GAP qui promeut l'inactivation et le cycle GDP/GTP de Rac1. En conclusion, ce travail fournit de nouvelles connexions moléculaires et fonctionnelles entre l'exocytose polarisée et la dynamique de l'actine au cours de la motilité cellulaire.
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Wright, Adrian C. "Three transgenic hemoglobin SAD (S-Antilles, -Punjab), partial-"knockout" murine models of human sickle cell disease : the generation and phenotypic analysis of SAD mice with (1) heterozygous-null deletion of the murine a-globin genes, (2) homozygous-null deletion of the murine a-globin genes, and (3) heterozygous null deletions of the murine a- and b-globin genes." Thesis, McGill University, 2000. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=31559.
Full textAbstract:
To further our understanding of the complex pathophysiology of human sickle cell disease (SCD) and to develop better therapies, three transgenic mouse lines have been produced that survive on mostly human hemoglobin (Hb). These lines have been generated by crossing HbSAD (SAD) transgenic mice with other mice carrying a null deletion of the endogenous globin genes (alpha or beta), SAD/homozygous alpha-globin null (SADalpha -/-) mice display a SCD-like phenotype and have a dramatically reduced mean lifespan; therefore, this line provides a novel model for assessment of anti-sickling protocols or identifying epistatic modifiers genes. Intriguingly, SAD/heterozygous alpha-globin null (SADalpha+/-) mice have a mild phenotype compared to SAD mice. In stark contrast, the highest cellular HbSAD fraction and degree of in vivo sickling was obtained in SAD/compound heterozygous alpha- and beta-globin null (SADalpha +/-beta+/-) mice. These SADalpha +/-beta+/- mice display chronic anemia and delayed growth indicative of a severe phenotype, similar to the human HbSS phenotype.
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Lake, April D. "Hepatic stress response mechanisms in progressive human nonalcoholic fatty liver disease." Thesis, The University of Arizona, 2013. http://pqdtopen.proquest.com/#viewpdf?dispub=3590010.
Full textAbstract:
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become a worldwide, chronic liver disease of increasing clinical significance. It is closely associated with the rising epidemics of obesity and insulin resistance. Up to 17% of the United States population may progress from the disease stage characterized as simple, benign steatosis to the more severe, inflammatory stage of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). This progression occurs through 2nd 'hits' of increased oxidative stress and inflammation to a liver that has been sensitized by lipotoxic stress. NASH is also characterized by increased collagen deposition resulting in fibrosis and architectural rearrangement of the liver. Progressive NAFLD is currently recognized as an important contributor to the development of cryptogenic cirrhosis and subsequent liver-related mortalities (estimated at 30-40% in these patients).
The pathological progression of NAFLD, as described by the 'two hit' hypothesis, characterizes the different stages of liver injury. However, the mechanism(s) responsible for the progression to NASH are unknown. Profiling global gene expression and metabolite patterns in human liver samples representing the full spectrum of progressive human NAFLD may reveal potential mechanisms of progressive disease. Human liver samples representing each stage of NAFLD progression were analyzed by methodologies such as high-throughput microarrays, high resolution mass spectrometry, and protein immunoblot techniques. Bioinformatics tools and gene expression/regulation database software were utilized in several studies to characterize the altered hepatic profiles of these patients.
Hepatic transcriptomic profiles of ADME (absorption, distribution, metabolism and elimination) and ER (endoplasmic reticulum) stress response genes exhibited initiated hepatoprotective responses in patients with NASH. The endogenous pathways of BA (bile acid) synthesis and BCAA (branched chain amino acid) metabolism also showed evidence of coordinately regulated alterations in response to disease-induced stress in NASH. The transcriptional regulation of the investigated pathways was confirmed by transcription factor binding sites enrichment analysis. The collective response to hepatic stress in human NAFLD, demonstrates a coordinated, hepatoprotective intent that may be utilized for future therapeutics in the battle against progressive liver disease.
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Puig, Stéphanie. "Etude intégrée des variations comportementales, neurochimiques et cellulaires de la cocaïne : Analyse des variations à court et à long terme : Importance du profil d'administration et anticipation de l'effet renforçant de la drogue." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00923155.
Full textAbstract:
La prise répétée de cocaïne entraine la mise en place d'une addiction durable. Cette maladie neuropsychiatrique est un problème de santé public majeur en France et dans le monde. Les effets aigus de la cocaïne sont maintenant bien connus mais il est encore difficile d'établir un consensus des conséquences d'une administration répétée de ce psychostimulant au niveau central. En effet, les résultats rapportés dans la littérature actuelle présentent de nombreuses disparités. Nous pensons que cela pourrait être dû aux différences de protocole d'administration utilisés par chaque laboratoire. Nous émettons l'hypothèse que si à l'heure actuelle il n'existe pas de traitement efficace pour traiter les cocaïnomanes, c'est que les thérapies ne prennent pas en compte les différentes modifications neurobiologiques induites par les différents profils de consommation. Afin de tester cette hypothèse, nous avons comparé deux profils d'administration différents de cocaïne chez le rat. Nous nous sommes intéressés aux conséquences comportementales, neurochimiques et cellulaires après un sevrage court et un sevrage long. Nous avons mis en évidence que les adaptations comportementales (activité locomotrice et exploratoire), neurochimiques (dopamine extracellulaire) et cellulaires (récepteurs dopaminergiques) basales et en réponse à une dose de rappel, sont différentes selon le profil d'administration de cocaïne. Nous avons également mis en évidence une anticipation neurochimique dopaminergique et locomotrice, exactement à l'heure habituelle d'injection et qui varie selon le profil d'administration. Dans un deuxième temps, nous avons montré que le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), qui est une neurotrophine du système catécholaminergique, varie à la fois au niveau central et au niveau périphérique, de façon spécifique pour chaque profil d'administration de cocaïne. L'utilisation en clinique de ce biomarqueur périphérique (BDNF), permettrait d'évaluer les variations neurobiologiques centrales chez les patients cocaïnomanes et d'établir un traitement thérapeutique approprié à leur profil de consommation. L'ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse, ont permis de montrer que le profil d'administration a une grande importance sur les conséquences neurobiologiques de la cocaïne
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Mutez, Eugénie. "Apport du transcriptome des cellules mononucléées sanguines à l'étude de cas familiaux et sporadiques atteints de la maladie de Parkinson." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00912324.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la mort des neurones dopaminergiques de la substance noire et la présence de corps de Lewy. Son diagnostic reste sujet à des erreurs notamment aux stades précoces. Les cellules mononucléées sanguines périphériques (PBMC) jouent un rôle dans la cascade délétère et sont le reflet d'événements associés à la MP. Même si elles ne représentent qu'un faible pourcentage, les formes génétiquement déterminées permettent d'identifier des sujets à un stade précoce. Nous avons émis l'hypothèse que les PBMC pouvaient constituer un modèle d'étude reflétant certains mécanismes de la dégénérescence du vivant du patient. Nous avons réalisé des études du transcriptome chez différents groupes de sujets malades ou porteurs de mutations pour y déceler les gènes et voies de signalisation cellulaire dérégulés. Nous avons d'abord étudié le profil d'expression génique de sujets porteurs de la mutation G2019S de LRRK2. L'analyse des puces a permis d'identifier des perturbations de voies impliquées dans la MP comme l'oxydation mitochondriale, l'inflammation et la guidance axonale. Des altérations de la voie des MAPK, du cytosquelette d'actine et du transport vésiculaire ont été notées. La liste des gènes dérégulés permet de séparer les individus selon leur statut génétique. La mutation LRRK2 est associée à un profil d'expression génique dès les stades précoces identifiable dans les PBMC. Nous nous sommes ensuite intéressés à une autre forme de MP avec duplication de SNCA. Nous avons caractérisé la relation entre le génotype et le phénotype clinique des sujets de cette famille. La duplication s'étend sur 4,928 Mb, comporte 31 gènes et résulte d'une recombinaison homologue non allélique. L'analyse de l'expression des gènes présents dans la duplication dans les PBMC d'un sujet à un stade pauci-symptomatique a montré une surexpression de SNCA. Nous avons comparé nos analyses chez les porteurs des mutations LRRK2 et SNCA et chez des parkinsoniens sporadiques. Nos analyses montrent que les sujets LRRK2 et les sujets sporadiques présentent des dérégulations communes de voies de signalisation. En revanche, les voies dérégulées chez le sujet dupliqué reflètent la pathogénie de SNCA comme l'autophagie et les voies lysosomales. Nous nous sommes intéressés à l'expression des 4 isoformes de SNCA dans les PBMC de ces 3 groupes d'individus. Les patients sporadiques et LRRK2 montrent une diminution de l'expression des 4 isoformes de SNCA dans leur PBMC. Chez le sujet dupliqué, on observe uniquement une surexpression de l'isoforme 112. Nous avons ensuite identifié les voies moléculaires associée
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Huaman, Samanez Carolina. "Etude de rôle du récepteur Farnesoid X Receptor (FXR) dans le contrôle de l'utilisation du glucose." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00738371.
Full textAbstract:
La dérégulation du métabolisme glucidique conduisant au développement d'une hyperglycémie est classiquement associée aux maladies métaboliques, telles que le diabète de type 2 et l'obésité. Le foie est un organe clé dans le contrôle de l'homéostasie glucidique. Ainsi, lors d'un état post-prandial (après un repas), il utilise le glucose pour produire de l'énergie par la voie de la glycolyse, mais surtout stocke l'excès de glucose sous forme de glycogène par la voie de synthèse du glycogène et l'excès d'énergie sous forme d'acides gras par la voie de la lipogenèse. Ces voies sont sous le contrôle des hormones insuline et glucagon qui, en fonction des changements nutritionnels, régulent respectivement l'utilisation (glycolyse) et la production (néoglucogenèse) de glucose en induisant l'expression des enzymes de ces voies métaboliques. Plus récemment, il a été montré que les voies de la glycolyse et de la lipogenèse sont également régulées par le glucose qui active le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein) et induit de ce fait l'expression des gènes de la glycolyse, tels que la LPK (Liver Pyruvate Kinase), et de la lipogenèse, tels que FAS (Fatty Acid Synthase) et ACC1 (Acetyl-CoenzymeA Carboxylase 1). Le récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR), un facteur de transcription activé par des ligands, en plus de son rôle très important dans la régulation des acides biliaires et des lipides, contrôle aussi le métabolisme glucidique dans le foie. Ainsi, FXR inhibe l'expression des gènes des voies de la glycolyse et de la lipogenèse, probablement en interférant avec le facteur de transcription ChREBP, comme le propose une étude récente. Les objectifs de ma thèse ont été de caractériser deux lignées hépatocytaires humaines IHH (Immortalized Human Hepatocytes) et HepaRG d'un point de vue métabolique et d'étudier les mécanismes moléculaires d'interférence du récepteur nucléaire FXR avec l'activité du facteur ChREBP dans ces deux lignées.
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El, Jamal Noura. "Homéostasie de l'intestin et de la peau : cibles et modèles pour étudier l'inflammation et la carcinogenèse." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00790621.
Full textAbstract:
L'homéostasie des muqueuses intestinale et cutanée dépend des interactions complexes entre le microbiote, l'épithélium et le système immunitaire de l'hôte. Des mécanismes régulateurs divers coopèrent afin de maintenir l'équilibre physiologique, et un défaut dans ces mécanismes entrainent des situations pathologiques. Le glucagon like peptide 2 (GLP-2) est un neuropeptide caractérisé par des propriétés prolifératives et anti-inflammatoires. Le potentiel thérapeutique des analogues de GLP-2 est actuellement évalué dans des essais cliniques pour des maladies digestives. Les effets du GLP-2 dans l'intestin sont médiés par son récepteur GLP-2 receptor (GLP-2R). Malgré la présence des nombreuses études évaluant l'expression cellulaire et la distribution tissulaire du GLP-2R, celles-ci restent controversées, que ca soit chez l'homme ou les rongeurs. Il est admis que l'expression du GLP-2R était confinée au tube digestif, principalement à l'intestin proximal, malgré des études évoquant une expression extra-intestinale. Une meilleure compréhension de l'expression et de la distribution de GLP-2R est nécessaire pour élucider les fonctions biologiques de GLP-2. Nous avons réalisé une cartographie de l'expression de GLP-2R dans différents organes murins ainsi que dans des lignées immortalisées humaines et murines. Nous avons également évalué l'expression intestinale du GLP-2R dans 2 modèles de colites induites chez la souris et dans des biopsies intestinales des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Nous avons démontré que GLP-2R était exprimé en dehors du tube digestif notamment dans la vessie, le système nerveux central, le mésentère, les ganglions mésentériques, la rate et le foie. Nous avons également montré que la plus forte expression de GLP-2R dans le tube digestif était détectée dans le colon proximal et le rectum. Dans les modèles murins de colites et chez les patients atteints de MICI, l'expression du GLP-2R était diminuée, notamment dans les zones inflammatoires. Ceci pose la question le rôle physiopathologique des analogues de GLP-2 dans les maladies inflammatoires digestives. En conclusion, les hypothèses précédentes considérant une expression du GLP-2R majoritaire dans le tube proximal doivent être reconsidérées. Les fonctions physiologiques extra-intestinales du GLP-2 doivent être explorés afin d'anticiper des effets indésirables extra-digestifs des analogues de GLP2.
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Delpoux, Arnaud. "Rôle de l'autoréactivité sur les capacités suppressives des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00931647.
Full textAbstract:
La plupart des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Tregs) sont générés dans le thymus. Plusieurs études suggèrent fortement que le développement des Tregs est dû à la forte affinité de leur TCR pour le soi (complexes " peptide du soi-CMH II ") présenté dans le thymus. Après avoir migré à la périphérie, les Tregs continuent d'interagir avec le soi et l'expression de Foxp3 est considérée comme nécessaire et suffisante pour maintenir le programme de transcription nécessaire aux fonctions suppressives de ces cellules en périphérie. En utilisant deux models expérimentaux chez la souris, notre étude démontre l'importance des interactions continues avec le soi pour maintenir les capacités suppressives des Tregs à la périphérie. L'absence d'interactions avec le soi aboutit rapidement à une altération du phénotype des Tregs, de leur capacité à produire certaines cytokines et modifie également leur signature transcriptionnelle. De façon intéressante, nous avons observé que l'absence d'interaction avec le soi n'affecte pas le niveau d'expression de Foxp3 mais que la reconnaissance du soi induit une signature transcriptionnelle unique et des caractéristiques fonctionnelles qui ne sont pas liées à Foxp3. Dans une seconde étude, nous avons mis en évidence que, chez la souris jeune adulte, l'expression de Ly-6C permet d'identifier deux sous-populations de Tregs distinctes présentant des différences phénotypiques et fonctionnelles. En particulier, nous avons observé que les Tregs Ly-6C- présentent un phénotype plus activé et régulateur que leurs homologues Ly-6C+ et que seules les premières sont fonctionnelles in vitro et in vivo. Nous avons également montré un lien étroit entre expression de Ly-6C et autoréactivité, les Tregs Ly-6C- recevant plus de signaux du TCR que les Tregs Ly-6C+. Finalement, nous avons observé que seuls les Tregs Ly-6C- se maintiennent à la périphérie avec le temps, suggérant l'existence d'une sélection périphérique permettant la survie préférentielle des Tregs les plus fonctionnels. Au cours de ma thèse, nous avons ainsi pu démontrer que les interactions avec le soi étaient indispensables et nécessaires pour la fonctionnalité, le phénotype et l'homéostasie des Tregs.
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Baey, Camille. "Etude de l'efficacité et des mécanismes de la présentation croisée d'antigènes cellulaires tumoraux intacts par les cellules dendritiques." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00930283.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques (DC) sont spécialisées dans la capture, l'apprêtement et la présentation des antigènes. Elles ont développé une voie spécifique de présentation, la présentation croisée, leur permettant d'internaliser des antigènes exogènes, de les digérer et de les associer aux molécules du CMH de classe I afin de les présenter aux lymphocytes T CD8+. La présentation croisée est essentielle à la présentation d'antigènes qui ne sont pas synthétisés directement dans les DC (antigènes du soi, de tumeurs, de microorganismes n'infectant pas les DC) et donc à l'établissement de réponses T CD8+ anti‐infectieuses ou anti-tumorales. Son étude est donc primordiale pour la vaccination et pour l'immunothérapie mettant en jeu une présentation par les DC. Notre équipe a montré qu'à l'instar des cellules apoptotiques, les cellules vivantes sont une source d'antigènes efficace pour la présentation croisée par les DC in vitro et in vivo. Elle a ainsi montré que l'immunisation de souris avec des DC ayant capturé du matériel provenant de cellules vivantes permettait de protéger efficacement contre une tumeur dérivée de cellules de mélanome (B16) dans un protocole de type prophylactique. Durant ma thèse, j'ai pu montrer que cette immunisation était également très efficace dans un protocole de type thérapeutique. De façon surprenante, la protection et la réponse T CD8+ obtenues en utilisant des cellules vivantes comme source d'antigènes sont meilleures que celles obtenues avec des cellules apoptotiques. Les DC cultivées avec des cellules donneuses d'antigènes, vivantes ou apoptotiques, expriment des niveaux équivalents de molécules de costimulation. En revanche, les DC cultivées avec des cellules apoptotiques sécrètent plus d'IL--‐10, leur conférant un phénotype plus tolérogène. De plus, nous avons également montré que les antigènes tumoraux étaient mieux préservés au sein des cellules vivantes que des cellules apoptotiques, et que la quantité de complexes CMH--‐I/peptide à la surface des DC après culture avec des cellules vivantes était plus importante qu'après culture avec des cellules apoptotiques. Dans une seconde partie de ma thèse, je me suis attachée à caractériser les récepteurs et mécanismes impliqués dans le transfert d'antigènes provenant de cellules vivantes aux DC. J'ai pu montrer que ce transfert ne dépend ni de la sécrétion d'exosomes, ni du " cross-dressing ". En revanche, il est initié après un contact étroit avec les DC qui semble dépendre au moins en partie des récepteurs de type scavenger (SR) et de la calréticuline. Les images obtenues en microscopie suggèrent le passage de molécules de grande taille au sein d'une structure qui pourrait s'apparenter aux jonctions annulaires (Annular Gap Junctions). En effet, nous observons le passage de connexine 43 (Cx3) et de matériel cellulaire sous une conformation native (protéine GFP de 70kDa) provenant de la cellule vivante et colocalisant partiellement avec le marqueur d'endosomes précoces EEA-1 dans la DC. Cependant, l'utilisation de shRNA spécifique de la Cx43 indique que la présentation croisée ne nécessite pas son expression. Nos résultats suggèrent donc l'existence d'un mécanisme de communication intercellulaire permettant le passage d'antigènes de grande taille, qui pourraient ensuite être apprêtés par la DC.
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Tir, Tresvaux Fazia Mélissa. "Apport de l'imagerie du tenseur de diffusion dans l'atrophie multisystématisée." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00659554.
Full textAbstract:
La maladie de Parkinson et l'atrophie multisystématisée ont ceci de particulier que le diagnostic de certitude ne peut être obtenu du vivant du patient. L'un des enjeux actuels est d'approcher au plus prêt le diagnostic clinique réel du patient, pré requis indispensable à l'étude de l'histoire naturelle de la maladie, à une analyse fiable des données épidémiologiques de la maladie, à la bonne pratique des études de recherche pharmaceutique, à l'évaluation clinique des thérapeutiques innovantes. S'il est relativement aisé de poser le diagnostic de maladie de Parkinson à un stade avancé, il est en revanche beaucoup plus délicat de l'établir au stade initial de l'affection. C'est avec l'AMS que le diagnostic différentiel initial est le plus difficile. Actuellement les séquences morphologiques d'IRM représentent une aide incontestable, mais les anomalies observées sont souvent inconstantes et apparaissent à un stade tardif. La première partie du travail visait à étudier de manière simultanée et complémentaire la macro et la microstructure cérébrale dans les deux pathologies en utilisant de manière combinée les techniques de morphométrie voxel à voxel (VBM) et d'imagerie du tenseur de diffusion appliqué à l'ensemble du cerveau (VB-DTI). Cette étude confirme les données classiques d'atrophie putaminale dans l'AMS-P et d'augmentation de la diffusivité putaminale ; nous avons de surcroît mis en évidence une diminution de densité de substance grise dans le circuit moteur (cortex moteur primaire CMP gauche versus MP et aire motrice supplémentaire versus témoins) et une diminution de la fraction d'anisotropie dans le CMP gauche versus témoins. Il existait donc des anomalies macro et microstructurelles dans le circuit moteur des patients AMS-P en révélant la destruction tissulaire dans le circuit moteur - indépendamment de la perte de volume détecté par VBM et en accord avec les données anatomopathologiques et les caractéristiques cliniques motrices.La deuxième partie du travail consistait à étudier la connectivité cérébrale et les modifications des connexions cortico-putaminales à l'aide de la tractographie probabiliste. Nous avons étudié les modifications volumiques et les modifications microstructurales putaminales et tenté de dégager des profils utiles au diagnostic différentiel. Des séquences T1 haute résolution volumique et en tenseur de diffusion ont été acquises. Le putamen était segmenté de manière manuelle, le cortex de manière automatique à l'aide du logiciel free surfer. Nous avons calculé la probabilité de connectivité entre le putamen et les régions corticales ipsilatérales motrice, associative et limbique. Les volumes putaminaux, surfaces corticales, paramètres de diffusion (diffusivité moyenne et fraction d'anisotropie) ont été étudiés et comparés entre les groupes. Nous avons mis en évidence pour la première fois une altération des projections putamino-corticales motrices dans l'AMS-P en bonne concordance avec l'atteinte du putamen moteur dorsolatéral et l'atteinte corticale motrice et prémotrice dans la maladie. L'analyse multivariée permettait de discriminer AMS-P d'AMS-C (forme cérébelleuse de l'AMS), de MP et de témoins avec une sensibilité de plus de 75%. La troisième et dernière partie consistait à étudier les profils cognitifs dans les deux pathologies et les corrélations anatomo-cognitives à l'aide de la VBM et de la VB-DTI. La pertinence de l'évaluation cognitive classiquement effectuée dans le diagnostic différentiel maladie de Parkinson et atrophie multisystématisée est quasi nulle. De plus, les principales corrélations imagerie-cognition sont en bonne concordance avec les données de la littérature. L'implication du système moteur dans l'AMS sur le versant moteur semble se confirmer sur le plan cognitif. A notre connaissance aucune étude de corrélation imagerie-cognition en imagerie de diffusion dans la maladie de Parkinson ou l'atrophie multisystématisée n'a été publiée.
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Piquereau, Jerôme. "Rôle de la cytoarchitecture dans la signalisation énergétique du cœur de souris." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00665260.
Full textAbstract:
La cellule cardiaque requiert un apport énergétique conséquent qui exige une production et un transfert énergétiques efficaces. Si la production de l'énergie dépend essentiellement des propriétés intrinsèques des mitochondries, il semblerait que l'efficacité du transfert d'énergie du site de production vers les sites consommateurs (ATPases) pourrait être liée à l'architecture spécifique du cardiomyocyte qui conduit à une organisation spatiale singulière des structures internes (mitochondries, réticulum sarcoplasmique, myofilaments). Pour comprendre ce qui lie la cytoarchitecture, la compartimentation cellulaire et la fonction contractile, il a été entrepris d'étudier l'architecture cellulaire et la signalisation énergétique de cardiomyocytes au cours du processus de maturation de la cytoarchitecture et dans un modèle présentant une désorganisation des structures intracellulaires. La première partie de ce travail, réalisée durant le développement postnatal de la souris, a permis de démontré qu'il existe une synchronisation parfaite entre la mise en place de la cytoarchitecture et la maturation fonctionnelle du transfert d'énergie par canalisation directe des nucléotides adényliques entre les mitochondries et les ATPases. Si cette étude apporte un élément qui tendrait à démontrer l'implication de l'architecture cellulaire dans l'efficacité des transferts d'énergie, elle a également mis en avant la maturation très précoce de l'énergétique cellulaire. La mitochondrie faisant partie intégrante de cette architecture et étant modelée par des mécanismes de fusion et de fission, la deuxième étape de ce travail de thèse a consisté à étudier l'implication de la morphologie mitochondriale dans l'énergétique du cardiomyocyte. Il a ainsi été montré que, chez la souris, la diminution d'expression de la protéine OPA1, impliquée dans la fusion mitochondriale, conduit à des perturbations de la morphologie mitochondriale qui n'affectent pas la fonction intrinsèque mitochondriale mais qui altèrent le système de canalisation directe entre les mitochondries et les ATPases des myofilaments. De manière générale, ces résultats démontrent clairement une dépendance des transferts d'énergie à l'architecture cellulaire spécifique de la cellule musculaire cardiaque.
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Klipfel, Laurence. "Implication des septines recrutées sur les microtubules tyrosinés et polyglutamylés dans la résistance au taxol de cellules cancéreuses mammaires MDA-MB 231." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00656975.
Full textAbstract:
Le cancer du sein est une cause importante de mortalité féminine en France et l'émergence de chimiorésistance, en particulier avec les taxanes, dont le paclitaxel (Taxol®), est une limite importante à l'emploi de ces molécules. Comme de nombreux anticancéreux, les taxanes ciblent les microtubules (MTs), des polymères de tubuline intervenant dans de nombreuses fonctions cellulaires. Ces derniers alternent entre des phases de croissance et de désassemblage, leur conférant ainsi un caractère dynamique. En se liant à la beta-tubuline, le Taxol stabilise les MTs et bloque la mitose, conduisant la cellule vers l'apoptose. La résistance au Taxol est un processus multifactoriel impliquant des mécanismes tels que la surexpression de pompes d'efflux (P-glycoprotéine), des mutations des gènes d'alpha- et de beta-tubuline ou une expression altérée de protéines associées aux MTs (MAPs) telles que MAP4 (stabilisatrice des MTs) ou la stathmine (dépolymérisante), contribuant ainsi à la restauration de la dynamique microtubulaire.Le projet repose sur l'emploi de la lignée tumorale mammaire MDA-MB 231 rendue résistante par paliers à 25nM de Taxol dans des conditions de blocage des pompes d'efflux. L'objectif étant d'explorer les variations protéiques de l'environnement des MTs associées au phénotype chimiorésistant, nous avons comparé le protéome d'extraits microtubulaires de cellules sensibles (Tv) et résistantes au Taxol (T8). Parmi les 112 protéines statistiquement enrichies dans une des deux populations de MTs, on retrouve notamment une augmentation des tubulines beta III et IV, une augmentation et une diminution respectives des moteurs moléculaires kinésine-1 et dynéine ainsi que l'enrichissement de plusieurs septines (SEPT2, 8, 9 et 11) dans les fractions de MTs T8. Les septines sont des GTPases associées en complexes hétéro-oligomériques impliquées dans la cytocinèse et l'organisation du cytosquelette de MTs et d'actine. Le recrutement de ces protéines candidates sur les MTs des cellules T8 a été validé par Western blot (Froidevaux-Klipfel et al., 2011) et immunofluorescence. Dans la littérature, les septines sont décrites comme étant localisées soit au niveau de l'actine soit au niveau des MTs dans les cellules de mammifères. De façon intéressante, dans nos cellules MDA-MB 231, nous observons un recrutement partiel de SEPT2 sur les fibres d'actine dans les cellules Tv alors qu'elle colocalise avec les MTs des cellules T8. Bien que la dépolymérisation de l'actine dans les cellules Tv n'entraine aucun déplacement des septines vers les MTs, cette localisation différentielle des septines sur les MTs des cellules résistantes pourrait néanmoins participer au phénotype chimiorésistant.Par ailleurs, il a été décrit dans la littérature que SEPT2 se lie aux MTs polyglutamylés afin de faciliter le transport vésiculaire à la membrane de protéines impliquées dans la polarisation cellulaire. La polyglutamylation est une modification post-traductionnelle permettant la formation de chaines latérales d'un à plusieurs résidus glutamate sur les tubulines alpha ou beta, régulant ainsi les interactions entre MTs et MAPs. Nos résultats montrent que l'accumulation des septines sur le réseau de MTs des cellules T8 s'accompagne d'une augmentation de la polyglutamylation mais aussi de la tyrosination de la tubuline. De plus, des tests de viabilité cellulaire ont mis en évidence que l'inhibition partielle par RNAi des septines ainsi que des polyglutamylases et de la tubuline tyrosine ligase, comme la surexpression d'enzymes responsables de la déglutamylation de la tubuline, permettent de restaurer une certaine sensibilité au Taxol des cellules T8. Inversement, la surexpression de certaines enzymes responsables de la polyglutamylation et de la tyrosination de la tubuline dans les cellules Tv permet d'instaurer une résistance au Taxol des cellules sensibles.La compilation de nos résultats permet de proposer un nouveau mécanisme de résistance au Taxol des cellules cancéreuses mammaires MDA-MB 231 : une augmentation du niveau de tyrosination de l'alpha-tubuline serait à l'origine de l'allongement des chaînes polyglutamylées sur le MT entraînant une diminution de la liaison de la protéine stabilisatrice MAP4 ainsi que le recrutement des septines sur les MTs. Ces modifications favoriseraient alors le recrutement du facteur de sauvetage CLIP-170 et de kinésines dépolymérisantes telles que MCAK à l'extrémité en croissance du MT des cellules résistantes T8, permettant une certaine restauration de la dynamique microtubulaire et contribuant ainsi à l'apparition du phénotype chimiorésistant.Ces études sont indispensables pour établir les bases d'un nouveau mécanisme de résistance au Taxol impliquant les septines, ainsi qu'un lien de causalité avec la tyrosination et la polyglutamylation. Au-delà, la recherche de ces modulations clés pourra être réalisée sur des cancers mammaires sensibles et résistants au Taxol, issus de biopsies de patients. Ainsi, il sera possible à terme, de déterminer si les septines, la tyrosination et la polyglutamylation de la tubuline ont une véritable importance fonctionnelle dans la résistance de cancers du sein au Taxol.
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Baylatry, Minh-tam hoang thanh. "Microsphères de chimioembolisation appliquées au poumon : étude de la libération in vivo d'anticancéreux." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00665233.
Full textAbstract:
La chimioembolisation est une thérapie loco-régionale qui consiste à injecter, au moyend'un microcathéter, un principe actif et un agent d'occlusion vasculaire de manière la plussélective possible dans les artères nourricières du processus pathologique. Les microsphèresde chimioembolisation sont des microsphères calibrées et chargeables en principe actif,développées ces dernières années afin d'optimiser la chimioembolisation et permettre unelibération ciblée et contrôlée du principe actif au sein du territoire pathologique. L'utilisationde ces microsphères n'a encore jamais été appliquée à la chimioembolisation du poumon. Ellepourrait être intéressante dans le traitement des tumeurs pulmonaires malignes en permettantune imprégnation de la tumeur par un anticancéreux, tout en évitant une toxicité systémiquede ce dernier et dans le traitement des hémoptysies massives en évitant les récidives, dues àune recanalisation des vaisseaux après embolisation, par l'utilisation d'un inhibiteur duremodelage vasculaire.Notre travail a consisté à évaluer les performances de libération de l'irinotécan et dusirolimus à partir des microsphères de chimioembolisation au niveau systémique et au niveautissulaire, sur des modèles de chimioembolisation pulmonaire chez la brebis. Nos résultats ontmontré que les microsphères de chimioembolisation ne permettaient pas une délivrancetissulaire prolongée de l'irinotécan pour espérer obtenir une imprégnation efficace d'un lobepulmonaire. Les microsphères chargées en sirolimus semblent permettre une libérationcontrôlée du principe actif et paraissent intéressantes pour prévenir la recanalisation.Les microsphères de chimioembolisation doivent être améliorées pour permettre unelibération prolongée du principe actif. Des études complémentaires notamment en termesd'efficacité (modèle tumoral) doivent être réalisées pour montrer l'intérêt d'utiliser lachimioembolisation pulmonaire par microsphères en pratique clinique.
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Simonin, Clémence. "De la stimulation cérébrale profonde à l'étude physiopathologique de certaines formes génétiques de la Maladie de Parkinson." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00988248.
Full textAbstract:
Objectifs: D'une part étudier les effets de la SCP à moyen et long terme chez les patients de notre centre ayant une forme génétique de MP, d'autre part effectuer une étude clinique, génétique et transcriptomique d'un groupe de patients parkinsoniens ayant une mutation du gène SCA2 (dits patients SCA2).Méthode: 1/ Effet de la SCP chez des patients ayant une forme génétique de MP: cinq patients ayant une forme génétique de MP, appartenant à une cohorte de 52 patients parkinsoniens ayant bénéficié d'une stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique entre 1998 et 2000, ont été examinés avant la chirurgie puis à 1 et 5 ans. Les patients ont été évalués avec et sans L-dopa par plusieurs échelles: UPDRS II et III,dyskinésies, Schwab et England, Mattis et MADRS. Les résultats ont été comparés aux patients de la même cohorte ayant une forme sporadique de MP.2/ Etude des patients parkinsoniens SCA2 : la description clinique est rapportée rétrospectivement. Les études génétique et transcriptomique ont été effectuées chez 7 patients parkinsoniens et 8 patients cérébelleux SCA2, sur des cellules mononuclées sanguines. Le séquençage de l'ADN a permis de déterminer la longueur de la répétition de triplets CAG et d'identifier les interruptions par des triplets CAA. Le transcriptome de ces patients ainsi que de 13 témoins (sujets sains appariés sur le sexe et l'âge) a été réalisé sur deux plateformes de puces à ADN (Agilent et Illumina). L'analyse de l'expression des gènes chez les patients parkinsoniens et cérébelleux comparés à leurs contrôles respectifs a été réalisée avec le logiciel Genespring GX. Les gènes ayant une expression significativement différente (variation d'expression >1,3 et Welch t-test p< 0,05) ont été analysés à l'aide du logiciel Ingenuity Pathways Analysis qui identifie les voies canoniques significativement dérégulées.Résultats: 1/ Effet de la SCP chez des patients ayant une forme génétique de MP: les résultats de l'ensemble des parkinsoniens étaient comparables à la littérature. Les mouvements involontaires compliquant la dopathérapie s'amélioraient au cours du temps. Les patients ayant une forme génétique bénéficiaient d'un meilleur résultat que les autres parkinsoniens sur les signes dopasensibles et sur les complications dopa-induites.2/ Etude des patients parkinsoniens SCA2 : cliniquement, la MP était tout à fait classique, l'âge moyen de début était de 55,2 ans, tous les patients étaient dopasensibles et les complications typiques de la MP étaient constatées. Le séquençage de l'ADN a montré des expansions légèrement plus longues chez les patients cérébelleux (37-41 triplets) que chez les patients parkinsoniens (35-39). Les patients cérébelleux n'avaient pas d'interruptions CAA sur leur allèle muté. Tous les patients parkinsoniens avaient en revanche une séquence d'interruptions CAA inhabituelle. Pour ce qui concerne l'étude transcriptomique, nous avons constaté chez les patients cérébelleux et chez les parkinsoniens la dérégulation de l'expression de gènes connus pour interagir avec l'ataxine 2 (DDX6, PABP, gènes de la voie du métabolisme des inositol phosphates), ainsi que de gènes impliqués dans le métabolisme du cancer et dans l'immunité. Les patients parkinsoniens avaient un dérèglement des voies de signalisation de la sclérose latérale amyotrophique, du VEGF et de HIF1. Chez ces patients, l'expression de SNCA était diminuée, y compris chez les patients les moinsVIIsymptomatiques, alors qu'elle ne l'était pas chez les cérébelleux. Chez les patients cérébelleux, plusieurs voies concernant le métabolisme des ARN étaient dérégulées, ainsi que le métabolisme du phosphate inositol. Plusieurs voies canoniques impliquant l'apoptose étaient dans les 2 groupes de patients, avec une expression de gènes pro- et antiapoptotiques en faveur de l'apoptose chez les cérébelleux et en sa défaveur chez les parkinsoniens.
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Chérot-Kornobis, Nathalie. "Évaluation méthodologique et clinique des marqueurs de l'atteinte pulmonaire dans l'air exhalé : comparaison de sujets présentant une pathologie respiratoire chronique et sujets témoins." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00786452.
Full textAbstract:
Un accès direct et non invasif à la pathogénèse par l'évaluation de biomarqueurs volatils (FeNO) ou non volatils de l'air exhalé grâce à la méthode des condensats de l'air exhalé (EBC) est utile pour estimer précocement le degré d'atteinte pulmonaire en rapport avec une exposition professionnelle et surveiller son évolution en regard des mesures correctives mises en place. L'étude du NO exhalé (FeNO) est actuellement bien standardisée et l'augmentation exponentielle des publications concernant les EBC reflètent un intérêt croissant pour le diagnostic non invasif des atteintes pulmonaires. Les marqueurs étudiés dans l'air exhalé sont des produits de l'inflammation tels que le FeNO et les cytokines ainsi que des produits du stress oxydant incluant le peroxyde d'hydrogène, les produits de peroxydation lipidique (8-isoprostane, malondialdehyde) et les oxydes d'azote (NOx). S'agissant d'une technique d'exploration relativement récente, les modalités méthodologiques font encore l'objet de nombreux travaux, les premières recommandations internationales étant apparues en 2005. Les écueils méthodologiques sont nombreux et encore décrits dans la littérature en 2012. Ils concernent toutes les étapes du processus du recueil et d'analyses.Objectifs : L'objectif principal de notre recherche était dans un premier temps de développer la méthode des EBC pour l'étude des composés de l'air exhalé puis de détecter et quantifier des biomarqueurs tels que les protéines totales, les NOx et le 8-isoprostane dans les EBC d'une population d'adultes sains (n= 48) ou atteints de pathologies pulmonaires telles que l'asthme (n=24), la BPCO (n=20), la pneumopathie interstitielle diffuse (n=27) et la sclérodermie (n=27). L'objectif secondaire était la comparaison des niveaux de biomarqueurs dosés dans les EBC et du FeNO chez les sujets malades par rapport aux témoins.Résultats / Conclusion : Notre recherche, soutenue l'ANR et l'ANSES, a permis de standardiser la méthodologie de recueil et d'analyse des EBC avec une optimisation du système de recueil et de l'agent coatant pour la détermination de la concentration nécessaire et compatible avec les analyses. Nous maitrisons le dosage dans les EBC des biomarqueurs tels que les protéines, les NOx et le 8-isoprostane. D'autres biomarqueurs sont encore en cours d'étude tels que le malondialdehyde et les cytokines. Ce travail méthodologique, publié, a permit dans un second temps la détection (> à 95%) et la quantification de ces biomarqueurs dans les EBC des sujets sains et malades de notre population.Perspectives : La constitution des valeurs de référence pour les biomarqueurs dosés dans les EBC est nécessaire à l'interprétation des dosages chez les sujets malades. Il convient également de finaliser la standardisation de la mesure des cytokines et du malondialdehyde et d'explorer de nouveaux biomarqueurs produits lors du stress nitrosant tels que la 3-nitrotyrosine pour compléter les mécanismes physiopathologiques. Enfin le développement de cette méthode non invasive et peu contraignante apparait prometteuse en clinique médicale dans le suivi individuel de la maladie ou son traitement comme lors d'études épidémiologiques respiratoires dans des populations exposées professionnellement ou environnementalement. Dans ce cadre, l'étude de marqueurs d'exposition professionnelle tels que les métaux lourds dans les EBC est en cours de développement.
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Becdelievre, Alix de. "Contribution à l'amélioration des connaissances sur la relation génotype-phénotype dans la mucoviscidose et caractérisation phénotypique de l'inflammation pulmonaire." Phd thesis, Université Paris-Est, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00733488.
Full textAbstract:
La mucoviscidose est la maladie autosomique récessive grave la plus fréquente dans la population d'origine caucasienne. Elle est due a des anomalies du gène CFTR, dont les multiples mutations décrites rendent compte en partie de la grande variabilité phénotypique. A l'heure du développement de thérapies ciblées selon les mutations portées par les patients, mieux comprendre les mécanismes sous-jacents des relations génotype-phénotype semble de première importance. La première partie de ce travail est focalisée sur la relation génotype-phénotype. Par une étude rétrospective de 694 demandes de diagnostic prénatal de la mucoviscidose sur signes d'appel échographique, nous définissons les profils d'anomalies digestives les plus discriminants, et proposons en conséquence une révision de la stratégie d'analyse moléculaire du gène CFTR. La deuxième partie concerne la mise en place d'outils nécessaires à l'exploration fonctionnelle du promoteur CFTR. En effet, dans les formes atypiques de la maladie, la fonction résiduelle de CFTR peut expliquer le phénotype. Des anomalies de régulation de la transcription peuvent parfois être à l'origine de telles formes modérées. La mise en place des outils d'analyse des variants du promoteur permettra de mieux interpréter leur pathogénicité et d'ouvrir de nouvelles pistes pour la compréhension de la régulation de ce gène. La troisième partie s'intéresse a l'inflammation pulmonaire anormalement régulée qui est une caractéristique phénotypique et le premier facteur de morbidité et de mortalité de la mucoviscidose. La protéine COMMD1 est une protéine pleiotrope participant a de nombreux processus cellulaires, principalement par un mécanisme de stabilisation d'interactions protéiques. Elle est impliquée dans les trois voies thérapeutiques : modulation de CFTR, restauration du liquide de surface des voies aériennes et inhibition de l'inflammation. Notre étude a permis d'observer l'activité anti-inflammatoire de COMMD1 dans le contexte d'inflammation exacerbée décrite chez les patients atteints de mucoviscidose. La réduction de cette réaction exacerbée fait partie des enjeux thérapeutiques actuels et nous montrons ici que la protéine COMMD1 est un bon candidat comme modérateur de l'inflammation mediee par NF-kB dans cette pathologie.
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Nicolas-Jilwan, Fadia. "Prévalence et mécanismes des troubles respiratoires hypoxemiants du sommeil dans l'HTAP." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00669695.
Full textAbstract:
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est définie par une pression artérielle moyenne >25 mmHg associée à une pression capillaire ≤ 15 mmHg. L'augmentation des résistances artérielles pulmonaires dans l'HTAP est associée à des phénomènes de vasoconstriction, de remodelage pariétal et de thrombose au niveau des artères pulmonaires de petit calibre. Plusieurs données expérimentales montrent que l'hypoxie est susceptible d'induire ces mêmes changements au niveau du lit artériel pulmonaire. De plus, d'après les petites cohortes étudiées dans la littérature, une hypoxémie nocturne (HN) serait fréquente dans l'HTAP pouvant se rencontrer chez presque 77% des malades. Les mécanismes de cette HN sont mal élucidés, en rapport avec une respiration périodique de type Cheyne Stokes (CS) pour certains auteurs, ou avec des apnées-hypopnées obstructives (AHO) du sommeil pour d'autres.Nous avons voulu ainsi explorer le sommeil des malades porteurs d'HTAP à la recherche de ces anomalies du sommeil et dans le but de déterminer leur prévalence et leurs mécanismes physiopathologiques. Quarante six malades hospitalisés dans le service de pneumologie de l'Hôpital Antoine Béclère, centre de référence national pour l'HTAP, ont bénéficié d'une nuit de polysomnographie (CIDELEC) avec une mesure de la capnographie transcutanée (TOSCA). Il s'agissait d'une population homogène comprenant 29 malades porteurs d'une HTAP idiopathique (HTAPI) et de 17 malades porteurs d'un coeur pulmonaire chronique postembolique (CPCPE), n'ayant pas d'anomalies fonctionnelles respiratoires sévères (VEMS etCPT ≥ 60 % de la théorique), ni d'obésité sévère (IMC < 35 Kg/m²), et stables depuis au moins 3mois, sous traitement spécifique optimal pour l'HTAP. Ces malades étaient pour la plupart en classe fonctionnelle II de la NYHA, parcouraient > 400m au test de marche de 6 minutes, etavaient un index cardiaque moyen mesuré sur le cathétérisme cardiaque droit dans les normes(3,2 ± 0,6 L/min/m²).La majorité (38/46 soit 82,6%) avaient une HN définie par un temps de sommeil passé avec uneSpO2 < 90%, > 60min et/ou un index de désaturation ≥ 20/h. Ces patients passaient 48.9 ± 35.9%de leur temps de sommeil avec une SpO2 < 90%. Le mécanisme le plus fréquemment rencontré(76% des malades désaturateurs) correspond à une hétérogénéité ventilation/perfusion (VA/Q)isolée ou associée à des AHO du sommeil. La prévalence des apnées-hypopnées (AH) était très élevée avec un index d'apnées-hypopnées (IAH) ≥ 5/h chez 89% des malades et un IAH moyende 24.9 ± 22.1/ h. La majorité de ces évènements était d'origine obstructive, seulement 4malades présentaient des AH de mécanisme central dont 3 avaient une respiration périodique de type CS. Un seul cas d'hypoventilation alvéolaire nocturne associé à un IAH obstructif modéré a été identifié, avec une désaturation nocturne prolongée concomitante d'une majoration significative de la capnie transcutanée de plus que 30 mmHg. Aucun facteur clinique ni hémodynamique n'a pu être identifié comme prédictif de la survenue de l'HN malgré certaines corrélations notées entre les paramètres de désaturation nocturne et la PaO2 diurne d'une part, et l'obstruction des petites voies aériennes d'autre part.Nous avons pu conclure que l'HN est fréquente dans l'HTAPI et dans le CPCPE, en rapport avec un déséquilibre VA/Q et/ou des AHO du sommeil. Reste à préciser dans des études ultérieures si la correction de cette HN aura des effets bénéfiques pour les patients en termes d'amélioration fonctionnelle, hémodynamique ou de réponse au traitement.
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Groger, Richard Kevin. "Development of episomal expression systems for genetically engineering human hematopoietic cells: Model analyses of the M-CSF:M-CSF receptor pair." Case Western Reserve University School of Graduate Studies / OhioLINK, 1990. http://rave.ohiolink.edu/etdc/view?acc_num=case1054915738.
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