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Dissertations / Theses on the topic 'Hydroxystéroïde déshydrogénases'
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Morineau, Gilles. "Les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases : implications cliniques et biologiques." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P630.
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Liu, Hong. "Molecular isolation and characterization of Macaca fascicularis hydroxysteroid dehydrogenases involved in sex steroid biosynthesis and metabolism." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24499/24499.pdf.
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3
Laplante, Yannick. "Évaluation in vitro d'inhibiteurs des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases types 1, 3 et 12." Master's thesis, Université Laval, 2006. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19336.
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4
Zheng, Shu-Fang. "Characterization of enzymes involved in the metabolism of dihydrotestosterone, the most potent natural androgen." Master's thesis, Université Laval, 2010. http://hdl.handle.net/20.500.11794/21569.
Full textAbstract:
Chez l'humain, la formation des hormones stéroïdiennes dans les tissus périphériques via le précurseur déhydroépiandrostérone (DHEA) circulant joue un rôle majeur dans le maintien du fonctionnement adéquat des tissus androgéno- et estrogéno-sensibles. Comme les primates ont le pouvoir de sécréter une grande quantité de DHEA via les glandes surrénales, le singe représente ainsi un meilleur modèle animal pour étudier la stéroïdogénèse que le rat ou la souris. Chez ces derniers, l'enzyme 17α-hydroxylase, 17,20-lyase (CYP17) est absente dans les glandes surrénales, lesquelles sont donc incapables de produire et de sécréter la DHEA et la 4-androstène-3,17-dione (4-dione) dans la circulation, comme le font humain et les primates. Dans le présent projet, nous étudions deux enzymes chez le singe cynomolgus (Macaca fascicularis) qui possèdent le potentiel de métaboliser les androgènes, mais les preuves de leur implication réelle sont encore manquantes. La première est la rétinol déshydrogénase de type 12 (RDH12) qui transforme le rétinal en rétinol, les résultats préliminaires obtenus dans notre laboratoire suggèrent qu'elle possède la capacité de convertir la dihydrotestostérone (DHT) en 5α-androstane-3p, 17β-diol (3β-diol). La deuxième enzyme est la 17β-hydroxysteroide dehydrogenase (17β-HSD) type 11, qui possède la capacité de catalyser la transformation du 5α-androstane-3α, 17β-diol (3α-diol) en androstérone (ADT). Pour déterminer les activités catalysées par la RDH12, nous avons préparé des transfectants stables qui expriment l'enzyme en utilisant les cellules transformées de rein embryonnaire d'humain (HEK-293). Nous avons trouvé que Macaca fascicularis RDH12 (mfRDH12) catalyse efficacement et sélectivement la transformation de 5α-androstane-3,17-dione (5α-dione) en epiandrostérone (Epi-ADT) et DHT en 3β-diol, respectivement. L'enzyme est exprimée spécifiquement dans la peau, la glande mammaire et le cerveau. Le niveau d'expression le plus élevé est dans la peau où elle est exprimée spécifiquement dans la glande sébacée. En utilisant l'androgène synthétique R1881 pour déterminer s'il est capable de stimuler l'expression de la RDH12 comme celle de la rétinol déshydrogénase de type 11 (RDH11), une enzyme paralogue de la RDH12, nous avons trouvé que ce produit ne stimule pas l'expression de la RDH12, par contre, il est un inhibiteur puissant de l'activité 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase. Pour déterminer le rôle potentiel de la 17β-HSD type 11 dans le métabolisme des androgènes, nous avons quantifié le niveau d'expression de l'enzyme, déterminé la localisation de l'enzyme dans plusieurs tissus en utilisant le PCR en temps réel et l'hybridation in situ, et examiné s'il y a association avec les tissus androgéno-sensibles.
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Wang, Ruixuan. "Expression and role of 17BETA-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, 5 and 7 in epithelial ovarian cancer." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/29632.
Full textAbstract:
Le cancer de l’ovaire est l’une des cinq causes les plus fréquentes de décès par cancer chez les femmes dans le monde développé. Environ 90% des cancers de l’ovaire proviennent de l’épithélium que l’on nomme cancer de l’ovaire épithélial (EOC). Le EOC est un cancer hormono-dépendant et les stéroïdes sexuels jouent un rôle crucial en favoriant la prolifération et de la survie des cellules. Les 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSDs) jouent un rôle important pour le contrôle de la concentration intracellulaire de tous les stéroïdes sexuels actifs. Le mécanisme qui reculent le fonctionnent et l’expression des 17β-HSDs dans le EOC sont très peu compris. L’inhibition de certains 17β-HSDs pourrait être un traitement de l’EOC et ette approche thérapeutique doit être étudiée. Les résultats de notre étude ont démontré que les 17β- HSD types 1, 5 et 7 sont tous exprimés dans les cellules OOC-3, mais que la type 1 est la plus abondante. L’expression des 17β-HSD types 1 et 7 dans les tumeurs ovariennes épithéliales que dans les ovaires normaux (type 1, 2.2 fois; type 7, 1.9 fois). Mais l’expression de la 17β-HSD 5 est significativement plus faible dans les tumeurs, suite au développement de l’EOC (-5.217 fois). De plus, la prolifération cellulaire a diminué à la suite du knockdown la 17β-HSD type 1 ou type 7 par des siRNAs spécifiques dans les cellules OVCAR-3, mais, le knockdown de la type 5 a un effet contraire. Nous suggérons que la 17β-HSD 5 peut être impliquée dans une signalisation d’hormones stéroïdiennes pour le développement du cancer de l’ovaire épithélial. Les 17β-HSD 1 et 7 pourraient être des biomarqueurs importants pour l’EOC diagnostiqué tôt et ils peuvent également être de nouvelles cibles pour le traitement de l’EOC.Ovarian cancer is one of the top five commonest causes of female cancer death in the developed world. About 90% of ovarian cancer have epithelial origins. Epithelial ovarian cancer (EOC) is a hormone-dependent cancer, in which the sex steroids play a crucial role in maintaining the cell proliferation and survival. The 17β-hydroxysteroid dehydrogenases (17β-HSDs) are important in the control of intracellular concentration of all active sex steroids. The function and expression of 17β-HSDs in EOC is not fully understood. Whether or not 17β-HSDs could be a therapeutic approach for the EOC treatment needs to be studied. Our results showed that 17β-HSD types 1, 5 and 7 are all expressed in EOC cells OVCAR-3 and type 1 is the highest one. The expression of 17β-HSD types 1 and 7 is higher in epithelial ovarian tumor tissues than in normal ovaries (type1, 2.2-fold; type7, 1.9-fold), but the expression of 17β-HSD type 5 is significantly lower in the tumor, following the EOC development (-5.2-fold). We found that cell proliferation was decreased after 17β-HSD type 1 or 7 knockdown by specific siRNAs in OVCAR-3 cells. While knocking down type 5 has the opposite effect. We suggest that 17β- HSD type 5 may be involved in steroid hormone signaling in EOC development. Moreover, 17β-HSD types 1 and 7 could be important biomarkers for early diagnosed EOC and novel targets for EOC treatment.
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Djigoue, Guy Bertrand, and Guy Bertrand Djigoue. "Synthèse de dérivés stéroïdiens et non stéroïdiens comme inhibiteurs des 17b-hydroxystéroïdes déshydrogénases type 1 et type 3." Doctoral thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25004.
Full textAbstract:
À cause de leur implication dans la biosynthèse des estrogènes et des androgènes, les enzymes de la famille des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSDs) types 1, 3 et 5 sont des cibles thérapeutiques intéressantes pour le traitement des cancers estrogéno-dépendants et androgéno-dépendants. Malgré l’existence d’inhibiteurs de la 17β-HSD1, il n’y a pas encore de traitement du cancer du sein basé sur leur utilisation. Le CC-156 est un inhibiteur connu de la 17β-HSD1; cependant, à cause de son noyau stéroïdien, ce composé de type estrane stimule la prolifération des cellules cancéreuses sensibles aux estrogènes, limitant ainsi son utilisation thérapeutique. Afin de développer des inhibiteurs non estrogéniques de la 17β-HSD1, nous avons synthétisé trois mimiques non stéroïdiennes du CC-156 à partir du bromhydrate du tétrahydro-isoquinolinol. Bien que ces composés inhibent peu la 17β-HSD1, ils sont non estrogéniques. Nous avons aussi développé une voie de synthèse pour préparer deux chimiothèques possédant chacune 75 mimiques de l’estradiol. Ces derniers, plus flexibles que les dérivés précédents, ont été conçus et synthétisés comme potentiels inhibiteurs de la stéroïde sulfatase ou pour agir comme modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes. L’inhibition de la 17β-HSD3 ou de la 17β-HSD5 permettrait de diminuer le taux des androgènes circulants et tumorals. En partant de l’androstérone (ADT), nous avons préparé une nouvelle famille d’inhibiteurs de la 17β-HSD3: des 3-spiromorpholinone-ADT et des 3-spirocarbamate-ADT ayant divers groupements hydrophobes sur leur cycle E supplémentaire. Afin de poser un premier jalon pour la synthèse d’inhibiteurs hybrides des 17β-HSD3 et 17β-HSD5, une spiromorpholinone ou un spirocarbamate a été ajouté en position C-3 d’une 17-spiro-δ-lactone. Brièvement, trente-deux 3-spiromorpholinone-ADT, cinq 3-spirocarbamate-ADT, trois 17-monospiro-δ-lactone-ADT et deux 3,17-dispiroandrostane-ADT ont été synthétisés. Quatre spiromorpholinones non stéroïdiennes ont aussi été synthétisées afin d’étudier le rôle du noyau androstane sur l’efficacité des inhibiteurs de la 17β-HSD3. Tous les produits finaux et les intermédiaires ont été caractérisés par spectrométries de RMN 1H, RMN 13C, IR et SM. Le potentiel inhibiteur de tous ces composés sur la 17β-HSD3 et leur androgénicité ont été mesurés. L’analyse des relations structure-activité a permis d’obtenir deux inhibiteurs efficaces et non androgéniques de la 17β-HSD3.À cause de leur implication dans la biosynthèse des estrogènes et des androgènes, les enzymes de la famille des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSDs) types 1, 3 et 5 sont des cibles thérapeutiques intéressantes pour le traitement des cancers estrogéno-dépendants et androgéno-dépendants. Malgré l’existence d’inhibiteurs de la 17β-HSD1, il n’y a pas encore de traitement du cancer du sein basé sur leur utilisation. Le CC-156 est un inhibiteur connu de la 17β-HSD1; cependant, à cause de son noyau stéroïdien, ce composé de type estrane stimule la prolifération des cellules cancéreuses sensibles aux estrogènes, limitant ainsi son utilisation thérapeutique. Afin de développer des inhibiteurs non estrogéniques de la 17β-HSD1, nous avons synthétisé trois mimiques non stéroïdiennes du CC-156 à partir du bromhydrate du tétrahydro-isoquinolinol. Bien que ces composés inhibent peu la 17β-HSD1, ils sont non estrogéniques. Nous avons aussi développé une voie de synthèse pour préparer deux chimiothèques possédant chacune 75 mimiques de l’estradiol. Ces derniers, plus flexibles que les dérivés précédents, ont été conçus et synthétisés comme potentiels inhibiteurs de la stéroïde sulfatase ou pour agir comme modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes. L’inhibition de la 17β-HSD3 ou de la 17β-HSD5 permettrait de diminuer le taux des androgènes circulants et tumorals. En partant de l’androstérone (ADT), nous avons préparé une nouvelle famille d’inhibiteurs de la 17β-HSD3: des 3-spiromorpholinone-ADT et des 3-spirocarbamate-ADT ayant divers groupements hydrophobes sur leur cycle E supplémentaire. Afin de poser un premier jalon pour la synthèse d’inhibiteurs hybrides des 17β-HSD3 et 17β-HSD5, une spiromorpholinone ou un spirocarbamate a été ajouté en position C-3 d’une 17-spiro-δ-lactone. Brièvement, trente-deux 3-spiromorpholinone-ADT, cinq 3-spirocarbamate-ADT, trois 17-monospiro-δ-lactone-ADT et deux 3,17-dispiroandrostane-ADT ont été synthétisés. Quatre spiromorpholinones non stéroïdiennes ont aussi été synthétisées afin d’étudier le rôle du noyau androstane sur l’efficacité des inhibiteurs de la 17β-HSD3. Tous les produits finaux et les intermédiaires ont été caractérisés par spectrométries de RMN 1H, RMN 13C, IR et SM. Le potentiel inhibiteur de tous ces composés sur la 17β-HSD3 et leur androgénicité ont été mesurés. L’analyse des relations structure-activité a permis d’obtenir deux inhibiteurs efficaces et non androgéniques de la 17β-HSD3.
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Farhane, Siham. "Synthèse de lactones, de furanes et d'amides à noyau estratriene comme inhibiteurs des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases type 1 et type 12." Doctoral thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/21772.
Full textAbstract:
La famille des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSDs) est responsable de l'inter-conversion entre les stéroïdes estrogéniques ou androgéniques peu actifs (cétone) et très actifs (alcool). Plus précisément, les iso formes 1, 7 et 12 catalysent principalement la réduction de l'estrone (El) en estradiol (E2) soit l'hormone la plus estrogénique. Les estrogènes et les androgènes actifs sont impliqués dans le développement de plusieurs maladies hormono-dépendantes, tel que le cancer du sein et le cancer de la prostate, respectivement. Puisque les 17β-HSDs contrôlent la synthèse des estrogènes et des androgènes actifs en catalysant la dernière étape de leur biosynthèse, l'inhibition de ces enzymes constitue une approche intéressante d'un point de vue thérapeutique, puisqu'elle permettrait de réduire la concentration des hormones actives dans la circulation et par conséquent, pourrait empêcher la prolifération des cellules cancéreuses sensibles aux estrogènes et androgènes. Dans le but d'améliorer l'activité des inhibiteurs de la 17β-HSD1, trois nouvelles familles (époxydes, lactones et furanes) de dérivés de l'estradiol en positions 16 et 17 Ont été préparées. Des expériences d'amarrage moléculaire (docking) ont été réalisées en utilisant comme point de départ la structure tridimensionnelle de l'inhibiteur EM-1745, un hybride estradiol/adenosine complexé avec la 17β-HSD1. Parmi les nombreux composés synthétisés, les composés furaniques se sont révélés les meilleurs inhibiteurs. Les réactions de méthathèse de Grubbs et d'hydrogénation catalytique sont des étapes clefs dans la synthèse de ces composés. Dans le but d'obtenir des inhibiteurs de la 17β-HSD12, deux séries de 17a-amidodésoxyestradiol ayant deux niveaux de diversité moléculaire ont été préparées à l'aide de la chimie en solution. La première série a été obtenue à l'aide de la chimie en parallèle alors que les composés de la deuxième série ont été obtenus par réaction de carbonylation directe en utilisant les micro-ondes. La chimie en parallèle en solution ou sur support solide a été choisie comme une méthode rapide pour préparer plusieurs produits, accélérant ainsi la découverte de nouveaux agents thérapeutiques. Finalement, le "linker triazene" a été adapté à la chimie des stéroïdes afin d'obtenir des librairies de dérivés stéroïdiens déshydroxylés (sans OH) en position 3, ces produits étant connus pour avoir une bonne affinité avec la 17β-HSD12.
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Zhang, Bo. "Structure and biological function of human 3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase type 3 in breast cancer." Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30451/30451.pdf.
Full textAbstract:
La 3-alpha hydroxystéroïde déshydrogénase de type 3 humaine (3α-HSD3) a un rôle essentiel dans l’inactivation de la 5α-dihydrotestostérone (5α-DHT). Par une combinaison de la mutagenèse, de la cinétique et de la cristallographie par rayon-X, nous démontrons que la mutation de la Valine54 à la Leucine54 dans la 3α-HSD3 réduit sa capacité d’inactivation de la 5α-DHT et améliore une activité 20-alpha hydroxystéroïde déshydrogénase. Par ailleurs, la structure cristalline de la 3α-HSD3 en complexe avec la 5α-androstane-3,17-dione/épi-androstérone (A-dione/epi-ADT) a été obtenue par la co-cristallisation, avec la 5α-DHT, ce qui implique que la 5α-DHT a des modes de liaison alternative avec la 3α-HSD3. La suppression de l’expression de la 3α-HSD3 par des ARNsi ne fait pas seulement qu’augmenter la concentration de la 5α-DHT dans les cellules MCF7, mais elle diminue aussi la prolifération cellulaire des cellules MCF7 en présence de 5α-DHT. Le récepteur des estrogènes de type alpha (ERα) contrôle le développement sexuel et les fonctions reproduction. Nous avons mis en place une méthode de purification du fragment de l’ERα incluant son domaine de liaison à l’ADN et de son domaine de liaison au ligand (DBD-LBD). La cristallogenèse préliminaire de l’ERα DBD-LBD en complexe avec les éléments de réponse à l’estrogène a été effectuée. Par ailleurs, nous avons rapporté une méthode de purification simple et efficace pour le domaine de liaison au ligand de l’ERα.Human 3-alpha hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (3α-HSD3) has an essential role in the inactivation of androgen 5α-dihydrotestosterone (5α-DHT). By a combination of mutagenesis, kinetics and X-ray crystallography, we demonstrate that the mutation of Valine54 to Leucine54 in 3α-HSD3 reduces its 5α-DHT inactivation ability and enhances a 20-alpha hydroxysteroid dehydrogenase activity. Furthermore, the crystal structure of 3α-HSD3 in complex with 5α-androstane-3,17-dione/epi-androsterone (A-dione/epi-ADT) is obtained by co-crystallization with 5α-DHT, which implies that 5α-DHT has the alternative binding mode within 3α-HSD3. Suppression of 3α-HSD3 expression by specific siRNA not only increases 5α-DHT concentration in MCF7 cells, but also decreases MCF7 cell proliferation in the presence of 5α-DHT. Estrogen receptor alpha (ERα) controls sexual development and reproductive functions. We establish a purification protocol of ERα fragment including its DNA binding domain and ligand binding domain (DBD-LBD). Preliminary crystallogenesis of ERα DBD-LBD in complex with estrogen response elements is carried out. Additionally, we report a simple and efficient purification method for ERα LBD.
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Bujold, Geneviève. "Effet des stéroïdes hormonaux sur l'expression génétique de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 et 2 chez la souris." Master's thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20584.
Full textAbstract:
L'influence de l'estradiol, de la dihydrotestostérone et de la corticostérone sur l'expression génétique de l'enzyme Il β-hydroxystéroïde déshydrogénase de types 1 et 2 a été évaluée par l'analyse semi-quantitative de résultats d'hybridation in situ des ARN messagers correspondants. Le rein, le foie, les glandes surrénales, les glandes préputiales, les glandes clitoridiennes, la prostate, les glandes mammaires, l'utérus et le vagin ont été les tissus à l' étude. Des souris mâles et femelles ayant d'abord subi une gonadectomie ou une adrénalectomie (l'ablation des organes principalement producteurs des hormones stéroïdiennes en question) ont ensuite reçu le remplacement hormonal correspondant à la chirurgie de chaque sujet. Les résultats ont démontré une régulation de la Il phydroxystéroïde déshydrogénases de types 1 et 2 par ces stéroïdes hormonaux, mais de façon différente, selon le tissu et selon le sexe. La localisation des enzymes a aussi été identifiée au niveau cellulaire. Aussi, la distribution de la Il β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 présente un dimorphisme sexuel au niveau du rein.
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Berthiaume, Magalie. "Contribution des glucocorticoïdes aux mécanismes d'action des récepteurs PPAR[gamma] et leur implication dans le métabolisme lipidique." Doctoral thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/18891.
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11
Aka, Juliette Adjo. "Étude de la contribution des enzymes 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases types 1 et 5 au développment du cancer du sein hormono-dépendant : approches moléculaires, cellulaires et protéomiques." Doctoral thesis, Université Laval, 2010. http://hdl.handle.net/20.500.11794/22307.
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Mazumdar, Mausumi. "Reductive 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase types 1, 5 and 7 involved in hormone-dependent cancers : 3D-structure, function and inhibition." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/26794/26794.pdf.
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Vaillant, Marie-Josée. "Mécanisme de régulation de l'expression des gènes STAR, HSD3béta2 et COX-2 dans le cancer de l'endomètre." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25843/25843.pdf.
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Ayan, Diana Paula. "Activité biologique in vitro et in vivo de dérivés stéroïdiens pour le traitement du cancer." Master's thesis, Université Laval, 2011. http://hdl.handle.net/20.500.11794/24180.
Full textAbstract:
À l'origine, la grande majorité des cancers du sein sont stimulés par les hormones estrogéniques, comme l'estradiol (E2) qui joue un rôle capital dans le développement de cette maladie. Pour bloquer l'action de cette hormone, l'utilisation des anti-estrogènes est bien connue, mais une autre alternative est de bloquer la formation de l'hormone en inhibant l'une des enzymes impliquées dans sa formation. Parmi les enzymes nécessaires à la biosynthèse de l'E2, l'isoforme 1 de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD1) catalyse la transformation de l'estrone (El) en E2. Il n'existe cependant pas d'inhibiteurs de la 17β-HSD1 disponibles pour une utilisation en clinique. Les travaux de notre groupe de recherche ont permis d'identifier des inhibiteurs de cette enzyme. Malheureusement ces dérivés d'E2 montraient une activité estrogénique. Pour améliorer leur potentiel inhibiteur et éliminer leur activité agoniste sur le récepteur des estrogènes (RE), différentes stratégies ont été employées. Dans le cadre de mon projet de recherche, les molécules synthétisées à cette fin ont été évaluées pour leur activité inhibitrice et leur estrogénicité résiduelle. Ces travaux ont abouti à la sélection du dérivé PBRM comme un puissant inhibiteur de la 17β-HSD1 qui, de plus, est non-estrogénique in vitro et in vivo. Pour la toute première fois, nous avons pu démontrer qu'un inhibiteur de la 17β-HSD1 est en mesure d'inhiber in vivo 100% de la croissance d'une tumeur (xénogreffes de cellules de cancer du sein) stimulées avec E1. D'autre part, il est bien connu que les médicaments utilisés en chimiothérapie ne possèdent pas toujours les qualités idéales requises : entre autres, une faible toxicité, un large indice thérapeutique et une faible capacité à induire de la chimiorésistance. Une partie des efforts de notre équipe de recherche a été consacrée au développement d'une nouvelle famille d'agents anticancéreux, les aminostéroïdes. Mon projet de recherche a porté sur l'évaluation biologique de nouvelles molécules, principalement celle nommée RM-133 qui a démontré un potentiel cytotoxique sur plusieurs lignées cellulaires de cancer (HL-60, MCF-7, T-47D, LNCaP), qui produit une concentration plasmatique acceptable chez le rat (AUC0-12 h= 752 ng*h/ml) et qui possède un indice de sélectivité (HL-60 vs lymphocytes normaux) accru par rapport aux aminostéroides de première génération.
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Plourde, Marie. "Identification et caractérisation des variants de séquences des gènes HSD17B1, HSD17B2, HSD17B7 et HSD17B12 chez des femmes atteintes d'un cancer du sein et possédant une forte histoire familiale de cancer du sein et de l'ovaire." Doctoral thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20495.
Full textAbstract:
À ce jour, les études épidémiologiques ont démontré que seulement 25% des agrégations familiales de cancer du sein observées ont lieu dans des familles ayant une mutation dans l'un des gènes de prédisposition comprenant BRCA 1, BRCA2, TP53, PTEN, ATM, STK11, CHEK2, BR/P1 et PALB2. Le nombre et les propriétés des facteurs génétiques composant le 75% restant de l'excès du risque génétique sont encore inconnus, quoique selon le modèle polygénique ce risque génétique serait causé par plusieurs allèles de susceptibilité pouvant, par exemple, influencer le métabolisme des hormones sexuelles. En effet, il est maintenant bien établi que les estrogènes jouent un rôle prédominant dans la régulation de la croissance cellulaire, ainsi que la différentiation de la glande mammaire normale et des carcinomes mammaires hormono-sensibles. Parmi les enzymes responsables de la formation et l'inactivation des stéroïdes sexuels actifs, les membres de la famille des 17~-hydroxystéroïde déshydrogénases (17~-HSDs) sont d'excellents candidats. Afin d'évaluer le rôle potentiel de ces gènes candidats, nous avons donc procédé au re-séquençage des régions promotrices, des jonctions intron-exon et des exons des gènes HSD17B1, HSD17B2, HSD17B7 et HSD17B12 chez une cohorte de 50 Canadiennes Françaises atteintes d'un cancer du sein, nonporteuses d'une mutation BRCA 1/2 et provenant de familles ayant une forte histoire de cancer du sein et/ou de l'ovaire. Pour ces gènes, nos analyses ne démontrent pas l'existence de mutations germinales qui auraient permis d'expliquer le regroupement de cas de cancer du sein chez ces familles. Toutefois, nous avons identifié 88 variants de séquence dont environ la moitié n'avaient jamais été répertoriés. De plus, nous avons aussi procédé à l'étude de l'impact fonctionnel des cinq variants résultant en un changement d'acide aminé chez les enzymes 17~-HSD de types 1 et 2 et nous avons démontré par expression in vitro que ces variations faux-sens ne modifient pas les propriétés catalytiques de ces enzymes. Finalement, des marqueurs ont été sélectionnés pour mener de futures études d'association à l'aide de larges cohortes, a'fin de mieux définir la possible association entre le risque génétique de cancer du sein et les variants de séquence des gènes HSD1781, HSD1782, HSD1787 et HSD17812.
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Boucher, Éric. "Développement pulmonaire murin : étude du métabolisme des androgènes, des progestines et des glucocorticoïdes." Doctoral thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25239.
Full textAbstract:
Les hormones stéroïdiennes comme les androgènes, les estrogènes, les glucocorticoïdes et dans une moindre mesure les progestines, sont des modulateurs reconnus du développement pulmonaire. Plusieurs éléments concernant la régulation de l’action de ces stéroïdes restent encore à être identifiés, surtout lors des stades sacculaire et alvéolaire. Premièrement, nous avons caractérisé l’expression des 17β-hydroxystéroïde déshydrogénases (17β-HSDs) de type 1, 2 et 5, de la 5α-réductase de type 1, de la 3α-HSD et du récepteur des androgènes (AR) dans le poumon murin en développement du jour gestationnel (JG) 19.5 au jour postnatal (PN) 30. Les niveaux de 17β-HSD de type 2 diminuaient dramatiquement à la fin du stade sacculaire alors que l’expression du AR augmentait graduellement de la naissance à l’âge adulte. Le AR fut principalement détecté dans le noyau des cellules épithéliales des voies aériennes et dans certaines cellules des voies respiratoires. Les ARNm de la 17β-HSD de type 2 et le AR colocalisaient durant le stade sacculaire, mais la 17β-HSD de type 2 était absente de l’épithélium des voies aériennes durant le stade alvéolaire. Deuxièmement, les niveaux des androgènes et des estrogènes furent mesurés dans le poumon murin du stade canaliculaire au stade alvéolaire. Les niveaux androgéniques présents dans le poumon étaient significativement différents par rapport à ceux présents dans un tissu de référence. Ces résultats sont compatibles avec la présence d’un métabolisme des androgènes régulé lors du développement pulmonaire. Troisièmement, l’expression de la 20α-HSD et des gènes associés à la voie de synthèse «surrénalienne» des glucocorticoïdes furent caractérisés du JG 15.5 au PN 15. Finalement des expériences de culture d’explants pulmonaires ont démontré qu’au JG 15.5, cette voie de synthèse était capable de produire de la corticostérone à partir d’un substrat de progestérone. L’accumulation de corticostérone n’était cependant observable que dans une sous-population des échantillons prélevés au JG 15.5 et était totalement absente après. Cette observation, la forte expression de la 21-hydroxylase, la présence de fortes activités 20α-HSD et 5α-réductase suggèrent toutes la présence d’une régulation locale de l’action du récepteur des glucocorticoïdes (GR) dans le poumon en développement s’ajoutant à celle détectée pour le AR.Steroid hormones such as progestogens, estrogens, androgens and glucocorticoids are known modulators of lung development. Several elements concerning the role and regulation of steroid action in the developing lung, especially for the saccular and alveolar stages, remain to be investigated. First, a qPCR analysis of 17β-hydroxysteroid dehydrogenases (17β-HSD) type 1, 2 and 5, of 5α-réductase type 1, of m3α-HSD and of androgen receptor (AR) was performed during the saccular and alveolar stages of mouse lung development. AR expression showed a statistically significant increase during the alveolar stage while levels of 17β-HSD 2 expression decreased at the end of the saccular stage and remained low throughout the alveolar period. The androgen receptor (AR) protein was primarily detected in the nucleus of airway epithelial cells and of a subset of respiratory epithelial cells. 17β-HSD 2 mRNA was co-localized with AR protein during the saccular stage, but was absent from airway epithelium during the alveolar stage. Second, androgen and estrogen levels were measured in the murine developing lung from the canalicular to the alveolar stage. Significant difference of androgen levels between lung and control tissue. This fact added to the nuclear localization of AR is compatible with the presence of a regulated androgen metabolism during lung development. Third, expression of 20α-HSD and of the genes associated with the adrenal glucocorticoid synthesis pathway was characterized in the developing lung, from GD 15.5 to PN 15. Finally, corticosterone synthesis was only observed in a fraction of lung explants from gestation day (GD) 15.5. This observation and strong expression of 21-hydroxylase, of 20α-HSD and of 5α-reductase activities suggests local regulation of GC action. It thus appears that the actions of androgens and of glucocorticoids are both regulated at a pre-receptor level in the developing lung from the canalicular stage until the end of the alveolar stage.
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Drolet, Renée. "Endocrinologie reproductive et métabolique chez la femme." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27637/27637.pdf.
Full text
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Martin, Luc J. "Implication du récepteur nucléaire NUR77 dans la stéroïdogenèse au niveau des cellules de Leydig." Doctoral thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20397.
Full textAbstract:
L'enzynle HSD3B2 humaine et la protéine STAR de souris encodées par les gènes HSD3B2 et Star, respectivement, sont retrouvées principalement au niveau des gonades et surrénales. L'importance de STAR comme transporteur du cholestérol et de HSD3B2 comme enzyme de la stéroïdogenèse est lnise en évidence par des mutations de ces gènes causant une hyperplasie congénitale des surrénales, un pseudohermaphrodisme mâle et une insuffisance des surrénales. Un rôle pour la famille de récepteurs nucléaires orphelins NUR 77 dans la stéroïdogenèse a été considéré. En effet, NUR77 est présent dans les gonades et surrénales où son expression est fortement et rapidement induite par des horlnones qui activent certains gènes impliqués dans la stéroïdogenèse. De plus, les profils d'expression de Nur77 et des gènes RSD3B2 et Star sont corrélés. Lors de cette thèse, j'ai démontré que les promoteurs HSD3B2 et Star constituent des nouvelles cibles de NUR77. Des éléments de réponse localisés à -130 pb et -95 pb des promoteurs HSD3B2 et Star respectivement, sont essentiels et suffisants pour conférer une réponse dépendante de NUR77, et la mutation de ces élélnents . diminue leurs activités basale et homlono-dépendante dans les cellules stéroïdogéniques. Dans les cellules de Leydig, un réduction de l'expression de Nur77 par siARN réduit l'induction de l'expression de Star par l'AMPc. Également, NUR77 coopère avec des co activateurs de la famille SRC et avec des membres de la famille AP-1 dans la régulation des promoteurs RSD3B2 et Star, respectivement. De plus, le dexaméthasone, un glucocorticoïde synthétique, inhibe l'activation de Star en diminuant le recrutement de NUR77, et non SF-I, à la région proximale du promoteur Star, donnant un argument moléculaire à la suppression causée par le stress de la production de testostérone dans le testicule. J'ai démontré que la voie de signalisation des CaMK est requise pour l'expression de STAR et NUR77 en réponse à l'AMPc dans les cellules de Leydig. Ainsi, CaMKI est spécifiquement exprimé dans les cellules de Leydig. Enfin, je démontre que CaMKI coopère avec NUR 77 et MEF2 pour activer les promoteurs Star et Nur77, respectivement, dans ces cellules. Ainsi, l'identification de NUR 77 comme régulateur important des promoteurs HS1J3B2 et Star et de son mécanisme d'action aident à mieux défénir la spécificité tissulaire et la régulation hormonale de ces gènes dans les cellules de Leydig en plus de soulever un rôle pour CaMKI dans ce processus.
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Bellemare, Véronique. "Caractérisation fonctionnelle de l'enzyme 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 12." Doctoral thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/21222.
Full textAbstract:
Le projet de recherche présenté dans cette thèse visait à caractériser la fonction de l'enzyme 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 12 (17ß-HSD12), qui catalyse la synthèse d'estradiol, par opposition à son homologue la 17ß-HSD3, impliquée dans la production testiculaire de testosterone. Dans un premier temps, nous avons observé que le processus de différenciation adipocytaire était associé avec une augmentation drastique de l'activité 17ß-HSD estrogénique, elle-même concomitante avec une élévation des niveaux d'expression de l'enzyme 17ß-HSD12, lui suggérant donc une fonction estrogénique importante, du moins au niveau des cellules adipeuses humaines. Parallèlement, nous avons pu confirmer l'importance de l'acide aminé 234 au niveau de l'activité et de la spécificité estrogénique via la caractérisation des enzymes 17ß-HSD12 de singe et de rat, toutes deux tributaires d'une phenylalanine à cette position critique, par opposition aux orthologues de C.elegans et de souris, qui eux possèdent un acide aminé en position 234 moins encombrant, permettant à la 17ß-HSD12 de convertir à la fois les androgènes et les estrogènes chez ces deux espèces. Enfin, par la génération d'un modèle de souris déficiente en 17ß-HSD12, nous avons conclu que la 17ß-HSD12 possédait une fonction physiologique supplémentaire, différente de son activité estrogénique. En effet, malgré le fait que nous envisagions un phénotype qui aurait dû refléter une déficience estrogénique, du moins au niveau de certains tissus, aucun homozygote portant la deletion n'a vu le jour, l'absence de 17ß-HSD12 fonctionnelle causant une létalité complète au niveau embryonnaire. Il est fort probable que cet arrêt du développement embryonnaire soit attribuable à la fonction d'élongation des acides gras ayant précédemment été reconnue à la 17ß-HSD12. L'ensemble de ces résultats porte à croire que la 17ß-HSD12 serait une enzyme bifonctionnelle, exerçant une action importante au niveau de la production des acides gras à longues chaînes, mais démontrant également une implication dans la production de molécules stéroïdiennes actives, tout dépendant du contexte cellulaire.
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Samson, Mélanie. "Établissement de nouvelles voies de biosynthèse des androgènes et estrogènes actifs dans les cellules du cancer de la prostate (DU-145), les sébocytes transformés (SZ-95) et les choriocarcinomes (JEG-3) en utilisant l'ARN interférence et des inhibiteurs de synthèses." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26416/26416.pdf.
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Berthiaume, David. "Développement d'inhibiteurs non-oestrogéniques de la 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2001. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/MQ57798.pdf.
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Bellemare, Véronique. "Caractérisation fonctionnelle de l'enzyme 17 beta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 12." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26543/26543.pdf.
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Trottier, Alexandre. "Étude de l'action du PBRM, un inhibiteur de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β--HSD) type 1 : ...qui mena à la découverte fortuite d'un 1er activateur de la 17β-HSD type 12." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25503.
Full textAbstract:
Les 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSD) sont un groupe de 15 enzymes connues avant tout pour leur rôle dans le métabolisme des hormones sexuelles. La 17β-HSD1 est responsable de la toute dernière étape dans la fabrication des estrogènes actifs. Cela en fait une cible intéressante pour traiter l’endométriose et le cancer du sein qui sont stimulées par ces hormones. Le dérivé stéroïdien PBRM, conçu dans notre laboratoire, est l’une des rares molécules ayant démontré une inhibition forte et spécifique de la 17β-HSD1. Lors des présents travaux, l’effet de l’inhibiteur s’est avéré irréversible, sélectif et durable tout en présentant un profil intéressant chez la souris. Durant ce processus, plusieurs composés n’ayant pas les qualités requises ont été mis de côté. Parmi eux, l’un s’est avéré être un activateur de la 17β-HSD12, une enzyme essentielle dans l’élongation des acides gras. Il s’agit là du premier activateur rapporté pour la famille des 17β-HSD.17β-Hydroxysteroid dehydrogenases (17β-HSD) are a group of 15 enzymes known firstly for their involvement in sexual hornomes metabolism. 17β-HSD1 is responsible of the last step in the biosynthesis of potent estrogens. It is thus an interesting target to treat diseases stimulated by those hormones such as endometriosis and breast cancer. PBRM, a steroidal inhibitor developed in our laboratory, is one of the few molecules that shown a strong and specific inhibition of 17β-HSD1. The present works showed that the inhibitory effect is irreversible, selective and long-lasting while showing an interesting profil in mice. During that process, many other compounds were tested but didn’t have the required qualities. Among them, one seemed to stimulate the activity of 17β-HSD12, an essential enzyme for fatty acids elongation also involved in estrogen metabolism. It is the first reported activator for a member of 17β-HSD family.
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Zhu, Dao Wei. "Étude physico-chimique et cristallogénèse de la 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase (type I) humaine." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/nq25473.pdf.
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Rheault, Patrick. "Caractérisation de la 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 5 chez l'humain et la souris." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0015/MQ49121.pdf.
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Tremblay, Martin. "Synthèse chimique en solution et en phase solide d'inhibiteurs des 17ß-hydroxystéroïdes déshydrogénases humaines." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape7/PQDD_0007/NQ43122.pdf.
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Laplante, Yannick. "Évaluation in vitro d'inhibiteurs des 17 B-hydroxystéroïdes déshydrogénases types 1, 3 et 12." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23864/23864.pdf.
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Mebarki, Farida. "Étude moléculaire de deux causes de pseudohermaphrodisme masculin : le syndrome d'insensibilité aux androgènes, le déficit en enzyme de la stéroidogenèse 3β-HSD." Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO1T093.
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Blanchard, Pierre-Gilles. "Caractérisation de la 17beta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 12 chez la souris et Caenorhabditis elegans." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24736/24736.pdf.
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Blanchard, Pierre-Gilles. "Caractérisation de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 12 chez la souris et caenorhabditis elegans." Master's thesis, Université Laval, 2007. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19278.
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Cherradi, Nadia. "La 3(beta)-hydroxystéroide-déshydrogénase isomérase dans la cellule corticosurrénalienne : distribution subcellulaire et régulation." Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015), 1994. http://www.theses.fr/1994GRE10068.
Full textAbstract:
La 3beta-hydroxysteroide-deshydrogenase isomerase (o-hsd/i) est une enzyme membranaire qui catalyse une etape cle dans la biosynthese des steroides actifs tels que les mineralocorticoides, les glucocorticoides et les androgenes. L'enzyme a ete purifiee a partir de cortex surrenal bovin et sa distribution subcellulaire examinee. Dans les tissus steroidogeniques, elle est majoritairement associee au reticulum endoplasmique (microsomes) ; neanmoins, dans le cortex surrenal bovin, nous avons montre la presence d'une activite enzymatique substantielle dans les mitochondries. Les deux enzymes mitochondriale et microsomiale ont des proprietes catalytiques distinctes en ce qui concerne leur specificite de substrat et l'utilisation du cofacteur nad#+. L'examen de la repartition submitochondriale de la 3-hsd/i indique qu'elle est presente dans la membrane interne ainsi que dans les sites de contact intermembranaires, et met en evidence une co-localisation de la 3-hsd/i et du cytochrome p-450scc catalysant la premiere etape de la steroidogenese (transformation du cholesterol en pregnenolone). Les deux proteines forment un complexe moleculaire. Cette association a probablement une signification fonctionnelle puisqu'elle permet au cytochrome de fournir directement a la 3-hsd/i son substrat, la pregnenolone. L'etude de la regulation de l'activite 3-hsd/i mitochondriale et microsomiale par l'effecteur positif majeur du cortex surrenal, l'acth, et un inhibiteur des fonctions differenciees de ce tissu, le tgfbeta, montre que l'acth augmente la quantite et l'activite specifique de l'enzyme des deux compartiments subcellulaires tandis que le tgfbeta inhibe l'effet positif de l'acth. Au niveau submitochondrial, l'acth induit preferentiellement une augmentation de l'activite specifique de la 3-hsd/i dans les sites de contact intermembranaires ; le tgfbeta influence la repartition de l'activite enzymatique dans les membranes mitochondriales. Enfin, l'etude de la regulation de la 3-hsd/i dans un modele cellulaire steroidogenique tumoral, la lignee y1, a revele que deux isoformes de l'enzyme ayant un poids moleculaire apparent different sont presentes. Dans ces cellules, le tgfbeta diminue l'activite 3-hsd/i en correlation avec une diminution du niveau d'expression des messagers codant pour l'enzyme
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Thériault, Jean-François. "L'étude de la fonction biologique et de la cristallogenèse de la 17B-Hydroxystéroïde déshydrogénasetype 7." Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27634.
Full textAbstract:
L’estrogène le plus actif, soit l’œstradiol (E2), stimule la prolifération des cellules du cancer du sein, alors que la dihydrotestostérone (DHT), qui est l’androgène le plus actif, prévient la croissance des cellules du cancer du sein hormonodépendant dans certaines concentrations et conditions physiologiques. Il a été rapporté que la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 7 (17β-HSD7) détient deux activités enzymatiques. La première activité est la réduction de l’E1 en E2 et la seconde activité est l’inactivation de la DHT en 3β-diol qui pourrait permettre de jouer un rôle dans la cancérogenèse des cellules tumorales du cancer du sein hormonodépendants. À ce jour, très peu d’informations sont disponibles à propos des activités catalytiques de cette protéine et aucune structure tridimensionnelle n’est disponible pour mieux comprendre l’implication et les mécanismes enzymatiques de la 17β-HSD7 dans la stéroïdogenèse. Dans cette étude, nous avons développé un protocole permettant l’expression et la purification de la 17β-HSD7 active et stable à partir d’un système bactérien. Nous avons aussi déterminé les paramètres de cinétique enzymatique à l’état stationnaire et nous avons obtenu des conditions de cristallisation qui ont permis d’obtenir des cristaux préliminaires. Les résultats de cinétique enzymatique ont démontré que la 17β-HSD7 réduit l’E1 en E2 et la DHT en 3β-diol à des vitesses de conversion et des spécificités de même ordre. De plus, nous avons confirmé que l’inhibition de la 17β-HSD7 avait un impact aussi important dans la diminution de la vitesse de conversion de l’E1 en E2 que l’inhibition de la 17β-HSD1 dans des lignées cellulaires de tumeurs du sein hormonodépendant. Aussi, la 17β-HSD7 est beaucoup plus spécifique pour la réduction de la DHT que la 17β-HSD1 a une activité réductrice de la DHT. Ces résultats mettent en évidence le rôle de la 17β-HSD7 dans la carcinogenèse du cancer du sein.The most potent estrogen, estradiol (E2), stimulates proliferation, while the dihydrotestosterone (DHT) prevents it in estrogen dependent breast cancer cells. It brought reported that 17ß-HSD7 has two major reduction activities which can reduce E1 to E2 and inactivate the DHT to 3ß-diol. To this day, the detailed kinetic parameters and crystalline structure of the 17ß-HSD7 are unknown and theses knowledge allow a better understand of is implication in steroidogenesis. In this study, a purification protocol was developed to obtain pure 17ß-HSD7 in bacterial system to determine the steady state kinetic parameters of the 17ß-HSD7, and also its crystallization condition. Firstly, we were able to express and purify the 17ß-HSD7 in E. coli at purity over 95%. Secondly, the results of enzymatic kinetics demonstrated that the 17ß-HSD7 reduced both steroids at similar rates. Finally, the crystallization conditions were determined to growth some preliminary crystals of the 17ß-HSD7. Furthermore, we were able to confirm that the inhibition of the 17ß-HSD7 had a higher impact in to decrease the conversion of E1 in E2 than the inhibition of the 17ß-HSD1 in breast cancer cell lines. At the same time the 17ß-HSD7 demonstrates an effect on DHT reduction much more important than the 17ß-HSD1. These results highlight the role of the 17ß-HSD7 in the carcinogenesis of the breast cancer.
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Warchol, Magda. "Etude de l'épimérisation de sels biliaires 7α-hydroxylés par Clostridium absonum ATCC 27 555." Nancy 1, 2003. http://www.theses.fr/2003NAN10158.
Full textAbstract:
Clostridium absonum ATCC 27555 synthétise trois hydroxystéroi͏̈de déshydrogénases inductibles réalisant l'épimérisation de sels biliaires 7a-hydroxylés. Dans des cultures en fermenteur dans un milieu complexe, l'induction de ces enzymes par l'acide chénodésoxycholique était maximale lorsque ce substrat était ajouté pendant la croissance, dans les conditions d'un effet limitant du glucose et du pH sur la production de biomasse et des acides organiques. Dans des cultures continues en milieu chimiquement défini, en présence de l'acide chénodésoxycholique les flux carbonés étaient réorientés en favorisant la production d'acétate et d'énergie, aux dépens de la réoxydation des facteurs nucléotidiques, pour assurer l'épimérisation de cet acide. Certaines propriétés des hydroxystéroi͏̈de déshydrogénases purifiées ont été étudiées. Ces résultats soutiennent l'hypothèse que l'épimérisation de l'acide chénodésoxycholique puisse représenter un processus de détoxificationClostridium absonum ATCC 27555 synthesize three inducible hydroxysteroid dehydrogenases which ensure epimerization of 7a-hydroxylated bile salts. In cultures in fermentor in complex medium, induction of these enzymes by chenodeoxycholate was maximum when this substrate was added during growth, in condition of a limiting effect of glucose and pH on the production of biomass and organic acids. In continuous cultures in chemically defined medium, in the presence of chenodeoxycholate the carbon flows were reoriented favoring the production of acetate and energy, at the expense of the reoxydation of nucleotidic cofactors, so as to ensure epimerization of this acid. Some properties of the purified hydroxysteroid dehydrogenases was studied. These results support the hypothesis that epimerization of chenodeoxycholate may represent a detoxification process
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Djigoue, Guy Bertrand. "Synthèse de dérivés stéroïdiens et non stéroïdiens comme inhibiteurs des 17b-hydroxystéroïdes déshydrogénases type 1 et type 3." Thesis, Université Laval, 2014. http://www.theses.ulaval.ca/2014/30549/30549.pdf.
Full textAbstract:
À cause de leur implication dans la biosynthèse des estrogènes et des androgènes, les enzymes de la famille des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSDs) types 1, 3 et 5 sont des cibles thérapeutiques intéressantes pour le traitement des cancers estrogéno-dépendants et androgéno-dépendants. Malgré l’existence d’inhibiteurs de la 17β-HSD1, il n’y a pas encore de traitement du cancer du sein basé sur leur utilisation. Le CC-156 est un inhibiteur connu de la 17β-HSD1; cependant, à cause de son noyau stéroïdien, ce composé de type estrane stimule la prolifération des cellules cancéreuses sensibles aux estrogènes, limitant ainsi son utilisation thérapeutique. Afin de développer des inhibiteurs non estrogéniques de la 17β-HSD1, nous avons synthétisé trois mimiques non stéroïdiennes du CC-156 à partir du bromhydrate du tétrahydro-isoquinolinol. Bien que ces composés inhibent peu la 17β-HSD1, ils sont non estrogéniques. Nous avons aussi développé une voie de synthèse pour préparer deux chimiothèques possédant chacune 75 mimiques de l’estradiol. Ces derniers, plus flexibles que les dérivés précédents, ont été conçus et synthétisés comme potentiels inhibiteurs de la stéroïde sulfatase ou pour agir comme modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes. L’inhibition de la 17β-HSD3 ou de la 17β-HSD5 permettrait de diminuer le taux des androgènes circulants et tumorals. En partant de l’androstérone (ADT), nous avons préparé une nouvelle famille d’inhibiteurs de la 17β-HSD3: des 3-spiromorpholinone-ADT et des 3-spirocarbamate-ADT ayant divers groupements hydrophobes sur leur cycle E supplémentaire. Afin de poser un premier jalon pour la synthèse d’inhibiteurs hybrides des 17β-HSD3 et 17β-HSD5, une spiromorpholinone ou un spirocarbamate a été ajouté en position C-3 d’une 17-spiro-δ-lactone. Brièvement, trente-deux 3-spiromorpholinone-ADT, cinq 3-spirocarbamate-ADT, trois 17-monospiro-δ-lactone-ADT et deux 3,17-dispiroandrostane-ADT ont été synthétisés. Quatre spiromorpholinones non stéroïdiennes ont aussi été synthétisées afin d’étudier le rôle du noyau androstane sur l’efficacité des inhibiteurs de la 17β-HSD3. Tous les produits finaux et les intermédiaires ont été caractérisés par spectrométries de RMN 1H, RMN 13C, IR et SM. Le potentiel inhibiteur de tous ces composés sur la 17β-HSD3 et leur androgénicité ont été mesurés. L’analyse des relations structure-activité a permis d’obtenir deux inhibiteurs efficaces et non androgéniques de la 17β-HSD3.
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Maltais, René. "Synthèse de dérivés de l'estrone comme inhibiteurs de la stéryl sulfatase et de la 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase type 5." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/mq33708.pdf.
Full text
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Faucher, Frédérick. "Identification des facteurs moléculaires responsables de l'activité particulière de la 17α-hydroxystéroïde déshydrogénase de souris et de la 5β-réductase humaine et étude structurale du domaine de liaison du ligand du récepteur humain des androgènes en complexe avec le EM5744." Doctoral thesis, Université Laval, 2008. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20130.
Full textAbstract:
Les hormones stéroïdiennes sont synthétisées à partir du cholestérol par l'action successive de plusieurs enzymes, dont les hydroxystéroïdes déshydrogénases de la superfamille des aldo-ceto réductases (AKRs). Le message véhiculé par les hormones peut ensuite être interprété par les cellules qui expriment les récepteurs capables de les reconnaître et les lier spécifiquement. Une nouvelle AKR, la 17a-HSD de souris (ml7oc- HSD), a récemment été caractérisée et est actuellement l'unique enzyme connue capable de réduire stéréospécifiquement l'androstenedione (A4) en épi-testostérone, le 17oc-épimère de la testostérone. Les autres AKRs humaines dont l'activité permet de réduire la fonction cétone en position 17 du A4, notamment les h20a-HSD, h3oc-HSD3 et hl7p-HSD5, forment de la testostérone, le 17P-épimère. La comparaison structurale de ces enzymes très homologues a permis d'identifier les déterminants moléculaires responsables de leur 17a/17P-stéréospécificité, dont le résidu alanine en position 24, chez la ml7a-HSD. Nous avons également montré que ce résidu était aussi impliqué dans le maintien du NADPH par l'enzyme. Nous avions aussi de l'intérêt pour une autre enzyme de la superfamille des AKRs, la 5P-réductase humaine, qui est la seule connue à ce jour pouvant réduire la double liaison des A4-3-céto-stéroïdes afin de les transformer en leur composé 5P-réduit correspondant. Bien que les stéroïdes 5P~réduits jouent un rôle très important dans plusieurs processus physiologiques, aucune étude n'avait encore permis la caractérisation cinétique et structurale de cette enzyme. La structure cristallographique de la h5préductase a précisé le rôle des résidus formant son site actif ainsi que son mécanisme catalytique. Un site alternatif de liaison du stéroïde responsable du phénomène d'inhibition par le substrat observé pour cette enzyme a aussi été caractérisé. Enfin, cette thèse décrit la structure cristallographique du récepteur humain des androgènes (hAR) en complexe avec le EM5744, une molécule synthétique spécifiquement dessinée pour bloquer le fonctionnement normal de ce récepteur. Nos travaux ont montré pourquoi la longue chaîne du EM5744, malgré l'encombrement structural qu'elle génère au coeur même du récepteur, ne suffit pas à altérer les fonctions du hAR. En s'appuyant sur nos résultats, la structure de cette molécule pourra être modifiée jusqu'à ce qu'elle possède les propriétés désirées.
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Ferland, Alexandra. "Caractérisation des variants de séquence du gène encodant la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 5 ches les femmes canadiennes-françaises atteintes d'un cancer du sein et provenant de familles à risque élevé." Master's thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20515.
Full textAbstract:
L 'histoire familiale et l'exposition aux estrogènes sont deux facteurs de risque de cancer du sein bien connus. À l'opposé, les androgènes agissent comme protecteurs dans le tissu mammaire tout comme certains métabolites de la progestérone. Ce sont les membres de la famille des 17f3-hydroxystéroïdes déshydrogénases qui sont responsables des étapes importantes dans la formation et l' inactivation de tous les stéroïdes sexuels. Plus particulièrement, la 17f3-HSD de type 5 est une enzyme clé dans la formation des androgènes et dans l' inactivation de la progestérone en métabolites protecteurs. Nous avons donc procédé à l' identification des variants de séquence du gène HSD 17 B5 chez des femmes canadiennes-françaises ayant eu un cancer du sein. Par la suite, nous avons fait l'analyse fonctionnelle des variants qui entraînent un changement d'acide aminé. Ces différentes expérimentations nous ont permis de vérifier l'implication potentielle de ce gène dans la modulation du risque de développer un cancer du sein.
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Li, Tang. "Structure-biological function study of 17B-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and reductive steroid enzymes : inhibitor design targeting estrogen-dependent diseases." Doctoral thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/34398.
Full textAbstract:
La 17β-HSD1 catalyse l’activation de l’oestrogène le plus actif, l’estradiol, ainsi que la désactivation de la dihydrotestosterone, l’androgène le plus puissant. Cette enzyme est considé ré e comme une cible prometteuse pour le traitement des maladies dépendantes des oestrogènes. Malgré des décennies de recherches, aucun inhibiteur ciblant la 17β-HSD1 n’a encore atteint le stade clinique. De plus, le mécanisme de l’inhibition du substrat de la 17β-HSD1, qui peut être utilisé pour faciliter la conception d’inhibiteur, n’est toujours pas bien dé montré de maniè re structurelle. Ici, nous avons Co-cristallisé trois inhibiteurs de différence, à savoir l’EM- 139, le 2-MeO-CC-156 et le PBRM, avec la 17β-HSD1 et avons résolu ces structures cristallines. L’inhibiteur ré versible EM-139 s’est révélé moins stable dans le site de liaison aux stéroïdes, avec seulement la fraction du noyau stéroïdien de l’inhibiteur présentant une densité d’électron définissable. La fraction volumineuse de 7α-alkyle de l’inhibiteur, qui limite son activité anti-oestrogénique, n’est pas dé finie dans la densité électronique, peut compromettre l’effet inhibiteur de l’inhibiteur sur l’enzyme. Quant à l’inhibiteur réversible, le 2-MeO-CC-156, il interagit de maniè re similaire que le CC-156 avec l’enzyme. Cependant, avec la présence du groupe 2-MeO, le pouvoir inhibiteur de la 17β-HSD1 est nettement infé rieur à celui du CC-156. L’analyse du complexe ternaire PBRM avec la 17β-HSD1 montre clairement la formation d’une liaison covalente entre l’His221 et la chaîne laté rale bromoethyl de l’inhibiteur, donnant un aperç u des interactions molé culaires bé né fiques qui favorisent la liaison et l’avè nement de N-alkylation ulté rieur dans le site catalytique de l’enzyme. En outre, le groupe bromoethyl en position C-3 du PBRM justifie son profil non oestrogénique, ralentit son mé tabolisme et assure son action spé cifique de la 17β-HSD1 par la formation d’une liaison covalente avec Nε du ré sidu His221. Nous avons aussi Co-cristallisé la 17β-HSD1 avec l’oestrone ainsi qu’avec l’analogue de l’oestrone et du cofacteur NADP+, la structure a révélé un mode de liaison inversé de l’oestrone dans l’enzyme, jamais trouvé dans les complexes d’estradiol. L’analyse structurale a démontré que His221 est le résidu clé responsable de la réorganisation et de la stabilisation de l’oestrone liée de manière inversée, conduisant à la formation d’un complexe sans issue. Ainsi, sur la base du mécanisme d’inhibition du substrat et de l’analyse computationnelle, une novelle entité chimique (SX7) est proposé e qui peut inhiber la 17β-HSD1 et former un complexe sans issue. De plus, avec un grand nombre d’échantillons cliniques, nous avons dé montré la modulation et la corrélation d’expression significative de plusieurs enzymes clés de conversion des sté roïdes, supportant les 17β-HSD1 et 17β-HSD7 ré ductrices comme cibles prometteuses et la nouvelle thé rapie combiné e ciblant les 11β-HSD2 et 17β- HSD7Human 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) catalyzes the activation of the most potent estrogen estradiol as well as the deactivation of the most active androgen dihydrotestosterone, and is considered as a promising target for the treatment of estrogen-dependent diseases such as endometriosis, breast cancer, endometrial cancer and ovarian cancer. Despite decades of research, no inhibitor targeting 17β-HSD1 has yet reached the stage of clinical trials. Moreover, the structure-biological function of the substrate inhibition of 17β-HSD1, which can be used to facilitate the inhibitor design, is still not well demonstrated. Here we co-crystallized three different inhibitors, namely EM-139, 2-MeO-CC-156 and PBRM, with 17β-HSD1 and solved the structures of these complexes. The reversible inhibitor EM-139 showed high mobility in the steroid binding site with only its steroid core moiety could be defined in the electron density. The bulky 7α-alkyl moiety of the inhibitor, which guarantees its anti-estrogenic activity but unable to be defined in the electron density, may compromise the inhibitory effect of the inhibitor on the enzyme. As for the reversible inhibitor 2-MeO-CC-156, it interacts similarly to CC-156 with the enzyme. However, in the presence of the 2- MeO group, it shows much less inhibitory potency to 17β-HSD1 as compared to the CC-156. The analysis of the PBRM ternary complex with 17β-HSD1 clearly shows an unambiguous continuity of electron density from the side chain of His221 to the bound PBRM, demonstrating the formation of a covalent bond between the Nε of His221 and the C-31 (BrCH2) of the inhibitor. This result provides insight into beneficial molecular interactions that favor the binding and subsequent N-alkylation event in the enzyme catalytic site. Also, the bromoethyl group at position C-3 of the PBRM warrants its non-estrogenic profile, slows down its metabolism, and secures the specific action of 17β-HSD1 through the formation of a covalent bond with Nε of residue His221. Meanwhile, we co-crystallized 17β-HSD1 with estrone as well as with estrone and cofactor analog NADP+, revealed a reversely orientated binding mode of estrone in the enzyme, never found in reported estradiol complexes. Structural analysis demonstrated that His221 is the key residue responsible for the reorganization and stabilization of the reversely bound estrone, leading to the formation of a dead-end complex. Thus, based on the substrate inhibition mechanism and computational analysis, a chemical entity (SX7) is proposed that may inhibit 17β-HSD1 and form a dead-end complex. Furthermore, with large number clinical samples, we demonstrated the significant expression modulation and expression correlation of several key steroidconverting enzymes, supporting the reductive 17β-HSD1 and 17β-HSD7 as promising targets and the new combined therapy targeting 11β-HSD2 and 17β-HSD7.
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Mansour, Mohamed. "Studies of the enzymes that convert steroid hormones in the human adipose tissue." Doctoral thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27707.
Full textAbstract:
Les tissus adipeux ont été reconnus il y a longtemps comme des sites importants de transformation et d’action des hormones stéroïdiennes. Parmi ces hormones, les androgènes et les oestrogènes jouent un rôle important dans la régulation des fonctions du tissu adipeux comme l'accumulation de triglycérides, la lipolyse, la différenciation des préadipocytes et la prolifération cellulaire. La disponibilité de ces hormones est modulée par un groupe d’enzymes de conversion des stéroïdes qui n’ont pas été entièrement caractérisées dans les tissus adipeux humains. Objectif: Notre objectif était de caractériser les isoenzymes de la 5α-réductase de même que la 17β-hydroxystéroïd déshydrogénase (17β-HSD) de type 2 et leur association avec les mesures anthropométriques et/ou les marqueurs d'adiposité. Méthodes: Des tissus adipeux omental et sous-cutané ont été obtenus auprès d’hommes et/ou de femmes non-obèses et/ou obèses. L'expression des 5α-réductases et 17β-HSD type 2 ont été mesurées dans différents modèles de tissus adipeux. Des techniques d’immunohistochimie et d'imagerie confocale ont été utilisées pour localiser la 17β-HSD type 2 dans les tissus adipeux. Nous avons utilisé des inhibiteurs spécifiques à ces enzymes dans nos expériences. De plus, des cultures de cellules HEK-293 ont été utilisées pour tester les inhibiteurs des 5α-réductases. Résultats: Nous avons démontré que la dihydrotestostérone est formée principalement à partir de l'androsténedione (4-dione) et est responsable de la grande majorité de l’effet inhibiteur du 4-dione et de la testostérone sur l'adipogenèse. Les isoenzymes de la 5α-réductase jouent donc un rôle important dans la régulation de la différenciation des préadipocytes. Nos résultats indiquent également que la conversion de la testostérone et de l'estradiol en stéroïdes moins actifs tels que le 4-dione et l'estrone, respectivement, est effectuée par la 17β-HSD type 2 qui est localisée dans les vaisseaux sanguins des tissus adipeux des hommes et des femmes. Conclusion: Les 5α-réductases et la 17β-HSD type 2 modulent la disponibilité des hormones stéroïdiennes actives dans les tissus adipeux humains. Leur activité et/ou leur expression est associée aux mesures d’adiposité. Ceci supporte la notion d’un rôle possible de ces enzymes dans l'altération des dépôts graisseux via une modulation de la disponibilité des hormones stéroïdiennes actives.Adipose tissue has long been recognized as a significant site for steroid hormone transformation and action. These hormones include androgens and estrogens, which play a pivotal role in the regulation of many adipose tissue functions including triglyceride accumulation, lipolysis, preadipocyte differentiation and proliferation. The availability of these hormones is regulated through a group of steroid hormone-converting enzymes that have not been fully characterized in adipose tissue. Our objective was to characterize steroid hormone-converting enzymes 5α-reductase and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD) type 2 and their involvement in the regulation of androgen and estrogen availability in abdominal adipose tissues of men and/or women, and define their association with anthropometric measurements or other adiposity markers. Methods: Omental (OM) and subcutaneous (SC) adipose tissues were obtained from non-obese and/or obese men and/or women. The expression of 5α-reductase and 17β-HSD type 2 isoenzyme was measured in various OM and SC tissue models. Immunohistochemistry and confocal imaging techniques were used to localize 17β-HSD type 2 in adiposes tissues. We used specific enzyme inhibitors in our experiments. In addition, HEK-293 cell cultures were used to test the 5α-reductase isoenzymes inhibitors. We also measured glycerol-3-phosphate dehydrogenase (G3PDH) activity with or without 5α-reductase inhibitors to assess the extent of preadipocyte differentiation. Results: Dihydrotestosterone is formed mainly through 4-androst-4-ene-3,17-dione (4-dione) and it is responsible for the vast majority of the inhibitory effect of 4-dione and testosterone on adipogenesis. 5α-reductase isoenzymes play an important role in the regulation of preadipocyte differentiation through modulation of androgenic activity. Our results also indicated that the conversion of testosterone and estradiol into less active steroids such as 4-dione and estrone, respectively, is caused by 17β-HSD type 2, which is localized in the blood vessels of adipose tissue in both men and women. No sex difference was detected in HSD17B2 mRNA expression. However, opposite correlations were found between 17β-HSD type 2/HSD17B2 mRNA expression and/or activity with age or adiposity measurements in both sexes. Conclusion: 5α-reductases and 17β-HSD type 2 have opposite actions on the availability of active steroid hormones in human OM and SC adipose tissues. The activity and/or the expression of these enzymes is associated with adiposity measurements. This supports a possible role of these enzymes in altering fat deposition through the modulation of active steroid hormone availability in adipose tissue.
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Xu, Dan (Ph D). "Role of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 in breast cancer studied by intracrinology." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27239.
Full textAbstract:
Dans cette thèse, je présente une étude (1) du rôle de la 17β-HSD5 dans la modulation des taux d'hormones et dans la prolifération, et l'impact de l'expression de la 17β-HSD5 sur d’autres protéines de BC cellules; (2) une étude comparative sur trois enzymes (17β-HSD1, 17β-HSD7 et 3α-HSD3) avec la provision de DHEA et ses substrats directes soit l’E1 ou la DHT. Les principaux résultats obtenus dans cette étude sont les suivants: (1) en utilisant l'ARN d’interférence de la 17β-HSD5, des immunodosages enzymatiques et des tests de prolifération de cellules démontrent que l'expression de la 17β-HSD5 est positivement corrélée à un niveau de T et de DHT dans les BCC, mais négativement corrélée pour l’E2 et la prolifération des cellules de BC (2) les analyses quantitatives de PCR en temps réel et de Western blot ont démontré que l’inhibition de l’expression de la 17β-HSD5 régule à la hausse l'expression de l'aromatase dans les cellules MCF-7. (3) L’analyse d’ELISA de la prostaglandine E2 a vérifié que l'expression accrue de l'aromatase a été modulée par des niveaux élevés de PGE2 après l’inactivation de l’expression du gène de la 17β-HSD5. (4) Le test de cicatrisation a montré que l’inactivation de l’expression du gène de la 17β-HSD5 favorise l’augmentation de la migration cellulaire. (5) L'expression du gène 17β-HSD5 dans des échantillons cliniques, à partir de l'analyse de base de données ONCOMINE, a montré que sa plus faible expression a été corrélée avec le statut de l’HER-2 et de la métastase de la tumeur. (6) Les données protéomiques révèlent également que des protéines impliquées dans les voies métaboliques sont fortement exprimées dans les cellules MCF-7 après l’inactivation de l’expression du gène de la 17β-HSD5. (7) L’étude n'a démontré aucune différence dans la fonction biologique de la 17β-HSD1 et de la 17β-HSD7 lorsqu'elles sont cultivées avec différentes stéroïdes: tel que les niveaux de stéroides, la prolifération cellulaire et les protéines régulées. (8) Toutefois, la supplémentation du milieu de culture se révèle avoir un impact marqué sur l'étude de la 3α-HSD3. (9). Nous avons proposé que l'utilisation de la DHEA comme source d'hormone puisse entraîner une meilleure imitation des conditions physiologiques post-ménopausales en culture cellulaire selon l’intracrinologie.Human 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 5 (17β-HSD5) mainly synthesizes the activate androgen testosterone (T) from △4-androstenedione (4-dione), then 4-dione and T aromatazion to estrone (E1) and estradiol (E2) by the action of aromatase. 17β-HSD1 and 7 catalyze the formation of E2 from E1 and inactivate androgen dihydrotestosterone (DHT). In this thesis, I present the study of (1) the roles of 17β-HSD5 in the modulation of hormone levels and in the proliferation. and the proteomic study of the impact of the 17β-HSD5 knock down in BCC; (2) a comparative study of three enzymes (17β-HSD1，7 and 3α-HSD3) with the provision of DHEA and the direct substrates, E1 or DHT. The main results obtained in this study are as follow: (1) Using RNA interference of 17β-HSD5, enzyme immunoassays, and cell proliferation assays demonstrate that 17β-HSD5 expression is positively correlated with T and DHT levels in BCC, but negatively correlated with E2 levels, and BCC proliferation. (2) Quantitative real-time PCR analyzes and western blot showed that 17β-HSD5 knockdown up-regulates aromatase expression in MCF-7 cells. (3) Prostaglandin E2 ELISA assay verified that aromatase expression increase was modulated by elevated PGE2 levels after 17β-HSD5 knockdown. (4) Wound healing assay showed that with the knockdown of 17β-HSD5 expression, cell migration increased. (5)17β-HSD5 gene expression in clinical samples from ONCOMINE analysis showed its lower expression was correlated with HER-2 status and tumor metastasis. (6) The proteomic data also reveal that proteins involved in metabolic pathways are highly expressed in 17β-HSD5 knockdown MCF-7 cells. (7) Cell biology study showed no difference in biological function for 17β-HSD1 and 17β-HSD7 when cultured with different steroids cell proliferation and estradiol levels decreased, whereas DHT accumulated; cyclin D1, PCNA, and pS2 were down-regulated after knocking down these two enzymes. (8) The culture medium supplementation was found to have a marked impact on the study of 3α-HSD3. (9) We first proposed that using DHEA as hormone source may result in better mimicking of the physiological conditions of post-menopausal in cell culture according intracrinology.
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Bujold, Geneviève. "Effet des stéroïdes hormonaux sur l'expression génétique de la 11B-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 et 2 chez la souris." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/25980/25980.pdf.
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Boudi, Ahmed. "Hydroxylations photochimiques des méthyles angulaires des stéroi͏̈des." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P220.
Full text
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Jin, Jiu-Zhen. "La 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase humaine, étude des relations structure-fonction par la cinétique, la liaison de ligands et la protéolyse limitée." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1999. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp02/NQ43077.pdf.
Full text
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Beaumont, Yanick. "Synthèse de dérivés de l'estrone comme inhibiteurs de la 3Ã-hydroxystéroïde déshydrogénase type 3 et de composés non-stéroïdiens comme antiandrogènes." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2001. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/MQ60697.pdf.
Full text
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Farhane, Siham. "Synthèse de lactones, de furanes et d'amides à noyau estratriene comme inhibiteurs de 17b-hydroxystéroïdes déshydrogénases type 1 et type 12." Thesis, Université Laval, 2009. http://www.theses.ulaval.ca/2009/26664/26664.pdf.
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Wang, Xiao Qiang. "Function and regulation of 17B-hydroxysteroid dehydrogenase type7 (17B-HSD7) in sex hormone biosynthesis and breast cancer : in vitro, in vivo, proteomic and three dimensional co-culture studies." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27483.
Full textAbstract:
La 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase humaine de type 7 (17β-HSD7) a une double fonction dans la cholestérologénèse et la stéroïdogénèse, et qui est impliquée à la fois dans la formation d’estradiol (E2) à partir de l’estrone (E1), et dans la dégradation de la dihydrotestostérone (DHT) en un œstrogène faible (3β-diol). Cependant, sa fonction dans le cancer du sein dépendant des œstrogènes (positif aux récepteurs oestrogéniques (RE+) n’a pas toujours été claire. L’E2 stimule la croissance des cellules cancéreuses du sein (CCS; cellules MCF-7) via les RE tandis que la DHT a un effet antiprolifératif via le récepteur des androgènes. Mes études in vitro, in vivo et de protéomique, ont apporté les résultats suivants : (1) L’inhibition de la 17β-HSD7 par un inhibiteur spécifique (INH7) dans les CCS a entrainé une baisse de l’E2, une augmentation de la DHT, une interruption du cycle cellulaire et une régulation négative de cette enzyme. De plus, l’INH7 a permis de réduire des tumeurs xénogreffes qui a été accompagnées d’une diminution de l’E2 et une augmentation de la DHT sériques. (2) L’INH7 a modulé des protéines impliquant différents processus biologiques. L’INH7 a supprimé l’expression de la protéine 78 régulée par le glucose (Grp78) et de fait a augmenté l’apoptose des CCS envers le Letrozole, un inhibiteur de l’aromatase. (3) Les interactions entre les CCS et les fibroblastes tumoraux montrent que la 17β-HSD7 était l’enzyme la plus régulée dans les CCS tandis que l’aromatase était l’enzyme les plus régulées dans les fibroblastes. De telles régulations ont mené à une augmentation de la conversion de l’E2 à partir de ses précurseurs, et a ainsi encouragé la prolifération cellulaire des CCS. Si l’augmentation de la prolifération cellulaire est bloquée par le Letrozole des résultats plus significatifs ont été observés par l’INH7 qui bloque la dégradation de la DHT. (4) L’analyse des données intégratives basée sur The Cancer Genome Atlas (TCGA) confirme l’amplification significative du gène HSD17B7 dans les divers cancers du sein comparé à des tissus mammaires sains. Ainsi, nous pensons que la 17β-HSD7 devrait être une nouvelle cible thérapeutique des cancers RE+ du sein.Human 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 7 (17β-HSD7) displays a dual function in cholesterogenesis and steroidogenesis. In steroidogenesis, it is both involved in the formation of the estradiol (E2) from estrone (E1) and in the degradation of dihydroterstosterone (DHT) into weak estrogen 5α-androstane-3β, 17β-diol (3β-diol). However, its function in estrogen dependent breast cancer (estrogen receptor positive, ER+) has been unclear for many years. E2 stimulates breast cancer cells (BCCs, MCF-7 cells) growth via estrogen receptor (ER) whereas DHT displays anti-proliferative effects via androgen receptor (AR). In the present thesis, the function of 17β-HSD7 in ER+ breast cancer was studied with in vitro, in vivo, proteomics and three dimensional (3D) co-culture model and results were described: (1) Inhibition of 17β-HSD7 by its selective inhibitor (INH7) in BCCs induced significant lower E2, higher DHT, cell cycle arresting and negative regulating of the same enzyme. Such inhibition induced significant shrinkage of xenograft tumors accompanied by decreased E2 and elevated DHT in plasma. (2) Inhibition of 17β-HSD7modulated 104 proteins involved in different biological processes. INH7 especially suppresses the expression of glucose regulated protein 78 (GRP78) and consequently enhanced apoptosis of MCF-7 towards aromatase inhibitor. (3) The interactions between BCCs and tumor fibroblast modulate steroidogenic enzymes. 17β-HSD7 was the most modulated enzyme in MCF-7 cells whereas aromatase was the most regulated enzyme in fibroblast (Hs578Bst). Such regulations led to an increasing of E2 conversion from precursors and promoted MCF-7 cells’ proliferation. The increased cell proliferation was blocked by aromatase inhibitor in 3D co-culture system, but more significant results were observed with INH7 which blocked DHT degradation. (4) Integrative data analysis with The Cancer Genome Atlas (TCGA) confirmed the significant amplification of 17β-HSD7 in various breast cancers compared to normal breast tissue. Thus, in the present thesis, 17β-HSD7 was characterized as a novel therapeutic target for estrogen dependent breast cancer in postmenopausal women.
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Charbonneau, Annie. "Isolement et caractérisation des gènes de la 5ß-réductase humaine ainsi que de la 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 5 de souris." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0035/MQ67435.pdf.
Full text
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Han, Hui. "Substrate inhibition of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in living cells and regulation among the steroid-converting enzymes in breast cancers." Doctoral thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/32545.
Full textAbstract:
Cette étude a permis de démontrer les fonctions et les mécanismes de la 17bêtahydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (17β-HSD1) et de la stéroïde sulfatase (STS) au niveau du cancer du sein, y compris la cinétique moléculaire et cellulaire, la liaison du ligand étudiée par la titration de fluorescence, la régulation des stéroïdes et la régulation mutuelle entre les enzymes stéroïdiennes et les cellules cancéreuses du sein. 1), L’inhibition de la 17β-HSD1 par son substrat a été démontrée par la cinétique enzymatique au niveau cellulaire pour la première fois, soutenant ainsi la fonction biologique de l’inhibition produite par le substrat. 2), En tant qu’inhibiteur, la dihydrotestostérone (DHT) n’a pas affecté la concentration du substrat estrone (E1) à laquelle l’activité enzymatique a commencé à diminuer, mais certaines augmentations de vitesse ont été observées, suggérant une diminution significative de l’inhibition par le substrat. 3), Les résultats de la modulation de l’ARNm ont démontré que la transcription du gène codant la 17β-HSD7 diminuait en réponse à l’inhibition de la 17β-HSD1 ou au knockdown dans les cellules du cancer du sein par la modification estradiol (E2). 4), L’expression de la STS est stimulée par E2 de manière à générer une rétroaction positive, ce qui favorise la biosynthèse de E2 dans les cellules de cancer du sein. 5), L’inhibition conjointe de la STS et de la 17β-HSD7 pourrait bloquer leurs activités enzymatiques, diminuant ainsi la formation de E2, mais rétablissant la formation de DHT, réduisant de façon synergique la prolifération cellulaire et induisant l’arrêt du cycle cellulaire en G0 / G1. 6), Les 17β-HSD7 et STS synthétisent E2 et sont toutes deux régulées par E2. Ainsi, elles forment un groupe fonctionnel d’enzymes mutuellement positivement corrélées, l’inhibition de l’une peut réduire l’expression d’une autre, amplifiant ainsi potentiellement les traitements inhibiteurs. 7), Le recepteur estrogenique α ERα a été non seulement régulés à la baisse par E2, mais également réduits par la DHT grâce à l’activation des récepteurs aux androgènes (AR). En conclusion, la 17β-HSD1 et la 17β-HSD7 jouent des rôles essentiels dans la conversion et la régulation des hormones sexuelles, et l’inhibition conjointe de la STS et de la 17β-HSD7 constitue une nouvelle stratégie pour le traitement hormonal des cancers du sein sensibles aux estrogènes.Human 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1), 17betahydroxysteroid dehydrogenase type 7 (17β-HSD7) and steroid sulfatase (STS) play a crucial role in regulating estrogen synthesis for breast cancer (BC). However, mutual regulation of enzymes and the interaction of these steroids (estrogens, androgens and their precursor dehydroepiandrosterone (DHEA)) are not clear. This study demonstrated the functions and mechanisms including kinetics at molecular level and in cells, ligand binding using fluorescence titration, regulation of steroids and mutual regulation between steroid enzymes in BC cells: 1) Substrate inhibition of 17β-HSD1 was shown for the first time by enzyme kinetics at the cell level, supporting the biological function of substrate inhibition. 2) As an inhibitor, dihydrotestosterone (DHT) did not affect the estrone (E1) substrate concentration at which the enzyme activity started to decrease, but some increases in velocity were observed, suggesting a corresponding decrease in substrate inhibition 3) The mRNA modulation results demonstrated that 17β-HSD7 transcription decreased in response to 17β-HSD1 inhibition or knockdown in BC cells due to estradiol (E2) concentration decrease. 4) The expression of STS is stimulated by E2 in a positive-feedback manner which finally promotes E2 biosynthesis within BC cells. 5) The joint inhibition of STS and 17β-HSD7 could block the activities of these enzymes, thus decreasing E2 formation but restoring DHT formation, to synergistically reduce cell proliferation and induce G0/G1 cell cycle arrest. 6) 17β-HSD7 and STS can synthesize E2 and are all regulated by E2. Thus, they form a functional group of enzymes mutually positively correlated, inhibition of one can reduce the expression of the other, thereby potentially amplifying the inhibitory effects. 7) Estrogen Receptor α (ERα) is not only down-regulated by E2, but also reduced by DHT though androgen receptor (AR) activation. In conclusion, 17β-HSD1 and 17β-HSD7 play essential roles in sex-hormone conversion and regulation, and the joint inhibition of STS and 17β-HSD7 constitutes a novel strategy for hormonal treatment of estrogen-receptor positive BC
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Larroque, Christian. "Activation de l'oxygène moléculaire par le cytochrome P-450scc." Montpellier 2, 1989. http://www.theses.fr/1989MON20113.
Full textAbstract:
Les cytochromes p-450 catalysent l'insertion d'un atome d'oxygene dans une molecule a partir du nadph et de l'oxygene moleculaire. Le mecanisme de l'activation de la molecule d'oxygene est examine en utilisant comme modele le cytochrome p-450 surrenalien responsable du clivage de la chaine laterale du cholesterol (p-450scc). La stereospecificite de la reaction des hydroperoxydes de cholesterol et du cytochrome p-450scc est mise a profit pour etudier le mode de scission de la liaison oxygene-oxygene. Une structure de radical cation pi de la porphyrine associee a ce clivage est proposee comme etant celle de la forme active du cytochrome p-450
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Bydal, Patrick. "Synthèse de dérivés de l'oestradiol, comportant une lactone sur le cycle D, comme inhibiteurs des isoformes 2 et 5 de la 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1997. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape11/PQDD_0012/MQ41864.pdf.
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