Academic literature on the topic 'Hypersignaux de la substance blanche'

Le vieillissement de la population dans les pays industrialisés au cours de ce dernier siècle a accru de façon considérable l’incidence de la survenue de démence. Cette augmentation place l’identification des mécanismes du vieillissement cérébral comme un enjeu majeur des neurosciences. Parmi eux, les hypersignaux de la substance blanche (HSB) cérébrale constituent donc un marqueur important des maladies vasculaires cérébrales et expliquent, en partie, le déclin cognitif observé chez le sujet âgé de plus de 65 ans. Nous avons développé un algorithme automatique de détection, quantification, localisation et cartographie des HSB à partir d’IRM T1, T2 et DP (densité de protons) et l’avons appliqué aux IRM de plus de 2500 sujets âgés issus de l’enquête épidémiologique EVA (Etude du Vieillissement Artériel) et de l’étude longitudinale 3C (Etude des 3 Cités). Afin de valider la méthode, les résultats de l’étude EVA ont été confrontés à l’évaluation visuelle d’un expert et aux données de la littérature. Les effets de facteurs de risque connus pour être impliqués dans la prévalence d’HSB ont été vérifiés. De plus, une étude multicentrique entre les résultats des études EVA et 3C a permis de montrer la reproductibilité de la méthode et sa robustesse quand aux paramètres des images. En vue d’une application longitudinale, la méthode a été modifiée pour le suivi individuel des HSB permettant de distinguer deux phénomènes distincts : le développement des HSB existants et l’apparition de nouveaux HSB entre les deux sessions d’examens. Les résultats de l’analyse longitudinale ont montré d’une part que les volumes d’HSB de la substance blanche profonde ne variaient pas entre les deux sessions contrairement aux volumes d’HSB juxtaventriculaire et périventriculaire, soulignant que la dichotomisation des HSB à partir de critères physiologiques avait un intérêt étiologique. D’autre part, cette étude a également permis de montrer que le développement des HSB existants s’accélérait avec l’âge, et particulièrement chez les hommes, tandis que l’émergence de nouveaux HSB semblait garder une vitesse constante avec l’âge. Cette approche originale offre de nouvelles pistes pour expliquer l’étiologie des HSB, encore largement inconnue, et pour en préciser les conséquences cognitives et motrices sur la population âgée
The increase of life expectancy during the last century has led to a growing number of dementia cases in the aging population. This incidence has reinforced the importance of characterizing the mechanisms of the normal brain aging. Among them, White Matter Hyperintensities (WMH) are a strong marker of vascular diseases and explain, in parts, cognitive decline observed in individuals aged 65 years and over. We have developed an automated algorithm for the detection, quantification, localization and mapping WMH using T1-, T2- and PD- (proton density) weighted MRI. This algorithm was applied to the analysis of two large MRI databases: EVA (Etude du Vieillissement Artériel) and 3C (Etude des 3 Cités). The reliability of the whole procedure was assessed by the comparison of WMH load estimated with a conventional visual inspection approach and by investigating whether previously reported associations still hold with the WMH load detected by our algorithm. We finally tested the inter-centre reproducibility the method by comparing WMH distributions and loads in the two samples and its robustness to different MRI parameters. In order to apply to longitudinal data, the method has been optimized to study individually the emergence of new WMH between the two trials and the development of WMH already existing at baseline. This study suggested that load of deep WMH was constant between the two sessions, contrary to juxtaventricular or periventricular WMH underlying that dichotomization of WMH based on physiological determinants has an etiological relevance. The results also indicated that development of existing WMH was larger with age, particularly in men, contrary to the emergence of new WMH that kept constant with aging. This original approach offer new possibilities to investigate the aetiology of WMH, still largely unknown, and to make their cognitive and motor consequences on aging population clearer

Les hypersignaux de la substance blanche (hsb) sont des zones ischemiques ponctuelles, visibles sur les irm ponderees en t2 et en dp, liees a la degenerescence des arterioles de petit calibre. Ils sont presents chez les sujets ages normaux, dans des proportions variant de 27 a 83% selon les etudes. Cette importante variabilite dans leur recensement etant principalement d'origine humaine, un outil de detection automatique est necessaire. La methode repose sur l'analyse des irm ponderees en t1 en orientation sagittale, t2 et dp en orientation axiale d'un meme sujet. La detection des hsb requiert, outre une phase de segmentation multispectrale, de nombreux pre et post-traitements. Tout d'abord, une correction des inhomogeneites dues a l'instrumentation est appliquee, en modelisant les variations d'intensite visibles sur un objet homogene, et en calculant une matrice de correction. Les trois modalites irm sont ensuite placees dans un meme referentiel, a l'aide d'un algorithme de recalage irm-tep. Le cerveau est edite sur l'irm ponderee en t1, fournissant un masque qui, une fois recale permet l'edition des deux autres modalites. Puis, une segmentation bayesienne multispectrale permet d'isoler la substance blanche (sb) ainsi que des objets susceptibles de representer des hsb. Une suite d'operations morphologiques genere une image contenant la sb et les eventuels hsb. Une seconde segmentation, en deux classes, de cette image resulte en un masque des hsb, et permet de calculer leur nombre, leur taille, et leur position dans le referentiel de l'irm. Enfin, les coordonnees des centres de masse des hsb sont passees dans le referentiel de talairach, autorisant des analyses statistiques sur un grand nombre de sujets. La methode a ete partiellement appliquee a une base de donnees de 850 jeux d'irm cerebrales. Les phases de correction des inhomogeneites, de recalage, d'edition, et de detection de ca et cp aboutissent a un taux de reussite global superieur a 90%.

Les hypersignaux de la substance blanche (HSB) sont des manifestations neuroradiologiques extrêmement fréquentes au cours du vieillissement. Ces HSB ont des conséquences cliniques, notamment un risque accru de développer un trouble neurocognitif. En terme étiopathogénique, l’origine vasculaire des HSB est classiquement admise dans le cadre de la maladie des petits vaisseaux cérébraux, ces HSB étant considérés comme la « contribution vasculaire » aux troubles neurocognitifs. Il existe cependant des arguments en faveur de l’hypothèse alternative selon laquelle une partie des HSB ne serait pas purement d’origine vasculaire, notamment dans la maladie d’Alzheimer (MA). L’objectif de cette thèse est de mettre en évidence cette hétérogénéité physiopathologique et les conséquences cliniques des HSB au cours du vieillissement et de la MA. Pour ce faire, nous avons d’abord réalisé une revue de la littérature rassemblant les différents arguments, issus de diverses disciplines, en faveur de l’hypothèse de l’existence d’HSB spécifiquement liés à la MA. Puis, dans une première étude originale, nous nous nous sommes intéressés à l’évolution des HSB au cours du vieillissement en étudiant des adultes sains de tout âge, et avons montré une élévation des HSB dès 20 ans, qui ont des conséquences cognitives, indépendamment de la pathologie amyloïde (étude n°1). Nous avons ensuite montré que les HSB, notamment dans les régions postérieures, étaient plus volumineuses dans la MA que chez les sujets sains, de façon indépendante des facteurs de risque vasculaires, traduisant possiblement une origine non vasculaire à ces lésions (étude n°2). Enfin, nous avons cherché des indices in vivo permettant de mettre en évidence cette hétérogénéité des HSB et avons montré que l’étude du signal intralésionnel à partir de l’imagerie multimodale était une piste prometteuse (étude n°3). L’ensemble de ces travaux a conforté l’hypothèse de l’hétérogénéité des HSB au cours du vieillissement et de la MA
White matter hyperintensities (WMH) are common neuroradiological findings in ageing. These WMH have clinical implications, including an increased risk of neurocognitive disorders. Traditionally, the vascular origin of WMH has been accepted within the context of cerebral small vessel disease, positioning WMH as the vascular contribution to cognitive impairment and dementia. However, there is evidence supporting an alternative hypothesis that some WMH may not be purely of vascular origin, particularly in Alzheimer's disease (AD). The aim of this thesis was to elucidate the pathophysiological heterogeneity and clinical consequences of WMH in ageing and in AD. To achieve this, we first conducted a comprehensive literature review highlighting several arguments supporting the existence of AD-related WMH. Subsequently, we investigated the progression of WMH across the adult lifespan by examining healthy adults of all ages and found an increase in WMH as early as 20 years old, which were associated with lower cognition independently from amyloid pathology (Study 1). We further demonstrated that WMH, especially in posterior brain regions, were more extensive in individuals with AD compared to healthy controls, independent of vascular risk factors, suggesting a possible non-vascular origin for these lesions (Study 2). Finally, we aimed at identifying clues in vivo to highlight this heterogeneity and the existence of AD-related WMH. We showed that intra-WMH multimodal neuroimaging signals appeared as a promising approach (Study 3). Collectively, these studies support the hypothesis of WMH heterogeneity during ageing and in the context of AD

Les hypersignaux de la substance blanche (HSB), visualisables par IRM, ont été identifiés comme des facteurs intermédiaires potentiels entre le risque vasculaire et la survenue de troubles cognitifs. Cependant, la relation entre les HSB et la cognition n'est pas encore clairement comprise. L'objectif de ce travail était d'identifier des facteurs susceptibles de moduler les effets des HSB sur la cognition afin de comprendre pourquoi, pour une charge identique en hypersignaux, certains sujets développent des troubles cognitifs quand d'autres ne manifestent aucun symptôme. Six cent soixante sujets sains issus de la population générale et âgés de 65 à 80 ans (Etude ESPRIT) ont été suivis sur une période de 10 ans après avoir passé une IRM cérébrale à l'inclusion. Dans cet échantillon, nous avons montré que l'association entre HSB et troubles cognitifs s'amenuisait avec l'âge, s'observait seulement chez les individus peu éduqués, et chez les sujets avec un profil spécifique de distribution spatiale des HSB, défini par un volume total élevé et une concentration des HSB dans le lobe temporal. Ces résultats suggèrent qu'il existe une population particulière (plus jeune, moins éduquée et avec une répartition des HSB spécifique) chez qui les effets des HSB sur la cognition semblent plus marqués et / ou sont plus facilement détectables. Dans les futures études utilisant les HSB comme marqueur du risque vasculaire dans la cognition, il pourrait être pertinent de cibler plus spécifiquement ce type de population
Cerebral white matter hyperintensities (WMH), detected in vivo with MRI, are commonly used to assess cerebrovascular burden in cognitive impairment. However, the association between WMH and cognition is not consistent the across literature. In our longitudinal population-based study of 660 subjects aged 65 years and over with a brain MRI at baseline (ESPRIT Study), we aimed to identify factors that may modulate the effects of WMH on cognition. During the 10-year follow-up period, we observed that the association between WMH and cognitive impairment became weaker with advancing age, was only observed when the relationship was examined in low-educated individuals, and in patients with a specific spatial distribution of WMH, defined by a severe total WMH load with a high proportion of hyperintensities in the temporal lobe. These results suggest that there is a particular population (younger, less educated and with a specific distribution of WMH) in which the effects of WMH are more severe and/ or more easily detectable. In future studies using WMH as a marker of vascular burden in cognition, this particular population should be specifically considered

Les hypersignaux de la substance blanche (HSB) ont été associés à des déficits exécutifs et mnésiques et à une atteinte des circuits corticaux et sous-corticaux frontaux. Leur présence, en plus du dépôt ß-amyloïde chez de nombreux patients avec un MCI (Mild Cognitive Impairment ou trouble cognitif léger) augmenterait le risque de conversion vers une maladie d'Alzheimer (MA). Un des enjeux importants dans la phase préclinique de la maladie est d'explorer le potentiel des interventions cognitives pour prévenir le déclin cognitif et la progression vers une MA. Alors que les HSB sont de plus en plus considérés comme un des facteurs déterminant l'hétérogénéité des patients MCI, peu d'étude ont pris en compte leur présence dans les interventions cognitives. L'hypothèse qu'une intervention pourrait induire des effets différentiels selon l'existence ou non d'hypersignaux dans le MCI reste inexplorée à notre connaissance, et est au cœur de ce travail de thèse
White matter hyper signals (WMH) were associated with executive and memory deficits and impairment of the cortical and subcortical frontal circuits. Their presence, in addition to amyloid deposition in many patients with Mild Cognitive Impairment (MCI), would increase the risk of conversion to Alzheimer's disease (AD). An important issues in the preclinical phase of MCI is to explore the potential of cognitive interventions to prevent cognitive decline and progression to AD. While WMH are increasingly considered as one of factors determining the heterogeneity of MCI patients, few studies have take into account their presence in cognitive interventions. The hypothesis that an intervention could induce differential effects according to the existence or not of WMH in MCI remains unexplored to our knowledge, and is at the heart of this work of thesis

Le rôle de la composante vasculaire est de plus en plus évoqué dans la pathogénie des atteintes mnésiques et des démences (vasculaire ou Alzheimer). Dans ce contexte, nous avons étudié les aspects épidémiologiques, physiopathologiques, génétiques et thérapeutiques de la relation entre les troubles cognitifs et l'hypertension artérielle ou les marqueurs du vieillissement artériel chez des sujets âgés de 60 à 85 ans hypertendus présentant une plainte mnésique subjective (ADELAHYDE) et chez des sujets institutionnalisés âgés de plus de 80 ans suivis sur un an (PARTAGE), ainsi que dans une population âgée de plus de 60 ans, en bon état général, sans démence et ayant bénéficié d'un bilan systématique de santé (Bilan Senior). Nos résultats portant sur ces 3 populations indiquent clairement que chez le sujet âgé, l'évaluation des marqueurs du vieillissement artériel permet de définir les sujets à plus haut risque de déclin cognitif, alors que la valeur prédictive de la pression artérielle (PA) sur le déclin cognitif ne semble pas être significative. Nous avons également montré que chez les personnes âgées hypertendues traitées de l'étude ADELAHYDE, l'utilisation d'antagonistes calciques était associée à de meilleures performances cognitives, indépendamment du niveau de la PA et de l'état vasculaire. Ceci suggère un effet protecteur spécifique de cette classe pharmacologique sur le déclin cognitif. Par ailleurs, nous n'avons pas pu identifier de facteur génétique associé aux fonctions cognitives
The role of the vascular alterations in the pathogenesis of cognitive impairment and dementia (vascular or Alzheimer) is increasingly recognized. In this context, we studied the epidemiological, physiological, genetic and therapeutic aspects of the relationship between high blood pressure, markers of arterial aging and cognitive impairment in elderly (aged 60-85 years) hypertensive patients with subjective memory complaints (ADELAHYDE study) and in institutionalized elderly subjects (aged >= 80 years) during one year follow-up (PARTAGE study), as well as in an elderly population (aged >= 60 years) with good general health and without dementia (Senior examination study). Our results on these three populations show that markers of arterial aging identified subjects at higher risk for cognitive decline, while blood pressure alone did not appear to have a significant predictive value. We also showed that in elderly hypertensive patients (ADELAHYDE study), treatment with calcium-channel blockers was associated with better cognitive performance, independently of blood pressure level and macrovascular or microvascular alteratios. This suggests a specific neuroprotective effect of channel blockers class in the elderly population. Lastly, we could not identify genetic factors associated with cognitive function

CADASIL est une forme héréditaire, autosomique dominante, de maladie des petits vaisseaux cérébraux dans laquelle surviennent précocement des lésions de la substance blanche cérébrale qui progressent avec le temps, mais dont la nature histopathologique demeure très mal connue. La maladie est causée par des mutations très stéréotypées du récepteur Notch3. Une des signatures de CADASIL est la présence, dans les vaisseaux, d’une accumulation du domaine extracellulaire de NOTCH3 (Notch3ECD). Un faisceau d’arguments suggère que le processus pathogène de CADASIL résulte d’un effet toxique de ces dépôts de Notch3ECD, qui passerait par l’accumulation avec le NOTCH3ECD d’autres protéines de la matrice extracellulaire. Il a cependant été montré que des mutations CADASIL affectent les capacités de signalisation du récepteur, de manière constitutive ou avec le temps, ce qui a conduit à formuler l’hypothèse qu’une perte de fonction Notch3 pourrait également constituer un déterminant important du processus pathogène.Nous avons réalisé une analyse détaillée des lésions de la substance blanche dans un modèle murin de la maladie CADASIL obtenu par surexpression d’un allèle Notch3 avec la mutation R169C / R170C, qui en récapitule les stades précliniques (TgPACNotch3R169C). Ceci a permis de mettre en évidence aux stades précoces un oedème intramyélinique associé à une dégradation / décompaction de la myéline détectable en immunohistochimie dès l’âge de 6 mois. L’analyse de l’intégrité axonale au sein des lésions de la myéline suggère une perte secondaire. Une méthode de quantification semi-automatisée des débris myélinique a été élaborée.Nous avons ensuite testé l’hypothèse qu’une perte de fonction Notch3 pourrait constituer un déterminant majeur dans le processus pathogène de CADASIL. Nous avons pour cela identifié un set de gènes dont l’expression est sensible à la quantité de Notch3, capable de détecter une diminution de moitié de la dose de Notch3. La mesure de l’expression de ces gènes chez des souris Knock-in pour la mutation R170C, hétérozygotes ou homozygotes, a montré que l’activité Notch3 n’était pas diminuée dans ce modèle. Nous avons ensuite étudié l’impact de la suppression des copies endogènes de Notch3 sur les lésions de la substance blanche chez les souris TgPACNotch3R169C, qui n’apparaissent pas aggravées. Ces résultats plaident contre un effet hypomorphe commun à toutes les mutations CADASIL et suggèrent que les lésions de la substance blanche ne sont pas secondaires à un tel effet.Nous avons enfin étudié le rôle pathogène de l’excès de TIMP3 et vitronectine, deux protéines dont il a été démontré qu’elles s’accumulent précocement avec le NOTCH3ECD. En utilisant des approches d’interaction génétique (diminution et/ou augmentation de la quantité de TIMP3 et vitronectine chez les souris TgPACNotch3R169C), nous avons observé un effet différent de l’excès des deux protéines sur les anomalies de la réactivité cérébrovasculaire et celles de la substance blanche. En effet, la réduction de la quantité de vitronectine limite les lésions de la substance blanche sans effet sur la réactivité cérébrovasculaire alors que la réduction de TIMP3 corrige les anomalies vasculaires fonctionnelles sans effet sur la substance blanche. Ces résultats apportent la preuve de concept du rôle pathogène de l’accumulation des protéines TIMP3 et vitronectine dans le processus pathogène de CADASIL et remettent en question les dogmes faisant de l’hypoperfusion le facteur promoteur des lésions de la substance blanche dans la maladie
CADASIL is an autosomal dominant, hereditary, small vessel disease of the brain causing early and progressive white matter lesions. The histopathological characteristics of these lesions remain poorly known. The disease is caused by stereotyped mutations in the gene coding for the NOTCH3 receptor. One of CADASIL hallmarks is the presence in vessels of an abnormal accumulation of NOTCH3 extracellular domain (NOTCH3ECD). Data suggest that CADASIL pathophysiological process may be caused by a toxic effect resulting from NOTCH3ECD deposits, due to an abnormal recruitment of other extracellular matrix components. However, it has been shown that CADASIL mutations differentially affect Notch3 signaling, constitutively or progressively. The latter observations led scientists to propose the hypothesis that Notch3 loss of function may play an important role in CADASIL pathogenesis.We conducted a detailed white matter analysis in a CADASIL mouse model that overexpresses a Notch3 allele with the R169C/R170C mutation and that recapitulates the preclinical stages of the disease (TgPACNotch3R169C). In this model, we observed intramyelinic edema associated with myelin degradation / decompaction detectable by immunochemistry in the brain of mice as young as 6 months of age. Axonal integrity analysis in myelin lesions suggested that axonal loss may appear secondarily. A semi-quantitative method for the quantification of myelin debris has been developed.Next, we tested the hypothesis that Notch3 loss of function might play a key role in CADASIL pathophysiology. We first identified a set of genes that are sensitive to a reduction in Notch3 dosage by half. Quantification of these genes expression in both heterozygous and homozygous mice Knock-in for the R170C mutation showed that Notch3 activity was not lowered in this model. In addition, we analyzed the effect of a suppression of endogenous Notch3 copies on white matter lesions observed in TgPACNotch3R169C mice and observed no worsening of these lesions. Together these results suggest that hypomorphism is not a feature common to all CADASIL mutations, and that white matter lesions in CADASIL do no result from Notch3 loss of function.Finally, we studied the pathogenic effect of Timp3 and vitronectine accumulation, both proteins having been shown to accumulate with NOTCH3ECD early in the course of the disease. By the use of genetic interaction approaches (lowering and increase in Timp3 and vitronectine in TgPACNotch3R169C mice), we observed differential effects of the proteins on white matter lesions and cerebrovascular reactivity impairment. Indeed, vitronectine lowering improves white matter lesions without any effect on cerebrovascular reactivity while Timp3 diminution restores cerebrovascular reactivity without any effect on white matter lesions. These results provide proof of concept for the implication of TIMP3 and vitronectin excess in CADASIL pathogenesis and questions the dogma that make hypoperfusion the main determinant of white matter lesions in CADASIL

Au cours des dernières années l’espérance de vie accrue a conduit à une augmentation majeure du nombre de nouveaux patients atteints de maladies neurologiques communes, notamment AVC et démence. Des preuves croissantes suggèrent que des déterminants précoces tout au long de la vie, y compris des facteurs génétiques, jouent un rôle crucial dans l'apparition de ces maladies. La maladie des petits vaisseaux cérébraux (MPVC) est une cause majeure d'AVC, de déclin cognitif et de démence. La MPVC est le plus souvent « occulte », détectable en imagerie cérébrale en l'absence de manifestations cliniques. Les marqueurs en IRM cérébrale de la MPVC, qui peuvent être mesurés de manière non invasive dans de grandes cohortes, peuvent fournir des informations cruciales sur les mécanismes physiopathologiques sous-tendant AVC et démences. Les hypersignaux de la substance blanche (HSB), les lacunes, les microhémorragies cérébrales et les espaces périvasculaires sont les marqueurs de MPVC les plus souvent étudiés en IRM, tandis que l'imagerie par tenseur de diffusion (DTI) offre de nouvelles opportunités pour explorer la susceptibilité à la MPVC tout au long de la vie. Déchiffrer ces facteurs de risque génétiques de la MPVC, y compris à des stades précoces de la vie, est un outil puissant pour comprendre les mécanismes moléculaires menant à cette maladie. Dans cette thèse, nous avons exploré les déterminants génétiques des marqueurs d'IRM de la MPVC dans la population générale tout au long de la vie, en réalisant de grandes métaanalyses collaboratives d'études d'association génétiques pangénomiques (GWAS), incluant jusqu'à 58,403 participants de la population générale. Tout d'abord, nous avons réalisé une GWAS des HSB stratifiée sur la présence ou absence d'hypertension artérielle. Nos résultats apportent un nouvel éclairage sur les effets modificateurs de l'hypertension artérielle sur la susceptibilité génétique aux HSB. Deuxièmement, nous avons examiné les déterminants génétiques d'un nouveau marqueur en DTI, la « peak width of skeletonized mean diffusivity » (PSMD), en réalisant une première GWAS de PSMD, tout au long de la vie. Nous avons identifié 25 nouveaux loci associés à un PSMD plus élevé, avec une bonne corrélation de la taille d’effets entre des populations européennes et asiatiques. De plus, dans une étude d'association sur l'exome entier à partir de données de séquençage panexomique, des variants rares et la combinaison de variants rares avec perte de fonction ou de variants « singleton » dans 4 gènes différents étaient associés au PSMD. Un volume d’HSB déterminé génétiquement était associé significativement à un PSMD plus élevé non seulement à tous les âges de la vie adulte mais également chez l’enfant. Par ailleurs, les variants communs associés à un PSMD élevé étaient enrichis en gènes exprimés dans les cellules endothéliales cérébrales foetales, suggérant des effets développementaux. En conclusion, ce travail fournit de nouvelles informations sur la génomique des formes complexes de MPVC, tout au long de la vie, dans différents groupes ethniques, et en tenant compte de la présence d'hypertension artérielle, le facteur de risque le plus courant de MPVC. Ces résultats sont informatifs pour le développement de stratégies préventives et thérapeutiques pour la MPVC et ses complications, un enjeu majeur de santé publique
Over the last century, life expectancy has increased dramatically, contributing to a sharp increase in the number of patients with common neurological disease, especially stroke and dementia. Mounting evidence suggests that early life factors, including genetic factors, play a crucial role in the occurrence of such diseases. Cerebral small vessel disease (cSVD) is a major cause of stroke, cognitive decline and dementia. cSVD is most often covert, detectable on brain images in the absence of clinical manifestations. Brain magnetic resonance imaging (MRI) markers of cSVD, which can be measured non-invasively in large population, can provide crucial insights into the cause of late-life neurological diseases. White matter hyperintensities (WMH), lacunes, cerebral microbleeds, and perivascular spaces are the most commonly studied MRI-markers of cSVD, while diffusion tensor imaging (DTI) offers new opportunity to explore susceptibility to cSVD across the lifespan. Deciphering these genetic risk factors of cSVD, including in early life, is a powerful tool to decipher molecular mechanisms leading to this disease. In this thesis, we explored the genetic determinants of MRI-markers of cSVD in the general population across the lifespan, by conducting large collaborative meta-analyses of genome-wide association studies (GWAS) in up to 58,403 participants from the general population. First, we conducted a GWAS of WMH stratified on hypertension status. Our results shed new light into modifying effects of high blood pressure on genetic susceptibility to WMH. Second, we examined the genetic underpinnings of an emerging DTI marker, peak width of skeletonized mean diffusivity (PSMD), by conducting the first GWAS of PSMD, across the lifespan. We identified up to 25 novel genetic risk loci for PSMD, with good effect size correlation across European and East-Asian ancestries. Additionally, in a whole-exome association study (derived from whole exome sequencing), rare variants and burden of rare loss-of-function or singleton variants in 4 different genes were associated with PSMD. Genetically determined larger volume of WMH was associated with higher PSMD from early childhood to older age. Moreover, common PSMD risk loci were enriched in genes expressed in fetal brain endothelial cells. In conclusion, this work provides new insights into complex genomics of cSVD across the lifespan, across ancestries, and in interaction with hypertension, the most common risk factor of cSVD. These results are informative for the development of efficient preventive and therapeutic strategies for cSVD and its complications, a major public health challenge

Les hyperintensités de la substance blanche (HSB) sont visibles sur les séquences d'imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérées en T2. Couramment observées chez les personnes âgées, il est cependant démontré que leur présence en quantité importante est un facteur de risque pour les accidents vasculaires et la démence. Leur impact sur la cognition ou l'effet de HSB plus modérées demeurent néanmoins controversés. A ce jour, la quantification des HSB est principalement réalisée à l'aide d'échelles visuelles alors qu'une segmentation serait plus sensible, permettant une mesure volumétrique, une meilleure caractérisation spatiale et un suivi des lésions dans le temps. Cette thèse présente une nouvelle chaîne de traitements, WHASA (White matter Hyperintensities Automatic Segmentation Algorithm), permettant la segmentation automatique des HSB à partir d'une image T1 et d'une image FLAIR dans un environnement multicentrique. Elle s'appuie sur l'utilisation couplée d'un filtrage par diffusion non linéaire et une segmentation par ligne de partage des eaux. Les régions correpondant aux HSB sont sélectionnées à partir de caractéristiques sur les intensités et la localisation. Les résultas obtenus par WHASA sur 67 sujets provenant de six centres différents sont évalués par rapport à une segmentation manuelle de référence. Les performances sont ensuite comparées avec celles de plusieurs méthodes issues de la littérature. Enfin, WHASA est appliquée sur des données issues d'autres études pour évaluer sa robustesse. Au total, WHASA a été utilisée sur 260 sujets provenant de onze machines IRM, comprenant des imageurs 1,5T et 3T, avec des épaisseurs de coupe vairant entre 2,5 et 6,2 mm.

L'imagerie IRM permet d'observer les principaux faisceaux de fibres de substance blanche dans le cerveau. Cette imagerie offre de nombreuses applications potentielles pour mieux comprendre le développement du cerveau sain et pathologique ou pour étudier l'impact de substances thérapeutiques. Pour observer ces fibres, il faut combiner une acquisition IRM bien maitrisée aujourd'hui avec une procédure de traitement de données qui est encore le sujet de différents projets de recherche. Pour caractériser ces fibres qui ne font que quelques microns de diamètre, il faut porter la résolution spatiale de l'IRM au-delà de la résolution spatiale d'acquisition. Pour obtenir cette super-résolution, il a été proposé de combiner une modélisation biophysique du signal avec différentes mesures du signal IRM. L'ensemble permet d'accéder par exemple à des mesures du diamètre axonal, comme par exemple l'approche AxCaliber (Assaf 2008). Un des intérêts de cette mesure est qu'elle est corrélée à la vitesse de conduction des signaux électriques (Horowitz 2015). Ces développements méthodologiques sont principalement réalisés chez l'homme. Pourtant, de nombreux modèles animaux sont utilisés pour comprendre le cerveau sain et pathologique. Dans le cadre d'une collaboration entre l'équipe UNIRS de Neurospin (Cyril Poupon) et l'équipe 5 du GIN (Emmanuel Barbier), nous avons initié des travaux pour porter chez la souris les outils actuellement employés chez l'homme
Magnetic resonance imaging (MRI) allows the observation of the major white matter fiber tracts in the brain. It can thus be used in many applications to have a better understanding of the development of healthy and pathological brains and to study the effect of potential therapeutic treatments. In order to observe these fibers, one must combine a today well-controlled MRI acquisition with a data processing procedure that is still under investigation for many research projects. To characterize those fibers whose diameters are only a few microns wide, the MRI spatial resolution must be raised beyond the spatial resolution of the acquisition. This super-resolution achievement can be obtained by combining biophysical models with several measures of the MRI signal. Together, one can gain access to axon diameter measures for example, as was done by Assaf in 2008 (AxCaliber approach). One of the interests of this measure is its correlation with the conduction velocity of the electric signals (Horowitz 2015). These methodological developments are mainly done in human research. However, many animal models are used to understand the healthy as well as the pathological brains. In the context of a collaboration between team UNIRS of NeuroSpin (Cyril Poupon) and team 5 of GIN (Grenoble Institute of Neuroscience) (Emmanuel Barbier), we have initiated the transfer for the mouse of the tools currently used for human