Academic literature on the topic 'Hypertension artérielle systémique'

L’innervation sympathique artérielle (ISA) est un processus biologique complexe nécessitant un guidage fin des axones des neurones sympathiques par les artères. L’ISA est un élément clé de l’adaptation du système cardiovasculaire aux différentes contraintes (exposition au froid, exercice, etc.) : elle contrôle le diamètre des artères de résistance, donc le flux sanguin parvenant aux organes et la pression artérielle systémique via la modulation du tonus artériel. Son importance lors du vieillissement et dans de nombreux contextes pathologiques est de mieux en mieux reconnue et comprise. Son intégration à la prise en charge de nombreuses maladies (hypertension, cancer, etc.) permettrait d’en améliorer traitements et pronostic.

L’hypertension artérielle systémique représente un facteur de risque cardiovasculaire majeur à l’origine de comorbidités et de mortalité. Les manifestations oculaires de l’HTA en particulier la rétinopathie hypertensive sont les atteintes les plus fréquentes de cette affection, parfois le diagnostic de l’HTA n’est mis en évidence qu’au décours de l’exploration d’une complication ou d’un accident cardiovasculaire (cas des patients présentés dans l’article). Les complications oculaires fréquentes sont les hémorragies sous-conjonctivales et de façon plus grave on retrouve les occlusions veineuses, les neuropathies optiques ischémiques et de façon plus rare mais fonctionnellement fatale les occlusions artérielles rétiniennes ou choroïdiennes. Un dépistage est conseillé en cas d’hypertension mal contrôlée ou aiguë en particulier chez les patients diabétiques, car l’HTA est à l’origine d’une aggravation de la rétinopathie diabétique.

La non-adhésion à la pharmacothérapie est un problème de santé publique majeur surtout chez les personnes âgées qui ont des maladies chroniques telles que l'hypertension artérielle systémique (HTA) ou le diabète mellitus (DM) de type II. La non-adhésion aux médicaments pour ces maladies prévalentes entraîne des conséquences néfastes aussi bien pour les individus que pour la société. Les études montrent une comorbidité importante entre l’HTA ou le DM de type II et les troubles de santé mentale communs (TSMC) tels que la dépression et/ou l’anxiété Peu d'études ont été effectuées pour évaluer, chez les aînés avec HTA ou DM de type II, l'impact de la présence des TSMC sur l'adhésion à la pharmacothérapie et les conséquences économiques pour le système de santé. Ce projet de doctorat a pour objectif général d’évaluer, chez des Québécois de 65 ans et plus vivant à domicile et souffrant du DM de type II ou d'HTA, l'effet de la présence des TSMC sur l'adhésion aux hypoglycémiants oraux et aux antihypertenseurs ainsi que les coûts reliés aux services de santé. Quatre analyses secondaires à partir des données de l’étude Enquête sur la santé des aînés (ESA) ont été menées afin d'atteindre l’objectif général de la thèse. L'étude ESA incluait un devis transversal avec des collectes de données rétrospectives sur une période d'un an et un suivi longitudinal prospectif sur deux ans après l'entrevue de base. Les hypothèses ont été testées en utilisant des analyses de modèles d'équations structurales et des modèles de régression linéaire généralisée. Chez les diabétiques, les résultats ont montré que la présence des TSMC n'a pas d’effet sur l'adhésion; les plus scolarisés étaient cependant moins adhérents (p< 0,05). Chez les hypertendus, l'interaction entre le sexe et les TSMC a également été associée de façon significative à l'adhésion (p< 0,001). Ceux qui utilisaient un seul antihypertenseur, versus deux et plus, étaient aussi plus adhérents (p<0,001). Les analyses économiques ont montré que la non-adhésion chez les diabétiques avec et sans TSMC était associée à des coûts additionnels atteignant $ 11124 (p< 0,001) et $ 4477 (p< 0,001) en dollars canadiens. De manière similaire, la non-adhésion chez les hypertendus avec TSMC a engendré des coûts additionnels s’élevant à $ 1658 (p<0,001). Les retombées issues de cette thèse sont importantes pour la gestion de maladies chroniques. Les résultats montrent qu’il faut cibler les individus diabétiques âgés plus scolarisés afin de mieux comprendre les raisons de leur non-adhésion. Chez les hypertendus, il faut dépister et traiter les symptômes des TSMC chez les hommes et mieux cibler ceux qui utilisent plus d'un médicament, car ils risquent d’avoir des profils cliniques plus complexes. Des programmes d'intervention visant à améliorer l'adhésion chez les hommes souffrant de TSMC permettront d’éviter des conséquences économiques pour les systèmes de santé.

Introduction. La physiopathologie de la sclérodermie systémique (ScS) et de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique n’est pas clairement établie. En recherchant de nouvelles cibles d'auto-anticorps (Ac) de patients, nous avons cherché à améliorer la compréhension de la physiopathologie de ces maladies. Méthodes. Les réactivités de préparations d'immunoglobulines intraveineuses et des IgG sériques de patients ayant une ScS et/ou une HTAP ont été testées en immunofluorescence indirecte, immunoblots 1-D et 2-D sur des extraits protéiques de cellules HEp-2, de fibroblastes, de cellules endothéliales (CE) et de cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), puis identifiées en spectrométrie de masse et analysées à l'aide du logiciel Pathway Studio. Des tests ELISA utilisant des protéines recombinantes et des expériences de contraction des CMLV ont été réalisés. Résultats. Nous avons caractérisé les cibles antigéniques des IgG humaines normales sur des extraits de cellules HEp-2 et de CE. De plus, de nouvelles cibles des Ac anti-nucléaires, impliquées dans la voie du TGF-β, ont été identifiées chez les patients sclérodermiques. Nous avons également détecté des Ac anti-fibroblastes chez les patients présentant une HTAP, et la lamine A/C et la chaîne beta de la tubuline comme cibles des Ac anti-CE. Enfin, nous avons observé que les IgG de patients reconnaissaient les CMLV, reconnaissaient des cibles définies et induisaient la contraction cellulaire. Conclusion. De nouvelles cibles antigéniques des auto-Ac ont été identifiées au cours de la ScS et de l’HTAP, ce qui pourrait permettre de développer de nouveaux outils diagnostiques, pronostiques et/ou thérapeutiques
Introduction. Pathophysiology of systemic sclerosis (SSc) and idiopathic pulmonary arterial hypertension (PAH) is not clearly established. By identifying new targets of auto-antibodies from patients, we tried to better understand the pathophysiology of these conditions. Methods. Reactivities contained in intravenous immunoglobulin preparations and of serum IgG from patients with SSc and/or PAH were tested by indirect immunofluorescence, 1-D and 2-D immunoblots on HEp-2 cell, fibroblast, endothelial cell (EC) and vascular smooth muscle cell (VSMC) protein extracts, then identified by mass spectrometry and analysed using Pathway Studio software. ELISA using recombinant proteins and VSMC contraction assays were performed. Results. We characterized target antigens of normal human IgG on HEp-2 cell and EC protein extracts. In addition, new target antigens of anti-nuclear antibodies, involved in TGF-β pathway, were identified in patients with SSc. We also detected anti-fibroblast antibodies in the serum of patients with PAH, and lamin A/C and tubulin beta chain were identified as targets of anti-EC antibodies. Finally, we demonstrated that serum IgG from patients recognized VSMC, recognized well-defined targets and led to cellular contraction. Conclusion. New target antigens of auto-antibodies were identified in patients with SScand/or PAH, that could allow the development of diagnostic, prognostic and/or therapeutic tools

Différents mécanismes de tolérance centraux et périphériques permettent la sélection négative des lymphocytes B auto-réactifs tout en préservant la sélection positive et la différenciation en plasmocytes producteurs d’anticorps de haute affinité. Ces mécanismes de tolérance sont altérés dans les pathologies auto-immunes et ces altérations conduisent à la production d’auto-anticorps. Ainsi, un ciblage thérapeutique des lymphocytes B autoréactifs, notamment avec les anticorps monoclonaux anti-CD20, donne des résultats prometteurs dans différentes pathologies auto-immunes. Si ces traitements ont démontré leur efficacité dans les vascularites associées aux anticorps anti-protéines cytoplasmiques des polynucléaires neutrophiles (ANCA) (VAA), d’autres maladies auto-immunes à composante vasculaire, dont la sclérodermie systémique (ScS) ou l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (iHTAP), restent insensibles à ce ciblage. D’autre part, la caractérisation des sous-populations lymphocytaires B pathologiques porte essentiellement sur la détection des cellules exprimant ces auto-anticorps. Ce projet a ainsi eu pour objectif une caractérisation phénotypique et fonctionnelle comparative des sous-populations lymphocytaires B impliquées dans ces différentes pathologies auto-immunes vasculaires.Les patients atteints de granulomatose avec polyangéite présentent une activation importante de l’immunité innée mais aussi une production augmentée d’IL6 par les lymphocytes B en lien avec une activation importante des lymphocytes T. Des modifications phénotypiques des lymphocytes B sont observées chez les patients atteints de VAA, notamment la polyangéite microscopique suggérant pour cette vascularite une composante auto-immune. Ainsi, le CD69, le CD95 et le récepteur à l’IL-6 permettent de discriminer les différentes formes de la maladie. Dans la ScS et plus particulièrement dans les formes les plus sévères, diffuses, et dans l’HTAP associée, une activation basale des lymphocytes B est observée avec une sécrétion importante d’IL-6 et de TGF-ß. Ce dernier contribue, in vitro, à la prolifération des fibroblastes et à la sécrétion de collagène, responsables des mécanismes fibrosants observés dans la pathologie. Enfin, les basophiles présents dans la ScS semblent également activés et participer à l’activation des lymphocytes B et des fibroblastes malades. Ces résultats montrent que le lymphocyte B, en plus de son rôle dans la production d’anticorps, peut intervenir en physiopathologie par la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires ou pro-fibrosantes comme l’IL-6 et le TGF-ß, toutes deux impliquées dans les processus d’activation vasculaire
Tolerance mechanisms allow the negative selection of auto-reactive B lymphocytes while protecting the positive selection and differentiation of plasmocytes that produce high affinity antibodies. Tolerance mechanisms are altered in various auto-immune diseases and allow the production of auto-antibodies. Indeed, therapeutic targeting of autoreactive B lymphocytes, notably using anti-CD20 monoclonal antibodies, gives promising results in several auto-immune pathologies. While these treatments show a relative efficacy in anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis (ANCA) (AAV), other autoimmune diseases with vascular components, among which systemic sclerosis (SSc) or idiopathic high blood pressure (iPAH), remain resistant to the targeting. Previous studies have essentially addressed the characterization of auto-antibodies producing B cells sub-populations. Therefore, this thesis project aimed at delineating phenotypic and functional characterization of the lymphocytic B cells sub-populations involved in these various vascular autoimmune diseases.Patients affected by Granulomatosis with polyangiitis presented with important activation of innate immune system altogether with an increased production of IL6 by B lymphocytes correlated with T lymphocytes activation. Phenotypic alterations of B lymphocytes were observed for AAV patients, notably with MPA, suggesting an autoimmune component. Expression of CD69, CD95 and IL-6- receptor allowed discrimination between the various forms of the disease. In SSc, with particular emphasis in the most severe, diffuse forms, and in the associated PAH, a basal activation of the B cells was observed, allowing an important secretion of IL-6 and TGF-ß1. The latter contributed to the proliferation of fibroblasts and to the secretion of collagen, responsible for fibrosis induction as observed in the pathology. Finally, presence of activated basophils in SSc also participates in the activation of B cells and fibroblasts. These results place B lymphocytes, besides their role in antibody production, as important pathophysiological players through the secretion of pro-inflammatory and pro-fibrotic cytokines such as IL-6 and TGF-ß which are both implicated in endothelial cells activation in autoimmune vascular diseases

L'apnée du sommeil (AS) induit des variations constantes d'oxygénation artérielle (hypoxie intermittente – HI) qui affectent environ 5 à 7 % de la population. Il se produit une augmentation du stress oxydatif (production d'espèces réactives de l'oxygène - ROS), augmentant les risques cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Les études épidémiologiques démontrent que la prévalence d'AS est inférieure chez les femmes que chez les hommes, mais après la ménopause la prévalence augmente pour atteindre le même niveau que chez les hommes. L'oestradiol (E2) est un puissant agent antioxydant, mais son rôle éventuel dans le traitement ou la prévention de l'AS n'est pas exploité. Toutefois, l'oestradiol (associé ou non à la progestérone) permet de réduire l'AS chez les femmes ménopausées. Les ROS peuvent être produites par les mitochondries, la NADPH oxydase et/ou la Xanthine oxydase. La mitochondrie est le plus important producteur de ROS (90% de l'oxygène consommé) et son dysfonctionnement est très préjudiciable. L'oestradiol est une cible de la mitochondrie à travers ses récepteurs nucléaires alpha et bêta (ERα et ERβ) qui sont capables de moduler le fonctionnement de la mitochondrie et diminuer la production de ROS. Nous avons testé l'hypothèse dans un modèle animal ovariectomisé exposé à une HI, que l'estradiol et ses agonistes spécifiques ERα et Erβ sont capables de limiter le stress oxydatif cérébral, la dysfonction mitochondriale et l'apparition des désordres systémiques. Nos résultats ont permis de montrer que l'estradiol est capable d'éviter l'augmentation de la pression artérielle et la survenue de désordres respiratoires causés par l'HI. De plus, l'HI augmente le stress oxydatif cérébral en augmentant l'activité d'enzymes pro-oxydantes et en diminuant l'activité d'enzymes antioxydantes. L'estradiol permet de prévenir l'augmentation du stress oxydatif. On retrouve également une dysfonction de la chaine respiratoire mitochondriale dans le cortex en HI qui est préservée de manière différente par le traitement avec les modulateurs sélectifs des récepteurs ERα et ERβ (SERMs). Nous avons montré que ERβ joue un rôle dans le contrôle cardio-respiratoire et la fonction mitochondriale dans le cerveau. Nos résultats apportent une meilleure compréhension du rôle de l'estradiol comme agent protecteur contre l'apnée du sommeil et ses conséquences associées. L'utilisation d'agonistes spécifiques nous renseigne sur le rôle que tient chaque récepteur dans la protection induite par l'estradiol contre la dysfonction mitochondriale. L'utilisation du remplacement hormonal avec de l'estradiol ou des SERMs peut constituer une thérapie efficace contre l'apnée du sommeil et ses conséquences
Sleep apnea (SA) induces constant changes of arterial oxygenation (Intermittent hypoxia - IH) that affect about 5 to 7% of the general population. IH increases oxidative stress (production of reactive oxygen species – ROS) and lead to cardiovascular, neurological and metabolic risks. Epidemiological studies show that the prevalence of SA is lower in women than in men, but after menopause the prevalence increases to the same level that in men. Estradiol (E2) is a potent antioxidant, but its potential role in the treatment or prevention of SA is not exploited. However, estradiol (with or without progesterone) can reduce SA in postmenopausal women. ROS can be produced by mitochondria, NADPH oxidase and/or Xanthine oxidase. Mitochondria is the most important producer of ROS (90% of oxygen consumed) and its dysfunction is very detrimental. Estradiol is a target of mitochondria through its mitochondria alpha and beta (ERα et ERβ) that are able to modulate mitochondrial function and decrease ROS production. We tested the hypothesis in ovariectomized animal model exposed to IH, that estradiol and its specific receptor ERα and ERβ agonists are able to limit cerebral oxidative stress, mitochondrial dysfunction and the appearance of systemic disorders. Our results have shown that estradiol is able to avoid the increase of blood pressure and the occurrence of respiratory disorders caused by IH. Furthermore, IH increases cerebral oxidative stress by increasing activity of pro-oxidant enzymes and decreasing activity of antioxidant enzymes. Estradiol prevents against the increase of oxidative stress. There is also a mitochondrial respiratory chain dysfunction in the cortex by IH, that is preserved differently by treatment with selective ERα and ERβ receptor modulators (SERMs). We have shown that ERβ plays an important role in cardiorespiratory control and mitochondrial function in the brain. Our results provide a better understanding of the role of estradiol as a protective agent against sleep apnea and its associated consequences. The use of specific agonists informs us on the role of each receptors in estradiol-induced protection against mitochondrial dysfunction. The use of hormone replacement with estradiol or SERMs may be an effective therapy against sleep apnea and its consequences

La sclérose systémique (ScS) est une maladie auto-immune dont l’un des principaux auto-anticorps, dirigé contre la protéine centromérique B (CENP-B), est fortement associé à l’hypertension artérielle pulmonaire, l’une des causes majeures de décès dû à la ScS. L’hypertension résulte de l’occlusion progressive des vaisseaux suite à une hyperactivation des cellules musculaires lisses (CML) de la paroi vasculaire. Cependant, les facteurs responsables de ce remodelage vasculaire restent inconnus. Plusieurs études récentes ont démontré que certains auto-antigènes possèdent des fonctions biologiques additionnelles lorsqu'ils se retrouvent dans le milieu extracellulaire. En effet, une fois libérés par nécrose ou apoptose, ces auto-antigènes adoptent une activité biologique qui s'apparente à celles des cytokines et peuvent ainsi participer aux processus normaux de réparation de blessure et/ou acquérir une activité pathogène qui contribue au développement de certaines maladies auto-immunes. Nos résultats suggèrent que la CENP-B peut être ajoutée à cette liste de molécules bifonctionnelles. À l'aide des techniques d'immunofluorescence, d'ELISA cellulaire et de cytométrie en flux, nous avons démontré que la CENP-B se liait spécifiquement à la surface des CML vasculaire de l’artère pulmonaire avec une plus grande affinité pour le phénotype contractile que synthétique. Cette liaison provoquait la migration des cellules ainsi que la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 6 et 8. Les mécanismes par lesquels la protéine exerçait ces effets impliquaient la phosphorylation de FAK et Src ainsi que la voie des MAP kinases, avec ERK1/2 et p38. Des études de signalisation intracellulaire effectuées à l’aide de plusieurs inhibiteurs spécifiques ainsi que des études de désensibilisation nous ont permis d’identifier le récepteur de la CENP-B en plus d’identifier les mécanismes complets de sa signalisation membranaire. Nous avons démontré que la CENP-B se liait de manière spécifique aux CML vasculaire via le récepteur de chémokine 3 (CCR3) pour ensuite transactiver le récepteur EGF, selon un mécanisme métalloprotéase-dépendant qui implique le relargage du HB-EGF. Cette transactivation est un processus important dans l’activation de la voie des MAP kinases ainsi que dans la sécrétion d’IL-8 induite par la CENP-B. Finalement, nous avons démontré que les auto-anticorps anti-CENP-B pouvaient abolir cette cascade de signalisation, empêchant ainsi la CENP-B d’exercer son rôle de cytokine. L’identification de la CENP-B comme ligand du CCR3 ouvre donc plusieurs perspectives quant à l’étude du rôle pathogène des auto-anticorps anti-CENP-B dans la ScS.
CENP-B is a highly conserved, centromere associated protein and is a major autoantigen in systemic sclerosis (SSc). Anti-CENP-B autoantibodies are associated with prominent vascular manifestations such as pulmonary arterial hypertension (PAH) in the limited cutaneous subset of SSc. PAH occurs as a consequence of progressive obliteration of small arteries due to vascular smooth muscle cell dysfunction, migration and proliferation. However, the factors driving this obliteration are unknown. Earlier in vitro studies have demonstrated that some autoantigens have an additional role when they are released in the extracellular environment during the course of injurious insults resulting in cell death. Indeed, it was previously suggested that extracellular autoantigens participate in normal wound repair processes by acting like cytokines and/or chemokines and subsequently displaying pathogenic activities that contribute to the development of autoimmune diseases. Our present findings suggest that the nuclear autoantigen CENP-B can be added to this set of bifunctional molecules. The present study clearly indicates that exogenous CENP-B bound specifically to the surface of human pulmonary artery SMCs. Binding of CENP-B to SMC stimulated their migration during in vitro wound healing assays, as well as their secretion of interleukins 6 and 8. The mechanism by which CENP-B mediated these effects involved the focal adhesion kinase, Src, ERK1/2, and p38 MAPK pathways. Moreover, CENP-B released from apoptotic endothelial cells was found to bind to SMC, thus indicating a plausible in vivo source of extracellular CENP-B. Here, we also report several lines of evidence indicating that CENP-B, which has no obvious primary or secondary structural homology to chemokines, induced SMC activation by interacting with CCR3. Moreover, the present study clearly demonstrates the involvement of EGFR in CENP-B signaling leading to IL-8 secretion. Finally, anti-CENP-B autoantibodies were found to abolish this signaling pathway, thus preventing CENP-B from transactivating EGFR and exerting its cytokine-like activities toward vascular SMCs. The present study sheds new light on the possible role of extracellular CENP-B and its potent biological effects on human pulmonary artery SMCs. The identification of CENP-B as a CCR3 ligand opens up new perspectives for the study of the pathogenic role of anti-CENP-B autoantibodies.