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Dissertations / Theses on the topic 'Imidazo'
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Oudot, Romain. "Synthèse de dérivés imidazo[1,2-a] pyridines et imidazo[1,2-b] pyridazines tricycliques." Thesis, Tours, 2009. http://www.theses.fr/2009TOUR3804.
Full textAbstract:
Les motifs imidazo[1,2-a]pyridines et imidazo[1,2-b]pyridazines sont des noyaux très étudiés par la communauté scientifique, notamment dans le domaine thérapeutique. Ceci s’explique en partie par les progrès récents réalisés dans le domaine de la métallocatalyse qui ont permis une fonctionnalisation plus simple de ces molécules. Cependant, les dérivés tricycliques de ces structures sont restés assez peu étudiés malgré le fait que certains de leurs isostères présentent des propriétés biologiques intéressantes. Les travaux de cette thèse ont porté sur deux projets distincts : -La synthèse d’imidazo[1,2-b]pyridazines présentant un troisième cycle diazoté entre les positions 7 et 8, dans le cadre d’un contrat conclu avec la société Sanofi-Aventis. Ces composés, totalement originaux, représentent un véritable défi chimique et leur synthèse a nécessité d’importants travaux de mise au point. Nous avons ainsi employé différentes méthodes de couplages métallocatalysés. -La synthèse d’imidazo[1,2-a]pyridines un troisième cycle pyridinique entre les positions 2 et 3. Ces molécules, peu décrites dans la littérature, n’ont fait l’objet d’aucune évaluation biologique. Dans le but de synthétiser efficacement une chimiothèque intéressante pour ces structures, j’ai développé une méthode d’hétérocyclisation qui nous permet d’obtenir en deux étapes, gràce à des produits de départ très accessible, une importante variété de tricyclesThe imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines moeities are very studied by scientific community, specially in therapeutic field. This is mostly due to recent progress in metallocatalyzed couplings which allow easier functionnalization of these structures. However, the tricyclic derivatives of these compounds remained not very studied despite important biological properties of some of there isosters. This thesis is divided in two parts : -The synthesis of imidazo[1,2-b]pyridazines with a dinitrogenated third cycle between the positions 7 and 8 in collaboration with Sanofi-Aventis. These new compounds were a real chemical challenge and their synthesis required important works of development. We used various metallocatalyzed couplings methods. -The synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines with a pyridinic cycle between the positions 2 and 3. These molecules, poorly described in the literature, have never been subject to biological study. In order to effectively synthesize an interesting range of these structures, I have developed a new heterocyclization method which allows us to obtain in two steps, starting from commercialy available starting materials, some original tricyclics compounds
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Grosse, Sandrine. "Imidazo[1, 2-b]pyrazoles, imidazo[1, 2-a]imidazoles : synthèse, fonctionnalisation et évaluation biologique." Thesis, Orléans, 2013. http://www.theses.fr/2013ORLE2056.
Full textAbstract:
Les imidazo[1,2-b]pyrazoles tout comme les imidazo[1,2-a]imidazoles sont des entités présentant diverses applications intéressantes notamment dans le domaine pharmacologique. Cependant, malgré ce potentiel, ces structures hétérobicycliques ont été, jusqu’à ce jour, relativement peu étudiées tant au niveau de leur préparation que de leur fonctionnalisation. De ce fait, ces travaux de thèse ont pour objet la mise au point de nouvelles voies d’accès à ces systèmes bicycliques et ce, au départ de substrats facilement accessibles. Des stratégies de fonctionnalisation de ces charpentes moléculaires ont ensuite été développées dans le but de concevoir des librairies diversifiées de ce type de composés, librairies destinées à être évaluées biologiquement. Les premiers résultats d’évaluation sur des lignées cancéreuses de dérivés imidazo[1,2-b]pyrazoliques sont également présentésImidazo[1,2-b]pyrazoles and imidazo[1,2-a]imidazoles are entities with some interesting applications in pharmacology. However, despite this potential, few methods of preparation and direct functionalisation of the heterocyclic moiety have been described. In this context, the overall goal of our research is to develop new routes to these bicyclic systems from readily available starting materials. Strategies of functionalisation of the heterocyclic moiety were then explored in order to design diversified libraries for the evaluation of potential biological activities. Herein, the results of the tests of imidazo[1,2-b]pyrazole series against various cancer lines are reported
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Loubidi, Mohammed. "Synthèse et réactivité de bicycles imidazo[1,2-a]imidazoles et imidazo[1,5- a]imidazoles à visée thérapeutique." Thesis, Orléans, 2017. http://www.theses.fr/2017ORLE2037.
Full textAbstract:
Les bicycles imidazo-imidazoles constituent une classe de composés hétérocycliques intéressants tant sur le plan chimique que pharmaceutique. Ils jouent un rôle très important dans la synthèse et la fonctionnalisation des composés à visé thérapeutique. Dans le cadre de la recherche de nouveaux candidats inhibiteurs de kinases, nous avons développé une voie de synthèse des imidazo[1,2-a]imidazoles mono- et bifonctionnalisés. Par la suite, nous avons mis au point une stratégie de synthèse rapide et efficace de bicycles imidazo[1,5-a]imidazolin-2-one et imidazo[1,5-a]imidazole. En outre, nous avons développé deux stratégies de fonctionnalisation via des réactions de couplage pallado-catalysées. Finalement nous avons synthétisé le motif imidazo[1,5-a]imidazole via la réaction de Groebke-Blackburn-Bienaymé (GBB). La potentialité de cette réaction a été exploitée dans des réactions decyclisation intramoléculaire! afin de préparer une nouvelle chimiothèque de composés polyhétérocycliques azotésThe imidazo-imidazoles bicycles have received special attention among other nitrogen cycles due to their biologically interesting properties exploited in the medicine manufacturing. The imidazo-imidazole scaffold is one of the most representative nitrogen containing heterocycle, as it plays a significant role and possesses a major interest in drug synthesis and functionalization. In this work we report firstly a synthetic pathway to novel imidazo[1,2-a]imidazoles candidates for CKD inhibitors. Secondly we develop two strategies to prepareimidazo[1,5-a]imidazoles and their reactivity via pallado-catalyzed reactions. Finally, we disclose a fast and an efficient access to imidazo[1,5-a]imidazoles by using the Groebke-Blackburn-Bienaymé reaction (GBB), followed by a palladium catalysed intramolecular cyclization, affording thus new tetracyclic products with an elevated degree of molecular diversity
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Hervet, Maud. "Réactions d'arylation et d'hétéroarylation métallo-catalysées en séries imidazo[1,2-α]pyridine et imidazo[1,2-β]pyridazine." Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR3803.
Full textAbstract:
Dans le cadre de la thématique de recherche sur les hétérocycles à azote jonctionnel développée dans le laboratoire de chimie thérapeutique, nos travaux ont été orientés vers les réactions de couplage métallo-catalysées qui constituent l'outil le plus performant pour former des liaisons C(sp²)-C(sp²). Ces réactions mettent en jeu un réactif halogéné et un réactif organometallique en présence d'un complexe métallique. Nous avons choisi d'étudier quatre types de couplage largement utilisés en synthèse organique : Suzuki, Kumada, Negishi et Stille. Pour chacune de ces réactions, les deux possibilités de fonctionnalisation ont été envisagées, que ce soit à partir de l'halogénoimidazoazine ou du dérivé organométallique correspondant. Dans un premier temps, les réactivités des positions 3 et 6 d'imidazo[1,2-α]pyridines et d'imidazo[1,2-β]pyridazines ont été étudiées et comparées lors de la réaction de Suzuki. Enfin, chaque méthode de couplage a été appliquée sur les positions 3 et 6 du noyau imidazo[1,2-α]pyridine afin de déterminer pour chaque position la stratégie de fonctionnalisation la plus efficaceAs part of our on-going efforts to study the reactivity and pharmacological properties of bridgehead nitrogen heterocycles developped in our laboratory, we turned out our attention to new methods of arylation and heteroarylation reactions of imidazoazines. In order to realize this study, we investigated the metallo-catalyzed cross-coupling between aryl halides or sulfonates and organometallic compounds which constitute the most powerful C(sp²)-C(sp²) bond-forming reactions. We chose to study four cross-coupling reactions which are widely used in organic chemistry : Suzuki, Kumada, Negishi and Stille. In each case, the two possible ways of functionalization were investigated, from the halogenoimidazoazine or its corresponding organometallic derivative. Our initial forays was the investigation of reactivity of 3 and 6 positions of imidazo[1,2-α]pyridines and imidazo[1,2-β]pyridazines toward the Suzuki-type reaction. Then, each coupling method was applied on the 3 and 6 positions of imidazo[1,2-α]pyridine in order to establish optimal conditions of functionnalization
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El, Akkaoui Ahmed. "Synthèse et réactivité d'imidazo[1,2-x]azines : obtention de composés polycycliques." Phd thesis, Université d'Orléans, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00497002.
Full textAbstract:
L'accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux, biologiquement actifs, nécessite la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse rapides et efficaces. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la réactivité des imidazo[1,2-x]azines. Dans la première partie, nous avons étudié la sélectivité des couplages de type Suzuki et Sonogashira au départ de 3,6-dihalogénoimidazo[1,2-a]pyridines. Par la suite, cette méthodologie a été appliquée aux imidazo[1,2-b]pyridazines pour l'obtention de divers composés di- et trisubstitués. Afin de réduire le nombre d'étapes, nous avons étudié les réactions d'(hétéro)arylation directes catalysées soit par le palladium soit par le cuivre sur les imidazo[1,2-b]pyridazines. Nous avons ensuite montré l'intérêt de ces réactions lors de la synthèse d'imidazo[1,2-b]pyridazines polysubstituées, via une procédure "one-pot" et ce, sous irradiation micro-ondes. Dans le dernier volet de ce travail, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles réactions multicomposant en vue de synthétiser divers azino[1',2':1,2]imidazo[5,4-b]indoles, pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c]isoquinoléin-5-ones et pyrido[2',1':1,2]imidazo[5,4-c] isoquinoléines.
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Lüthge, Thomas. "Synthese und Fluoreszenzeigenschaften von substituierten Imidazo[4,5-c]carbazolen." [S.l. : s.n.], 2000. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=961145889.
Full text
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Mason, Richard J. Jr. "A novel and efficient synthesis of imidazo[1,5-a]Pyridines." DigitalCommons@Robert W. Woodruff Library, Atlanta University Center, 2007. http://digitalcommons.auctr.edu/dissertations/2361.
Full textAbstract:
A one-pot and straightforward synthesis, which results in the formation of imidazo[l,5-a]pyridines, has been intensely investigated. This methodology has been applied to 2,2'-pyridil, a- pyridoin and 2-benzoylpyridne ketone systems respectively.Treatment of 2,2'-pyridiI, a -pyridoin or 2-benzoylpyridine with aromatic aldehydes, and ammonium acetate in the presence of hot acetic acid has been shown to give l-(2-Pyridoyl)-3-phenylimidazolesand l,3-di-phenylimidazo[l,5-a]pyridines in good to excellent yields. These reactions were carried out without the use of metal catalysts, which is a commonly used methodology for imidazo[l,5-a]pyridine synthesis.
A new and efficient synthesis of l,3-diaryl-[l,5-a]imidazopyridines has also been developed based on the reaction of 2-benzoylpyiridne with aldehydes in the presence of ammonium acetate and hot acetic acid Aldehydes applicable to this reaction include aryl aldehydes, heteroaromatic aldehydes, salicylaldehydes.
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Mason, Richard J. Jr. "A novel and efficient synthesis of imidazo[1,5-a]pyradines." DigitalCommons@Robert W. Woodruff Library, Atlanta University Center, 2007. http://digitalcommons.auctr.edu/dissertations/3047.
Full textAbstract:
A one-pot and straightforward synthesis, which results in the formation of imidazo[1,5-a]pyridines, has been intensely investigated. This methodology has been applied to 2,2'-pyridil, α- pyridoin and 2-benzoylpyridne ketone systems respectively.
Treatment of 2,2'-pyridiI, α -pyridoin or 2-benzoylpyridine with aromatic aldehydes, and ammonium acetate in the presence of hot acetic acid has been shown to give 1-(2-Pyridoyl)-3-phenylimidazolesand 1,3-di-phenylimidazo[1,5-a]pyridines in good to excellent yields. These reactions were carried out without the use of metal catalysts, which is a commonly used methodology for imidazo[1,5-a]pyridine synthesis.
A new and efficient synthesis of 1,3-diaryl-[1,5-a]imidazopyridines has also been developed based on the reaction of 2-benzoylpyiridne with aldehydes in the presence of ammonium acetate and hot acetic acid Aldehydes applicable to this reaction include aryl aldehydes, heteroaromatic aldehydes, salicylaldehydes.
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Gueiffier, Alain. "Hétérocyclisation en série imidazo [1,2-a] pyridinique : synthèse, structure, pharmacologie." Montpellier 1, 1989. http://www.theses.fr/1989MON13505.
Full text
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Ezzili, Cyrine. "Voies d'accès aux imidazo[1,2-b]pyridazines par synthèse parallèle." Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112371.
Full textAbstract:
Mon projet de thèse porte sur la découverte de nouvelles voies d’accès aux imidazo[1,2-b]pyridazines. Ce travail a été réalisé dans le cadre d’une convention de type CIFRE entre les laboratoires Fournier et le CEA. Le but qui m’a été fixé limite mon projet à l’utilisation de voies de synthèse adaptées à la chimie combinatoire permettant de produire une chimiothèque de quelques centaines de composés. Nous avons étudié trois stratégies de synthèse. La première stratégie se base sur la cyclisation de Tschitschibabin. Cette réaction consiste en la condensation d’une aminopyridazine et d’un dérivé alpha-halocarbonylé. L’optimisation de cette réaction n’a pas permis d’obtenir des conditions de réaction acceptables pour la préparation de chimiothèques. En parallèle, nous avons mis au point une nouvelle voie de synthèse pour l’obtention de notre hétérocycle que nous avons nommé la cyclisation de Tschitschibabin inversée. La première étape de cette voie de synthèse consiste à former un amide à partir d’une aminopyridazine et un acide alpha-bromocarboxylique. La deuxième étape est une cyclisation de cet amide pour obtenir le produit cyclisé 2-hydroxyimidazo[1,2-b]pyridazine. La deuxième stratégie de synthèse envisagée a permis la synthèse d’un précurseur fonctionnalisable sur lequel nous avons introduit trois points de diversité par des réactions classiques de chimie organique (440 molécules). La dernière stratégie étudiée s’inspire de la réaction multicomposants. La réaction met en jeu une amine, un aldéhyde et un isonitrile et permet de générer rapidement un grand nombre de molécules en une seule étape. Les essais d’optimisation n’ont pas permis d’améliorer les résultats obtenusMy PhD project deals with the discovery of new access to imidazo[1,2-b]pyridazines derivatives. This work was conducted in a close collaboration between the Fournier laboratories and the CEA (CIFRE contract). Our project was limited to the use of synthesis that undergo combinatorial chemistry and permit the production of several hundread of molecules. Three strategies were studied. The first one was based on the cyclisation of Tschitschibabin. This reaction lies on a condensation between an aminopyridazine and an alpha-halocarbonyle derivative. All the conditions carried out were not successuful for the production of libraries. In this field, we have imagined a new way to synthesize our heterocycle which we named the inversed Tschitschibabin’s cyclisation. The first step is the formation of an amide from an aminopyridazine and an alpha-bromocarboxylic acid. The obtained product is cyclised to the desired 2-hydroxyimidazo[1,2-b]pyridazine structure. The second strategy studied has allowed the synthesis of a pivotal scaffold for which we introduced three points of diversity by well known organic reactions. We have synthesised a 440-member imidazo[1,2-b]pyridazine library. The last strategy is inspired from a multicomponent reaction which involves an amine, an haldehyde and an isocyanide. This reaction allows the production of a large number of moleules in one step using combinatorial techniques. Unfortunatley, all the conditions carried out were not successuful for the production of libraries
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Weaver, George William. "Investigations of new synthetic routes to imidazo[4,5-b]pyridinone derivatives." Thesis, University of Edinburgh, 1990. http://hdl.handle.net/1842/12144.
Full textAbstract:
This thesis is concerned with the development of three new synthetic routes to highly functionaliscd imidazo[4,5-b]pyridinone derivatives of biological interest as purine antagonists. The first synthetic route developed was based on the construction of 5-nitro-6-methylthiopyridine derivatives by annulation of readily available l-amino-l-methylthio-2-nitroethenes with 1,3-bis-clectrophiles (e.g. mal-onyl dichloride). Although this new type of ring formation was successful, the yields of the new pyridine derivatives obtained were disappointingly low and studies to improve the efficiency of the cyclisation met with little success. Subsequent displacement of the methylthio group in the new pyridine derivatives with benzylamines, and base catalysed cyclisation of the resulting amino-nitropyridines provided an efficient new route to otherwise inaccessible and usefully functionaliscd imidazo[4,5-b]pyridinone derivatives. The second new synthetic route to imidazo[4,5-b)pyridinone derivatives investigated was concerned with reductive cyclisation reactions of 4-nitro-imidazol-5-ylcarbonylmethine derivatives accessible by the previously un-described acylation reactions of activated mcthylene compounds with 4-nitroimidazole-5-carbonyl chlorides. This synthetic approach was largely successful and allowed the efficient general synthesis of highly function-alised and otherwise unavailable imidazo[4,5-b]pyridinone derivatives. The chemistry of the novel compounds thereby made available was also studied and their utility as starting materials for the synthesis of other imidazopyridine derivatives by functional group manipulation, investigated. The third synthetic pathway to imidazo[4,5-b]pyridinone derivatives explored, involved as a key step, the successful displacement of the halogen atom in 5-chloro-4-nitroimidazoles by anions derived from activated methylene compounds. The resulting 4-nitroimidazol-5-ylacetate derivatives were converted smoothly on heating into 3-substituted imidazo[4,5-c] isoxazoles in high yield. Reductive opening of the isoxazole ring in these compounds provided a viable high yielding method for the synthesis of 4-amino-5-ethoxalylimidazole derivatives. The latter were in turn successfully converted into usefully functionaliscd imidazo[4,5-b]-pyridinone derivatives in moderate to good yield by cyclisation with activated methylene compounds in high boiling solvents. This method complements the second route developed in the present studies by allowing the synthesis of 6-substituted derivatives as distinct from the 5-and 7-substituted imidazo[4,5-b]pyridinones available through imidazolyl-carbonylmethine precursors.
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Rydzkowski, Richard. "Synthèse et réactivité de nouveaux phénols : hydroxy-8 imidazo (1,2-a) pyridine." Lille 1, 1985. http://www.theses.fr/1985LIL10022.
Full textAbstract:
Synthèse de l'imidazo (1,2-a) pyridinol-8 (a) et de ses éthers d'alkyle par condensation d'amino-2 hydroxy-3- et -alcoxy-3 pyridines avec le chloroacétaldéhyde. Étude de la régiosélectivité des substitutions électrophiles de a et de son éther benzylique (bromation, nitration, nitrosation, formylation, réaction de Mannich et réaction avec l'acrylate d'éthyle) ; interprétation des différences de régiosélectivité par la méthode MNDO.
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Nguyen, Thê Hùng. "Pyrazino-, Imidazo- et Triazolo-pyranoacridones à potentialités antitumorales : synthèse et évaluation biologique." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P649.
Full textAbstract:
Le diacétate du diol de la benzo[b]acronycine (S23906-1) a montré in vivo une activité antitumorale marquée et a fait l’objet d’essais cliniques de phase I durant lesquels une toxicité plaquettaire est apparue. Pour obtenir des composés aussi actifs mais présentant un profile pharmacocinétique modifié, nous avons choisi de préparer des composés de seconde génération comportant un cycle A azoté. L’accès à ces composés sera optimisé par l’obtention d’un intermédiaire commun, la 9,10-diaminoacronycine. Une trentaine de dérivés appartenant aux trois séries pyrazino[2,3-b], imidazo[4,5-b] et triazolo[4,5-b]acronycine ont été préparés. L’évaluation de l’activité cytotoxique de ces composés a été réalisée sur deux modèles cellulaires : la leucémie murine L1210 et le carcinome épidermoïde buccal humain KB-3-1. Le diacétate de la (±)-cis-1,2-dihydroxy-pyrazino[2,3-b]acronycine s’est révélé le plus prometteur avec une activité tout à fait comparable à celle du S23906-1The diacetate of diol of benzo[b]acronycine (S23906-1) showed a marked antitumor activity in vivo. Platelet toxicity appeared in the course of phase 1 clinical trial. In order to obtain compounds as active as S23906-1 but presenting modified pharmacokinetic properties, products of second generation with a A heterocyclic cycle have been prepared. Access to these compounds was obtained through the intermediacy of 9,10-diaminoacronycine. About thirty pyrazino[2,3-b], imidazo[4,5-b] and triazolo[4,5-b]acronycine have been prepared. The cytotoxic activity of these compounds has been evaluated on two cellular models: L1210 murine leukemia and KB-3-1 epidermoid human carcinoma. The diacetate of the (±)-cis-1,2-dihydroxy-pyrazino[2,3-b]acronycine showed promising cytotoxic activity comparable to that of S23906-1
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Guthrie, Kevin Mark. "Biophysical analysis of interaction of dihydro-imidazo-phenanthridinium based compounds with DNA." Thesis, University of Glasgow, 2007. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.486740.
Full textAbstract:
The interaction of small molecules with DNA is an area ofresearch which is important to several fields, for example in anti-cancer and anti-viral drug design. However, the physical processes behind such molecular associations and their resultant biological activity are unclear. A thorough understanding ofthe underlying thermodynamics which govern such binding processes will aid in the design ofnew DNA binding ligands with enhanced properties. In this thesis the DNA binding properties ofa new class ofpotential intercalating agents, the dihydro-imidazo-phenathridinium (DIP) ligands, are discussed. These DIP ligands are not as susceptible to physiological reduction as existing nitrogen heteroatomics and have properties that make them attractive candidates in a range ofbiomolecular proc'esses. For example, as anti-tumor agents and in DNA drug targeting applications. The versatility ofthese ligands allows the incorporatIon ofvarious features to potentially affect minor/major groove binding, inter-ehain interactions along with combinations ofthese. Isothermal titration calorimetry and differential scaiming calorimetry in addition to more indirect biophysical methods are used to characterise the thermodynamics, stoichiometry and modes ofbinding for this new family ofmolecules.
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Tber, Zahira. "L'imidazo[1,2-a]pyridine : fonctionnalisation et synthèse des nouveaux polyhétérocycles." Thesis, Orléans, 2016. http://www.theses.fr/2016ORLE2021.
Full textAbstract:
Les préparations de composés comportant un noyau imidazo[1,2-a]pyridinique constituent un thème de recherche important en synthèse organique, compte tenu des nombreuses activités biologiques qu’ils peuvent présenter. Dans la première partie, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles stratégies rapides et efficaces basées sur l’utilisation de cuivre et de fer pour fonctionnaliser la position 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine avec diverses amines et divers thiols. Ensuite, nous avons appliqué avec succès cette procédure pour la préparation de thioéthers symétriques et dissymétriques en utilisant le 2-mercaptobenzooxasole, réactif économique qui ne présente aucun risque chimique. Dans le dernier volet de ce travail, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles réactions multicomposants en vue de synthétiser divers pyrrolo[3',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridines et 5-aminopyrido[2’,1’:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinoléinesThe preparations of imidazo[1,2-a]pyridine is one of important research topic in organic synthesis, This entitie present some interesting biological activities. First, we devoleped a new rapid and efficient strategies to functionalize position 6 of the imidazo[1,2-a]pyridine with various amines and thiols catalysed by copper and iron. Then we applied this procedure to the preparation of symmetric and asymmetric thioethers using 2 mercaptobenzooxasole, which is an economical reagent and which presents no chemical risk. The last part of this work concerns the development of new multicomponent reactions for the synthesis of various pyrrolo[3',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine and 5-amino pyrido[2’,1’:2,3] imidazo [4,5-c]isoquinoléines
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Juškėnas, Robertas. "Synthesis of tricyclic heterosystems based on pyrazolo[3,4-d]pyrimidine framework. Study of intramolecular reaction of pyrimidine nitrogen atom with O,O-acetals." Doctoral thesis, Lithuanian Academic Libraries Network (LABT), 2014. http://vddb.library.lt/obj/LT-eLABa-0001:E.02~2014~D_20140630_154044-28576.
Full textAbstract:
The development of heterocyclic chemistry is important for various science areas and for the industry. The main task of this branch of chemistry is the search for the new, more effective synthetic methods for obtaining heterocyclic derivatives. That covers not only the formation of heterocycles, but also their functionalization, which leads to the creation of compounds having various chemical and physical properties. The accomplishments of this area are applied in biochemistry, pharmacochemistry, photophysics and other branches of science and industry. The creation of effective heterocycles synthesis methods, that may be applied for the formation of heterosystems based on pyrazolo[3,4-d]pyrimidine was the main aim in this work. During this work, three hitherto unknown peri-fused heterocyclic systems based on pyrazolo[3,4-d]pyrimidine scaffold were synthesized. The suitable conditions for the cyclization of 4-(2,2-diethoxyethyl)aminopyrimidines to 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrimidines were found. The influence of functional groups in pyrimidine moiety for the course of this reaction was investigated. It has been shown that functional groups including alkylthio, cyano, amino, formyl are tolerated in this type of reaction. The method for the replacement of ethoxy group with benzyl mercaptan in 3-ethoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidines has been found.Heterociklų chemijos vystymasis turi didelę reikšmę įvairioms mokslo sritims ir pramonės raidai. Pagrindinis šios chemijos srities uždavinys – kurti naujus heterociklinių junginių sintezės metodus, leidžiančius paprasčiau, efektyviau gauti norimos struktūros junginius. Tai apima ne tik heterociklų formavimo būdus, bet ir jų funkcionalizavimą, leidžiantį sukurti įvairiomis cheminėmis ir fizikinėmis savybėmis pasižyminčių junginių įvairovę. Šios mokslo srities pasiekimai pritaikomi biochemijoje, farmacijoje, fotofizikoje ir kitose mokslo ir pramonės šakose. Šiame darbe buvo siekiama sukurti efektyvius heterosistemų sintezės būdus, kuriuos galima pritaikyti pirazolo[3,4-d]pirimidino fragmentą turinčių heterociklų formavimui. Šio darbo metu buvo susintetintos trys iki šiol neaprašytos heterociklinės sistemos atliekant peri-kondensuotų heterosistemų sintezę iš 3-amino-4-chlor-1-metil-6-metiltio-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidino. Surastos tinkamos sąlygos 4-(2,2-dietoksietilmino)pirimidinų ciklizacijai į 3-etoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidinus. Ištirta pirimidino žiede esančių pakaitų įtaka šiai reakcijai. Parodyta, kad ši reakcija yra suderinama su tokiomis funkcinėmis grupėmis, kaip alkiltio-, cian-, amino-, formilgrupės. Surastas metodas 3-etoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidinų etoksigrupės pakeitimui benziltiogrupe.
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Juškėnas, Robertas. "Triciklių heterosistemų, turinčių pirazolo[3,4-d]pirimidino fragmentą, sintezė. Intramolekulinės pirimidino azoto atomo reakcijos su O,O-acetaliais tyrimas." Doctoral thesis, Lithuanian Academic Libraries Network (LABT), 2014. http://vddb.library.lt/obj/LT-eLABa-0001:E.02~2014~D_20140630_154058-49723.
Full textAbstract:
Heterociklų chemijos vystymasis turi didelę reikšmę įvairioms mokslo sritims ir pramonės raidai. Pagrindinis šios chemijos srities uždavinys – kurti naujus heterociklinių junginių sintezės metodus, leidžiančius paprasčiau, efektyviau gauti norimos struktūros junginius. Tai apima ne tik heterociklų formavimo būdus, bet ir jų funkcionalizavimą, leidžiantį sukurti įvairiomis cheminėmis ir fizikinėmis savybėmis pasižyminčių junginių įvairovę. Šios mokslo srities pasiekimai pritaikomi biochemijoje, farmacijoje, fotofizikoje ir kitose mokslo ir pramonės šakose. Šiame darbe buvo siekiama sukurti efektyvius heterosistemų sintezės būdus, kuriuos galima pritaikyti pirazolo[3,4-d]pirimidino fragmentą turinčių heterociklų formavimui. Šio darbo metu buvo susintetintos trys iki šiol neaprašytos heterociklinės sistemos atliekant peri-kondensuotų heterosistemų sintezę iš 3-amino-4-chlor-1-metil-6-metiltio-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidino. Surastos tinkamos sąlygos 4-(2,2-dietoksietilmino)pirimidinų ciklizacijai į 3-etoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]pirimidinus. Ištirta pirimidino žiede esančių pakaitų įtaka šiai reakcijai. Parodyta, kad ši reakcija yra suderinama su tokiomis funkcinėmis grupėmis, kaip alkiltio-, cian-, amino-, formilgrupės. Surastas metodas 3-etoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidinų etoksigrupės pakeitimui benziltiogrupe.The development of heterocyclic chemistry is important for various science areas and for the industry. The main task of this branch of chemistry is the search for the new, more effective synthetic methods for obtaining heterocyclic derivatives. That covers not only the formation of heterocycles, but also their functionalization, which leads to the creation of compounds having various chemical and physical properties. The accomplishments of this area are applied in biochemistry, pharmacochemistry, photophysics and other branches of science and industry. The creation of effective heterocycles synthesis methods, that may be applied for the formation of heterosystems based on pyrazolo[3,4-d]pyrimidine was the main aim in this work. During this work, three hitherto unknown peri-fused heterocyclic systems based on pyrazolo[3,4-d]pyrimidine scaffold were synthesized. The suitable conditions for the cyclization of 4-(2,2-diethoxyethyl)aminopyrimidines to 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrimidines were found. The influence of functional groups in pyrimidine moiety for the course of this reaction was investigated. It has been shown that functional groups including alkylthio, cyano, amino, formyl are tolerated in this type of reaction. The method for the replacement of ethoxy group with benzyl mercaptan in 3-ethoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidines has been found.
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Mongeot, Alexandre. "Synthèse, réactivité et intérêts pharmacologiques de nouvelles imidazo[-x]azines et de nouveaux imidazoles." Strasbourg 1, 2006. http://www.theses.fr/2006STR13254.
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Marhadour, Sophie. "Synthèse et évaluation biologique d'imidazo[1,2-a]pyridines et imidazo[1,2-a]pyrazines substituées." Nantes, 2012. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=4e0f80d9-0044-48fd-8bbb-b95ca715891a.
Full textAbstract:
Les molécules basées sur les systèmes hétérocyliques imidazo[1,2-a]pyridine et imidazo[1,2-a]pyrazine ont montré une large variété d'applications thérapeutiques. Ainsi, la conception de nouveaux dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine, substitués en position 2 et 3, mais également d'imidazo[1,2-a]pyrazine, fonctionnalisés en position 6, a été envisagée afin d'élargir le profil d'activité pharmacologique. En particulier, les infections fongiques (Candida albicans, Aspergillus fumigatus) et les maladies parasitaires (Leishmania) représentent un problème majeur de santé publique. Plusieurs classes de composés pour le traitement de ces infections sont couramment exploitées. Cependant, leur utilisation est limitée pour des raisons de toxicité, de biodisponibilité et surtout de résistance, ce dernier aspect étant le problème majeur nécessitant la découverte de nouveaux traitements. Des résultats préliminaires avaient montré que l'emploi d'un inhibiteur spécifique de PKC et des MAP kinases fongiques restaurait la sensibilité de plusieurs souches de C. Albicans aux azolés, d'où l'intérêt de cibler cette cascade. De même, chez Leishmania une activité protéine kinase C a été démontrée. Parmi les composés testés, l'émergence d'une activité, que ce soit sur C. Albicans ou A. Fumigatus, n'a pu être observée alors que des activités prometteuses sur Leishmania major ont été établiesMolecules based on imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyrazine heterocyclic systems showed a wide variety of therapeutic applications. Thus, the design of new imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, substituted in position 2 and 3, but also imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives functionalized at position 6, was considered in order to expand the profile of pharmacological activity. In particular, fungal infections (Candida albicans, Aspergillus fumigatus) and parasitic diseases (Leishmania) represent a major public health problem. Several classes of compounds for the treatment of these infections are currently in clinical use. However, their use is limited for reasons of toxicity, bioavailability and especially resistance which is the major problem requiring the discovery of new treatments. Preliminary results pointed out that the use of a specific inhibitor of PKC and MAP fungal kinases restored the sensitivity of several strains of C. Albicans to azoles, hence the interest of targeting this cascade. Similarly, Leishmania protein kinase C activity has been demonstrated. Among the tested compounds, the emergence of an activity, whether on C. Albicans or A. Fumigatus, could not be observed while promising Leishmania major activities have been established
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Smith, Louise Victoria. "Dihydro-Imidazo Phenanthridinium (DIP)-based DNA Binding Agents with Tuneable Structures and Biological Activity." Thesis, University of Glasgow, 2006. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.484912.
Full textAbstract:
A new class ofphenanthridinium derivative (DIP) has been isolated from the reaction of 2-bromoethyl-phenanthridinium bromide with a range of primary amines in excellent yields. The reaction has been used to create a large library of compounds which have been tested for DNA affinity by Isothermal Titration Calorimetry (ITe), and cytotoxicity on ovari8J.J. cancer cell line A2780 using a tetrazolium dye-based microtitration (MTT) assay. The framework was found to intercalate with DNA in the range of 104 M'l, and to have varying toxicity dependent upon the functionality, in particular the hydrophobicity, of the DIP tested. In several cases some DiP molecules were shown to be more active on cancer cell lines than the commercially used cisplatin. Also, it has been established that DIP is significantly more active on some cisplatin resistant cell lines. These interesting results, combined with interesting solution studies, show the DIP framework to be a useful tool for the synthesis ofanti-cancer agents, DNA binders, and molecular devices.
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N'Guessan, Déto. "Conception, synthèse et évaluation des activités anthelminthiques de nouvelles molécules à support imidazo (1,2-a) pyridine." Thesis, Tours, 2017. http://www.theses.fr/2017TOUR3802.
Full textAbstract:
Les strongyloses vétérinaires constituent l’une des principales causes de gastroentérites et d’anémie des ovins et caprins à l’origine de lourdes pertes économiques. Cependant, leurs prise en charge par les anthelminthiques existants, est confrontée à la prolifération d’une pharmacorésistance des nématodes incriminés. La première partie de ce travail de thèse présente l’ampleur du problème que pose la résistance des helminthes impliqués dans les strongyloses des petits ruminants. Elle révèle également le profil novateur des imidazo[1,2-a]pyridinyl-phénylacrylonitriles qui est proposé pour parer à l’inefficacité croissante des anthelminthiquesVeterinary strongylosis is one of the main causes of gastroenteritis and anemia in sheep and goats causing major economic losses. However, their management by existing anthelmintics, is confronted with the proliferation of drug resistance of the nematodes incriminated. The first part of this thesis presents the magnitude of the problem posed by the resistance of helminths involved in strongylosis of small ruminants. It also reveals the innovative profile of imidazo[1,2-a]pyridinyl-phenylacrylonitriles that are proposed to counter the increasing ineffectiveness of anthelmintics
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Bénézech, Véronique. "Approche de la réceptologie des (alkylamino)imidazo[1,2-a]pyrazidines : Synthèse et évaluation d'un outil pharmacologique." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON13512.
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Elhakmaoui, Ahmed. "Synthèse, étude structurale et passage membranaire de C-nucléosides acycliques en séries imidazo[1,2-a]azines." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON13515.
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Vitse, Olivier. "Etude pharmacochimique en série imidazo[1,2-a]pyrazine : Synthèse, réactivité (substitution électrophile, métallation) et activité bronchodilatatrice." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON13519.
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Delest, Bruno. "Synthèse de nouveaux tétracycles à structure imidazo[4,5-c]pyrrolo[3,2-g]quinoléine, à potentialités antitumorales." Nantes, 2002. http://www.theses.fr/2002NANT22VS.
Full textAbstract:
L'intérêt antitumoral en particulier comme inhibiteurs de topoisomérases II de molécules planes aromatiques polycycliques telles que les ellipticines, les grossularines et l'amiloride a justifié l'accès à des structures tétracycliques du type imidazo[4,5-c]pyrrolo[3,2-g]quinoléine. Deux voies de synthèse ont été envisagées pour accéder à ces composés, par condensation de guanidines substituées sur des quinoline-2,3,4-triones correctement fonctionnalisées ou par annélation palladocatalysée de N-aryl-2-imidazolylcarboxamides. L'activité cytotoxique et l'effet sur le cycle cellulaire de ces composés ont été évalués sur la lignée de cellules cancéreuses L1210. Les composés les plus actifs sur ce modèle possèdent des CI50 de l'ordre de 3 [micro]M. Les activités inhibitrices sur les Chk-1 et Src kinases, qui sont impliquées respectivement dans le contrôle du point de restriction en phase G2 et dans la transduction du signal, ont aussi été évaluées. Un dérivé des N-(indol-6-yl)-2-(imidazol-5-yl)carboxamides a manifesté une activité significative sur la Src kinase à 1 [micro]MThe antitumoural interest especially as topoisomerase II inhibitors of flat polycyclic aromatic molecules such as ellipticines, grossularines and amiloride has justified to have access to tetracyclic structures of the type imidazo[4,5-c]pyrrolo[3,2-g]quinoline. Two pathways have been considered to give access to these compounds : condensation of substituted guanidines with properly functionalized quinoline-2,3,4-triones and palladium-catalyzed annulation of N-aryl-2-imidazolylcarboxamides. The cytotoxic activity and the effect on the cellular cycle of these compounds have been evaluated on L1210 cancerous cells strain. The most active compounds on this model have IC50 of 3 [micro]M. The inhibitory activities on Chk-1 and Src kinases, which are implicated respectively in G2-phase checkpoint control and signal transduction, have also been evaluated. An N-(indol-6-yl)-2-(imidazol-5-yl)carboxamide derivative showed significant activity on Src kinase at 1 [micro]M
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Laurent, Florence. "Etude des mécanismes d'action et des propriétés pharmacologiques d'une nouvelle série de dérivés imidazo[1,2-a]pyraziniques." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON13516.
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Middleton, David Andrew. "The interaction of substituted imidazo[1,2-a]pyridines with model membranes and with the gastric H/K-ATPase." Thesis, University of Oxford, 1993. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.335768.
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Herzog-Weber, Svenja [Verfasser], Rainer [Gutachter] Beckert, and Dieter [Gutachter] Weiß. "4H-Imidazo[4,5-b]chinoxaline : eine neue Klasse redoxaktiver Flourophore / Svenja Herzog-Weber ; Gutachter: Rainer Beckert; Weiß, Dieter." Jena : Friedrich-Schiller-Universität Jena, 2016. http://d-nb.info/1177613778/34.
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Salles, Helena Domingues de. "Preparação estudo e aplicação do compósito Cu/SiO2 como catalisador na síntese multicomponente de imidazo[1,2-a]piridinas." reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, 2013. http://hdl.handle.net/10183/98152.
Full textAbstract:
Neste trabalho foi explorado o emprego de um catalisador heterogêneo à base de cobre na reação multicomponente para a obtenção de heterociclos imidazo[1,2-a]piridinas substituídos, que são moléculas com potencial aplicação farmacológica. O catalisador Cu/SiO2 foi sintetizado através do processo sol-gel, com a adição de cloreto de cobre (II) na hidrólise e policondensação do precursor alcóxisilano em meio ácido. A reprodutibilidade na síntese do material foi estudada através de variações de parâmetros de reação do sol-gel. Foram realizadas análises de microscopia eletrônica de varredura acoplada a EDS, isotermas de BET e BJH, cálculo teórico DFT e espectroscopia de absorção atômica de chama, visando a obtenção de um material de composição, área e porosidade compatível com um catalisador heterogêneo eficiente. Foi comprovada a atividade catalítica do compósito Cu/SiO2 na reação entre 2-aminopiridina, fenilacetileno e aldeídos diversos, para a obtenção de imidazo[1,2-a]piridinas com bons rendimentos. O mecanismo da reação foi proposto e os produtos caracterizados através de cromatografia gasosa acoplada a espectrômetro de massas e ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono-13.In this work it was explored the application of a copper based heterogeneous catalyst on multicomponent reaction for obtention of substituted imidazo[1,2- a]pyridine heterocyles, molecules with interesting pharmacological applications. The catalyst Cu/SiO2 was synthesized through the sol-gel process, by adding copper chloride (II) on hydrolysis and polycondensation of an alcoxysilane precursor in acidic media. Reproducibility of the synthesis of this material was studied by variation of sol-gel parameters. Analysis of scanning electronic microscopy with energy-dirpersive spectroscopy, BET and BJH isotherms, DFT theoretical calculation and flame atomic absorption spectroscopy aiming to achieve a material with composition, surface and porosity feasible with an efficient heterogeneous catalyst. It was proven the catalytic activity of the composite Cu/SiO2 in the reaction between 2- aminopyridine, phenylacethylene and diverse aldehydes furnishing imidazo[1,2-a]pyridines with good yields. The reaction mechanism was proposed and the products characterized by gas chromatography with mass spectrometer and nuclear magnetic resonance of hydrogen and carbon-13.
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Hanoun, Jean-Pierre. "Synthèse et physico-chimie de pentacycles et de bétai͏̈nes imidazo et thiazolo acridinoniques : étude de l'équilibre azide/tétrazole." Aix-Marseille 3, 1996. http://www.theses.fr/1996AIX30102.
Full textAbstract:
Les acridines sont des molecules polycycliques planes qui peuvent s'inserer dans la structure helicoidale du dna. Elles sont reconnues comme etant des agents mutagenes. Parmi leurs derives, les acridinones possedent une activite contre de nombreuses formes de cancers. A partir de tetracycles imidazo et thiazolo acridinoniques, l'association du triazole ou du tetrazole permet d'acceder a de nouveaux pentacycles. Dans le cas de la 7-butyltetrazolo1',5':1,5thiazolo5,4-aacridin-12-one, la molecule presente un equilibre azide/tetrazole, lequel varie en fonction de la polarite du solvant. La synthese de betaines et de sels de pyridiniums a partir de ces tetracycles constitue un nouvel axe de recherche. L'association des caracteres betainiques et acridinoniques pourrait mener a des composes biologiquement plus efficaces. L'acces aux acridinones se fait par l'intermediaire des acides n-arylanthraniliques. Cependant, ces derniers connaissent parfois de faibles rendements. L'utilisation des ultrasons permet d'obtenir des produits bruts de meilleure purete et ce, avec de bons rendements. Les structures de toutes ces molecules, ont ete determinees par resonance magnetique nucleaire #1h et #1#3c, ainsi que par rmn bidimensionnelle
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ABARGHAZ, MUSTAPHA. "Nouveaux derives des imidazo(1,2-c) quinazolinones : synthese et etude de la liaison aux recepteurs aux benzodiazepines peripheriques." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1992. http://www.theses.fr/1992STR13074.
Full textAbstract:
Dans le cadre general des recherches effectuees au laboratoire autour des amidines heterocycliques, le travail presente dans ce memoire porte essentiellement sur la synthese et l'etude d'une serie d'imidazo(1,2-c) quinazolinones diversement substituees. Une reaction de tschitschibabin a partir d'amino-4-quinazolinone-2 constitue l'etape-cle de ces syntheses. Avec la bromo-3 phenyl propanedione-1,2, un second produit de reaction a pu etre identifie. C'est pourquoi nous avons porte un interet particulier a la phenomenologie de cette reaction en precisant l'influence de la nature de l'amidine heterocyclique mise en jeu, le solvant de reaction sur la composition du milieu obtenu. Le second aspect de ce travail porte sur l'interet des imidazo(1,2-c) quinazolinones diversement substituees en position 6. Ces composes se lient de maniere selective a une sous-classe de recepteurs aux benzodiazepines, dont le role physiologique reste encore tres mal connu. Ces recepteurs dits peripheriques (bzp) ou mitochondriaux, sont essentiellement presents dans les cellules gliales, cellules qui sont fortement impliquees dans le soutien et la protection du tissu nerveux. Certains de ces produits sont actuellement en cours d'etude pharmacologique (vasodilatateurs coronariens, immunomodulateurs)
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Arama, Patomo Dominique. "Conception et synthèse de nouveaux inhibiteurs de la kallicréine 7." Thesis, Montpellier, 2015. http://www.theses.fr/2015MONT3503/document.
Full textAbstract:
Les kallikréines (KLKs) tissulaires humaines sont des protéases à sérine « (chymo)trypsine-like » impliquées dans divers processus physiologiques. Parmi les 15 isoformes connues dans la littérature, la kallikréine 7 (KLK7) est particulièrement impliquée dans les processus de desquamation. La dérégulation de cette enzyme est associée à diverses atteintes dermatologiques, telles que le psoriasis ou la maladie de Netherton. Il est également admis que cette enzyme participe à l'invasion tumorale et à la progression du cancer de la prostate, des ovaires et du pancréas. L'utilisation d'inhibiteurs de la KLK7 pourrait donc constituer une approche prometteuse pour le traitement de certaines atteintes dermatologiques, et pour lutter contre la dissémination métastatique.Depuis deux décennies, plusieurs inhibiteurs synthétiques de cette isoforme ont été développés. Toutefois, la plupart de ces molécules présentent une sélectivité insuffisante et sont dépourvues de propriétés physicochimiques adaptées à une utilisation in vivo. Ce travail de thèse est consacré à la synthèse d'inhibiteurs réversibles et sélectifs de la KLK7. A ce titre, deux séries de composés ont été explorées. La première est issue d'un criblage de molécules pyrido-imidazodiazépinones, qui a permis d'identifier un inhibiteur réversible et sélectif de la KLK7, le JMV4967 (IC50 = 57,0 µM). Ce composé se caractérise par la présence, en position 2 du cycle diazépinique, d'un noyau phényle substitué en ortho par un groupement méthyle. Sur la base de ces résultats, une étude de relations structure-activité (SAR), a été initiée. Les meilleures inhibitions ont été obtenues avec les analogues du JMV4967 possédant en position 2 du cycle diazépinique, un groupement 3,4,5-triméthoxyphényle ou 3,4-diméthoxyphényle. Cette étude a permis l'identification du composé JMV5046 (IC50 = 33,5 µM). Une étude biochimique du JMV5046, a mis en évidence son caractère réversible et compétitif vis-à-vis du substrat dans le site actif de la KLK7, comme le hit initial. La seconde série a été développée à partir d'une quinazoline substituée par un amino-benzimidazole, et une étude de RSA a également été menée. Finalement, une étude de réactivité chimique, a été également entreprise afin d'accéder à deux nouvelles séries de composés diazépiniques fusionnés avec l'imidazo[1,2-a]pyridine ou l'indole. Cette étude a montré que la 2-amino-imidazopyridine pouvait subir une alkylation en position 3 du cycle, dans le cadre de la réaction de nitro-Michael. Les produits d'addition de Michael ainsi formés peuvent ensuite conduire, après réduction du groupement nitro, aux dérivés diazépiniques correspondants. Par ailleurs, nous avons pu montrer que l'acylation du 2-amino-indole, en présence d'un donneur d'acyle de type ester activé d'acide aminé, conduisait aux dérivés N-acylés correspondants. Ces derniers ont été utilisés par la suite, pour la synthèse de dérivés indolodiazépiniques via la réaction de cyclisation de Pictet-Spengler. La synthèse de ces composés, l'étude de leur activité inhibitrice sur la KLK7 sont décrites. Les expériences de modélisation moléculaire par docking in silico, permettant de préciser les bases structurales de l'inhibition de la KLK7 par le JMV5046, sont également présentéesHuman tissular kallikreins (KLKs) are members of (chymo)trypsin-like serine proteases, involved in various physiological pathways. Among the 15 known isoforms in the literature, kallikrein 7 (KLK7) plays a significant role in physiological and pathophysiological processes of the skin, like psoriasis and the Netherton syndrome. Several studies report also its implication in multiple processes leading to invasive and metastatic tumor growth, especially in prostatic, ovarian and pancreatic cancers. Strategies focused on KLK7 inhibition are a promising alternative for the treatment of such dermatological diseases, and to avoid metastatic dissemination. In the last two decades, many synthetic inhibitors of this KLK isoform have been developed. However, most of these molecules exhibit low selectivity and unsuitable physicochemical properties for in vivo use. This thesis is devoted to the synthesis of selective and reversible inhibitors of KLK7. Two series of compounds have been explored. The first one, derived from a screening of pyrido-imidazodiazepinones compounds, which led to the discovery of a reversible and selective inhibitor of KLK7, JMV4967 (IC50 = 57.0 µM). This compound is characterized by the presence of an ortho methyl substituted phenyl group, at position 2 of the diazepine ring. Based on these results, a structure-activity relationships (SAR) study was initiated. The best inhibitions were obtained with JMV4967analogs bearing a 3,4,5- trimethoxyphenyl group or 3,4- dimethoxyphenyl group, at position 2 of the diazepine ring. This study led to the discovery of one compound, JMV5046 (IC50 = 33.5 µM). A biochemical study of JMV5046, highlighted its reversible and competitive behavior against the substrate in the KLK7 active site, as previously observed for the initial hit. The second series was developed from an amino-benzimidazole substituted quinazoline, and a SAR study was also carried out. A chemical reactivity study was also initiated to access two new series of imidazo[1,2-a]pyridine-fused or indole-fused diazepine compounds. This study showed that 2-amino-imidazopyridine could undergo alkylation at position 3 of the ring, in the nitro-Michael reaction context. The obtained Michael adducts could then give, after reduction of the nitro group, the corresponding diazepine derivatives. We also showed that, in the presence of an acyl donor (as an activated amino acid ester), 2-amino-indole was N-acylated, unlike the 2-amino-imidazopyridine which leads to an exclusive C-acylation in the same conditions. The N-acylated derivatives were then used for the indolodiazepines synthesis, using Pictet-Spengler cyclization reaction.The synthesis of these compounds and their inhibiting activity against KLK7 are described. Molecular modeling experiments by in silico docking, to determine the structural requirements for KLK7 inhibition by JMV5046, are also presented
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Figueiredo, Renata Marcia de. "Synthèse de nouveaux composés conçus pour mimer l'état de transition de la protéine farnésyltransférase." Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112060.
Full textAbstract:
La proteine farnesyltransferase catalyse l’addition d’un groupement farnesyle (unite isoprenyle a 15-carbones) sur des proteines essentielles au processus de transduction des signaux comme les proteines ras. Apres la decouverte de proteines ras mutees dans des cancers humains, l’inhibition de cette enzyme est apparue comme une nouvelle alternative aux therapies traditionnelles existantes. Nous nous sommes donc interesses a la recherche de nouveaux inhibiteurs capables de mimer son etat de transition. Differents composes, dont les structures ont ete basees sur la fonctionnalisation du noyau imidazole, ont ete synthetises. Les etapes cles pour parvenir a ces analogues ont ete la fonctionnalisation de la position c-2 de l’imidazole et un couplage peptidique en position c-4 ou c-5. Trois approches ont ete envisagees pour fonctionnaliser la position c-2: a) les reactions d’alkylation, b) les reactions catalysees par le palladium, c) les reactions de horner-wadsworth-emmons. Pour le couplage entre le noyau imidazole et la partie peptidique nous avons realise des reactions d’amination reductrice. Ainsi, une serie de composes a ete obtenue avec des bons rendements dont quelques structures possedent des activites enzymatiques encourageantes. En realisant ces etudes, une nouvelle voie de synthese des derives imidazo-[2,1-a]isoindoles par une arylation intramoleculaire catalysee par le palladium en presence des derives 2-iodoimidazoles a ete mise en evidence. Le mecanisme de cette arylation semblerait passer par une activation d’une liaison c-h aromatique. Apres optimisation des conditions operatoires, cette reaction a ete appliquee a d’autres substratsThe protein farnesyltransferase (ftase) catalyses the addition of the 15-carbon isoprenyl farnesyl moiety to a selected group of cellular signal transduction proteins including ras gtpases. 30% of all human cancers are associated with the appearance of oncogenic mutants of ras in tumor cells. The development of ftase inhibitors is therefore an active area in the discovery of new chemotherapeutics. The efficient synthesis of new compounds based on the imidazole ring as a core structure with a diacid in c-2 position and a tripeptide in c-4 or c-5 position of this ring is described. The key steps are a functionalisation of the c-2 position with the acidic side chain and peptide coupling at the c-4 or c-5 positions. For the functionalisation of c-2 position, three strategies have been investigated. The first one was the alkylation reactions, the second one was palladium-catalysed reactions and the last one was the horner-wadsworth-emmons reactions. For the peptide coupling we have used the reductive amination reaction. Several new compounds have been synthesised during this study, with good yields, some of which having promising enzymatic activity. In the course of this study, we have also found a new way to synthesize imidazo[2,1-a]isoindole derivatives by palladium-catalyzed arylation of readily avaible 2-iodoimidazoles. The mechanism of this arylation likely proceeds through a c-h activation. After optimising the experimental conditions, this reaction has been applied on different substrates
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Bou, Karroum Nour. "Synthèse et développement de nouvelles molécules hétérocycliques tricycliques : étude de leurs propriétés immunomodulatrices." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT014/document.
Full textAbstract:
Les récepteurs Toll-like 7 et 8 jouent un rôle important dans l’activation de la réponse immunitaire innée et adaptative. Leur stimulation conduit à la production des cytokines pro-inflammatoires et d’interférons de type I. L’imiquimod et son dérivé le résiquimod sont les premières molécules de faible poids moléculaire décrites comme agonistes du TLR7 et TLR8. Ces deux molécules ont montré des activités anticancéreuses et adjuvantes très importantes. Récemment, les TLR 7 et 8 ont fait l’objet de plusieurs publications visant à développer de nouveaux agonistes TLR7 et/ou TLR8 dans la perspective d’être utilisés comme adjuvants vaccinaux. Malgré les rôles essentiels de TLR7 et TLR8 dans la stimulation du système immunitaire, une activation immunitaire chronique peut être responsable de plusieurs maladies infectieuses et auto-immunes. D’où l’importance de développer également des antagonistes TLR7 et/ou TLR8.Ce travail de thèse est consacré à la synthèse et le développement de nouvelles molécules hétérocycliques, analogues de l’imiquimod et de résiquimod, dans le but d’identifier de nouveaux ligands TLR7 et/ou TLR8. Des voies de synthèse innovantes, permettant une modulation chimique importante grâce à des couplages croisés pallado-catalysés, ont été mises au point et ont permis d’obtenir une cinquantaine de molécules appartenant à trois séries chimiques différentes de type imidazo[1,2-a]pyrazine, imidazo[1,5-a]quinoxaline et pyrazolo[1,5-a]quinoxaline. De nombreux essais d’alkylation ont été tentés sur ces trois séries chimiques afin d’introduire une large variété de substituants sur le cycle à cinq sommets. L’application du couplage croisé de Sonogashira nous a permis d’établir une liaison C-C et introduire diverses chaines alkyles. Ces composés ont été testés pour leur activité agoniste et antagoniste TLR7 et 8. Aucun des composés cibles n'a présenté d’activité agoniste TLR7 et TLR8, dans l'intervalle des concentrations testées. Par contre, tous les composés ont montré une activité antagoniste sélective du TLR7. Les composés les plus actifs, 5.35a et 5.35b, membres de la série pyrazolo[1,5-a]quinoxaline ont montré des IC50 de l’ordre de 10 μM. Ces résultats prometteurs nous ont permis la découverte d’une activité antagoniste TLR7 importante pour la série pyrazolo[1,5-a]quinoxaline, une série très peu développée dans la littérature. La modulation chimique des molécules actives nous permet de donner naissance à de nouveaux leaders, qui peuvent jouer un rôle important dans la thérapie de plusieurs maladies infectieuses et auto-immunesToll-like receptors 7 and 8 play an important role in immune system activation. Their stimulation leads to the production of pro-inflammatory cytokines and type I interferons. Both receptors recognize viral ssRNA, as well as synthetic tricyclic imidazoquinoline derivatives such as imiquimod (TLR7 agonist) and resiquimod (TLR7/8 agonist). These two molecules showed significative anti-cancer and adjuvant activities. Many reports in the literature have been focused on the development of new TLR7/8 agonists belonging to different chemical series. These agonists strongly induce the production of T helper 1-polarizing cytokines and may therefore serve as promising candidate vaccine adjuvants. Despite the essential roles of TLR7 and TLR8 in the immune system stimulation, chronic immune activation may be responsible for several infectious and autoimmune diseases. Consequently, the development of TLR7 inhibitors may play an important role in the therapy of these diseases.In this study, we are interested in the synthesis and development of new heterocyclic molecules, analogs of imiquimod and resiquimod, in order to identify new TLR7 and/or TLR8 ligands. Different synthetic pathways have been developed, using cross coupling reactions, in order to obtain a wide variety of molecules belonging to three chemical series: imidazo[1,2-a]pyrazine, imidazo[1,5-a]quinoxaline et pyrazolo[1,5-a]quinoxaline. Various alkylation reactions were attempted on these three chemical series in order to introduce a wide variety of substituents on the five-membered ring. The application of Sonogashira's cross-coupling allowed us to establish a C-C bond and introduce various alkyl chains. All compounds have been tested for their TLR7/8 agonistic and antagonistic activity using HEK-Blue™-hTLR7/8 cells. The synthesized compounds are completely inactive as TLR7/8 agonists and are selective TLR7 antagonists. Two compounds of the pyrazolo[1,5-a]quinoxaline series, compound 5.35a and 5.35b, bearing butyl and isobutyl chain respectively, are potent and selective TLR7 antagonists with low micromolar IC50. Results allowed us to discover significative activity for the pyrazolo[1,5-a]quinoxaline series as selective TLR7 antagonists, which may therefore play an important role in the therapy of several infectious or autoimmune diseases
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Pellegatti, Laurent. "Méthodologie en chimie hétérocyclique et application à la synthèse d'inhibiteurs de kinases." Thesis, Orléans, 2010. http://www.theses.fr/2010ORLE2046.
Full textAbstract:
Le cancer constitue l’une des principales causes de mortalité, et représente, de ce fait aujourd’hui un problème de santé publique majeur. Depuis quelques années, les alcaloïdes marins représentent une source d’inspiration importante pour les chimistes en vue d’obtenir de nouveaux médicaments anticancéreux. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’analogues de ces alcaloïdes possédant une structure tris aromatique. Nous avons développé des molécules originale analogues de ces alcaloïdes disposant d’un hétérocycle central (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine) sur lequel sont greffés deux noyaux phényles diversement substitués. L’obtention de ces composés a également été l’occasion de développer de nouvelles méthodologies de synthèse. Ainsi une nouvelle réaction de type Buchwald-Hartwig sur des méthylsulfanyl-1,2,4-triazines a pu être mise au point ainsi qu’une méthode de CH arylation palladocatalysée sur le noyau imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine. Une partie est aussi consacrée aux réactions multicomposants de type Groebke-Blackburn. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d’inhibition sur différentes kinases et de cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humainesCancer, one of the leading causes of death, represents today a major public health problem. Over the last few years, marine alkaloids represent a source of inspiration for chemists in order to obtain new anticancer drugs. For this purpose, as a part of our laboratory researches, analogues of marine alkaloids were synthesized possessing a tris-aromatic structure. We developed originals analogs of these alacaloïds formed by a central heterocycle core (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine) on wich is graft two arylic moiety variously substituted. Obtaining these compounds was also an opportunity to develop news synthetic methodologies. So a new Buchwald-Hartwig reaction type based on methylsulfanyl-1,2,4-triazines has been perfect, as palladocatalyzed CH arylation pathway on imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine. A part is devoted to Groebke-Blackburn multicomponant reaction. Various pharmacological analyses were carried out in particular with inhibition of various kinases and cytotoxicity evaluation on various human cancer cell lines
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Sayer, J. R. "The synthesis of imidazo[1,2-a]pyrazines as inhibitors of the VirB11 ATPase and their incorporation into bivalent compounds." Thesis, University College London (University of London), 2013. http://discovery.ucl.ac.uk/1398301/.
Full textAbstract:
Helicobacter pylori are gram negative bacteria that colonise in the human stomach causing illnesses such as peptide ulcers and various cancers. Through targeting a component of their secretion apparatus, it is envisaged that translocation of toxic molecules will be inhibited and therefore virulence would be reduced. Virtual high throughput screening of the Helicobacter pylori VirB11 ATPase, HP0525, identified imidazo[1,2-a]pyrazine compounds as potential ATP mimics and ATPase inhibitors. Synthesis of these target compounds was carried out, with two routes established to deliver 2- and 3- aryl regioisomers. In vitro screening identified compound 14 as the lead compound (IC50 = 7 μM) and studies have shown it to be a competitive inhibitor of ATP. Based upon in silico interactions of this compound within the ATP binding site, a second generation of compounds were then designed and synthesised. Whilst these compounds showed no major improvements in potency, two further inhibitors were identified as potential leads. Trends in the structure-activity-relationship of these imidazo[1,2- a]pyrazine compounds have also been identified, paving the way for the design of further novel compounds. In addition, the lead compound 14 was successfully incorporated into peptide-small molecule bivalent compounds. The objective of the peptide moiety was to disrupt hexamer formation of the VirB11 ATPase, whilst the small molecule targets the enzyme active site. Initial studies have shown this class of bivalent compound not to inhibit below 500 μM. Further investigation of these bivalent compounds will be required. Presented in this thesis are details of the synthesis, biological testing and computational evaluation of imidazo[1,2-a]pyrazines and their incorporation into the synthesis of bivalent compounds.
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Abu-Shakra, A. M. "Studies on the formation and mutagenic activity of some amino-imidazo azaarenes in foods subjected to high-temperature cooking." Thesis, University of Surrey, 1986. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.374077.
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Santos, Deise Maria Pereira de Oliveira. "Síntese e estudo das prorpriedades térmicas de derivados dos heterocíclos 1,3,4-tiadiazol, tiazol e imidazo[2,1-B][1,3,4]tiadiazol." Florianópolis, SC, 2011. http://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/95962.
Full textAbstract:
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2011Made available in DSpace on 2012-10-26T07:32:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0
No presente é reportada a sintese de três novas series baseadas em heterociclos derivados de enxofre, são eles: are imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol, tiazol e 1,3,4-tiadiazol. O heterociclo fusionado imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol é preparado com bons rendimentos (54-71%), através da ciclodesidratação entre derivados do 2-amino-1,3,4-tiadiazol e a-bromoarilcetonas. Os derivados do 2-amino-1,3,4-tiadiazol foram obtidos pela condensação térmica entre a tiozemicarbazida e aril/alquil nitrilas com bons rendimentos. A a-bromação das aryl cetonas foi feita usando NBS como fonte de bromo eletrofílico, e também obteve bons rendimentos (52-85%). A síntese das séries dos derivados dos heterociclos 1,3,4-tiadiazol e tiazol também é reportada. Os compostos finais destes heterociclos foram preparados por reação de acoplamento cruzado Sonogashira-Tohda entre arilacetilenos e os brometos de heteroaril/arila, 2-bromo-5-(4-(deciloxi)fenil)-1,3,4-tiadiazol ou 2-(4-bromofenil)-5-(alquil)tiazol. Para ambas as series a reação de acoplamento cruzado foram obtidos bons rendimentos (67-78%), todavia a reação de acoplamento cruzado usando o derivado quiral do tiazol foi obtido com baixo rendimento (37%), porque foi isolado também o produto de homoacoplamento do arilacetileno. As propriedades térmicas foram determinadas por DSC e por microscopia óptica de luz polarizada. Para as três series o comportamento liquido cristalino observado foi do tipo polimorfismo esmético. Na série do imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol o comportamento liquido cristalino é dependente do número de cadeias. O mesomorfismo não foi observado em compostos sem cadeias ou com mais de duas cadeias. Todos os derivados do 1,3,4-tiadiazol e tiazol mostraram mesomorfismo calamitico apesar da grande curvatura no núcleo rígido gerado pelo heterociclo de cinco membros substituído na posição 2 por grupo etinil (derivado do tiadiazol) ou por grupo fenil (derivados do tiazol). Estas séries mostraram polimorfismo esmético e temperaturas de fusão relativamente baixas.
Herein, the syntheses and properties of novel series of liquid crystals based on Sulfur containing heterocyclic cores i.e. imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, thiazole and 1,3,4-thiadiazole, are reported. The various derivatives of the fused heterocycle, imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, were prepared via cyclodehydration reactions between 2-amino-1,3,4-thiadiazole derivatives and á-bromoaryl ketones in moderate yields (54-71%). The derivatives of 2-amine-thiadiazole were obtained by condensation reaction between thiosemicarbazide and aryl/alkyl nitriles in moderate to good yields (60-83%). The á-bromination of aryl ketones was carried out in reasonable to good yields (52-85%) using NBS as the source of electrophilic bromine. The syntheses and properties of a series of 1,3,4-thiadiazoles and thiazoles are also reported. The final compounds of these heterocycles were obtained by Sonogashira-Tohda cross-coupling between aryl acetylenes and heteroaryl bromides i.e. 2-bromo-5-(4-(decyloxy)phenyl)-1,3,4-thiadiazole or 2-(4-bromophenyl)-5-(alkyl)thiazole. For both series, the cross-coupling reactions resulted in good yields (67-78%). However, the cross-coupling reaction with chiral derivate of thiazole furnished the desired product in low yield (37%) accompanied by isolation of the homocoupled product formed by the competing reaction between arylacetylene. Thermal properties of the synthesized compounds were analysed by Differential Scanning Calorimentry (DSC) and Polarized Optical Microscopy (POM). All the three series of mesogens showed smectic polymorphism. In the imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole series, the liquid crystalline behavior was observed to be dependent on the number of alkyl side chains. Mesomorphism was not observed for compounds without or with more than two side chains. All the 1,3,4-thiadiazole and thiazole derivatives showed calamitic mesomorphism despite the sharp bent in their rigid cores caused by substitution, with ethynylaryl group at position 2 of the five membered heterocycle. These series showed smectic polymorphism and relatively low melting temperatures.
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Raihane, Mohamed. "Reactions d'annelation en serie imidazo(1,2-a)pyridine : acces aux systemes pyridoimidazo(iso)quinoleiniques et imidazopyridodiazepiniques isosteres de tibo." Clermont-Ferrand 1, 1996. http://www.theses.fr/1996CLF1PP01.
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Benaissa, Idir. "Ligands imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylidènes fonctionnalisés : synthèse, chimie de coordination et applications en catalyse à l'or(I)." Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30194.
Full textAbstract:
Ce travail s'inscrit dans le cadre de la chimie des carbènes N-hétérocycliques (NHCs) et a pour objectif principal le développement de nouveaux ligands NHCs basés sur la plateforme imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylidène (IPy) dont la position 5 est fonctionnalisée par un hétérocycle barbiturique anionique ou neutre, et potentiellement chiral. L'intérêt majeur de cette structure bicyclique rigide réside dans la géométrie "en L" des ligands générés, qui est particulièrement bien adaptée à la catalyse à l'or(I). Dans un premier temps, notre attention s'est portée sur une version achirale de cette famille. Après avoir décrit la voie de synthèse vers les précurseurs zwitterioniques, les complexes anioniques et neutres d'or(I) supportés respectivement par un NHC anionique et par des ligands NHCs neutres obtenus par C- et O-fonctionnalisation de la partie malonate de l'hétérocycle barbiturique ont été synthétisés et caractérisés. L'étude comparée de ces complexes en tant que pré-catalyseurs dans des réactions d'hydroélémentation des alcynes et de réactions domino, impliquant une cycloisomérisation des énynes-1,6 suivie d'une addition nucléophile, a montré que le complexe à ligand O-méthylé est le meilleur de la série, ainsi que supérieur aux NHCs classiques tant en termes d'activité que de sélectivité (TON et TOF). L'efficacité remarquable de ces complexes d'Au(I) a été rationalisé par la stabilisation électronique et stérique de l'espèce active d'or(I) cationique par le ligand NHC. Dans un deuxième temps, le processus d'oxydation des complexes d'Au(I) en Au(III) en utilisant un oxydant externe a été étudié en détails, et a montré que le ligand anionique se réarrangeait pour passer de monodente dans les complexes d'Au(I) à bidente de type LX dans les complexes d'Au(III), par déformation de l'hétérocycle barbiturique et réhybridation du carbone malonique central. Ce comportement s'est révélé général dès que la géométrie de coordination du centre métallique laisse un site de coordination en cis du centre carbénique. Les complexes de Pd(II), Rh(I), Ir(I) et Mn(I) ont ainsi été synthétisés et caractérisés. L'analyse structurale des complexes montre que le degré d'hybridation du carbone malonique est fonction de l'électrophilie du métal, avec un caractère sp3 plus marqué lorsque le centre métallique est plus pauvre en électrons. Une bibliothèque de trois ligands chiraux a été synthétisée à partir de la (S)-(-)-1-phényléthylamine comme source de l'information chirale à travers une stratégie de synthèse convergente et analogue à celle des dérivés achiraux. Les complexes d'Au(I) correspondant ont été synthétisés et utilisés comme des pré-catalyseurs dans des réactions domino d'énynes-1,6 et permettent d'accéder à de bons rendements et des excès énantiomériques allant jusqu'à 70%. En parallèle, la réactivité de la plateforme 5-bromoimidazo[1,5 a]pyridinium avec les esters maloniques et les esters de 2-arylacétates a été développée. Cette étude a mis le point sur l'utilisation des NHCs libre comme des intermédiaires réactionnels dans la synthèse des composés mésoioniques hétérotricycliques fusionnésThis PhD work concerns the chemistry of N-heterocyclic carbenes (NHCs) and its main objective consists in the development of new NHC ligands based on the imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylidene (IPy) platform whose position 5 is functionalized by an anionic or neutral, and potentially chiral barbituric heterocycle. The major advantage of this rigid bicyclic structure lies in the "L-shaped" geometry of the generated ligands, which is particularly well adapted to gold (I) catalysis. In a first time, the chemistry of an achiral version of this family is reported. After describing the synthetic pathway to the zwitterionic precursors, the anionic and neutral gold(I) complexes supported respectively by an anionic NHC and neutral NHC ligands obtained by C- and O-functionalization of the malonate part of the barbiturate heterocycle were synthesized and characterized. The comparative study of these complexes as pre-catalysts in alkyne hydroelementation and domino reaction reactions, involving cycloisomerization of 1,6-enyne followed by nucleophilic addition, showed that the O-methylated ligand complex is the best in the series, as well as superior to conventional NHCs in both activity and selectivity (TON and TOF). The remarkable efficacy of these Au(I) complexes has been rationalized by the electronic and steric stabilization of the active species of cationic gold(I) by the NHC ligand. In a second step, the oxidation process of Au(I) to Au(III) complexes using an external oxidant was studied in detail, and showed that the anionic ligand rearranged from monodentate in Au(I) complex to LX-type bidentate ligand in Au(III) complexes, resulting from a deformation of the barbituric heterocycle and rehybridization of the central malonic carbon atom. This behavior is general as soon as the coordination geometry of the metal center leaves a cis coordination site next to the carbenic center. The complexes of Pd(II), Rh(I), Ir(I) and Mn(I) are thus synthesized and characterized. Structural analysis of the complexes shows that the degree of malonic carbon hybridization is a function of the electrophilicity of the metal, with a more pronounced sp3 character when the electron-density on the metal is lower. A library of three chiral ligands has been synthesized from (S)-(-)-1-phenylethylamine as the source of chiral information through a convergent synthesis strategy similar to that of achiral derivatives. The corresponding Au(I) complexes have been synthesized and used as pre-catalysts in 1,6-enyne domino reactions and provide access to good yields and enantiomeric excesses of up to 70%. In parallel, the reactivity of the 5-bromoimidazo[1,5-a]pyridinium platform with malonate esters and 2-arylacetate esters has been developed. This study proves the intermediacy of free NHCs as reaction intermediates in the synthesis of fused heterotricyclic mesoionic compounds
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Fersing, Cyril. "Synthèse et étude des relations structure-activité de nouvelles 3-nitroimidazo (1,2-a) pyridines anti-kinétoplastidés." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0275/document.
Full textAbstract:
Les maladies tropicales négligées causées par les protozoaires kinétoplastidés du genre Leishmania et Trypanosoma représentent une menace pour près d’un demi-milliard de personnes en zone intertropicale, entrainant jusqu’à 50 000 décès par an. Parmi les molécules en développement clinique pour traiter ces pathologies, le fexinidazole est une prodrogue appartenant à la famille des 5-nitroimidazoles et qui exerce son action anti-infectieuse via une étape de bioactivation catalysée par des nitroréductases (NTR) parasitaires, enzymes dont le co-facteur est une flavine. Afin d’identifier de nouveaux nitrohétérocycles antiparasitaires substrats des NTR, une petite chimiothèque d’imidazo[1,2-a]pyridines synthétisées au laboratoire a subi un criblage in vitro ayant conduit à l’identification d’une molécule Hit, à la fois active sur Leishmania donovani et Trypanosoma brucei brucei. Ce composé a servi de point de départ à un travail de pharmacomodulation, dans un premier temps en position 8 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine : l’introduction de groupements variés à l’aide de réactions de couplage pallado-catalysées de Suzuki-Miyaura, Sonogashira et Buchwald-Hartwig ou des réactions de SNAr, a permis de mettre en lumière plusieurs composés « tête de série » au profil biologique nettement amélioré. Dans un second temps, le travail de pharmacomodulation entrepris a été étendu aux positions 2, 3 et 6 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine en vue de compléter les données de relations structure-activité, d’étudier en particulier l’impact du potentiel rédox et d’optimiser les paramètres physico-chimiques et pharmacocinétiques in vitro des meilleurs composésThe kinetoplastids of the Leishmania and Trypanosoma genus are the causative agents of neglected tropical diseases that threaten nearly half a billion people in the intertropical zone, resulting in 50 000 deaths per year. Among the molecules in clinical development to treat these pathologies, fexinidazole is a prodrug belonging to the 5-nitroimidazoles family, which exerts its anti-infectious action via a bioactivation step catalyzed by parasitic nitroreductases (NTR), enzymes whose cofactor is a flavin. In order to identify novel nitroheterocycles as parasitic NTR substrates, a small chemical library of imidazo[1,2-a]pyridines synthesized by our laboratory was screened in vitro, leading to the identification of a Hit molecule active both on Leishmania donovani and Trypanosoma brucei brucei. This compound served as a starting point for a pharmacomodulation work, initially in position 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring: the introduction of various chemical groups using the pallado-catalyzed coupling reactions of Suzuki-Miyaura, Sonogashira and Buchwald-Hartwig, or SNAr reactions, highlighted several "lead" compounds with a significantly improved biological profile. In a second step, the pharmacomodulation work was extended to positions 2, 3 and 6 of the imidazo[1,2-a]pyridine ring in order to complete the structure-activity relationship data, to study in particular the impact of the redox potential and to optimize the physicochemical and in vitro pharmacokinetic parameters of the best compounds in order to initiate the study of their in vivo activity on a trypanosomiasis mouse model
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Albrecht, Georg [Verfasser]. "Imidazo[1,5-a]chinoline und Metall bis(bis(8-chinolinyl)amid) Komplexe als neue Komponenten für organische Halbleiterbauteile / Georg Albrecht." Gießen : Universitätsbibliothek, 2019. http://d-nb.info/1193422884/34.
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Parenty, Alexis Didier Christian. "A new methodology for the synthesis of dihydro-1H-imidazo-[1,2-f]-phenanthridinium (DIP) cations as potential anti-cancer therapeutics." Thesis, University of Glasgow, 2004. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.479102.
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Baladi, Tom. "Autour du noyau imidazo[4,5-b]pyridine : inhibiteurs potentiels de la protéine kinase Tyro3 et fonctionnalisation directe de liaisons C – H." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS386/document.
Full textAbstract:
Etant au quatrième rang des cancers les plus fréquents chez l'homme, le cancer de la vessie représente un enjeu médical important. Pourtant, à ce jour, seuls des traitements chirurgicaux handicapants et/ou chimiothérapiques non spécifiques peuvent être envisagés. Le projet de thèse s'inscrit dans le cadre de la recherche de thérapies ciblées du cancer de la vessie en ayant pour objectif le blocage, au niveau moléculaire et de manière sélective, des voies de signalisation mises en œuvre par la tyrosine kinase Tyro3 au sein des cellules cancéreuses. La mise en évidence de la surexpression de ce récepteur membranaire dans la majorité des tumeurs de vessie et son rôle dans la survie des cellules cancéreuses ont en effet permis de valider Tyro3 comme cible thérapeutique pour ce type de cancers. Le projet peut se diviser en trois parties : le développement de nouvelles méthodologies de synthèse autour du motif imidazo[4,5-b]pyridine, la synthèse d'une librairie de candidats inhibiteurs en utilisant les méthodes mises au point et enfin l'étude des relations structure-activité vis-à-vis de la protéine kinase Tyro3Bladder cancer is a major medical issue, being the fourth most frequent cancer in men and treatable only with heavy surgery and/or broad-spectrum chemotherapy. This thesis project deals with the discovery of new targeted therapies of bladder cancer by blocking specifically, at a molecular scale in cancer cells, the signaling pathways in which protein kinase Tyro3 is involved. Indeed, its overexpression in most bladder cancers and the major part it plays in cancer cells survival have led to the validation of protein kinase Tyro3 as a therapeutic target for the treatment of bladder cancer. This thesis project can be divided into three main parts: the development of new synthetic methods around the imidazo[4,5-b]pyridine scaffold, the synthesis of a library of compounds using these methods and eventually the study of structure-activity relationships of these compounds versus Tyro3
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Dyers, Leon Jr. "The synthesis of new 3d-4f acylic salen metallic complexes and the rapid microwave-assisted synthesis of imidazo[1,5-ɑ]pyridines." DigitalCommons@Robert W. Woodruff Library, Atlanta University Center, 2007. http://digitalcommons.auctr.edu/dissertations/2700.
Full textAbstract:
The first portion of this dissertation entails the development of new transition-metal salen complexes, which are used to chelate lanthanides in their compartmental units (both cis and 3,3'-methoxy oxygens). The resulting complexes possess the ability to be used as sensitizers for near-infrared emission and MRI contrasting agents. The second part details the rapid synthesis of imidazo[1,5-ɑ]pyridine scaffold was further examined as a ligand chelated with RuII, FeIII, and VOIV salts.
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Arico, Joseph William. "3-Substituted Purines: Methodology, Synthesis, and Studies of DNA Hydration in the Minor Groove." Thesis, Boston College, 2010. http://hdl.handle.net/2345/1824.
Full textAbstract:
Thesis advisor: Mary F. RobertsAs the central repository of biological information and ultimate mediator of all processes underlying the activities of living organisms, nucleic acids are the sine qua non for life as we know it. Biological research over the past century and more has revealed much of the structure and function of nucleic acids, revealing in turn how life begins, changes, reproduces, and ends. We glimpse how life has become what it is and perhaps what it may become. This work seeks to understand the ramifications of altering a single nitrogen of the purine nucleoside components of nucleic acids. As will be shown, purine analogs lacking the N3 nitrogen have altered interactions with proteins, water, and other molecules. Replacement of this nitrogen with a C-H, C-CH3, or C-CH2OH functionality impacts the structure and biological interactions of a DNA duplex containing these alterations in ways not entirely foreseen when this work began over ten years ago. The synthetic effort needed to obtain purine nucleosides containing each of these modifications is significant. Along the way, new methodologies applicable both to the synthesis of purine analogs and natural purine nucleosides are described
Thesis (PhD) — Boston College, 2010
Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences
Discipline: Chemistry
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Bendjeddou, Lyamin. "Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de kinases : identification d‘inhibiteurs de kinases parasitaires." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P615.
Full textAbstract:
La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivoPhosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo
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Dembele, Ousmane. "Design, synthèse et étude biologique de dérivés à structure imidazo[4,5-c]-1,6-naphtyridin-2(1H)-one et analogues structuraux à visée antiproliférative." Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT4004.
Full textAbstract:
La protéine kinase constitue une cible prometteuse pour le traitement de nombreuses pathologies cancéreuses. Enzymes réalisant la phosphorylation des protéines en transférant un groupement phosphate de l’ATP vers une protéine substrat. Cette dernière effectue alors un changement conformationnel qui lui confère de nouvelles fonctions. Si leur action s’effectue sur un acide aminé phénolique, on parlera de tyrosine kinase (TK) mais si elle s’effectue sur un acide aminé alcoolique non-aromatique, on parlera de sérine/thréonine kinase (STK). L’inhibition de son activité représente un enjeu important dans la découverte de nouvelles molécules anticancéreuses grâce notamment à la connaissance de leur organisation structurale. L’idée d’origine était de prendre appui sur une structure d’origine marine pour développer un travail de « drug discovery ». Il a été choisi de partir de la structure des grossularines A et B extraites d’un tunicier marin (Dendrodoa grossularia) comme modèle puisque nous avions de l’antériorité dans les travaux sur ce type de structure. Ceci a permis d’envisager de mettre au point des analogues et/ou dérivés de ces grossularines, avec, en série pyridazinoindole, l’identification de hits sur PI3K ou DYRK1A. Notre travail porte sur la synthèse de nouvelles molécules originales en série imidazo-naphtyridinones et analogues structuraux potentiellement inhibitrices des Kinases. Les composés synthétisés ont été évalués en parallèle par la Station Biologique de Roscoff sur un panel de kinases (HASPIN, CLK1, DYRK1A, CDK5, CDK9, et GSK3α/β et CK1)Protein kinase is a promising target for the treatment of many cancer pathologies. Enzymes effecting phosphorylation of proteins by transferring a phosphate group of ATP to a substrate protein. The latter then makes a conformational change that gives it new functions. If their action is performed on a phenolic amino acid, it will be called tyrosine kinase (TK) but if it is performed on a non-aromatic alcoholic amino acid, it will be called serine / threonine kinase (STK). The inhibition of its activity represents an important stake in the discovery of new anticancer molecules, thanks in particular to the knowledge of their structural organization. The original idea was to build on a marine-based structure to develop a drug discovery work. It was chosen from the structure of the grossularines A and B extracted from a marine tunicate (Dendrodoa grossularia) as a model since we had anteriority in the work on this type of structure. This made it possible to envisage the development of analogues and / or derivatives of these grossularins, with, in series pyridazinoindole, the identification of hits on PI3K or DYRK1A. Our work focuses on the synthesis of new original imidazo-naphthyridinone series molecules and structural analogues potentially inhibitory to kinases. The synthesized compounds were evaluated in parallel by the Roscoff Biological Station on a panel of kinases (HASPIN, CLK1, DYRK1A, CDK5, CDK9, and GSK3α/β and CK1)
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Elie, Jonathan. "Développement de médicaments radiopharmaceutiques fluorés pour l'exploration en imagerie moléculaire TEP de la neuroinflammation." Thesis, Tours, 2016. http://www.theses.fr/2016TOUR3302.
Full textAbstract:
Les maladies du système nerveux central (SNC) comme la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives (Alzheimer et Parkinson) entraînent une réponse inflammatoire au niveau cérébrale appelée neuroinflammation. Ce phénomène peut avoir pour conséquence la limitation de la propagation de la maladie mais aussi la réparation et la régénération des tissus touchés. La microglie, principale défense du SNC, passe à un stade activé lors de phénomènes neuroinflammatoires et va libérer de nombreux facteurs neuroprotecteurs mais aussi pro-inflammatoires. Cette dualité d’action va ainsi maintenir un cercle vicieux, pouvant conduire à la mort neuronale. Il serait donc intéressant de comprendre le mécanisme de la neuroinflammation pour diagnostiquer et traiter au mieux les pathologies du SNC. Il existe plusieurs cibles moléculaires, parmi elles se trouvent la CycloOXygénase 2 (COX-2), une enzyme qui permet la formation de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, qui apparaît précocement et est fortement surexprimée en cas de neuroinflammation. Cette enzyme serait donc une cible de choix pour le développement d’outils d’imagerie dans le but de diagnostiquer les pathologies dans lesquelles les processus inflammatoires centraux sont présents et ce afin d’améliorer la prise en charge du patient. La tomographie d’émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie fonctionnelle très sensible qui permet de quantifier de manière fine les variations d’activités métaboliques ou moléculaires. Cette technique requiert l’utilisation de radiotraceurs marqués avec un émetteur béta+Central nervous system (CNS) disorders as multiple sclerosis, stroke and neurodegenerative diseases (Alzheimer’s and Parkinson’s) lead to inflammatory response in the brain called neuroinflammation. This phenomenon usually should result in limiting the spread of the disease but also repair and regeneration of the affected tissues. Microglia, the main defense of the SNC, which is activated during a neurodegenerative event leading to the production of many factors including neuroprotectors but also pro-inflammatories. This duality of actions will thereby maintain endless vicious circle leading to neuronal death. It would be interesting to understand the neuroinflammation mechanism to better diagnose and treat CNS diseases. There are several molecular targets, among them are the CycloOXygenase 2 (COX-2), an enzyme which allows the formation of prostaglandins from arachidonic acid, which appears early and it is significantly overexpressed in case of neuroinflammation. This enzyme is therefore a good biological target for the development of imaging tools in order to diagnose pathologies in which central inflammatory processes are present in order to improve patient care. Postiron emission tomography (PET) is a very sensitive functional imaging technique that quantifies minute variations in metabolic or molecular activities. This technique requires the use of radiotracers labeled with a beta + emitter
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Lavrard-Meyer, Hubert. "Synthèse et fonctionnalisation du motif pyridine-[b]-bicyclique." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1186/document.
Full textAbstract:
Une multitude de composés organiques présente une structure bicyclique azotée insaturée.Parmi ceux-ci, le motif pyridine-[b]-bicyclique est extrêmement fréquent, et se compose d’unepyridine accolée à un autre cycle aromatique. Cependant, les méthodes de synthèse de cescomposés sont aujourd’hui encore trop spécifiques. Les conditions réactionnelles ne sont pastoujours utilisables, ou ne permettent pas de préparer certains produits spécifiques. Afin des’affranchir de ces limitations, une nouvelle méthode de construction du cycle pyridine à partirdu motif ß–aminoacrylonitrile est proposée dans ce manuscrit, utilisant un alcène activé par unmotif trichlorométhyle.Outre la préparation de ces pyridines-[b]-bicycliques, la réactivité des pyrazolo[3,4-b]pyridines a été étudiée. Des réactions de fonctionnalisation de fin de synthèse ont étédéveloppées, qui exploitent des procédures basées sur la chimie du palladium. Trois positionsdes pyrazolopyridines ont pu être arylées, permettant d’accéder à de nouveaux composésBicyclic unsaturated structures containing one or more nitrogen atom appear in a widerange of organic compounds. In particular, the [b]-fused pyridine is a frequent structural motif,with striking biological activities. However, there is still a lack for general methods, withrespect to the reaction conditions or the scope. In order to override these limitations, a newsynthetic procedure for preparation of the pyridine ring starting from ß–aminoacrylonitrile isproposed. This procedure relies on a trichloromethyl-activated alkene.The reactivity of pyrazolo[3,4-b]pyridine, a subclass of [b]-fused pyridine, have beeninvestigated. Some late-stage functionnalization have been developped, relying on palladiumcatalyzed chemistry. Three positions of the pyrazolopyridine core have been arylated, thusgiving access to new structures