Academic literature on the topic 'Immunothérapie oncolytique'

Toutes les cellules nucléées peuvent détecter, limiter et signaler les infections virales à leur cellules voisines et au système immunitaire grâce à la sécrétion d'interférons de type I (IFN). Le virus atténué de la rougeole (MV) se réplique préférentiellement dans les cellules tumorales du mésothéliome pleural malin (MPM) plutôt que dans les cellules saines car elles présentent souvent des défauts dans cette voie. Cependant, les cellules non tumorales du microenvironnement possèdent des voies antivirales fonctionnelles et peuvent produire de l'IFN en cas d'infection. Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer le rôle des cellules myéloïdes dérivées de monocytes, sur l'activité oncolytique du MV et leur contribution à l'immunité anti-tumorale. Nous avons cultivé des cellules tumorales de MPM avec des monocytes préalablement différenciés, ou non, en macrophages ou en cellules dendritiques. Ces cellules cocultivées ont ensuite été infectées avec le MV. Nos résultats montrent que les cellules dérivées de monocytes peuvent limiter l’action oncolytique du MV de manière spécifique au patient. Par leur production d’IFN, ces cellules compensent l’absence d’expression d’IFN par les cellules tumorales et les protègent contre l’action oncolytique du MV. Toutefois, en réponse au virus, ces cellules myéloïdes génèrent également une réponse inflammatoire, qui pourrait stimuler la réponse immunitaire anti- tumorale du patient. En conclusion, cette étude souligne l'importance de prendre en compte les cellules non tumorales lors de l'évaluation de l'activité oncolytique du MV<br>All nucleated cells can detect, signal and limit viral infections to their neighboring cells and to the immune system through the secretion of type I interferons (IFN). Attenuated measles virus (MV) replicates preferentially in tumor cells of malignant pleural mesothelioma (MPM) rather than in healthy cells, as they often have defects in this pathway. However, non-tumoral cells in the microenvironment possess functional antiviral pathways and can produce IFN upon infection. In this study, we aimed to determine the role of monocyte-derived myeloid cells on MV oncolytic activity and their contribution to anti-tumor immunity. We cultured MPM tumor cells with monocytes previously differentiated, or not, into macrophages or dendritic cells. These co- cultured cells were then infected with MV. Our results show that monocyte-derived cells can limit the oncolytic action of MV in a patient- specific manner. By producing IFN, these cells compensate for the lack of IFN expression by tumor cells, protecting them from the oncolytic action of MV. However, in response to the virus, these myeloid cells also generate an inflammatory response, which could stimulate the patient's antitumor immune response. In conclusion, this study highlights the importance of taking non-tumor cells into account when assessing the oncolytic activity of MV

Dans l’approche expérimentale de l’immunothérapie des tumeurs solides, les modèles murins sont utilisés pour des raisons de rapidité et de reproductibilité. Le plus souvent, les modèles tumoraux murins sont ectopiques ce qui constitue un modèle artificiel qui ne reflète qu’une partie de la réalité biologique de tumeurs provenant de diverses origines.Mon projet de thèse a consisté à mettre au point de nouveaux modèles pré-cliniques murins permettant de mieux mimer les situations pathologiques des tumeurs solides chez l’homme. Pour cela, je me suis notamment intéressée à un modèle orthotopique de cancer du rein (implantation de cellules RenCa ou RenCa-MUC1 dans la capsule rénale) et à un modèle spontané de cancer du sein (souris MMTV-PyMT). Ces modèles ont ensuite permis l’évaluation de trois différentes approches d’immunothérapie à savoir la thérapie virale oncolytique, la vectorisation d’antigènes tumoraux au moyen d’un vecteur viral ainsi que la thérapie via un anticorps monoclonal<br>In experimental approaches to immunotherapy of cancer, mouse tumor models are used for reasons of speed and reproducibility. Ectopic mouse tumor models are the most often used, but they constitute artificial models that reflect only a part of the biological reality of tumors from various origins.The aim of my thesis project was to develop new mouse preclinical tumor models to better mimic the pathological situations of solid tumors in humans. First, I developed an orthotopic model of kidney cancer (subcapsular kidney implantation of a renal carcinoma cell line which either expressed or did not express the human xeno-antigen, MUC1). In addition to this, I also studied a spontaneous model of breast cancer (MMTV-PyMT).These models enabled us to evaluate the efficacy of three different immunotherapy approaches namely oncolytic virus strategy, tumor antigen vectorization by using a viral vector, and monoclonal antibody

Il est largement admis qu'un cancer se développe lorsque les cellules cancéreuses échappent au contrôle du système immunitaire et que l'exploitation des défenses immunitaires afin de réactiver les cellules T endogènes anti-tumorales pourrait être une option thérapeutique pour obtenir des réponses complètes et durables.L'interféron de type I est connu pour sa puissante activité antitumorale dans les tumeurs expérimentales de la souris. En outre, il s'est avéré être une cytokine clé nécessaire à l'efficacité de nombreux agents anticancéreux ciblant non seulement les cellules cancéreuses (radiations ionisantes, produits chimiques cytostatiques, AcM...) mais aussi le système immunitaire (vaccination, cellules CAR-T...). Cependant, son utilisation n'est plus envisagée par le clinicien en raison des effets secondaires subis par les patients. Pour répondre à cette préoccupation, une technologie très prometteuse permettant la conception de molécules d'interféron ciblées et spécifiques aux cellules a été développée et l'objectif de notre travail actuel est de générer et d'évaluer pré-cliniquement des composés principaux. Pour cela, il faut s'attaquer à un certain nombre de frontières de la recherche, notamment répondre aux questions fondamentales "où" et "quand" l'interféron doit agir pour exercer son activité antitumorale, seul ou en combinaison avec les stratégies thérapeutiques susmentionnées.La question "quand" est importante car on soupçonne fortement que le moment relatif de l'action de l'interféron et de la stimulation du TCR détermine si l'effet de l'interféron est immunostimulant ou immunosuppresseur. La question "où" est évidente car elle détermine le choix de la partie ciblée des interférons modifiés. Nous savons que l'action de l'interféron sur les cellules dendritiques est nécessaire à son activité antitumorale, mais est-elle suffisante ? Une action sur les cellules T est-elle également obligatoire ? L'action de l'interféron sur les cellules tumorales ou les cellules du stroma est-elle nécessaire pour attirer les cellules immunitaires effectrices ?<br>It is widely accepted that a cancer develops when cancer cells escape from the control of the immune system and that harnessing the immune defences in order to reactivate endogenous anti-tumor T cells could be a therapeutic option for full and durable responses.Type I interferon is known for its potent antitumor activity in experimental mouse tumors. Furthermore, it has been shown to be a key cytokine necessary for the efficacy of many anticancer agents targeting not only cancer cells (ionising radiations, cytostatic chemicals, mAbs…) but also the immune system (vaccination, CAR-T cells…). However, its use is no longer considered by the clinician owing to the side effects experienced by the patients. To address this concern, a highly promising technology allowing the design of cell-specific targeted interferon molecules has been developed and the objective of our present work is to generate and pre-clinically evaluate lead compounds. For this, a number of research frontiers must be tackled, these include to answer to the fundamental questions 'where' and 'when' interferon must act in order to exert its antitumor activity either alone or in combination with the above-mentioned therapeutic strategies.The question 'when' is important because it is highly suspected that the relative timing of interferon action and TCR stimulation determines whether the effect of interferon is immunostimulant or immunosuppressive. The question 'where' is evident since it determines the choice of the targeting moiety of the engineered interferons. We know that the action of interferon on dendritic cells is necessary for its antitumor activity but is it sufficient? Is an action on T cells also mandatory? Is an interferon action on tumor cells or stroma cells necessary for attracting effector immune cells?

Le cancer est la deuxième cause de décès dans le monde. Malgré l'existence des traitements standards, le développement et la recherche de stratégies thérapeutiques innovantes et de médicaments est toujours nécessaire. La combinaison des médicaments induisant la mort cellulaire immunogène (ICD) et l'inhibition des points de contrôle immunitaire (ICB), semble être un protocole prometteur. Dans cette thèse, nous avons démontré que la Lurbinectedine, un inhibiteur de la transcription nouvellement approuvé pour le traitement du cancer du poumon récidivant, déclenche les caractéristiques de l'ICD dans quatre différentes lignées cellulaires humaines et murines in vitro. Vaccinée par des cellules de fibrosarcome traitées par la lurbinectedine, les souris immunocompétentes sont protégées du rechallenge des tumeurs syngéniques. La lurbinectedine limite la croissance du fibrosarcome transplanté d'une manière immunodépendante. Dans les souris, le fibrosarcome murin (MCA205) transplanté et le cancer du sein, induit par des hormones en combinaison avec des cancérigènes, ont été sensibilisés par la lurbinectedine aux deux ICB : PD-1 et CTLA-4. Il convient de noter que la mémoire immunologique à long terme a été générée chez des souris guéries. En outre, nous avons évalué la capacité anticancéreuse de LTX-401, un peptide oncolytique conçu pour l'immunothérapie locale. Les injections intratumorales séquentielles de LTX-401 retardent considérablement la croissance des tumeurs sous-cutanées MCA205 et TC-1 chez un hôte immunocompétent, mais montrent un effet thérapeutique limité sur les tumeurs syngéniques abscopales. Une seule administration de LTX-401 augmente l'efficacité de l'ICB anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 + anti-CTLA-4. De plus, le traitement séquentiel avec LTX-401 et les deux ICB présente une immunité antitumorale systémique à la fois contre la tumeur traitée et la tumeur abscopale. En conclusion, la lurbinectedine et le LTX-401 induisent la mort cellulaire immunogène des cellules cancéreuses et renforcent les effets anticancéreux des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ces résultats jettent les bases expérimentales de traitements combinés et peuvent faciliter les conceptions d'essais cliniques<br>Cancer is the second leading cause of death worldwide, despite the existence of standard treatment, innovative therapeutic strategies and drugs are still in urgent demand. The combination of immunogenic cell death (ICD) inducing drugs and immune checkpoint blockade (ICB) seems to be a promising modality. In this thesis, we demonstrated Lurbinectedin, a transcription inhibitor newly approved for relapsed lung cancer treatment, triggers hallmarks of ICD in four different human and murine cell lines in vitro. Vaccinated with Lurbinectedin-treated fibrosarcoma cell protects immunocompetent mice from rechallenge with syngeneic tumours. Lurbinectedin restrains transplanted fibrosarcoma growth in an immune dependent manner. Both transplanted MCA205 cancer and hormone/carcinogen induced breast cancer were sensitized by Lurbinectedin to PD-1 and CTLA-4 double ICBs. Of note, long-term immunological memory was generated in cured mice. Further, we evaluated the anticancer capacity of LTX-401, an oncolytic peptide designed for local immunotherapy. Sequential intratumoral injections of LTX-401 dramatically retards subcutaneous MCA205 and TC-1 tumour growth in immunocompetent host, yet shows limited therapeutic effect of anti-CTLA-4 or anti-PD-1/anti-CTLA-4 ICBs. Moreover, sequential LTX-401 treatment with double ICBs exhibits systemic antitumor immunity to both treated and abscopal tumour. In conclusion, lurbinectedin and LTX-401 induce cancer cell immunogenic cell death and enhance the anticancer effects of immune chekcpoint blockade. These results lay the experimental foundation of combination regiments and may facilitate the clinical trial design