Academic literature on the topic 'Indole alcaloïdes'

Ce projet scientifique porte d’une part sur le développement de nouvelles réactions tandem, combinant les processus d’oxydation et de réactions multi-composants et d’autre part sur l’approche vers la synthèse totale de la (-)-norsuavéoline. Ainsi dans la première partie de ce manuscrit, nous avons développé un nouveau concept : la réaction de Passerini dans des conditions oxydantes avec IBX. Elle s���effectue dans des conditions douces et ouvre l’accès à une grande variété d’alpha-acyloxycarboxamides en une seule étape. L’alcool primaire est donc un partenaire efficace dans la réaction de Passerini oxydante et cette méthodologie a démontré tout le potentiel d’un tel processus et particulièrement lorsque l’aldéhyde est instable ou difficile à manipuler. Ensuite, ce concept a été étendu à la réaction d’Ugi et permet de réaliser une double acylation d’amines et du carbone en alpha d’amines secondaires et en particulier de la tétrahydroisoquinoléine, et ainsi de former des liaisons de type Csp3-Csp2 en une seule étape. En outre, cette réaction tandem peptidique et permet de pouvoir s’affranchir d’étapes multiples de protection et déprotection. Enfin, la seconde partie de ce projet de recherche consiste en la synthèse totale d’alcaloïdes : la (-)-norsuavéoline et ses analogues. L’approche synthétique originale et modulable repose sur la construction de la molécule par sa partie droite à partir de l’acide L-(-)-glutamique et sur la formation tardive du noyau indole par une réaction d’hétéroannélation catalysée au palladium avec des o-iodoanilines diversement substituées. Durant ces travaux de recherche, nous avons validé les trois étapes clés de la synthèse : formation de l’oxazode avec le méthylisonitrile lithié, formation d’un bicycle pyridine trisubstituée par une réaction de Kondrat’eva intramoléculaire et formation du dérivé indolique par une réaction d’hétéroannélation catalysée au palladium développée au laboratoire
This scientific project focuses in particular on the development of new reactions tandem, combining oxidation process and multi-component reactions and on the approach towards total synthesis of (-)-norsuaveoline. In the first part of this work, we have developed a new concept: the oxidative Passerini reaction in the presence of IBX. The reaction is carried out in mild conditions and provided a wide variety of alpha-acyloxycarboxamides in one step. Primary alcohol is an efficient partner in the oxidative Passerini reaction and this methodology has demonstrated the potential of such a process, particularly when the aldehyde is unstable or difficult to handle. Then, this concept has been extended to the Ugi reaction and allowed a dual acylation of nitrogen and alpha-carbon centers of tetrahydroisoquinoline and provided Csp3-Csp2 bonds in one step. Morever this tandem oxidation / UGI reaction is particularly rapid and efficient for the synthesis of polypetides, without the use of peptide-coupling agents and protection / deprotection steps. Eventually, the second part of this research project described our approach towards the total synthesis of an alkaloid : the (-)-norsuaveoline. The original and synthetic approach based on modular construction of the molecule from the right side starting from L-(-)-glutamic acid, and a late formation of indole nucleus by a palladium catalysed heteroannulation with substituted o-iodoanilines. During this work, we validated three key-steps of the synthesis : formation of oxazole with lithiated methylisocyanide, intramolecular Kondrat’eva reaction leading to a trisubstituted pyridine and formation of a indole derivative with a palladium catalysed heteroannulation already developed in our laboratory

La pléiocarpamine est un alcaloïde indolo-monoterpénique de la famille des mavacurans. L’intérêt de cette substance naturelle réside dans sa capacité d’assemblage avec divers alcaloïdes indoliques donnant lieu à des bisindoles de structures complexes possédant des activités biologiques significatives. Plusieurs stratégies ont été étudiées pour la synthèse totale de ce composé pentacyclique. Notamment, la contraction d’un cétolactame a été envisagée pour la formation du cycle E. De manière inattendue, cette stratégie a conduit à la première synthèse totale de la (–)-17-nor-excelsinisine, un alcaloïde zwitterionique avec des activités antivirales. En parallèle, cette substance naturelle a été obtenue par cyclisation oxydante bioinspirée entre le formylester et l’atome d’azote aliphatique de la geissoschizine. La quaternarisation de ce dernier a ensuite permis de guider la chimiosélectivité de cette réaction vers le noyau indolique. Ainsi le couplage oxydant avec l’atome d’azote indolique a généré la liaison signature des mavacurans. Grâce à cette stratégie, plusieurs alcaloïdes de cette famille : (+)-taberdivarine H, (+)-16-hydroxyméthyl-pléiocarpamine et (+)-16-épi-pléiocarpamine, ont été synthétisés. Par la suite, une synthèse totale racémique de cette dernière a également été réalisée en seulement neuf étapes grâce à l’addition 1,4 intermoléculaire diastéréosélective d’un iodure de vinyle sur un indolylacrylate tétracyclique et à la fermeture finale du cycle D par substitution nucléophile. Le développement d’une version énantiosélective a été initié. Finalement, une étude a été réalisée pour la synthèse de la pycnanthinine, un bisindole dérivé de la pléiocarpamine
Pleiocarpamine is a monoterpene indole alkaloid of the mavacuran family. The main interest of this natural product is its ability to assemble with various indole alkaloids to give structurally complex bisindoles with significant biological activities. Several strategies have been studied for the total synthesis of this pentacyclic compound. Especially, the ring contraction of a ketolactam was contemplated for E-ring formation. Unexpectedly, this strategy led to the first total synthesis of (–)-17-nor-excelsinisine, a zwitterionic alkaloid with antiviral activities. Simultaneously, this natural product was obtained via a bioinspired oxidative cyclization between the formylester and the aliphatic nitrogen atom of geissoschizine. Quaternarization of the latter allowed to guide the reaction chemoselectivity towards the indole nucleus. Therefore the oxidative coupling with the indolic nitrogen atom etablished the signature bond of the mavacurans. Thanks to this strategy, several alkaloids of this family: (+)-taberdivarine H, (+)-16-hydroxymethyl-pleiocarpamine and (+)-16-epi-pleiocarpamine, were synthetized. Subsequently, a racemic total synthesis of the latter was completed in only nine steps via a diastereoselective intermolecular 1,4 addition of a vinyl iodide into a tetracyclic indolylacrylate and a final D-ring closure by nucleophilic substitution. The development of an enantioselective version has been initiated. Finally, a study was performed for the assembly of pycnanthinine, a pleiocarpamine-derived bisindole

L’étude chimique de 11 plantes du Gabon, dont certaines utilisées en médecine traditionnelle, a été réalisée à la recherche de composés antiplasmodiaux de structures nouvelles. Deux Apocynaceae (Pleiocarpa mutica Benth., Callichilia inaequalis Stapf) et une Gelsemiaceae (Mostuea brunonis Didr.) ont été plus spécifiquement étudiées, via une stratégie de déréplication fondée sur des réseaux moléculaires générés à partir de données CLHP-MS/MS (Molecular Networking) et annotés avec une base de données d’alcaloïdes indolomonoterpéniques mise au point au laboratoire (MIADB). Cette investigation a guidé un travail de fractionnement et d’isolement, qui a permis l’obtention d’alcaloïdes indolomonoterpéniques très originaux, en termes de décorations ou de modes d’assemblage.Des écorces de tiges de P. mutica, 7 dimères indolomonoterpéniques non décrits dans la littérature ont été obtenus : 5 sont des bis-aspidofractanes dont 4 sont reliés par un pont méthylène (pléiokomenines A-D) ; deux sont des dimères du type aspidofractane-éburnamine, analogues de la pléiomutine.Les tiges et les racines de C. inaequalis ont livré 2 bis-indoles nouveaux, analogues de la criophylline, dont le premier porteur d’un sulfate dans cette classe d’alcaloïdes, ainsi que l’inaequalisine A, premier indolomonoterpène monomérique lié à un reste phénylpropène via une liaison C-C.L’étude des tiges et des feuilles de M. brunonis a conduit à l’isolement de quatre nouveaux composés : un monomère de type sarpagine (16-epi-méthylester-panarine) et 3 dimères bis-vobasines inédits à pont sulfide (théionbrunonines A-C). Des molécules connues, mais pas toujours identifiées dans les genres étudiés, ont également été isolées. Plusieurs des composés nouveaux présentent une activité antiplasmodiale de l’ordre du µM in vitro sur une souche de Plasmodium falciparum chloroquino-résistante
The chemical study of 11 Gabonese plant species, some being used in traditional medicine, was performed in search of antiplasmodial compounds with new structures. Two Apocynaceae (Pleiocarpa mutica Benth., Callichilia inaequalis Stapf) and a Gelsemiaceae (Mostuea brunonis Didr.) were more specifically investigated, using LC-MS/MS data in a dereplicative approach based on the “molecular networking” strategy, with an annotation performed using an “in-house” monoterpene indole alkaloids database (MIADB). This approach was used to guide the isolation of original alkaloids, in terms of substitution patterns or of linkage. From the stem bark of P. mutica, 7 previously undescribed bis-indoles were obtained: five are bis-aspidofractanes, four of them being linked by a methylene bridge (pleiokomenines A-D); Two are aspidofractane-eburnane dimers analogous to pleiomutine. The twigs and roots of C. inaequalis yielded 2 new bis-indoles analogous to criophylline, among which one is the first natural sulfate-bearing indole monoterpene. Inaequalisine A, the first monomeric indole monoterpene linked to a phenylpropene moiety by a C-C linkage was also obtained.The study of the twigs and leaves of M. brunonis lead to 4 new compounds: A monomeric sarpagine (16-epi-methylester-panarine) and 3 unknown bis-vobasines which constituting monomers are linked by a sulfide bridge (theionbrunonines A-C).Known compounds were also isolated, some of which were previously undescribed in the genera studied here. Several of the new molecules exhibited antiplasmodial in vitro activity in the micromolar range against a chloroquine-resistant strain of P. falciparum

Le phénomène de résistance de Plasmodium falciparum aux antipaludiques actuels mis sur le marché oblige à une recherche continue de nouvelles molécules. Dans cette thèse, des travaux de pharmacomodulation ont été menés sur des séries d'indolones et des recherches de nouvelles structures actives ont été conduites à partir d'extraits naturels actifs. Les variations structurales entreprises sur la série des indolone-N-oxydes (INOD) ont permis une faible amélioration de la solubilité par introduction de groupement aminochlorhydrate, une activité antiplasmodiale maintenue par introduction de groupements encombrants en position 6 et une conservation de l'activité antipaludique lorsque la fonction nitrone (O-N=C) est réduite (N=C) conduisant à la nouvelle série des 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Les essais in vivo menés sur cette nouvelle série aboutissent à des activités comparables à ceux de la série INOD. Le composé 6-(4-chlorophényl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxyde demeure le meilleur candidat actuellement. Les perspectives d'amélioration de la stabilité et de la biodisponibilité nécessitent désormais d'introduire un groupement encombrant en position 7 afin de ralentir la bioréductibilité des INOD in vivo. Les isoindolinones (clitocybines) ne présentent pas d'activités antipaludiques (ni antituberculeuses) et sont fortement cytotoxiques. Des extraits d'une plante malgache présentent des activités antipaludiques in vivo et encouragent l'isolement des alcaloïdes actifs
The problem of Plasmodium falciparum resistance to antimalarial drugs requires a continuous search for new active molecules. In this thesis, indolone series were pharmacomodulated and extraction of plants were made to find new active structures. The structural changes of indolone-N-oxide series (INOD) allowed a small improvement of solubility by substitution with aminochloride group, an antiplasmodial activity maintained by substitution with bulky groups at position 6, an antimalarial activity conserved when the nitrone function (O-N=C) is reduced giving the new series of 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Comparable antimalarial activities were observed between the two series (INOD and IND). The compound 6-(4-chlorophenyl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxide is the best lead now. To improve stability and biodisponibility of INOD in perspective, the substitution with bulky group at position 7 could slow their bioreductibiliy in vivo. Isoindolinones (clitocybins) don't have antimalarial activities (no antituberculosis activity also) and are highly cytotoxic. Extracts of Madagascan plant have antimalarial activity in vivo and promote the isolation of active alkaloids

Une étude synthétique de la koumine par une stratégie basée sur une étape de désymétrisation a permis de développer, par un résultat inattendu, une fragmentation de 1,3-cyclohexanediones en lactones. Suite à ce résultat, une étude méthodologique a été réalisée en partant de différentes dicétones substituées pour synthétiser des lactones indoliques, ainsi que déterminer la régiosélectivité et la diastéréosélectivité. Finalement, la synthèse totale de la goniomitine a été éffectuée en utilisant cette méthode de fragmentation
A synthetic study of koumine by a strategy based on a desymmetrization step led, through an unexpected result, to the development of a fragmentation of 1,3-cyclohexanediones into lactones. Following this result, a methodological study was carried out starting from different substituted diketones to synthesize indolic lactones, as well as to determine regioselectivity and diastereoselectivity. Finally, the total synthesis of goniomitine was performed using this fragmentation method

Catharanthus roseus est une plante médicinale produisant divers types d’alcaloïdes indoliques monoterpéniques (AIM) d’intérêt en santé humaine. Ainsi, les AIM dimères comme la vinblastine et la vincristine sont utilisés en chimiothérapie anticancéreuse et les alcaloïdes monomères de type hétéroyohimbine présentent diverses activités pharmacologiques. La fabrication de ces molécules dans la plante est fort complexe. Elle requiert un haut niveau de compartimentation tissulaire et subcellulaire et met en jeu plus d’une trentaine d’étapes enzymatiques, dont certaines sont encore très mal connues. Dans ce contexte, l’objectif de la thèse a consisté à élucider plusieurs étapes enzymatiques de la voie de biosynthèse des AIM. Nos travaux ont permis de caractériser de nouvelles isoformes enzymatiques de la famille des cytochromes P450 ainsi que les réductases qui leur sont associées. Ils ont abouti à l’identification de nouvelles déshydrogénases et mis en évidence, in planta, leurs interactions avec la strictosidine synthase suggérant une biosynthèse orientée vers les divers alcaloïdes de type hétéroyohimbine. Enfin, en ayant recours à l’ingénierie métabolique, un segment de la voie de biosynthèse a été transféré dans la levure Saccharomyces cerevisiae, lui conférant la capacité de bio-transformer la tabersonine en vindoline, l’un des deux précurseurs finaux des alcaloïdes dimères
Catharanthus roseus is a medicinal plant producing various types of monoterpene indole alkaloids (MIA) with a great interest in human health. Dimeric alkaloids such as vinblastine and vincristine are used in cancer chemotherapy and monomeric heteroyohimbine alkaloids exhibit various pharmacological activities. The production of these molecules in the plant is very complex. It requires a high level of tissular and subcellular compartmentalization and involves more than thirty enzymatic steps, some of which are largely unknown. In this context, the aim of this thesis was to elucidate several enzymatic steps of the MIA biosynthetic pathway. Our work allowed us to characterize new enzyme isoforms of cytochrome P450 and their associated reductases. They also resulted in the identification of new dehydrogenases and highlighted their interactions with the strictosidine synthase suggesting a directed biosynthesis towards various heteroyohimbine type of alkaloids. Finally, engineered yeast containing a segment of the MIA biosynthetic pathway was able to convert tabersonine into vindoline, one of the two final precursors of the dimeric alkaloids

Catharanthus roseus est une plante tropicale de la famille des Apocynacées d’intérêt thérapeutique en raison de sa capacité à synthétiser des alcaloïdes indoliques monoterpéniques (AIM) utilisés en chimiothérapie anticancéreuse. La teneur en AIM in planta est très faible notamment en raison d’une haute compartimentalisation cellulaire et subcellulaire de la voie de biosynthèse. Si la compartimentalisation cellulaire était bien caractérisée, très peu de données de localisation subcellulaire in situ étaient disponibles au début de cette thèse. Une connaissance fine de cette compartimentalisation est cependant nécessaire pour identifier les transports inter-compartiment de métabolites intermédiaires, limitant potentiellement le flux métabolique, afin d’améliorer ensuite le rendement de biosynthèse des AIM par ingénierie métabolique. Dans ce contexte nous avons réalisé une étude exhaustive de la localisation subcellulaire des enzymes de cette voie par imagerie GFP dans des cellules de C. roseus transformées par biolistique permettant d’établir un nouveau modèle intégré d’organisation cellulaire et subcellulaire de la biosynthèse des AIM
Catharanthus roseus is a tropical plant from the Apocynaceae family with a great therapeutic value due to its ability to synthesize monoterpene indole alkaloids (MIA) used in cancer treatment. The yields of these molecules in planta are very low due to a very high level of compartmentation of the biosynthetic pathway at both cellular and subcellular levels. While the cellular compartmentation was widely characterized, very few in situ subcellular localization data were available at the beginning of this PhD. An accurate knowledge of this compartmentation is necessary to identify intermediate metabolites transport events from one compartment to another one, in order to increase the MIA biosynthesis yield by metabolic engineering approaches. In this context we have proceed to the exhaustive study of the subcellular localization of these enzymes by in vivo GFP imaging in C. roseus cells transformed by biolistic. Potential interprotein interactions of these enzymes have also been studied by BiFC. Altogether, our results enabled us to draw an integrated model of the cellular and subcellular organization of MIA biosynthesis in situ