Academic literature on the topic 'Indoleamina 2,3-dioxigenase'

Chamada da Edição Caros leitores, iniciando o ano de 2015 o boletim Dor On Line traz a vocês o primeiro de uma série de editoriais tendo como tema as toxinas e o estudo da dor. Ainda, e complementando nossa edição anterior, trazemos resumos apresentados em congressos no ano de 2014, mostrando aqui alertas sobre alguns trabalhos discutidos em formato de pôster no 46º Congresso Brasileiro de Farmacologia e Terapêutica Experimental, promovido pela SBFTE, Sociedade Brasileira de Farmacologia e Terapêutica Experimental, em Fortaleza - CE, de 21 a 24 de outubro de 2014. Boa Leitura! Alertas 1. O Bloqueio do receptor de potencial transitório A1 reduz a hiperalgesia em um modelo de neuralgia do trigêmeo. 2. Avaliação da eficácia terapêutica do extrato de óleo de peixe no tratamento da dor neuropática. 3. Ativação supraespinal da via das quinureninas contribui para a manutenção da dor neuropática. 4. Ativação da aldeído-desidrogenase 2 reduz a dor neuropática e adutos de 4-hidroxinoneal. 5. O envolvimento do sistema opioidérgico na analgesia induzida por enriquecimento ambiental. 6. NOD1 E NOD2 contribuem para a gênese da dor neuropática e estão envolvidos na ativação de células gliais. 7. Polissacarídeo sulfatado derivado de algas vermelha solieria filiformis reduz hipernocicepção mecânica na articulação temporomandibular de ratos durante a artrite induzida por zymosan. 8. IFN-γ induz indoleamina (2,3)-dioxigenase (IDO) na medula espinal que contribui para a gênese da dor neuropática. 9. TNF-α participa da hipernocicepção e da inflamação induzida por cristais de urato em camundongos. 10. Investigação do papel dos receptores Toll-like 9 (TLR9) no desenvolvimento e manutenção da dor crônica inflamatória e neuropática.

A tolerância materno-fetaI continua a ser um intrigante enigma imunológico. Algumas teorias têm sido propostas sobre o estabelecimento deste estado, tais como a produção de moléculas solúveis como HLA-G (na gestação humana) por células fetais que inibiriam a atividade de células do sistema imune inato. Além da secreção de hormônios; liberação de citocinas e de alguns fatores pelo trofoblasto que induziriam alterações no micro-ambiente placentário favorecendo o sucesso da gestação. A tolerãncia materno-fetal parece ser resultar da interação de eventos específicos ou não da gestação. Neste contexto, a indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), uma enzima com transcrição induzida pelo INF-y, tem sua atividade relacionada com o estabelecimento de estado de tolerância materno frente a antígenos fetais em mulheres e em camundongas. A IDO catabolisa o triptofano, um aminoácido essencial, do micro-ambiente placentário. Desta forma, células T ativadas no tecido placentário não conseguem proliferar estacionando na fase G1 do ciclo celular, ma forma de regulação da resposta imune materna. O presente trabalho teve por objetivo analisar as concentrações de triptofano e seus produtos de catabolismo no tecido placentário bovino em gestações normais e de fetos donados. Homogenatos de tecidos placentários provenientes de gestações normais (n=29) e de fetos donados (n=5) foram analisados por cromatrografia líquida de alta performance (HPLC). O níveis de triptofano e quinurenina aumentaram com o avanço da idade gestacional; TRIPTOFANO: 479,33µM/L ±53,04ep; 745,87µM/L ±72,71ep; 983,39µM/L ±196,37ep no primeiro, segundo e terceiro trimestre da prenhez respectivamente; QUINURENINA: 15,13µM/L ±2,97ep; 25,26µM/L ±3,72ep; 52,77µM/L ±17,75ep no primeiro, segundo e terceiro trimestre da prenhez respectivamente. A razão quinurenina/triptofano (razão Q/T) não alterou durante a gestação (0.038 ±0.011ep, 0.035 ±0.005ep and 0.056 ±0,020ep; no primeiro, segundo e terceiro trimestre da prenhez respectivamente). Quando esses valores foram comparados à placentas provenientes de fetos clonados apresentaram-se menores, contudo sem diferenças estatísticas significantes. (0,031 ±0.003ep). Os valores de triptofano foram menores na gestação de clones (811,34µM/L ±232,14ep) bem como os encontrados de quinurenina (22,85µM/L ±4,09ep). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre o terceiro trimestre gestacional de fetos normais quando comparados à gestação de clones neste contexto. O catabolismo de triptofano parece aumentar com o avanço da idade gestacional devido o aumento da concentração do aminoácido e de seus metabólitos (quinurenina), no entanto a razão Q/T não se alterou, sugerindo um aumento da atividade de IDO na placenta bovina para manutenção dos níveis de triptofano no micro-ambiente placentário. A presença de quinurenina na placenta bovina é um indicador da atividade da IDO neste tecido.
Maternal-fetal tolerance continues to be an intriguing immunological enigma. Some theories have been proposed about these phenomena such as the production of soluble molecules like HLA-G by fetal cells that would block some cells of the innate immune system and the secretion of cytokines, hormones and some factors by trophoblast cells that would induce changes in the placental microenvironment. Maternal tolerance is probably the consequence of a wide panel of mechanisms that may be or not pregnancy-specific. In this context, indoleamine 2, 3 dioxygenase (IDO), an inducible INFy enzyme, is a candidate protein to be involved in placental tolerance, as suggested in some reports on women pregnancy. IDO seems to catabolise the tryptophan, an essential amino acid necessary to cell proliferation. This way, activated T-cells in placental tis sue cannot proliferate due to starvation of tryptophan in milieu and these cells undergo apoptosis. This change may be one of the ways maternal-fetal tolerance occurs. Our aim was to evaluate the levels of tryptophan and its degradation products in normal and cloned bovine pregnancy, observing possible changes in tryptophan catabolism during this period. Homogenates from normal placental tissue from cows with normal (n=29) and cloned pregnancy (n=5) were analyzed by high performance liquid chromatograph. Levels of tryptophan and kinurenine reached their highest levels through of time of pregnancy; TRIPTOPHAN: 479,33µM/L ±53,04ste; 745,87µM/L ±72,71ste; 983,39µM/L ±196,37ste early. middle and late pregnancy respectively; KINURENINE: 15,13µM/L ±2,97ste; 25,26µM/L 3,72ste; 52,77µM/L ±17,75ste early. middle and late pregnancy respectively. The ratios of kynurenine to tryptophan does not increased during pregnancy (0.038 ±0.011ste, 0.035 ±0.005ste and 0.056 ±0,020ste; early, middle and late pregnancy respectively). When these values were compared to cloned pregnancy they showed lower values in these animais, however they were not statiscally significant (0,031 ±0.003ste). Tryptophan values were lower in cloned pregnancy (811,34µM/L ± ±232, 14ste) as well kinurenine (22,85µM/L ±4,09stde). There was no statiscal difference between normal late pregnancy and cloned pregnancy in this mater. The presence of kinurenine in bovine placental tissue is one indicator that IDO could be expressed in bovine placenta and indicate an IDO activity in this site.

O tubarão-azul (Prionace glauca) é uma espécie que apresenta desenvolvimento vivíparo placentário em que o saco vitelino se desenvolve ao longo da gestação tornando-se uma placenta que executa função matrotrófica. A Indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) é uma proteína encontrada em mamíferos nos quais participa, além de outras funções, da tolerância materno-fetal, sendo também encontrada em peixes ósseos. Assim, a proposta deste trabalho foi verificar a expressão da IDO na interface materno-fetal de Prionace glauca e descrever sua localização. Para tanto, material placentário/uterino e embriológico de três fases distintas da gestação (pré-placenta, meia gestação e fim da gestação) de fêmeas de P. glauca foram coletados e processados para a imuno-histoquímica. Os resultados mostraram a presença da IDO ao longo do desenvolvimento do saco vitelino/placenta, na ectoderme nas três fases e na endoderme apenas nas duas primeiras fases. No epitélio uterino observou-se a marcação da IDO nas duas últimas fases. Esses tecidos de interface seriam locais de maior contato entre a mãe e o concepto, fato que poderia levar à indução de uma resposta imunológica contra o concepto semi-alogenêico. A soma destes fatores poderia contribuir como um indício de uma possível atuação da IDO como mecanismo da tolerância materno-fetal na interface placentária de Chondrichtyes, como relatado em mamíferos eutérios
The blue shark (Prionace glauca) is a viviparous placentary species in which the yolk sac develops along pregnancy turning into a placenta with a matrotrofic role. The indoleamine 2 3-dioxygenase (IDO) is a protein usually described in mammals, which, among other functions, participates on the maternal-fetal tolerance process. Although it has also been reported in bony fish, no information is available regarding its function. Therefore, the purpose of this study was to investigate the expression of IDO in blue shark maternal-fetal interface and describe its distribution. Thus, placental / uterine and embryonic materials from three different stages (pre-placenta, middle and late gestation) of pregnant P. glauca females were processed for immunohistochemistry. The results showed IDO labelling during the yolk sac / placenta development in ectoderm along the three development phases and at endoderm only at phases I and II. In uterine epithelium, IDO was observed in the last two phases. These interface tissues are major contact areas between the mother ant the conceptus, that would induce an immunological response against the semialogeneic conceptus.The sum of these factors may contribute as an indication to the possible IDO role as a mechanism of maternal-fetal tolerance in Chondrichtyes placentary interface, as described in eutherian mammals

O câncer de mama é o tipo de câncer mais comum entre as mulheres e a sobrevivência de pacientes por ele acometidos está aumentando graças a diversas novas abordagens relacionadas ao seu diagnóstico precoce e a tratamentos mais eficientes. A enzima indoleamina- 2,3 dioxigenase (IDO) é expressa por diversas células e também por células tumorais. Esta enzima atua inibindo a proliferação de linfócitos T, comprometendo a atividade citotóxica do mesmo. O 1-metil-DL-triptofano (1MT) é um inibidor competitivo da IDO, que bloqueia seu efeito imunossupressor e poderia cooperar com a quimioterapia na regressão de tumores. Por este motivo, além de evidenciar a expressão da IDO em células tumorais mamárias em tecido e em cultivo, este trabalho também teve como objetivo verificar o efeito “in vitro” da associação do 1-metil-DL-triptofano (1MT) ao quimioterápico paclitaxel (taxol®), como método de atenuação no crescimento tumoral. Acredita-se que isto possibilitaria a restauração da capacidade de proliferação dos linfócitos T e de sua capacidade de resposta citotóxica. Os resultados demonstraram que a IDO é expressa no tecido mamário, com alta concentração no estroma tumoral. Os cultivos suplementados mostraram que as diferenças mais significativas na expressão da IDO foram observadas no grupo tratado com paclitaxel associado ao 1-metil-DL-triptofano após suplementação contínua com os fatores mencionados, onde houve redução de 12,06% para 3,56% na expressão da enzima. Dessa forma pode-se sugerir que esta associação foi mais eficaz na contenção dessa expressão o que poderia levar à uma restauração da capacidade de resposta celular dos linfócitos T contra o tumor mamário. Tal resultado poderia colaborar no desenvolvimento de uma nova estratégia terapêutica no tratamento de pessoas afetadas pelo câncer de mama
Breast cancer is the most common type of cancer among women and the survival of patients affected by it is increasing, mainly dueto several new approaches in early diagnosis and more effective treatments. The enzyme indoleamine- 2,3 - dioxygenase (IDO) is expressed on many cells and also on tumor cells. This enzyme acts by inhibiting the proliferation of T lymphocytes, thus compromising their cytotoxic activity. The 1-methyl-DL-tryptophan (1MT) is a competitive inhibitor of IDO, which blocks its immunosuppressive effect and could collaborate with chemotherapy in tumor regression. Thus, besides highlighting the expression of IDO in tumor cells in mammary tissue and culture, this study also aimed to determine the "in vitro" effect of the association of 1-methyl-DL-tryptophan (1MT) and paclitaxel (Taxol®) chemotherapy, as an attenuation approach to tumor growth. It is believed that it would allow the restoration of T-lymphocytes proliferation capability and their cytotoxic response. Results showed that IDO is expressed in breast tissue with a high concentration in the tumor stroma. The supplemented cultures showed that the most significant differences in the expression of IDO were observed in the group treated with paclitaxel associated with 1-methyl-DL-tryptophan continuous supplementation, reducing the enzyme expression from 12.06% to 3.56%. Therefore, it may be suggested that this association was more effective in reducing IDO expression and such outcome could collaborate in developing a new therapeutic strategy for breast cancer treatment

O tumor de Ehrlich (TE) foi descrito inicialmente, como adenocarcinoma mamário de camundongos, desenvolvendo-se na forma ascítica ou sólida a partir de sucessivos transplantes no peritônio ou tecido subcutâneo destes animais. O tumor ascítico de Ehrlich (TAE) tem sido utilizado como um tumor transplantável para o desenvolvimento de pesquisas relacionadas à oncologia. Estudos tem demonstrado que o desenvolvimento de TAE resulta no estímulo de células citotóxicas, como os linfócitos T e células Natural Killer (NK), mediadas principalmente por macrófagos. Os macrófagos e as células dendríticas (DCs), podem induzir a síntese da enzima indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) em tecidos tumorais, via ligação das moléculas co-estimuladoras B7-1 e B7-2, presentes nestas células, com a molécula CTLA-4 (antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos), presente em linfócitos T reguladores CD4+ CD25+. A IDO é uma enzima que degrada o aminoácido essencial triptofano, processo que além de levar à privação do mesmo no microambiente celular, gera metabólitos que impedem a ativação e proliferação de linfócitos T e, consequentemente, mecanismos a eles associados como os de rejeição podem ser seriamente comprometidos. Mediante o exposto e pela presença de células imunológicas que expressam IDO no microambiente do tumor ascítico de Ehrlich, este trabalho teve como objetivo verificar a expressão da IDO após o bloqueio da interação B7/CTLA-4 por meio da citometria de fluxo. De acordo com as análises realizadas, os resultados demostraram que houve redução de 4,9% para 2,53% na expressão da enzima IDO. Em face dos resultados, parece plausível sugerir que o bloqueio desta via de ligação foi eficaz na redução dos níveis de atividade da IDO, o que poderia restaurar a capacidade de resposta dos linfócitos T contra as células tumorais. Nesta perspectiva sobre a IDO como mediadora no controle do escape imune feito pelas células tumorais, tais resultados podem colaborar para modulação desta enzima no microambiente tumoral.
The Ehrlich tumor (TE) was first described, as breast adenocarcinoma of mice. The TE develops in ascitic or solid form from successive transplantations in the peritoneum or subcutaneous tissue of these animals. The Ehrlich ascites tumor (TAE) has been used as a transplantable tumor for the development of research related to oncology. Studies have shown that the development of TAE results in stimulation of cytotoxic cells, such as T lymphocytes and Natural Killer cells (NK), mediated mainly by macrophages. Macrophages and dendritic cells (DCs) in tumor tissues, via co-stimulation of molecules B7-1 and B7-2, present in these cells, toghether with the CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated antigen 4) molecule, present on regulatory T CD4 + CD25 + lymphocytes , may induce the synthesis of indoleamine 2, 3 dioxygenase (IDO). IDO is an enzyme that catabolizes the essential amino acid tryptophan, impairing activation and proliferation of T lymphocytes and consequently, compromising mechanisms associated with them such as rejection. Considering the presence of immune cells in the tumor microenvironment Ehrlich ascites that express IDO, this study aimed to verify the expression of IDO after the blockade of interaction B7/CTLA-4 by flow cytometry. Results demonstrated that there was a reduction of 4.9% to 2.53%in the expression of IDO. Given the results, it seems plausible to suggest that blocking this binding via was effective in reducing the levels of expression of IDO, which could restore the responsiveness of T cells against tumor cells. In this perspective on the IDO as a mediator in the control of immune escape made by tumor cells, these results may collaborate for modulation of this enzyme in the microenvironment.

Indolamina-2,3-dioxigenase (IDO) e o catabolismo do triptofano estão envolvidos no controle da imunidade inata e adaptativa contra patógenos. Investigamos o papel da IDO na paracoccidiodomicose pulmonar (PCM) de animais suscetíveis (B10.A) e resistentes (A/J) ao fungo. Observou-se uma ação marcante da IDO ao início da doença de camundongos B10.A onde a enzima controla a carga fúngica mas, também, induz anergia de células TCD4+ e TCD8+, creditada em parte à expansão de células Treg e aumento de linfócitos em apoptose. Em camundongos A/J, a IDO controla a carga fúngica inicial, porém, o seu efeito supressor sobre linfócitos TCD4+ é somente observado na 8ª semana. Assim como em camundongos B10.A, a IDO mostrou-se indutora de células Treg e linfócitos em apoptose durante a imunidade desenvolvida por camundongos A/J. Em conclusão, foi demonstrado pela primeira vez que a IDO exerce um importante mecanismo microbicida e imunorregulador na PCM de hospedeiros resistentes e suscetíveis ao P. brasiliensis.
Indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO) and tryptophan catabolism are involved in the control of innate and adaptive immunity against pathogens. We investigated the role of IDO in the pulmonary paracoccidiodomycosis developed by susceptible (B10.A) and resistant (A/J) mice to the fungus. We verified that IDO plays a different effect in innate the immunity of B10.A and A/J mice. Early in the infection, IDO controlled the fungal loads but also induced anergy of CD4+ and CD8+ T cells of B10.A mice. T cell anergy was partially due to the expansion of Treg cells and increased apoptosis of lymphocytes. In resistant mice, IDO controlled the initial fungal loads, but exerted a suppressive effect on T lymphocytes only at week 8. As in B10.A mice IDO was shown to induce Treg cells and apoptosis of lymphocytes in the course of immune response developed by resistant mice. In conclusion our work showed for the first time that IDO play an important role in the fungicidal and immunoregulatory mechanisms developed by susceptible and resistant mice to P. brasiliensis infection.

Os tumores carcinoides típicos broncopulmonares (TCTB) são considerados neoplasias bem diferenciadas e as menos agressivas dentro do espectro dos tumores neuroendócrinos. Entretanto, metástases linfonodais e hematogênicas tem sido encontradas em número considerável de casos e não existem, até o momento, estudos relacionados aos mecanismos de escape imune tumoral em TCTB. Alguns trabalhos tem relacionado a expressão da enzima indoleamine 2,3-dioxigenase (IDO) em células neoplásicas como fator responsável pela aquisição de tolerância tumoral. Além disso, os níveis de infiltração linfocitária intratumoral parecem estar associados com prognóstico e sobrevida nesses tumores. O principal objetivo deste estudo foi determinar os níveis de expressão intratumorais da IDO e sua possível aplicação como marcador biológico de metástases em TCTB. Além disso, também foi estabelecido o padrão de infiltração linfocitária intratumoral e analisada sua provável correlação com os níveis de expressão da IDO. Portanto, realizou-se uma coorte retrospectiva multicêntrica no qual 64 pacientes submetidos à cirurgia de ressecção de TCTB entre 1981 e 2003 foram selecionados. O período de seguimento pós-operatório foi de 5 anos e a ocorrência de metástases linfonodais (hilar ou mediastinal) e hematogênicas foi avaliada através de tomografia computadorizada. Os níveis da expressão da IDO e de infiltração linfocitária intratumoral foram avaliados através de estudo imunohistoquímico. Os resultados obtidos mostraram que dos 64 pacientes selecionados, 17 (26.5%) apresentaram qualquer tipo de metátases durante o estudo: linfonodal, hematogênica ou ambas. A expressão da IDO foi encontrada em níveis diferentes de intensidade em mais de 80% das células dos TBCT. Entretanto, a análise univariada não mostrou nenhuma diferença significante na expressão da IDO entre grupos com e sem metástase (p=0,9 e p=0,3 pela análise semi-quantitativa e quantitativa, respectivamente). A quantificação dos linfócitos em todos os grupos estudados demonstrou predominância de linfócitos T CD8+, quando comparado aos linfócitos T CD4+(p< 0.01). Nenhuma diferença na infiltração intratumoral de linfócitos T CD8+ foi encontrada entre grupos com e sem metástase (p=0,98). Entretanto, a quantificação de linfócitos T CD4+ foi nula nos grupos com qualquer tipo de metástase (p=0,01), e nos casos com metástase linfonodal (p=0,02). Nenhuma correlação entre os níveis da expressão da IDO e da infiltração linfocitária intratumoral foi identificada nos grupos analisados (r= -0.2 e p=0,1 para ambos os grupos). Conclui-se que, a expressão intratumoral da IDO não apresenta correlação com a ocorrência de metástase nos TBCT. Apesar de nenhuma diferença ter sido identificada na infiltração intratumoral de linfócitos T CD8+ nos grupos com e sem metástase, a ausência de infiltração de linfócitos T CD4+ está associado à ocorrência do evento estudado. Estes linfócitos parecem conferir um efeito protetor evitando o escape tumoral
Typical bronchopulmonary carcinoid tumors (TBCT) are considered the less aggressive neoplasm within the spectrum of neuroendocrine tumors. However, regional nodes and haematogenic metastasis occur in a considerable rate and no data regarding immune escape mechanisms in these tumors are available. Some studies have implicated indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) expression in malignant cells as the responsible for tumor tolerance. Also, levels of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) seem to be related with prognosis and survival. Our aim in this study was to determine intratumoral IDO expression levels and the value of this variable as a predictive marker of TBCT metastasis. Thus, TILs pattern was determined and correlation with intratumoral IDO expression analyzed. For this purpose, a multicenter retrospective cohort study was performed and 64 patients operated on for TBCT between 1981 and 2003 were enrolled. Follow-up period was 5 years and regional or haematogenic metastasis was assessed by computerized tomography (CT) scan. Levels of IDO expression and TILs were assessed by immunohistochemical study. The results obtained showed that of all 64 patients, 17 (26,5%) presented with any metastasis during the study: regional nodes, haematogenic or both. IDO expression was found in different intensity levels in over 80% of TBCT cells. However, univariate analysis showed no significant difference in IDO expression between groups with and without metastasis (p=0,9 and p=0,3 for semi-quantitative and quantitative analysis respectively). TILs quantification in all studied groups demonstrated predominance of CD8+ TILs when compared to CD4+ TILs (p<0,01). No difference in CD8+ TILs was found between groups with and without metastasis (p=0,98). However CD4+ TILs quantification was null in the groups with any metastasis (p=0,01), and regional nodes metastasis (p=0,02). No correlation between IDO expression levels and TILs was identified in all analyzed groups(r= -0,2 and p=0,1 for both groups). In conclusion, these data shows that intratumoral IDO expression do not correlate with TBCT metastasis. Even though no difference in CD8+ TILs between groups with and without metastasis was found, absence of CD4+ TILs is associated with the studied event. These cells seem to confer a protective effect against tumoral immune escape