Academic literature on the topic 'Inférence sélective'

Les analyses des données d’expression génique issues du séquençage de l’ARN (RNA-seq) en masse (bulk RNA-seq) ou en cellule unique (scRNA-seq) sont devenues courantes dans les études immunologiques. Elles permettent entre autres une meilleure compréhension de l’hétérogénéité présente dans les réponses immunitaires, qu’elles soient en réponse à la vaccination ou face à des maladies. Les analyses de ces données se font souvent selon deux étapes : i) d’abord une classification non supervisée, ou clustering, utilisant l’ensemble des gènes pour regrouper les échantillons en sousgroupes distincts et homogènes ; ensuite ii) l’analyse différentielle se faisant à l’aide de tests d’hypothèse visant à identifier les gènes qui sont différentiellement exprimés entre ces sous-groupes. Cependant, ces deux étapes successives soulèvent un problème méthodologique actuellement souvent ignoré dans la littérature appliquée. En effet, les méthodes traditionnelles d’inférence nécessitent des hypothèses de tests fixées a priori, sans dépendre des données, pour garantir un contrôle effectif de l’erreur de type I. Dans le contexte de ces analyses en deux étapes, les hypothèses de tests sont basées sur les résultats du clustering ce qui compromet le contrôle de l’erreur de type I des méthodes traditionnelles qui peuvent alors conduire à de fausses découvertes. Nous proposons alors de nouvelles méthodes statistiques qui permettent de tenir compte de cette double utilisation des données, garantissant un contrôle effectif du nombre de fausses découvertes<br>Analyses of gene expression data obtained from bulk RNA sequencing (bulk RNA-seq) or single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) have become commonplace in immunological studies. They allow for a better understanding of the heterogeneity present in immune responses, whether in reaction to vaccination or disease. Typically, the analysis of these data is conducted in two steps : i) first, an unsupervised classification, or clustering, is performed using all the genes to group samples into distinct and homogeneous subgroups ; ii) then, differential analysis is conducted using hypothesis tests to identify genes that are differentially expressed between these subgroups. However, these two successive steps lead to methodological challenge that is often overlooked in the applied literature. Traditional inference methods require hypothesis to be fixed a priori and independent of the data to ensure effective control of type I error. In the context of these two-steps analyses, the hypothesis tests are based on the results of the clustering, which compromises the control of type I error by traditional methods and can lead to false discoveries. We propose new statistical methods that account for this double use of the data and ensure an effective control of the number of false discoveries

Dans le domaine de la transcriptomique, les avancées technologiques, telles que les puces à ADN et le séquençage à haut-débit, ont permis de quantifier l'expression génique à grande échelle. Ces progrès ont soulevé des défis statistiques, notamment pour l'analyse d'expression différentielle, visant à identifier les gènes différenciant significativement deux populations. Cependant, les procédures classiques d'inférence perdent leurs garanties de contrôle du taux de faux positifs lorsque les biologistes sélectionnent un sous-ensemble de gènes. Les méthodes d'inférence post hoc surmontent cette limitation en garantissant un contrôle sur le nombre de faux positifs, même pour des ensembles de gènes sélectionnés de manière arbitraire. La première contribution de ce manuscrit démontre l'efficacité de ces méthodes pour les données transcriptomiques de deux conditions biologiques, notamment grâce à l'introduction d'un algorithme de calcul des bornes post hoc à complexité linéaire, adapté à la grande dimension des données. Une application interactive a également été développée, facilitant la sélection et l'évaluation simultanée des bornes post hoc pour des ensembles de gènes d'intérêt. Ces contributions sont présentées dans la première partie du manuscrit. L'évolution technologique vers le séquençage en cellule unique a soulevé de nouvelles questions, notamment l'identification des gènes dont l'expression se distingue d'un groupe cellulaire à un (des) autre(s). Cette problématique est complexe car les groupes cellulaires doivent d'abord être estimés par une méthode de clustering, avant d'effectuer un test comparatif, menant ainsi à une analyse circulaire. Dans la seconde partie de ce manuscrit, nous présentons une revue des méthodes d'inférence post-clustering résolvant ce problème ainsi qu'une comparaison numérique des approches multivariées et marginales de comparaison de classes. Enfin, nous explorons comment l'utilisation des modèles de mélange dans l'étape de clustering peut être exploitée dans les tests post-clustering, et nous discutons de perspectives pour l'application de ces tests aux données transcriptomiques<br>In the field of transcriptomics, technological advances, such as microarrays and high-throughput sequencing, have enabled large-scale quantification of gene expression. These advances have raised statistical challenges, particularly in differential expression analysis, which aims to identify genes that significantly differentiate between two populations. However, traditional inference procedures lose their ability to control the false positive rate when biologists select a subset of genes. Post-hoc inference methods address this limitation by providing control over the number of false positives, even for arbitrary gene sets. The first contribution of this manuscript demonstrates the effectiveness of these methods for the differential analysis of transcriptomic data between two biological conditions, notably through the introduction of a linear-time algorithm for computing post-hoc bounds, adapted to the high dimensionality of the data. An interactive application was also developed to facilitate the selection and simultaneous evaluation of post-hoc bounds for sets of genes of interest. These contributions are presented in the first part of the manuscript. The technological evolution towards single-cell sequencing has raised new questions, particularly regarding the identification of genes whose expression distinguishes one cellular group from another. This issue is complex because cell groups must first be estimated using clustering method before performing a comparative test, leading to a circular analysis. In the second part of this manuscript, we present a review of post-clustering inference methods addressing this problem, as well as a numerical comparison of multivariate and marginal approaches for cluster comparison. Finally, we explore how the use of mixture models in the clustering step can be exploited in post-clustering tests, and discuss perspectives for applying these tests to transcriptomic data

On s'intéresse à l'ajout d'incertitudes supplémentaires dans les modèles de Markov cachés. L'inférence est réalisée dans un cadre bayésien à l'aide des méthodes de Monte Carlo. Dans un cadre multicapteur, on suppose que chaque capteur peut commuter entre plusieurs états de fonctionnement. Un modèle à saut original est développé et des algorithmes de Monte Carlo efficaces sont présentés pour différents types de situations, prenant en compte des données synchrones/asynchrones et le cas binaire capteur valide/défaillant. Le modèle/algorithme développé est appliqué à la localisation d'un véhicule terrestre équipé de trois capteurs, dont un récepteur GPS, potentiellement défaillant à cause de phénomènes de trajets multiples. On s'intéresse ensuite à l'estimation de la densité de probabilité des bruits d'évolution et de mesure dans les modèles de Markov cachés, à l'aide des mélanges de processus de Dirichlet. Le cas de modèles linéaires est tout d'abord étudié, et des algorithmes MCMC et de filtrage particulaire sont développés. Ces algorithmes sont testés sur trois applications différentes. Puis le cas de l'estimation des densités de probabilité des bruits dans les modèles non linéaires est étudié. On définit pour cela des processus de Dirichlet variant temporellement, permettant l'estimation en ligne d'une densité de probabilité non stationnaire<br>We are interested in the addition of uncertainty in hidden Markov models. The inference is made in a Bayesian framework based on Monte Carlo methods. We consider multiple sensors that may switch between several states of work. An original jump model is developed for different kind of situations, including synchronous/asynchronous data and the binary valid/invalid case. The model/algorithm is applied to the positioning of a land vehicle equipped with three sensors. One of them is a GPS receiver, whose data are potentially corrupted due to multipaths phenomena. We consider the estimation of the probability density function of the evolution and observation noises in hidden Markov models. First, the case of linear models is addressed and MCMC and particle filter algorithms are developed and applied on three different applications. Then the case of the estimation of probability density functions in nonlinear models is addressed. For that purpose, time-varying Dirichlet processes are defined for the online estimation of time-varying probability density functions

La première partie de cette thèse est consacrée à l'estimation par maximum de vraisemblance dans les modèles mixtes à dynamique markovienne. Nous considérons plus précisément des modèles de Markov cachés à effets mixtes et des modèles de diffusion à effets mixtes. Dans le Chapitre 2, nous combinons l'algorithme de Baum-Welch à l'algorithme SAEM pour estimer les paramètres de population dans les modèles de Markov cachés à effets mixtes. Nous proposons également des procédures spécifiques pour estimer les paramètres individuels et les séquences d' états cachées. Nous étudions les propriétés de cette nouvelle méthodologie sur des données simulées et l'appliquons sur des données réelles de nombres de crises d' épilepsie. Dans le Chapitre 3, nous proposons d'abord des modèles de diffusion à effets mixtes pour la pharmacocin étique de population. Nous en estimons les paramètres en combinant l'algorithme SAEM a un filtre de Kalman étendu. Nous étudions ensuite les propriétés asymptotiques de l'estimateur du maximum de vraisemblance dans des modèles de diffusion observés sans bruit de mesure continûment sur un intervalle de temps fixe lorsque le nombre de sujets tend vers l'infini. Le Chapitre 4 est consacré a la s élection de covariables dans des modèles mixtes généraux. Nous proposons une version du BIC adaptée au contexte de double asymptotique où le nombre de sujets et le nombre d'observations par sujet tendent vers l'infini. Nous présentons quelques simulations pour illustrer cette procédure.

L'inférence de réseaux ou inférence de graphes a de plus en plus d'applications notamment en santé humaine et en environnement pour l'étude de données micro-biologiques et génomiques. Les réseaux constituent en effet un outil approprié pour représenter, voire étudier des relations entre des entités. De nombreuses techniques mathématiques d'estimation ont été développées notamment dans le cadre des modèles graphiques gaussiens mais aussi dans le cas de données binaires ou mixtes. Le traitement des données d'abondance (de micro-organismes comme les bactéries par exemple) est particulier pour deux raisons : d'une part elles ne reflètent pas directement la réalité car un processus de séquençage a lieu pour dupliquer les espèces et ce processus apporte de la variabilité, d'autre part une espèce peut être absente dans certains échantillons. On est alors dans le cadre de données inflatées en zéro. Beaucoup de méthodes d'inférence de réseaux existent pour les données gaussiennes, les données binaires et les données mixtes mais les modèles inflatés en zéro sont très peu étudiés alors qu'ils reflètent la structure de nombreux jeux de données de façon pertinente. L'objectif de cette thèse concerne l'inférence de réseaux pour les modèles inflatés en zéro. Dans cette thèse, on se limitera à des réseaux de dépendances conditionnelles. Le travail présenté dans cette thèse se décompose principalement en deux parties. La première concerne des méthodes d'inférence de réseaux basées sur l'estimation de voisinages par une procédure couplant des méthodes de régressions ordinales et de sélection de variables. La seconde se focalise sur l'inférence de réseaux dans un modèle où les variables sont des gaussiennes inflatées en zéro par double troncature (à droite et à gauche)<br>Network inference has more and more applications, particularly in human health and environment, for the study of micro-biological and genomic data. Networks are indeed an appropriate tool to represent, or even study, relationships between entities. Many mathematical estimation techniques have been developed, particularly in the context of Gaussian graphical models, but also in the case of binary or mixed data. The processing of abundance data (of microorganisms such as bacteria for example) is particular for two reasons: on the one hand they do not directly reflect reality because a sequencing process takes place to duplicate species and this process brings variability, on the other hand a species may be absent in some samples. We are then in the context of zero-inflated data. Many graph inference methods exist for Gaussian, binary and mixed data, but zero-inflated models are rarely studied, although they reflect the structure of many data sets in a relevant way. The objective of this thesis is to infer networks for zero-inflated models. In this thesis, we will restrict to conditional dependency graphs. The work presented in this thesis is divided into two main parts. The first one concerns graph inference methods based on the estimation of neighbourhoods by a procedure combining ordinal regression models and variable selection methods. The second one focuses on graph inference in a model where the variables are Gaussian zero-inflated by double truncation (right and left)

Cette thèse regroupe des contributions méthodologiques à l'analyse statistique des données issues des technologies de séquençage du transcriptome (RNA-seq). Les difficultés de modélisation des données de comptage RNA-seq sont liées à leur caractère discret et au faible nombre d'échantillons disponibles, limité par le coût financier du séquençage. Une première partie de travaux de cette thèse porte sur la classification à l'aide de modèle de mélange. L'objectif de la classification est la détection de modules de gènes co-exprimés. Un choix naturel de modélisation des données RNA-seq est un modèle de mélange de lois de Poisson. Mais des transformations simples des données permettent de se ramener à un modèle de mélange de lois gaussiennes. Nous proposons de comparer, pour chaque jeu de données RNA-seq, les différentes modélisations à l'aide d'un critère objectif permettant de sélectionner la modélisation la plus adaptée aux données. Par ailleurs, nous présentons un critère de sélection de modèle prenant en compte des informations biologiques externes sur les gènes. Ce critère facilite l'obtention de classes biologiquement interprétables. Il n'est pas spécifique aux données RNA-seq. Il est utile à toute analyse de co-expression à l'aide de modèles de mélange visant à enrichir les bases de données d'annotations fonctionnelles des gènes. Une seconde partie de travaux de cette thèse porte sur l'inférence de réseau à l'aide d'un modèle graphique. L'objectif de l'inférence de réseau est la détection des relations de dépendance entre les niveaux d'expression des gènes. Nous proposons un modèle d'inférence de réseau basé sur des lois de Poisson, prenant en compte le caractère discret et la grande variabilité inter-échantillons des données RNA-seq. Cependant, les méthodes d'inférence de réseau nécessitent un nombre d'échantillons élevé.Dans le cadre du modèle graphique gaussien, modèle concurrent au précédent, nous présentons une approche non-asymptotique pour sélectionner des sous-ensembles de gènes pertinents, en décomposant la matrice variance en blocs diagonaux. Cette méthode n'est pas spécifique aux données RNA-seq et permet de réduire la dimension de tout problème d'inférence de réseau basé sur le modèle graphique gaussien<br>This thesis gathers methodologicals contributions to the statistical analysis of next-generation high-throughput transcriptome sequencing data (RNA-seq). RNA-seq data are discrete and the number of samples sequenced is usually small due to the cost of the technology. These two points are the main statistical challenges for modelling RNA-seq data.The first part of the thesis is dedicated to the co-expression analysis of RNA-seq data using model-based clustering. A natural model for discrete RNA-seq data is a Poisson mixture model. However, a Gaussian mixture model in conjunction with a simple transformation applied to the data is a reasonable alternative. We propose to compare the two alternatives using a data-driven criterion to select the model that best fits each dataset. In addition, we present a model selection criterion to take into account external gene annotations. This model selection criterion is not specific to RNA-seq data. It is useful in any co-expression analysis using model-based clustering designed to enrich functional annotation databases.The second part of the thesis is dedicated to network inference using graphical models. The aim of network inference is to detect relationships among genes based on their expression. We propose a network inference model based on a Poisson distribution taking into account the discrete nature and high inter sample variability of RNA-seq data. However, network inference methods require a large number of samples. For Gaussian graphical models, we propose a non-asymptotic approach to detect relevant subsets of genes based on a block-diagonale decomposition of the covariance matrix. This method is not specific to RNA-seq data and reduces the dimension of any network inference problem based on the Gaussian graphical model

L'inférence de réseaux ou inférence de graphes a de plus en plus d'applications notamment en santé humaine et en environnement pour l'étude de données micro-biologiques et génomiques. Les réseaux constituent en effet un outil approprié pour représenter, voire étudier des relations entre des entités. De nombreuses techniques mathématiques d'estimation ont été développées notamment dans le cadre des modèles graphiques gaussiens mais aussi dans le cas de données binaires ou mixtes. Le traitement des données d'abondance (de micro-organismes comme les bactéries par exemple) est particulier pour deux raisons : d'une part elles ne reflètent pas directement la réalité car un processus de séquençage a lieu pour dupliquer les espèces et ce processus apporte de la variabilité, d'autre part une espèce peut être absente dans certains échantillons. On est alors dans le cadre de données inflatées en zéro. Beaucoup de méthodes d'inférence de réseaux existent pour les données gaussiennes, les données binaires et les données mixtes mais les modèles inflatés en zéro sont très peu étudiés alors qu'ils reflètent la structure de nombreux jeux de données de façon pertinente. L'objectif de cette thèse concerne l'inférence de réseaux pour les modèles inflatés en zéro. Dans cette thèse, on se limitera à des réseaux de dépendances conditionnelles. Le travail présenté dans cette thèse se décompose principalement en deux parties. La première concerne des méthodes d'inférence de réseaux basées sur l'estimation de voisinages par une procédure couplant des méthodes de régressions ordinales et de sélection de variables. La seconde se focalise sur l'inférence de réseaux dans un modèle où les variables sont des gaussiennes inflatées en zéro par double troncature (à droite et à gauche)<br>Network inference has more and more applications, particularly in human health and environment, for the study of micro-biological and genomic data. Networks are indeed an appropriate tool to represent, or even study, relationships between entities. Many mathematical estimation techniques have been developed, particularly in the context of Gaussian graphical models, but also in the case of binary or mixed data. The processing of abundance data (of microorganisms such as bacteria for example) is particular for two reasons: on the one hand they do not directly reflect reality because a sequencing process takes place to duplicate species and this process brings variability, on the other hand a species may be absent in some samples. We are then in the context of zero-inflated data. Many graph inference methods exist for Gaussian, binary and mixed data, but zero-inflated models are rarely studied, although they reflect the structure of many data sets in a relevant way. The objective of this thesis is to infer networks for zero-inflated models. In this thesis, we will restrict to conditional dependency graphs. The work presented in this thesis is divided into two main parts. The first one concerns graph inference methods based on the estimation of neighbourhoods by a procedure combining ordinal regression models and variable selection methods. The second one focuses on graph inference in a model where the variables are Gaussian zero-inflated by double truncation (right and left)