Academic literature on the topic 'Inflamación'

En els últims anys, s’ha estudiat com els agents antiinflamatoris presents en els aliments poden modular la inflamació relacionada amb diverses malalties. Les procianidines presents en fruites i vegetals i els àcids grassos poliinsaturats (PUFAs) presents en peix i els olis derivats d’ells són compostos que tenen diferents propietats antiinflamatòries en front de diverses malalties com l’obesitat, la diabetis i malalties cardiovasculars. L’objectiu del nostre estudi va ser investigar diferents aspectes i mecanismes relacionats amb l’eficàcia d’un extracte de procianidines de pinyol de raïm (GSPE) en front de l’estat inflamatori crònic en rates Zucker fa/fa genèticament obeses, i d’un estat inflamatori agut activat per la injecció de lipopolisacàrids (LPS) en rates Wistar. Una dosi moderada de 35 mg/kg per dia de GSPE durant 10 setmanes va produir efectes antiinflamatoris sobre l’expressió gènica en teixit adipós mesentèric en les rates Zucker fa/fa. Tot i així, no es van trobar efectes significatius en la inflamació sistèmica. A més, el GSPE va tenir efectes antiinflamatoris a nivell sistèmic i en l’expressió gènica quan es va administrar durant 15 dies previs a la inducció de la inflamació per LPS en rates Wistar. La dosi alta nutricional de 75 mg/kg per dia i la dosi alta farmacològica de 200 mg/kg per dia de GSPE van ser les més efectives en prevenir aquesta inflamació. Per altra banda, diferents molècules bioactives com els flavonoides resveratrol (RES), epigal•locatequina gal•lat, i les procianidines dimèriques B1-B4, i els PUFAs EPA i DHA van ser administrats en combinació per analitzar els efectes antiinflamatoris sinèrgics, additius o antagònics en macròfags estimulats amb LPS. Les combinacions de B3 més EPA i RES més EPA van mostrar efectes antiinflamatoris sinèrgics disminuint els nivells d’òxid nítric, els nivells d’expressió de gens proinflamatoris i relacionats amb l’estrès oxidatiu, i modulant la fosforilació de diferents proteïnes involucrades en l’activació de les vies proinflamatòries senyalitzadores de l’NF-κB i de l’AP-1.
The study of how anti-inflammatory agents found in food can mediate in various diseases in which inflammation is involved has become relevant in recent years. Procyanidins present in fruits and vegetables and polyunsaturated fatty acids (PUFAs) present in fish and fish oils are compounds that have anti-inflammatory properties against several diseases such as obesity, diabetes and cardiovascular disease. The goal of this study was to investigate some aspects and mechanisms related to the reported efficacy of grape seed procyanidin extract (GSPE) against the inflammatory state in the genetically obese Zucker fa/fa rat model with low-chronic inflammation and a model of acute inflammation triggered by the injection of lipopolysaccharide (LPS) into Wistar rats. A moderate dose of 35 mg/kg*day of GSPE for 10 weeks had anti-inflammatory effects at the gene expression level in mesenteric adipose tissue in Zucker fa/fa rats. However, no significant effects on systemic inflammation were found. In contrast, GSPE had anti-inflammatory effects at the systemic and gene expression levels when administered for 15 days prior to LPS-induced inflammation in Wistar rats. The moderate-high dose of 75 mg/kg*day and the high dose of 200 mg/kg*day of GSPE were the most effective doses in preventing acute inflammation. In addition, several pure bioactive flavonoids such as resveratrol (RES), epigallocatechin gallate, B1-B4 dimeric procyanidins, and PUFAs such as EPA and DHA were administered in various combinations to assess any potential synergistic, additive or antagonistic anti-inflammatory effects that may exist between these flavonoids and PUFAs in LPS-stimulated murine macrophages. Importantly, the combinations of B3 plus EPA and RES plus EPA had strong synergistic anti-inflammatory effects manifested by a decrease in nitric oxide levels, a decrease in the expression of proinflammatory and oxidative stress-related genes and the modulation of the phosphorylation status of various proteins involved in the activation of the NF-κB and AP-1 proinflammatory pathways.
En los últimos años, se ha estudiado como los agentes antinflamatorios presentes en los alimentos pueden modular la inflamación relacionada con diversas enfermedades. Las procianidinas presentes en frutas y vegetales y los ácidos grasos polinsaturados (PUFAs) presentes en el pescado y los aceites derivados de ellos son compuestos que tienen diferentes propiedades antinflamatorias frente a varias enfermedades como la obesidad, la diabetes y enfermedades cardiovasculares. El objetivo de nuestro estudio fue investigar diferentes aspectos y mecanismos relacionados con la eficacia de un extracto de procianidinas de pepita de uva (GSPE) frente al estado inflamatorio crónico en ratas Zucker fa/fa genéticamente obesas, y de un estado inflamatorio agudo activado por la inyección de lipopolisacáridos (LPS) en ratas Wistar. Una dosis moderada de 35 mg/kg por día de GSPE durante 10 semanas produjo efectos antinflamatorios sobre la expresión génica en tejido adiposo mesentérico en las ratas Zucker fa/fa. Aún así, no se encontraron efectos significativos en la inflamación sistémica. Además, el GSPE tuvo efectos antinflamatorios a nivel sistémico y en la expresión génica cuando fue administrado durante 15 días previos a la inducción de la inflamación por LPS en ratas Wistar. La dosis alta nutricional de 75 mg/kg por día y la dosis alta farmacológica de 200 mg/kg por día de GSPE fueron las más efectivas en prevenir esta inflamación. Por otro lado, diferentes moléculas bioactivas como los flavonoides resveratrol (RES), epigalocatequina galada, y las procianidinas diméricas B1-B4, y los PUFAs EPA y DHA fueron administrados en combinación para analizar los efectos antinflamatorios sinérgicos, aditivos o antagónicos en macrófagos estimulados con LPS. Las combinaciones de B3 más EPA y RES más EPA mostraron efectos antinflamatorios sinérgicos disminuyendo los niveles de óxido nítrico, los niveles de expresión de genes proinflamatorios y relacionados con el estrés oxidativo, y modulando la fosforilación de diferentes proteínas involucradas en la activación de las vías proinflamatorias señalizadoras del NF-κB y del AP-1.

El transplantament renal ha permès millorar la supervivència i la qualitat de vida dels pacients amb malaltia renal crònica ja que disminueix la mortalitat respecte als pacients en diàlisis. Malgrat això, la malaltia cardiovascular constitueix la primera causa de defunció del pacient després del trasplantament renal i està associada a la presència d'inflamació sistèmica (nivells elevats de proteïna C reactiva o de la interleucina 6 en sang). La nostra hipòtesi sosté que la inflamació a nivell de l'empelt renal contribueix a la inflamació sistèmica. S'han inclòs a 236 pacients portadors d'un trasplantament renal als quals s'ha realitzat una biòpsia de l'empelt, ja sigui de seguiment o indicació per causa, a l'Hospital Universitari Vall d'Hebron, entre juliol de 2015 i abril de 2019. D'aquesta cohort de pacients s'ha obtingut una mostra de sang perifèrica per a la mesura d'un panell de 20 citocines. A més, en un subgrup de 94 pacients s'ha realitzat un estudi d'expressió gènica mitjançant microarrays, tant en el teixit renal com en cèl·lules mononuclears perifèriques, amb l'objectiu de caracteritzar l'expressió de gens relacionats amb el rebuig immunològic. Per a això hem comparat els perfils d'expressió gènica obtinguts en els pacients trasplantats amb troballes de rebuig (inclou rebuig cel·lular i rebuig humoral), canvis borderline, fibrosi intersticial i atròfia tubular (IFTA) i histologia normal en biòpsies de l'empelt renal. Els pacients amb diagnòstic histològic de rebuig presenten un augment de la inflamació sistèmica, ja sigui mesurat amb el panell de 20 citocines o amb la proteïna C reactiva. A més, el mètode estadístic de construcció d'un arbre de classificació (CART), ens ha permès determinar que és possible classificar als pacients segons el seu estat d'inflamació sistèmica utilitzant únicament els nivells plasmàtics de tres citocines: *MIP-*1alpha, *IL-13 i *IL-4. Mitjançant l'estudi d'expressió de gens relacionats amb el rebuig immunològic en el subgrup de 94 pacients hem observat que l'expressió d'aquests gens es troben augmentats en aquells pacients amb diagnòstic de rebuig respecte als pacients amb histologia normal. A més, tot i que en menor mesura, també es van trobar incrementats els nivells d'expressió de gens de rebuig en pacients amb diagnòstic de canvis Borderline, tant en biòpsies de seguiment com de causa, i en els pacients amb diagnòstic IFTA en biòpsies per causa. Aquestes dades es van confirmar i validar amb els resultats obtinguts prèviament en tres cohorts externes i independents. En sang perifèrica es va observar que l'expressió diferencial de gens relacionats amb el rebuig és menor que en teixit. Trobem una expressió diferencial de gens entre les biòpsies amb diagnòstic de rebuig versus a les biòpsies amb diagnòstic normal, però aquestes dades no es van confirmar En conclusió, les nostres dades confirmen que existeix una relació entre la inflamació tissular i la inflamació sistèmica avaluada mitjançant un panell de 20 citocines. Els pacients amb canvis borderline en biòpsia per causa o de seguiment, així com, els pacients amb IFTA en biòpsia per causa presenten un increment variable de l'expressió de gens de rebuig. En canvi, no existeix un augment de l'expressió de gens de rebuig en les biòpsies de seguiment amb diagnòstic histològic de IFTA. Els canvis en l'expressió gènica observats a nivell de l'empelt renal, no es reflecteixen en les cèl·lules mononuclears perifèriques.
El trasplante renal ha permitido mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad renal crónica ya que disminuye la mortalidad respecto a los pacientes en diálisis. A pesar de esto, la enfermedad cardiovascular constituye la primera causa de fallecimiento del paciente después del trasplante renal y está asociada a la presencia de inflamación sistémica (niveles elevados de proteína C reactiva o de la interleucina 6 en sangre). Nuestra hipótesis sostiene que la inflamación a nivel del aloinjerto renal contribuye a la inflamación sistémica. Se han incluido 236 pacientes portadores de un trasplante renal a los que se ha realizado una biopsia del injerto, ya sea de seguimiento o indicación por causa, en el Hospital Universitario Vall de Hebrón, entre julio de 2015 y abril de 2019. De esta cohorte de pacientes se ha obtenido una muestra de sangre periférica para la medición de un panel de 20 citocinas. Además, en un subgrupo de 94 pacientes se ha realizado un estudio de expresión génica mediante microarrays, tanto en el tejido renal como en células mononucleares periféricas, con el objetivo de caracterizar la expresión de genes relacionados con el rechazo inmunológico. Para ello hemos comparado los perfiles de expresión génica obtenidos en los pacientes trasplantados con hallazgos de rechazo (incluye rechazo celular y rechazo humoral), cambios borderline, fibrosis intersticial y atrofia tubular (IFTA) e histología normal en biopsias del injerto renal. Los pacientes con diagnóstico histológico de rechazo presentan un aumento de la inflamación sistémica, ya sea medido con el panel de 20 citocinas o con la proteína C reactiva. Además, el método estadístico de construcción de un árbol de clasificación (CART), nos ha permitido determinar que es posible clasificar a los pacientes según su estado de inflamación sistémica utilizando únicamente los niveles plasmáticos de tres citocinas: MIP-1alpha, IL-13 e IL-4. Mediante el estudio de expresión de genes relacionados con el rechazo inmunológico en el subgrupo de 94 pacientes hemos observado que la expresión de dichos genes se encuentran aumentados en aquellos pacientes con diagnóstico de rechazo respecto a los pacientes con histología normal. Además, aunque en menor medida, también se encontraron incrementados los niveles de expresión de genes de rechazo en pacientes con diagnóstico de cambios Borderline, tanto en biopsias por seguimiento como por causa, y en los pacientes con diagnóstico IFTA en biopsias por causa. Estos datos se confirmaron y validaron con los resultados obtenidos previamente en tres cohortes externas e independientes. En sangre periférica se observó que la expresión diferencial de genes relacionados con el rechazo es menor que en tejido. Encontramos una expresión diferencial de genes entre las biopsias con diagnóstico de rechazo versus a las biopsias con diagnóstico normal, pero estos datos no se confirmaron con los resultados obtenidos en las tres cohortes de validación. En conclusión, nuestros datos confirman que existe una relación entre la inflamación tisular y la inflamación sistémica evaluada mediante un panel de 20 citocinas. Los pacientes con cambios borderline en biopsia por causa o de seguimiento, así como, los pacientes con IFTA en biopsia por causa presentan un incremento variable de la expresión de genes de rechazo. En cambio, no existe un aumento de la expresión de genes de rechazo en las biopsias de seguimiento con diagnóstico histológico de IFTA. Los cambios en la expresión génica observados a nivel del aloinjerto, no se reflejan en las células mononucleares periféricas.
Renal transplantation has improved the survival and life quality of patients with chronic kidney disease since it reduces mortality compared to patients in dialysis. Despite this fact, cardiovascular disease is the first cause of death of kidney transplanted patients and is associated with the presence of systemic inflammation (elevated blood levels of C-reactive protein or interleukin 6). We hypostatize that inflammation of the renal allograft contributes to systemic inflammation. We included 236 kidney transplanted patients who have undergone a graft biopsy, either surveillance or indicated by cause, at the Vall de Hebrón Universitary Hospital, between July 2015 and April 2019. From this cohort a peripheral blood simple was obtained to measure a panel of 20 cytokines. In addition, a microarray based gene expression study has been performed in a subgroup of 94 patients, both in renal allograft tissue and in peripheral mononuclear cells, with the aim of characterizing the expression of genes related to immunological rejection. We have compared the gene expression profiles obtained in transplanted patients with findings of rejection (including cellular rejection and humoral rejection), borderline changes, interstitial fibrosis and tubular atrophy (IFTA) and normal histology in renal graft biopsies. Patient with histological diagnosis of rejection showed an increase in systemic inflammation, either assesed with the panel of 20 cytokines or with the C-reactive protein. In addition, the statistical method of building a classification tree (CART) has allowed us to determine that it is possible to classify the patients according to their systemic inflammation state using only the plasma levels of three cytokines: MIP-1alpha, IL-13 and IL-4. Through the immune rejection related gene expression study in the subgroup of 94 patients we have observed that immune rejection related genes are more expressed in those patients with a diagnosis of rejection when compared to patients with normal histology. In addition, although to a lesser extent, levels of rejection gene expression were also increased in patients diagnosed with borderline changes, both in surveillance and cause biopsies, and in patients with IFTA diagnosis in cause biopsies. These data were confirmed and validated with the results previously obtained in three external and independent cohorts. In peripheral blood it was observed that the differential expression of genes related to rejection is lower than in tissue. We found a differential expression of genes between biopsies with diagnosis of rejection versus biopsies with normal diagnosis, but these data were not confirmed with the results obtained in the three validation cohorts. In conclusion, our data confirm that there is a relationship between tissue inflammation and systemic inflammation evaluated by a panel of 20 cytokines. Patients with borderline changes in cause or surveillance biopsies, as well as, patients with IFTA in cause biopsy have a variable increase in the expression of rejection related genes. On the other hand, there is no increase in the expression of rejection related genes in surveillance biopsies with histological diagnosis of IFTA. The changes observed in the allograft gene expression are not reflected in peripheral mononuclear cells.

La prevalencia del Síndrome Metabólico se sitúa alrededor del 30% en países ricos y la tasa crece paralelamente a la prevalencia de diabetes y obesidad. La OMS ha definido la obesidad como la epidemia del siglo XXI. En España, la tasa de obesidad en adultos ha aumentado, desde una prevalencia del 15% (2000) al 16% (2004). En las Islas Baleares, el Estudio ENIB (1999‐2000) aportó que la prevalencia de obesidad era del 13% (mujeres: 14%, hombres: 10%) y estos porcentajes se mantuvieron diez años después (Estudio OBEX, 2009‐2010). En España la prevalencia de Síndrome Metabólico oscila entre un 17% y 30%, según las regiones, considerándose un importante problema de salud pública. Al ser la obesidad un desorden inflamatorio, cabe relacionarla con los niveles de marcadores de inflamación. En Baleares no existía hasta la fecha ningún estudio sobre la prevalencia de Síndrome Metabólico y su relación con los marcadores de inflamación.

La actividad antiinflamatoria de dosis farmacológicas de glucocorticoides (GCs) los ha convertido en una de las familias de fármacos más utilizados en las últimas décadas a pesar de que su prescripción se halla sujeta a restricción debido a los efectos indeseados sobre el metabolismo glucídico, lipídico y energético. Los GCs son hormonas esteroideas que se sintetizan, a partir del colesterol, en la glándula suprarrenal. El principal glucocorticoide activo en los seres humanos es el cortisol (corticosterona en roedores), su secreción sigue un ritmo circadiano muy marcado, está regulada por el eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal (HPA) y situaciones de estrés tanto físico como psicológico pueden desequilibrar esta regulación. La acción sobre la inflamación de los glucocorticoides endógenos no está bien caracterizada, siendo antiinflamatoria en algunas ocasiones, pero también proinflamatoria en otras. La acción de los GCs depende de la modulación de su biodisponibilidad a través de la capacidad de la proteína trasportadora, Globulina Ligadora de Corticosteroides (CBG), que regula los niveles de hormona libre en sangre y de la actividad de las enzimas 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1,(11β-HSD1) y 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2,(11β-HSD2) que activan la cortisona (forma inactiva) a cortisol (forma activa) e inactivan cortisol a cortisona respectivamente en el medio intracelular. Objetivo de esta tesis, es caracterizar la acción de los glucocorticoides en diversos modelos de patologías asociadas a inflamación y como ésta se ve afectada por la modulación de su biodisponibilidad. El primero modelo de inflamación utilizado es la aterosclerosis, en la que el papel de los glucocorticoides sobre su progresión y concretamente sobre los macrófagos, principales protagonistas (nuestro modelo utilizados macrófagos THP1 humanos), no estaba todavía clarificado. El segundo modelo donde se analiza la evolución de la inflamación, es la obesidad inducida por la dieta en ratones KO para la CBG, en este modelo se ha estudiado cómo la obesidad afecta la biodisponibilidad de glucocorticoides en plasma y en el tejido adiposo. Finalmente, se ha utilizado un modelo de inflamación aguda a corto plazo como es el caso de la pancreatitis, en la cual el pulmón es uno de los tejidos más afectados, identificando si la alteración de la biodisponibilidad de los glucocorticoides y la ausencia de CBG puede afectar la progresión de la enfermedad. Los resultados obtenidos indican que hay un efecto directo de los glucocorticoides frenando la fase inicial de la aterosclerosis, provocando la reducción de los marcadores proinflamatorios, reduciendo la absorción de oxLDL y re-esterificación de colesterol así como su eflujo. En la obesidad inducida por la dieta caracterizada por un contexto de exceso de lípidos, la deficiencia de CBG impulsa un desplazamiento significativo de la acumulación de lípidos en depósitos subcutáneos a depósitos viscerales y modula la expresión de 11β-HSD2 diferencialmente en función del tejido. Además, en este contexto, la deficiencia de CBG también promueve un conjunto de acciones proinflamatorias y antiinflamatorias en función del tiempo de exposición a la dieta, todas ellas acordes con un modelo de exceso moderado de glucocorticoides circulantes. Se ha corroborado que la CBG, además de trasportar glucocorticoides, está involucrada en las diferencias de género observadas en los niveles circulantes de corticosterona total y describimos que desempeña un papel en la regulación local de la biodisponibilidad de glucocorticoides en pulmón ante un daño inflamatorio pero su déficit no agrava la progresión de la pancreatitis aguda.
The anti-inflammatory activity of glucocorticoids (GCs) has made them one of the families of drugs most used in the last decades despite its prescription has been restricted due to the undesired effects on the glucose metabolism, lipid and energetic. The GCs are a class of steroid hormones that are synthesized in the adrenal gland from cholesterol. The main active glucocorticoid form in humans is cortisol (corticosterone in rodents), its secretion follows a marked circadian rhythm, is regulated by the axis Hypothalamus-Pituitary-Adrenal axis (HPA), physical and psychological stress can unbalance this regulation. The action of GCs depends on the modulation of their bioavailability through the affinity and capacity of the transporter protein, corticosteroid binding globulin (CBG), which regulates free blood hormone levels and by the activity of enzymes 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) and 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11β-HSD2) which activate cortisone (inactive form) to cortisol (active form) and inactivate cortisol to cortisone respectively in the intracellular medium. Aim of this thesis is to characterize the action of glucocorticoids in various models of pathologies associated with inflammation and how this is affected by the modulation of its bioavailability. The first model of inflammation used is atherosclerosis, in which, the role of glucocorticoids on the progression of the process and specifically on macrophages, main protagonists, was not yet clarified. The typology of macrophages utilized in this thesis are the humans THP-1. The second model is diet-induced obesity in KO mice for CBG, in this model we have studied how obesity affects the bioavailability of glucocorticoids in plasma and adipose tissue. In the last, has been used a short-term acute inflammation, as is the case of pancreatitis, where the lung is one of the most affected tissues, identifying if the alteration of the bioavailability of glucocorticoids and absence of CBG affects the progression of the disease. The results indicate that there is a direct effect of glucocorticoids in the braking of the initial phase of atherosclerosis, leading to the reduction of pro-inflammatory markers, reducing the uptake of oxLDL and re-esterification of cholesterol as well as its efflux. In induced diet obesity characterized for a context of excess lipids, CBG deficiency drives a significant shift of lipid accumulation in subcutaneous deposits to visceral deposits and modulates 11β-HSD2 expression differentially as a function of tissue. In addition, CBG deficiency also promotes a set of pro-inflammatory and anti-inflammatory actions depending on the time of exposure to diet, in accordance with a model of moderate excess circulating glucocorticoids. It has been corroborated that CBG not only transport glucocorticoids, it is involved too in the gender differences observed in total circulating corticosterone. Also, we describe that the CBG plays a role in the local regulation of the bioavailability of glucocorticoids in the lung as consequence of inflammatory damage but its deficit does not aggravate the progression of acute pancreatitis.

L'esquizofrènia és un trastorn mental greu, de conseqüències devastadores, que afecta com una persona pensa, sent i actua. Té un gran impacte en la salut de la població i s'ha d'intervenir al més aviat possible, ja que el temps de psicosi sense tractar condueix a una pitjor evolució. Es desconeix el seu origen precís, però aquests pacients mostren marcadors inflamatoris i prolactina augmentats, a més de desregulació de l'eix hipotàlem-hipòfisi-suprarenal. Enfront del diagnòstic fonamentalment clínic, és peremptòria la identificació de biomarcadores que optimitzin els criteris de risc en subjectes susceptibles. Aquesta tesi doctoral pretén identificar biomarcadors en subjectes amb estat mental d'alt risc (EMAR) de psicosi i pacients amb un trastorn psicòtic incipient (TPI). Es va quantificar IL-6, CRP, albúmina, cortisol i prolactina en sèrum, fibrinógen en plasma, cortisol basal i resposta del cortisol en despertar (CAR) en saliva. Es va genotipar el rs1800795. Finalment, es va valorar els pacients mitjançant l'adaptació espanyola del SCAN obtenint diagnòstics DSM-IV, es van valorar els subjectes EMAR mitjançant la CAARMS i en tots els pacients es va mesurar la severitat dels símptomes psicótics (PANSS), l'estrès percebut (SRRS), la percepció psicològica de l'estrès (PSS), i els símptomes depressius (HDRS i CDSS). Es van demostrar nivells augmentats de IL-6 en subjectes EMAR comparats amb controls, l'associació positiva entre IL-6 i símptomes negatius (EMAR i TPI), i una relació positiva (EMAR) i negativa (TPI), entre IL-6 i símptomes positius. Els EMAR que van fer la transició a psicosi (EMAR-P) van presentar un augment no significatiu de IL-6 enfront dels qui no la van fer (EMAR-NP). També, es va demostrar nivells augmentats de prolactina i baixos d'albúmina en EMAR-P enfront de EMAR-NP i controls, a més de diferències significatives en la CAR. Confirmem que el tractament antidepressiu s'associa amb nivells baixos de CRP i fibrinógen en TPI.
La esquizofrenia es un trastorno mental grave, de consecuencias devastadoras, que afecta cómo una persona piensa, siente y actúa. Tiene un gran impacto en la salud de la población y se debe intervenir cuanto antes, ya que el tiempo de psicosis sin tratar conduce a peor evolución. Se desconoce su origen preciso, pero estos pacientes muestran marcadores inflamatorios y prolactina aumentados, además de desregulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Frente al diagnóstico fundamentalmente clínico, es perentoria la identificación de biomarcadores que optimicen los criterios de riesgo en sujetos susceptibles. Esta tesis doctoral pretende identificar biomarcadores en sujetos con estado mental de alto riesgo (EMAR) de psicosis y pacientes con un trastorno psicótico incipiente (TPI). Se cuantificó IL-6, CRP, albúmina, cortisol y prolactina en suero, fibrinógeno en plasma, cortisol basal y respuesta del cortisol al despertar (CAR) en saliva. Se genotipó el rs1800795. Finalmente, se valoró los pacientes mediante la adaptación española del SCAN obteniendo diagnósticos DSM-IV, se valoró los sujetos EMAR mediante la CAARMS y en todos los pacientes se midió la severidad de los síntomas psicóticos (PANSS), el estrés percibido (SRRS), la percepción psicológica del estrés (PSS), y los síntomas depresivos (HDRS y CDSS). Se demostraron niveles aumentados de IL-6 en sujetos EMAR frente a controles, la asociación positiva entre IL-6 y síntomas negativos (EMAR y TPI), y una relación positiva (EMAR) y negativa (TPI), entre IL-6 y síntomas positivos. Los EMAR que hicieron la transición a psicosis (EMAR-P) presentaron un aumento no significativo de IL-6 frente a quienes no la hicieron (EMAR-NP). También, se demostró niveles aumentados de prolactina y bajos de albúmina en EMAR-P frente a EMAR-NP y controles, además de diferencias significativas en la CAR. Confirmamos que el tratamiento antidepresivo se asocia con niveles bajos de CRP y fibrinógeno en TPI.
Schizophrenia is a serious mental disorder, with devastating consequences, that affects how a person thinks, feels and acts. It has a serious impact on the population though early recognition and treatment of individuals is fundamental, because having a long duration of untreated psychosis leads to worse prognosis. Its precise origin is unknown, but schizophrenia patients show increased inflammatory markers and prolactin, as well as dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Although schizophrenia remains a fundamentally clinical diagnosis, it is imperative to identify biomarkers that improve the predictive value of the high-risk criteria in susceptible subjects. This doctoral thesis aims to identify biomarkers in subjects with At-Risk Mental State (ARMS) for psychosis and patients with an early psychosis (EP) disorder. IL-6, CRP, albumin, cortisol and prolactin in serum, plasma fibrinogen, basal cortisol and cortisol awakening response (CAR) in saliva were quantified. The rs1800795 was genotyped. Finally, the patients were assessed by means of the Spanish adaptation of the SCAN, obtaining DSM-IV diagnoses. The ARMS subjects were assessed using the CAARMS. In ARMS subjects and EP patients the severity of the psychotic symptoms (PANSS), the perceived stress (SRRS), the psychological perception of stress (PSS), and the depressive symptoms (HDRS and CDSS) were assessed. We demonstrated increased levels of IL-6 in EMAR subjects versus controls. Also, we observed a positive association between IL-6 and negative symptoms (ARMS and EP), and a positive (ARMS) and negative (EP) relationship between IL-6 and positive symptoms. ARMS subjects that made the transition to psychosis (EMAR-P) had a non-significant increase in IL-6 compared to the non-psychosis group (EMAR-NP). Also, increased prolactin and low albumin levels were demonstrated in EMAR-P versus EMAR-NP and controls, in addition to significant differences in CAR. We confirm that antidepressant treatment is associated with low levels of CRP and fibrinogen in EP patients.

La hiperlipidemia familiar combinada (HFC) es una enfermedad muy frecuente, con una prevalencia estimada del 1-3% en la población general y hasta del 20% en pacientes con cardiopatía isquémica precoz. Su base metabólica y genética no ha sido todavía identificada, siendo el mecanismo más probable la interacción de diferentes genes y el ambiente. Se caracteriza por presentar varios fenotipos lipoproteicos en la misma familia, e incluso en el mismo individuo, a lo largo de su evolución, generalmente por cambios en los factores exógenos. El diagnóstico se basa en el estudio familiar y la expresión fenotípica variable con elevación de la apo B plasmática. Los mecanismos patogénicos implicados en la HFC son muy heterogéneos y no totalmente conocidos. Se consideran fundamentalmente los siguientes: hiperproducción hepática de VLDL, defecto en la actividad de la lipoprotein lipasa, alteraciones en la esterificación de los ácidos grasos en el tejido adiposo y la presencia de resistencia a la insulina (RI). Sin embargo, el daño orgánico y el inicio y desarrollo de la enfermedad cardiovascular es heterogéneo en este grupo de pacientes, lo que indica que necesariamente deben existir otros factores de riesgo, además de la dislipemia, que justifiquen esta variabilidad. En este sentido, dos factores poco estudiados y emergentes son el nivel de estrés oxidativo (EO) y la inflamación. La HFC es un modelo genético de hiperlipidemia mixta con RI, alteración de la lipemia postprandial y aterosclerosis precoz. En este sentido, la hipótesis de trabajo es: "en la HFC debe existir estrés oxidativo y activación de factores inflamatorios implicados en el inicio y desarrollo de la AE que estarán relacionados con el grado de RI y sus determinantes clínicos". Para evaluar dicha hipótesis, se plantearon dos objetivos fundamentales: 1. Conocer el nivel de EO y factores de inflamación relacionados con la AE en sujetos con HFC y controles. 2. Analizar la relación entre parámetros antropométricos y grado de RI con el EO y la inflamación en sujetos con HFC y controles. Se estudiaron 42 sujetos con HFC en prevención primaria, no diabéticos, no fumadores, no hipertensos y sin tratamiento (dado que todas estas situaciones son capaces de generar EO e inflamación) seleccionados de forma consecutiva, y 24 controles. En todos ellos se determinaron parámetros clínicos y antropométricos (presión arterial, edad, peso, talla e IMC), parámetros bioquímicos (perfil lipídico e hidrocarbonado), parámetros de estrés oxidativo (8-oxo-dG, MDA, GSSG y GSSG/GSH, como marcadores de oxidación sistémica; SOD, catalasa y GPX, como sistemas antioxidantes; y GSH, como marcador de reducción) y parámetros de inflamación (NF-κβ, adiponectina, IL-1, IL-6 y PCRas).Tras analizar los resultados observamos que:- La HFC es un modelo genético de dislipemia mixta con RI. - En los sujetos con HFC existe elevación de los productos de oxidación y descenso de los sistemas antioxidantes.- En los sujetos con HFC existe elevación de la inflamación sistémica.- NF-κβ, como factor clave en la regulación de los procesos de inflamación y oxidación, está elevado en sujetos con HFC.- Las variables antropométricas (tipo y grado de obesidad) no tienen efecto significativo en la inflamación y oxidación en sujetos con HFC, ni en el grupo completo.- La RI se relaciona de forma independiente con parámetros de inflamación y oxidación en sujetos con HFC.- La inflamación es el factor predictor independiente de la RI en sujetos con HFC y no el tipo y grado de obesidad ni la dislipemia.
Familial combined hyperlipidemia (FCH) is a frequent disease with a prevalence of 1-3% in general population, characterized by different familial lipoproteic phenotypes, usually related with changes in exogen factors. Diagnosis is based in familial evaluation and elevated plasmatic apo B. Main pathogenic pathways, although not completely known, are: VLDL overproduction in liver, decreased lipoprotein lipase activity, defect in adipose tissue metabolism and insulin resistance (IR). Nevertheless organic damage, the beginning and appearance of cardiovascular disease is heterogeneous in these patients so other risk factors (not only dyslipidaemia) should exist to explain this variability. Two emergent and non studied factors are oxidative stress (OE) and inflammation. FCH is a genetic model of mixed hyperlipidaemia with insulin resistance, defect in postprandial lipaemia and early atherosclerosis. The hypothesis proposed is: "in FCH should exist OE and activation of inflammatory markers implicated in the beginning and progression of atherosclerosis and them should be related to IR degree". Forty-two FCH, non diabetic, non smoker, non hypertensive and non treated subjects in primary prevention consecutively selected and twenty-four controls were studied. Clinical and anthropometric parameters (blood pressure, age, weight, height and body mass index), biochemical parameters (lipid and glucose profile), OE parameters (8-oxo-dG, MDA, GSSG and GSSG/GSH as markers of systemic oxidation; SOD, catalase and GPX as antioxidant systems; and GSH as reduction marker) and markers of inflammation (NF-κβ, adiponectine, IL-1, IL-6 and hsCRP) were determined. The analysis of results showed: - FCH is a genetic model of mixed dyslipidaemia with IR. - In FCH subjects oxidative markers are elevated and antioxidant systems are decreased. - Systemic inflammation is elevated in FCH subjects. - NF-κβ as clue regulator of inflammatory and oxidative process is elevated in FCH subjects. - Anthropometric parameters (type and degree of obesity) do not influence oxidation and inflammation in FCH subjects neither control subjects. - IR is independently related to inflammation and oxidation parameters in FCH subjects. - Inflammatory state is a independent predictor factor of IR in FCH subjects without relation to type and degree of obesity and dyslipidaemia.

As innate immune cells, macrophages sense endogenous and exogenous danger signals and respond orchestrating inflammatory processes. For the rapid induction and efficient resolution of inflammatory responses, macrophages induce the expression of pro- inflammatory and anti-inflammatory mediators, which cross-regulate each other through feedback loops. This process requires tightly controlled gene expression at multiple levels. Recently, the regulation of mRNA deadenylation has emerged as a key regulator of the strength and, critically, the duration of transient inflammatory responses. Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding (CPEB1-4) family of RNA-binding proteins target mRNAs containing Cytoplasmic Polyadenylation Elements (CPEs) in their 3’UTR. CPEBs orchestrate the assembly of two types of ribonucleoprotein complexes (mRNPs) which can repress or stimulate the translation of target mRNAs by modulating the length of poly(A) tail. Several inflammatory mediators harbour CPEs in their 3’UTRs and are potential CPEB targets. Thus, we hypothesized that CPEBs could be an additional checkpoint to control inflammatory responses. We find that CPEB4 is a novel player in macrophage response to LPS. Upon LPS treatment, CPEB4 is upregulated and its polyadenylation function is activated, a process mediated by the MAPK p38α and ERK1/2 and two AU Rich Element Binding Proteins (ARE-BPs). Interestingly, the pattern of CPEB4 expression and activity suggests that it participates in late LPS-response, when the resolution of inflammation occurs. Indeed, myeloid-specific Cpeb4KO mice display increased sensitivity to LPS-induced endotoxic shock. We identify CPEB4 target mRNAs by RNA-Immunoprecipitation and Sequencing (RIP-Seq), uncovering that CPEB4 regulates the expression of negative regulators of MAPK signalling, thus creating the negative feedback loop needed the resolution of inflammation. Moreover, we also describe how the interplay between CPEB4, HuR and TTP defines mRNA behaviour during the different temporal windows of inflammatory responses.
Como células del sistema inmune innato, los macrófagos detectan señales de peligro endógenas y exógenas y responden desencadenando procesos inflamatorios. Estas respuestas inflamatorias tienen que ser inducidas rápidamente pero a su vez, deben ser eficientemente resueltas. Para ello, los macrófagos inducen la expresión de mediadores pro- y anti- inflamatorios que controlan la expresión unos de otros mediante complejos circuitos regulatorios. Estos procesos requieren un estricto control de la expresión génica a distintos niveles. En los últimos años, se ha descrito que la regulación de los mRNAs por deadenilación es un elemento crucial para regular intensidad y sobretodo la duración de las respuestas inflamatorias. La família de proteínas de unión al RNA CPEBs (Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding, CPEB1-4), unen mRNAs que contienen CPEs (Cytoplasmic Polyadenylation Elements) en su 3’UTR. Las CPEBs pueden reclutar dos tipos de complejos en los mRNAs que unen. Estos complejos modulan la longitud de la cola poly(A) y, por tanto, pueden reprimir o estimular su traducción. Los mRNAs de múltiples mediadores inflamatorios y son susceptibles de ser regulados por las CPEBs ya que contienen CPEs en sus 3’UTRs. Por tanto, las CPEBs podrían ser un nuevo mecanismo regulador del desarrollo de las respuestas inflamatorias. En este trabajo hemos descubierto que CPEB4 participa en la respuesta de los macrófagos frente a LPS. El tratamiento con LPS provoca un incremento en los niveles de CPEB4 y promueve que su función sea de polyadenylación. Este proceso es mediado por las MAPK p38α y ERK1/2 y dos proteínas que regulan mRNAs mediante la unión a AREs. El patrón de expresión de CPEB4 sugiere que esta proteína participa en la fase tardía de la respuesta a LPS, cuándo la respuesta inflamatoria es resuelta. Apoyando esta hipótesis, ratones KO para CPEB4 en las células mieloides son más sensibles al shock séptico inducido por LPS. Identificando los mRNAs que CPEB4 regula en este contexto, hemos descrito que CPEB4 regula la expresión de inhibidores de la señalización de la vía MAPK. De este modo, CPEB4 es necesaria para la resolución de la inflamación en respuesta a LPS. Además, hemos descrito como la regulación de mRNAs por CPEB4, HuR y TTP define diferentes patrones temporales de expresión durante el desarrollo de respuestas inflamatorias.

Els trastorns funcionals gastrointestinals (síndrome de l'intestí irritable) i la malaltia inflamatòria intestinal presenten una inflamació crònica del tracte gastrointestinal. Encara que la seva patogènia no es coneix totalment, totes dues malalties resulten de la interacció de la microbiota amb factors ambientals que convergeixen en individus genèticament susceptibles, donant lloc a una activació anòmala del sistema immune. Els antibiòtics amb activitat immunomoduladora són una opció terapèutica interessant per la seva acció simultània davant la microbiota i la reacció immunitària. La rifaximina és un antibiòtic no absorbible aprovat pel tractament de la síndrome de l'intestí irritable amb diarrea i amb efectes beneficiosos en la malaltia inflamatòria intestinal. No obstant, es desconeix el seu mecanisme d'acció i la contribució dels seus efectes antimicrobians i immunomoduladors. Aquest treball explora el mecanisme d'acció de la rifaximina en ratolins sans i durant la inflamació intestinal aguda. Es valoraren els efectes de la rifaximina en animals sans i en animals amb colitis aguda, utilitzant el model de colitis induïda per dextrà sulfat sòdic (DSS, 3% en aigua, 5 dies). Els ratolins es tractaren preventivament amb rifaximina o doxiciclina (control positiu). Es valoraren els signes clínics d'inflamació del còlon (macroscòpicament i histopatologia) en la necròpsia. La microbiota ceco-còlica, luminal i adherida a l'epiteli, es caracteritzarà mitjançant: hibridació in situ fluorescent (FISH), polimorfismes de longitud de fragments de restricció (T-RFLP) i seqüenciació del 16S ARNr. La resposta immune local i els mecanismes de interacció hoste-microbiota es valoraren determinant canvis en l'expressió gènica (RT-qPCR) de citocines pro- i antiinflamatòries, pèptids antimicrobians i receptors de tipus Toll (TLRs). En animals sans, la rifaximina no va modificar els recomptes totals, la biodiversitat o la adherència a la paret del còlon dels bacteris ceco-còlics. Només es van observar canvis menors en l'expressió de TLRs o d'altres marcadors de tipus immune. Els animals que van rebre DSS van mostrar signes clínics indicatius del desenvolupament de colitis, amb regulació a l'alça en l'expressió de marcadors immunes, incloent el pèptid antimicrobià RegIIIɣ. La rifaximina no va afectar el curs clínic de la colitis ni l'expressió d'aquests marcadors. Per contra, la doxiciclina va atenuar les dues respostes. Independentment del tractament aplicat, només es van observar canvis menors en l'expressió de TLRs. L'expressió del receptor X de pregnà (PXR) va disminuir durant la inducció de la colitis, un canvi no modificat per la rifaximina, però que es va prevenir amb la doxiciclina. La colitis va induir una disbiosi caracteritzada per un augment de Verrucomicrobia i Deferribacteres amb un descens de Bacteroidetes, mantenint-se la diversitat de tipus alfa. Durant el tractament amb rifaximina, amb o sense colitis, es va mantenir la biodiversitat, amb una composició bacteriana molt similar a l'observada en animals sans. Els animals tractats amb doxiciclina van mostrar canvis extensos en la microbiota, amb similituds entre els grups inflamat i no inflamat. Concretament, la doxiciclina va reduir els grups Clostridiales patogènics, mentre que va augmentar els Clostridia grup XIVa, Lactobacillus i Ruminococcus, considerats grups beneficiosos. Aquests resultats mostren que en animals sans la rifaximina presenta una activitat antimicrobiana i immunomoduladora limitada. En estat de colitis, la rifaximina no manifesta efectes immunomoduladors ni antimicrobians consistents amb una activitat antiinflamatòria. No obstant això, aquestes accions no es poden excloure en humans, explicant els efectes beneficiosos observats clínicament. Tenint en compte que en humans la rifaximina actuaria a través dels PXR, és possible que el model de colitis induïda per DSS en ratolí no sigui l'adequat per estudiar el seu mecanisme d'acció. (...)
Los trastornos funcionales gastrointestinales (síndrome del intestino irritable) y la enfermedad inflamatoria intestinal presentan una inflamación crónica del tracto gastrointestinal. Aunque su patogenia no se conoce totalmente, ambas enfermedades resultan de la interacción de la microbiota con factores ambientales que convergen en individuos genéticamente susceptibles, dando lugar a una activación anómala del sistema inmune. Los antibióticos con actividad inmunomoduladora son una opción terapéutica interesante por su acción simultánea frente la microbiota y la reacción inmunitaria. La rifaximina es un antibiótico no absorbible aprobado para el tratamiento del síndrome del intestino irritable con diarrea y con efectos beneficiosos en la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, se desconoce su mecanismo de acción y la contribución de sus efectos antimicrobianos e inmunomoduladores. Este trabajo explora el mecanismo de acción de la rifaximina en ratones sanos y durante la inflamación intestinal aguda. Se valoraron los efectos de la rifaximina en animales sanos y en animales con colitis aguda, utilizando el modelo de colitis inducida por dextrano sulfato sódico (DSS, 3% en agua, 5 días). Los ratones se trataron preventivamente con rifaximina o doxiciclina (control positivo). Se valoraron los signos clínicos de inflamación y el estado del colon (macroscópicamente e histopatología) en el momento de la necropsia. La microbiota ceco-cólica, luminal y adherida al epitelio, se caracterizó mediante: hibridación in situ fluorescente (FISH), polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (T-RFLP) y secuenciación del 16S ARNr. La respuesta inmune local y los mecanismos de interacción hospedador-microbiota se valoraron determinando cambios en la expresión génica (RT-qPCR) de citoquinas pro- y anti-inflamatorias, péptidos antimicrobianos y receptores de tipo Toll (TLRs). En animales sanos, la rifaximina no modificó los recuentos totales de bacterias ceco-cólicas, su biodiversidad o la adherencia bacteriana a la pared del colon. Sólo se observaron cambios menores en la expresión de TLRs o de otros marcadores de tipo inmune. Los animales que recibieron DSS mostraron signos clínicos indicativos del desarrollo de colitis, con regulación al alza en la expresión de marcadores inmunes, incluyendo al péptido antimicrobiano RegIIIɣ. La rifaximina no afectó el curso clínico de la colitis ni la expresión de dichos marcadores. Por el contrario, la doxiciclina atenuó ambas respuestas. Con independencia del tratamiento aplicado, sólo se observaron cambios menores en la expresión de TLRs. La expresión del receptor X de pregnano (PXR) disminuyó durante la inducción de la colitis, un cambio no modificado por la rifaximina, pero que se previno con la doxiciclina. La colitis indujo una disbiosis caracterizada por un aumento de Verrucomicrobia y Deferribacteres con un descenso de Bacteroidetes, manteniéndose la diversidad de tipo alfa. Durante el tratamiento con rifaximina, con o sin colitis, se mantuvo la biodiversidad, con una composición bacteriana muy similar a la observada en animales sanos. Los animales tratados con doxiciclina mostraron cambios extensos en la microbiota, con similitudes entre los grupos inflamado y no inflamado. Concretamente, la doxiciclina redujo los grupos Clostridiales patogénicos, mientras que aumentó los Clostridia grupo XIVa, Lactobacillus and Ruminococcus, considerados grupos beneficiosos. Estos resultados muestran que en animales sanos la rifaximina presenta una actividad antimicrobiana e inmunomoduladora limitada. En estado de colitis, la rifaximina no manifiesta efectos inmunomoduladores ni antimicrobianos consistentes con una actividad anti-inflamatoria. Sin embargo, estas acciones no pueden excluirse en humanos, explicando los efectos beneficiosos observados clínicamente. (...)
Inflammation of the gastrointestinal tract is a common component of functional gastrointestinal disorders (irritable bowel syndrome, IBS and inflammatory bowel disease, IBD). Evidences indicate that both arise because of a convergence of altered microbiota and external environmental factors in genetically susceptible individuals, leading to abnormal immune responses and the development of persistent inflammation, through a mechanism not fully understood. Given the important role of the microbiota and the immune system in their pathogenesis, immunomodulatory antibiotics are an interesting therapeutic approach, targeting simultaneously the microbiota and the exacerbated inflammatory response. Rifaximin is a non-absorbable antibiotic approved for the treatment of IBS with diarrhea and with beneficial effects in IBD. However, the mechanisms mediating these effects and the exact contribution of its antimicrobial and immunomodulatory activities are not fully understood. This work explores the mechanisms of action of rifaximin modulating gut microbiota and the local immune system in a healthy state and during acute intestinal inflammation using a dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis mouse model. First, healthy female mice were treated with either vehicle or rifaximin during 7 or 14 days. In a second study, colitis was induced with DSS (3% in water, 5 days). Mice were treated, in a preventive manner, with either rifaximin or doxycycline, serving as positive control. Daily clinical signs were recorded. At necropsy, colonic inflammation was assessed (macroscopic signs and histopathology). Luminal and wall-adhered ceco-colonic microbiota were characterized by fluorescent in situ hybridization (FISH), terminal restriction fragment length polymorphism (T-RFLP) and 16S rRNA gene sequencing. Local immune responses and host-bacterial interactions were determined assessing the expression (RT-qPCR) of pro- and anti-inflammatory cytokines, antimicrobial peptides and Toll-like receptors (TLRs). In healthy mice, rifaximin did not modify neither total ceco-colonic bacterial counts not microbial biodiversity. Moreover, rifaximin was associated to a minor upregulation of TLRs expression, without changes in the expression of immune-related markers. Animals receiving DSS showed clinical signs indicative of the development of colitis. Rifaximin did not affect the clinical course of colitis, while doxycycline attenuated clinical signs. Similarly, colitis-associated up-regulation of immune-related markers was not affected by rifaximin, while doxycycline completely prevented this response. As it relates to host-bacterial interaction markers, colitis selectively up-regulated the antimicrobial peptide RegIIIɣ, while it had minor effects on TLRs expression. Rifaximin did not affect colitis-associated RegIIIɣ up-regulation, while doxycycline completely normalized its expression. The pregnane X receptor (PXR) was down-regulated during colitis, a change not affected by rifaximin but prevented by doxycycline. DSS-induced colitis was associated to a dysbiotic state characterized by an increase in Verrucomicrobia and Deferribacteres and a simultaneous decrease in Bacteroidetes; with a maintenance of alpha diversity. During rifaximin treatment, with or without colitis, bacterial richness was maintained, with a bacterial composition closely related to that observed in healthy animals, vs. that observed during colitis. Doxycycline-treated animals showed extensive changes in their microbiota, with similarities between the inflamed and non-inflamed conditions. Particularly, doxycycline reduced pathogenic Clostridiales, while increased Clostridia cluster XIVa-related, Lactobacillus and Ruminococcus, considered beneficial groups. (...)

Les desintegrines i metal·loproteases (ADAMs) són una família de proteïnases que alliberen dominis proteics solubles en un procés conegut com a “shedding”. En concret, l’ADAM17 és el membre de la família millor estudiat. Aquest, es troba altament expressat en les cèl·lules dels túbuls distals i augmenta la seva expressió en totes les cèl·lules del ronyó en la malaltia renal crònica (MRC), la nefropatia diabètica (ND) i la malaltia cardiovascular (CV), entre d’altres. Basant-nos en aquests antecedents, es van dissenyar tres estudis per aquesta tesi doctoral. En primer lloc, es va analitzar l’activitat circulant dels ADAMs en plasmes humans de la cohort NEFRONA que inclou pacients amb MRC sense història prèvia de malaltia CV. Es va avaluar l’associació entre l’activitat circulant dels ADAMs i variables clíniques basals, així com amb la progressió de la funció renal i els events CV. Per altra banda, es va estudiar l’efecte en el ronyó de la deleció de l’Adam17, a nivell endotelial (eAdam17) o tubular proximal (tAdam17), en la histologia, la modulació del sistema renina angiotensina (SRA), la inflamació i la fibrosis en un model murí de diabetis tipus 1. Finalment, en un cultiu 3D de cèl·lules tubulars proximals humanes, en condicions d’alta glucosa, també es va abordar l’efecte de la deleció de l’Adam17. L’estudi en humans va demostrar que l’activitat circulant dels ADAMs era un potent predictor de la progressió de MRC en els homes. A més, s’associava de forma independent amb els events CV en els pacients amb MRC. En relació amb els estudis experimentals, es va veure com la deleció específica de l’eAdam17 atenuava la fibrosis i la inflamació renal, mentre que la deleció del tAdam17 disminuïa la pèrdua podocitària, atenuava el SRA i disminuïa la infiltració per macròfags així com l’acumulació de α-SMA i col·lagen en el ronyó. El cultiu in vitro 3D va reforçar els resultats obtinguts en el model de ratolí tAdam17KO on es va observar una disminució de marcadors fibròtics en els esferoides amb deleció de l’Adam17. En conclusió, la manipulació de l’Adam17 podria ser considerada com una estratègia terapèutica en el tractament de la ND. En pacients amb MRC sense events CV previs, l’activitat circulant dels ADAMs podria utilitzar-se com a biomarcador de malalties renals i cardiovasculars.
Las desintegrinas y metaloproteasas (ADAMs) son una familia de proteinasas que liberan dominios proteicos solubles en un proceso conocido como “shedding”. En concreto, el ADAM17 es el miembro de la familia mejor estudiado. Éste se encuentra altamente expresado en las células de los túbulos distales y aumenta su expresión en todas las células del riñón en la enfermedad renal crónica (ERC), la nefropatía diabética (ND) y la enfermedad cardiovascular (CV), entre otras. Basándonos en estos antecedentes, se diseñaron tres estudios para esta tesis doctoral. En primer lugar, se analizó la actividad circulante de los ADAMs en plasmas humanos de la cohorte NEFRONA que incluye pacientes con ERC sin historia previa de enfermedad CV. Se evaluó la asociación entre la actividad circulante de los ADAMs y variables clínicas basales, así como la progresión de la función renal y los eventos CV. Por otro lado, se estudió el efecto en el riñón de la deleción del ADAM17 a nivel endotelial (eAdam17) o tubular proximal (tAdam17), en la histología, la modulación del sistema renina angiotensina (SRA), la inflamación y la fibrosis en un modelo murino de diabetes tipo 1. Finalmente, en un cultivo 3D de células tubulares proximales humanas, en condiciones de alta glucosa, también se abordó el efecto de la deleción del Adam17. El estudio en humanos demostró que la actividad circulante de los ADAMs era un potente predictor de la progresión de ERC en los hombres. Además, se asociaba de forma independiente con los eventos CV en los pacientes con ERC. En relación con los estudios experimentales, se vio como la deleción específica del eAdam17 atenuaba la fibrosis y la inflamación renal, mientras que la deleción del tAdam17 disminuía la pérdida de podocitos, atenuaba el SRA y disminuía la infiltración por macrófagos así como la acumulación de α-SMA y colágeno en el riñón. El cultivo in vitro 3D reforzó los resultados obtenidos en el modelo de ratón tAdam17KO donde se observó una disminución de marcadores fibróticos en los esferoides con deleción del Adam17. En conclusión, la manipulación del Adam17 podría ser considerada como una estrategia terapéutica en el tratamiento de la ND. En pacientes con ERC sin eventos CV previos, la actividad circulante de los ADAMs podría utilizarse como biomarcador de enfermedades renales y cardiovasculares.
Disintegrins and metalloproteinases (ADAMs) are a family of proteinases that function as sheddases. Especially, ADAM17 has been the best studied family member. ADAM17 is highly expressed in renal distal tubules and is increased in the whole kidney, mainly in endothelial and proximal tubular cells, during chronic kidney disease (CKD), diabetic nephropathy (DN) and cardiovascular (CV) disease, among others. Given these premises, three studies have been proposed in this thesis. Firstly, baseline circulating ADAMs activity was analysed in human plasma samples from the NEFRONA Study, which includes CKD patients without previous history of CV disease. Baseline and prospective studies were performed to evaluate the association of circulating ADAMs activity with baseline clinical variables, and with the progression of renal function and CV outcomes. Secondly, the role of endothelial (eAdam17) and proximal tubular (tAdam17) Adam17 deletion in renal histology, modulation of the renin angiotensin system (RAS), renal inflammation and fibrosis was studied in a mouse model of type 1 Diabetes Mellitus. Thirdly, the effect of Adam17 deletion in an in vitro 3D cell culture from human proximal tubular cells under high glucose conditions was evaluated. The human study showed that circulating ADAMs activity is a powerful predictor of CKD progression in male patients. Furthermore, circulating ADAMs activity is independently associated with CV events in CKD patients. Within the experimental studies, eAdam17 deletion attenuates renal fibrosis and inflammation, whereas tAdam17 deletion decreases podocyte loss, attenuates the RAS, and decreases macrophage infiltration and α-SMA and collagen accumulation. The 3D in vitro cell culture reinforced the findings obtained in tAdam17KO mice with decreased fibrosis in the Adam17 knockout spheroids. In conclusion, the manipulation of Adam17 should be considered as a therapeutic strategy for treating DN. In CKD patients, without previous history of CV disease, circulating ADAMs activity can be useful as a biomarker of renal and CV outcomes.
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Hi ha tota una sèrie de models animals en els quals es pot induir una patologia semblant a l'artritis reumatoide. Aquests models experimentals constitueixen un dels millors mètodes per a investigar la fisiopatologia del procés inflamatori i per a determinar l'activitat de medicaments antiinflamatoris en la fase preclínica. Un d'aquests models experimentals és l'anomenada artritis adjuvant induïda en rates mitjançant l'administració d'adjuvant complet de Freund ("Mycobacterium tuberculosis" suspès en oli mineral). L'artritis adjuvant és una patologia que cursa amb poliartritis i amb tota una sèrie d'alteracions sistèmiques que afecten altres teixits i que indueixen nombrosos canvis en els components cel·lulars i humorals sanguinis. En aquest treball s'ha intentat aprofundir en diferents aspectes d'aquesta patologia. Així doncs, s'ha seguit l'evolució de la inflamació articular i d'altres determinacions somatomètriques durant dos mesos. També s'ha analitzat la influència de la malaltia sobre una sèrie de paràmetres locomotors, com són, entre altres, l'activitat motora total i el ritme circadiari dels animals. D'altra banda s'han estudiat paràmetres sèries fent un especial èmfasi en l'a determinació de l'activitat reductora sèrica com a possible paràmetre d'aplicació en el diagnòstic i evolució de la malaltia i com a mesura de l'eficàcia del tractament. També s'han analitzat algunes característiques immunològiques de la patologia, amb la finalitat d'esbrinar si, en aquest aspecte, hi ha similituds entre l'artritis adjuvant i l'artritis reumatoide. Està ben establert que l'artritis adjuvant és una malaltia immunològica, però la naturalesa de l'antigen i de la resposta immune enfront aquest no es coneixen. En aquest treball ens hem centrat en un aspecte concret de la resposta immune de tipus humoral, com és la detecció i quantificació d'autoanticossos, els quals juguen un important paper en l'artritis reumatoide. També s'han estudiat els nivells sèrics d'activitat complementària total, per tal d'observar les seves variacions paral·leles a la patologia i a la presència d'autoanticossos.

Objetivo: evaluar la evidencia científica que existe en la actualidad sobre la prevalencia de depresión según el género, si es más frecuente en mujeres y si la inflamación es una variable interviniente que marca la diferencia según el género. Material y Método: se realizó una extensa búsqueda bibliográfica de la información publicada en los últimos 5 años. Resultados y conclusiones: Existen marcadores de inflamación tanto en hombres como mujeres deprimidas. No así en hombres y mujeres sin depresión. Aún así la diferencia está en relación a qué marcadores se modifican según el género. El análisis de correlación reveló que la gravedad de la depresión se correlacionó negativamente con IL-12 en los hombres y se correlacionó positivamente con IL-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF) -α en las mujeres. IL-1β y TNF-α se correlacionaron con pensamientos suicidas, lasitud y pesimismo en mujeres deprimidas. Conclusión: Todos los hallazgos indican una relación específica de sexo entre la inflamación y la depresión, que puede ser importante para identificar la psicopatología potencial y sugerir nuevos tratamientos posiblemente con antiinflamatorios e inmunomoduladores para las mujeres deprimidas. Lo que no sabemos aún qué medicamentos serían eficaces por lo cual hay que seguir investigando.

Se obtuvieron apósitos biodegradables para tratamiento de heridas, con potencial actividad protectora contra infecciones. Las muestras se sintetizaron a partir de los residuos generados durante el procesamiento del camarón camello (Heterocarpus vicarius) y se cargaron con un antibiótico modelo. Los apósitos de quitosano cargados con antibiótico se formularon con concentraciones de antibióticos entre 0,65 y 4 mg/ml. Los apósitos obtenidos tenían un tamaño de poro entre 317 y 180 µm, mostraron un porcentaje de hinchamiento de 83 a 92% y el mecanismo de liberación del fármaco siguió a una cinética de primer orden, que se relaciona con un mecanismo de liberación de la inflamación por erosión del fármaco. Además, la evaluación de la actividad antimicrobiana in vitro mostró que el apósito para heridas cargado con antibióticos inhibe el crecimiento bacteriano de las cepas Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Las muestras desarrolladas permiten la liberación de antibióticos, poros para el crecimiento celular, capacidad de absorción de líquidos y protección antimicrobiana efectiva en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Se presenta el caso de un paciente varón de 41 años, con antecedentes de seguimiento por parte de Psiquiatría desde hace años por consumo perjudicial de múltiples tóxicos, así como varios intentos autolíticos y dos episodios psicóticos secundarios al consumo de tóxicos. En la actualidad consume aproximadamente 1 gramo de cocaína intranasal y 1 gramo de ketamina al día, con consumo perjudicial de alcohol asociado, así como de tabaco. Ha precisado distintos ingresos en unidades de desintoxicación hospitalaria, así como en comunidades terapéuticas de deshabituación, con períodos máximos de abstinencia de unos 6 meses. Tiene pautada como medicación ambulatoria Venlafaxina 300 mg/día, Bupropion 300 mg/día, Aripiprazol 10 mg/día y Gabapentina 300 mg/8 horas. Comienza hace unos 5 años con cuadros repetidos de clínica miccional, siendo diagnosticado de ITU recurrentes. Unos dos años después presenta episodio de cólico nefrítico, con importante clínica irritativa posterior mantenida, que precisó tratamiento con corticoides, Mirabegron y Oxibutinina y seguimiento ambulatorio por parte de Urología. Finalmente se lleva a cabo biopsia vesical, detectándose lesión ulcerativa e inflamatoria, siendo diagnosticado de cistopatía ulcerativa por consumo de ketamina. Desde entonces se lleva a cabo tratamiento con Mirabegron 50 mg/día e inyecciones de toxina botulínica intravesical periódicamente. Según literatura previa, la ketamina está asociada a un mayor riesgo de infecciones urinarias, caracterizadas especialmente por urgencia miccional y disuria. Los hallazgos anatomopatológicos más frecuentes suelen ser los cambios inflamatorios, lesiones vesicales ulcerativos y sangrados de mucosa. Existen varias teorías que explican la relación entre la ketamina y este tipo de lesiones, especialmente el efecto tóxico directo y un aumento de la inflamación mediada por la alteración de los procesos apoptóticos, la IgE y el oxído nítrico. Como medidas terapéuticas más eficaces, a parte de la abstinencia de consumo de ketamina, está la inyección intravesical de toxina botulínica.

¿Puede la actividad física mejorar el sistema inmunológico del adulto mayor? Es la pregunta que motivó a un grupo multidisciplinario de investigadores de la sede Talca de la Universidad Autónoma de Chile a realizar un estudio en personas de la tercera edad. A medida que envejecemos el número de linfocitos T -células fundamentales para la respuesta del cuerpo a las enfermedades- disminuye, al igual que aumenta la inflamación.