Dissertations / Theses on the topic 'Inibidor da bomba de prótons'

Submitted by Ginamara Lima (ginaj@pucrs.br) on 2012-05-18T12:33:15Z No. of bitstreams: 1 438393.pdf: 1477063 bytes, checksum: 6833f3207290bdf0b016e6bc2bff5ff9 (MD5)<br>Made available in DSpace on 2012-05-18T12:33:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 438393.pdf: 1477063 bytes, checksum: 6833f3207290bdf0b016e6bc2bff5ff9 (MD5)<br>Introdução: O objetivo deste estudo foi avaliar, in vitro, o efeito do hidróxido de cálcio (HC) e do inibidor da bomba de prótons Omeprazol (O), isolados e associados contra o Enterococcus faecalis, assim como avaliar se a acidificação do O influenciou nesse contexto. Métodos: A metodologia foi baseada no modelo para Concentração Inibitória Mínima (CIM) em macrodiluição do CLSI (Clinical Laboratory and Standards Institute). A atividade antibacteriana foi avaliada contra o E. faecalis (ATCC 29212). Soluções de HC, O e associações dessas substâncias em diferentes concentrações, foram preparadas e colocadas em contato com o inóculo no meio de cultura Mueller Hinton. Os tubos permaneceram em estufa por 24h, diluições seriadas foram semeadas em ágar, e após 48h, realizou-se a contagem de Unidades Formadoras de Colônia (UFCs) / mL. Também avaliou-se a CIM das medicações. Os dados obtidos foram submetidos à análise estatística, empregando-se ANOVA e post-hoc de Tukey, para α=5%. Resultados: A CIM para o HC foi de 32mg/mL, porém quando associado ao O e OA reduziu para 16mg/mL. O O e o OA tiveram comportamentos semelhantes. Conclusão: O O potencializa o efeito do HC, uma vez que a associação desses medicamentos reduz a CIM para o E. faecalis. A acidificação do O, quando associado ao HC nas diferentes concentrações, não influenciou o seu efeito.

Introdução: Os inibidores de bomba de prótons (IBP) são medicamentos muito usados e estão indicados no tratamento de doenças pépticas. São drogas consideradas seguras, com pouca incidência de efeitos adversos. Entretanto há relatos recentes de séries de caso associando uso de IBP e deficiência de magnésio. O magnésio é um cátion de grande importância em diversos processos bioquímicos e a sua homeostase é regulada pela absorção intestinal, metabolismo ósseo e excreção renal. Objetivos: Devido ao pouco conhecimento atual em relação à associação entre hipomagnesemia e o uso crônico de IBP, o objetivo deste trabalho foi determinar a prevalência deste distúrbio eletrolítico e seus fatores associados em pacientes internados em duas equipes de Medicina Interna do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Métodos: O estudo consistiu em um corte-transversal. Amostras de sangue e urina foram coletadas no período da manhã, após pelo menos 4 horas de jejum. Dados, tais como, idade, sexo, uso de IBP, hora e indicação de uso de IBP, o uso de outras medicações, e co-morbidades foram obtidos dos prontuários médicos. Pacientes com diarréia ou vômito, uso crônico de álcool, diabetes mellitus descompensado foram excluídos. Pacientes com uso crônico de laxantes, diuréticos e outras drogas relacionadas com a deficiência de magnésio, tais como a anfotericina B, aminoglicosídeos, e ciclosporina, também foram excluídos.Resultados: De setembro de 2010 a Junho de 2011 cerca de 800 pacientes foram admitidos na ala de emergência da medicina interna. Destes, 635 pacientes tinham critérios de exclusão, 14 pacientes se recusaram a participar, então 151 pacientes foram incluídos no estudo. Todos os pacientes tinham níveis normais de magnésio no soro. Não houve diferença entre a média dos níveis séricos de magnésio homens e mulheres. Não houve correlação entre a idade, níveis séricos de fósforo e potássio, com níveis séricos de magnésio. Albumina, creatinina, e cálcio foram positivamente correlacionados com níveis séricos de magnésio. Após a regressão linear múltipla, apenas os níveis séricos de albumina e creatinina foram independentemente associados com níveis séricos de magnésio. Quando a fração excrecional de Mg (FEMg) foi calculada após a exclusão dos pacientes que tinham níveis de creatinina sérica maiores que 1.3mg/dl, a média FEMg foi maior em usuários do PPI quando comparado com os outros pacientes apesar de magnésio no soro significa níveis foram semelhantes entre os grupos. Conclusão: A prevalência de hipomagnesemia foi menor do que a observada anteriormente. Isto pode ser devido aos critérios de exclusão deste estudo, que retirou pacientes com comorbidades, ou uso de drogas, comumente associados a hipomagnesemia. Os dados deste estudo mostraram que a associação entre uso IBP e hipomagnesemia é incomum, podendo ser devido a defeitos congênitos no metabolismo de magnésio, que em situações normais podem ser superados pelo organismo, mas na presença do IBP se torna evidente. Os mecanismos através dos quais esse efeito ocorre permanecem obscuros. As limitações deste estudo incluem a falta de um instrumento para medir a adesão ao uso do IBP e o tamanho da amostra. Nenhum paciente apresentou níveis baixos de magnésio, sugerindo que, para permitir o cálculo da prevalência desse efeito adverso, faz-se necessária uma amostra maior.<br>Background: Proton pump inhibitors (PPIs) are widely used and are indicated in the treatment of peptic diseases. They are considered safe, with low incidence of adverse effects. However there are recent reports of case series involving the use of PPI and magnesium deficiency. Magnesium is a cation of great importance in many biochemical processes and its homeostasis is regulated by intestinal absorption, bone metabolism and renal excretion. Objectives: Due to the limited knowledge regarding the association between hypomagnesemia and chronic use of PPIs, the objective of this study was to determine the prevalence of electrolyte disturbances and associated factors among hospitalized patients in two teams of Internal Medicine, Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA). Methods: A cross-sectional study was designed. Blood and urine samples were collected in the morning, after at least 4 hours of fasting. Data such as age, sex, use of PPIs, time and indication for use of PPIs, the use of other medications, and comorbidities were obtained from medical records. Patients with diarrhea or vomiting, chronic alcohol use, uncompensated diabetes mellitus were excluded. Patients with chronic use of laxatives, diuretics and other drugs related to magnesium deficiency, such as amphotericin B, aminoglycosides, and cyclosporine, were also excluded.Resultados: From September 2010 to June 2011 about 800 patients were admitted to the emergency ward of internal medicine. Of these, 635 patients had exclusion criteria, 14 patients refused to participate, so 151 patients were included in the study. All patients had normal levels of serum magnesium. There was no difference between the mean serum magnesium levels of men and women. There was no correlation between age, serum phosphorus and potassium levels with serum magnesium levels. Albumin, creatinine, and calcium were positively correlated with serum magnesium. After multiple linear regression analysis, only serum albumin and creatinine were independently associated with serum magnesium. When the fractional excretion of Mg (FEMg) was calculated after exclusion of patients who had serum creatinine greater than 1.3mg/dl, mean FEMg was higher in the PPI users compared with the non-users, although mean serum magnesium levels were similar between groups. Conclusion: The prevalence of hypomagnesemia was lower than that observed previously. This may be due to the exclusion criteria of this study that withdrew patients with comorbidities, or use of drugs, often associated with hypomagnesemia. Data from this study showed that the association between PPI use and hypomagnesemia is uncommon and may be due to defects in the metabolism of magnesium, which in normal situations can be overcome by the body but in the presence of IBP becomes evident. The mechanisms by which this effect occurs remain unclear. Limitations of this study include the lack of an instrument to measure adherence to the use of PPI and the sample size. No patient had low levels of magnesium, suggesting that, to allow the calculation of the prevalence of this adverse effect, it is necessary a larger sample.

ESPAÑA, J. D. A. Efeito dos inibidores da bomba de prótons na sensibilidade in vitro e inibição da produção de melanina em Cryptococcus spp. 2017. 95 f. Dissertação (Mestrado em Microbiologia Médica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.<br>Submitted by Carolinda Oliveira (ppgmm@ufc.br) on 2017-10-05T13:17:02Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_jdaespaña.pdf: 2088840 bytes, checksum: d2bb1dff4ee77a727fe5f7b3b3182827 (MD5)<br>Approved for entry into archive by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2017-10-05T13:29:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_jdaespaña.pdf: 2088840 bytes, checksum: d2bb1dff4ee77a727fe5f7b3b3182827 (MD5)<br>Made available in DSpace on 2017-10-05T13:29:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_jdaespaña.pdf: 2088840 bytes, checksum: d2bb1dff4ee77a727fe5f7b3b3182827 (MD5) Previous issue date: 2017-08-03<br>Cryptococcus neoformans sensu latu and Cryptococcus gattii sensu latu are hyaline yeasts capable of producing melanin, being associated with a condition called cryptococcosis.For installation and its spread, several virulence factors have been associated, such as melanin production, which is produced by phenoloxidase called laccase, which oxidizes phenolic compounds. Studies have shown that proton pump inhibitors (PPI´s) have an inhibitory effect on melanin production, in melanocytes,produced by a phenoloxidase, called tyrosinase. This effect on inhibition of melanogenesis was associated with inhibition of tyrosinase.Since melanocytes and Cryptococcus spp. produce the melanin with a similar oxidation action of phenolic compounds, the objective of this work was to test the effect of PPI´s on the inhibition of melanin production in Cryptococcusneoformans/gattii lato sensu. For this, a new methodology was initially developed for the quantification of melanin, through the gray scale. In this experiment, 12 strains of Cryptococcus spp., 1 strain of Candidaparapsilosis ATCC 22019 (negative control) and 1 strain of Hortaeawerneckii (positive control) were analyzed, resulting in an adequate production and quantification of melanin in testedstrains. Next, PPIs were tested (omeprazole, rabeprazole, lansoprazole, esomeprazole and pantoprazole), classical antifungal agents (fluconazole and amphotericin B) and glyphosate (inhibitor of melanogenesis in Cryptococcus spp.) on the susceptibility of 20 strains of Cryptococcus spp.and 1 strain of C. parapsilosis ATCC 22019, based on the protocol M27-A3 of the Clinical Laboratory Standart Institute (CLSI).The following MIC50 values were observed: for omeprazole 166.7 ± 91.29 μg/ml, esomeprazole 256 ± 115.1 μg/ml, lansoprazole 226 ± 200.1 μg/ml, rabeprazole 142.6 ± 74.6 μg/ml, pantoprazole 428.6 ± 297.3 μg/ml, glyphosate 952.4 ± 150.4 μg/ml, fluconazole 4,757 ± 1,6 μg/ml and amphotericin B 1,464 ± 2.6 μg/ml. Finally, subinhibitory concentrations of PPIs were tested on melanin production in Cryptococcus spp., resulting in an inhibition of melanin for protons pump inhibitors, the best effect being obtained with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Therefore, PPI´s has an important effect on the inhibition of melanin in Cryptococcus spp., and further studies are needed to understand the mechanisms of inhibition and its potential in reducing virulence, dissemination and infection of the CNS.<br>Cryptococcus neoformans lato sensu e Cryptococcus gattii lato sensu são leveduras hialinas capazes de produzir melanina, estando associados auma doença chamada criptococose. Para sua instalação e disseminação, vários fatores de virulência têm sido associados, como a produção de melanina, que é produzida por uma fenoloxidase chamada lacase que oxida os compostos fenólicos. Estudos demostraram que os inibidores de bomba de prótons (IBP´s) têm efeitos inibitórios na produção de melanina, em melanócitos, produzidos por uma fenoloxidase chamada tirosinase. Este efeito inibitório da melanogênese foi associado ao bloqueio da tirosinase. Uma vez que os melanócitos e Cryptococcus spp. produzem melanina por uma via semelhante à oxidação de compostos fenólicos, o objetivo deste trabalho foi testar o efeito de IBP´s na inibição de produção de melanina em C.neoformans/C. gattiilatosensu. Para tanto, inicialmente foi desenvolvida uma nova metodologia para quantificação de melanina por meio da escala de cinza. Neste sentido, foram analisadas 12 cepas de Cryptococcus spp., uma cepa de Candidaparapsilosis ATCC 22019 (controle negativo) e uma cepa de Hortaeawerneckii (controle positivo), resultando em uma adequada produção e quantificação de melanina nas cepas testadas. A seguir, foram testados os IBP´s (omeprazol, rabeprazol, lansoprazol, esomeprazol e pantoprazol), os antifúngicos clássicos (fluconazol e anfotericina B) e glifosato (inibidor da melanogênese em Cryptococcus spp.) sobre a sensibilidade de 20 cepas de Cryptococcus spp. e uma cepa de C. parapsilosis ATCC 22019, baseado no documento M27-A3 do Clinical Laboratory Standart Institute (CLSI). Foram observados os seguintes valores de MIC50: para omeprazol 166,7 ± 91,29 µg/mL; esomeprazol 256 ± 115,1 µg/mL; lansoprazol 226 ± 200,1 µg/mL; rabeprazoL 142,6 ± 74,6 µg/mL; pantoprazol 428,6 ± 297,3 µg/mL; glifosato 952,4 ± 150,4 µg/mL; fluconazol 4,757 ± 1,6 µg/mLe; anfotericina B 1,464 ± 2,6 µg/mL. Finalmente, foram testadas concentrações subinibitórias dos IBP´s sobre a produção de melanina em Cryptococcus spp., obtendo como resultado uma inibição da melanina para os inibidores de bomba de prótons, sendo o melhor efeito obtido com omeprazol, lansoprazol e pantoprazol. Portanto, IBP´s têm um efeito importante na inibição de melanina em Cryptococcus spp., sendo necessário estudos mais aprofundados para compreender os mecanismos de inibição e seu possível potencial na diminuição de virulência, disseminação e infecção do SNC.

Introdução: A Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) possui elevada prevalência e morbidade. O tratamento clínico consiste em recomendações quanto ao estilo de vida e, essencialmente, no uso de inibidores da bomba protônica (IBP). A aderência (Ad) dos pacientes com DRGE à prescrição, embora fundamental para o sucesso terapêutico, tem sido pouco estudada. Objetivo: Avaliar a Ad ao tratamento com IBP e possíveis variáveis relacionadas em pacientes com DRGE. Métodos: Estudo transversal e prospectivo com 240 pacientes adultos consecutivos com DRGE erosiva e não-erosiva (ne-DRGE) que haviam recebido dose padrão ou dose dobrada de omeprazol em uso contínuo. Todos os pacientes foram classificados conforme o grau, segundo os achados da endoscopia digestiva alta (EDA) em ne-DRGE (162; 67,5%), classificação endoscópica de Los Angeles (LA) A (48; 20,0%), LA B (21; 8,6%), LA C (1; 0,4%), LA D (1; 0,4%) e Barrett (7; 2,9%). Foi aplicado o questionário de Morisky et al constituído de 4 questões com respostas dicotômicas para avaliar a Ad, classificando-a como baixa (0-2 pontos) e alta ad (3-4 pontos). Foi também aplicado o questionário QS-DRGE para a avaliação dos sintomas, com 10 questões com escores de 0 a 50, conforme a frequência menor ou maior dos sintomas. Os resultados de Ad foram relacionados com os dados sócio-demográficos, polifarmácia (PF) (uso de mais de cinco medicamentos diariamente), comorbidades (CM), tempo de tratamento (TT), escore QS-DRGE, presença de sintomas descrita em prontuário, achados da EDA e conhecimento do paciente sobre a doença. Resultados: (1) 126 pacientes (52,5%) apresentaram alta Ad e 114 (47,5%) baixa Ad; (2) Os pacientes mais jovens (p = 0,002) foram menos aderentes; (3) Pacientes sintomáticos de acordo com relato em prontuário apresentaram maior percentual de baixa Ad e 2 vezes maior probabilidade de ter baixa Ad em relação aos assintomáticos (p = 0,02); (4) Os pacientes casados apresentam probabilidade 2,41 vezes maior de ter baixa Ad do que os viúvos. (5) As demais variáveis estudadas não influenciaram a Ad ao tratamento. Conclusões: Pacientes em uso de IBP em tratamento ambulatorial em hospital terciário em São Paulo apresentaram grande percentual de baixa Ad ao tratamento, sendo esta uma possível causa da falha da terapia com IBP. Idade < 60 anos e estado civil casado podem ser fatores de risco para a baixa Ad<br>Introduction: The Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) is a highly prevalent disease and a major cause of morbidity. Clinical treatment is based on lifestyle recommendations and, essentially, in the use of a proton pump inhibitor (PPI). Adherence (Ad) of GERD patients to the prescribed treatment, although critical for therapeutic success, has been little studied. Objective: Assess adherence to the PPI treatment and potential associated variables in patients with GERD. Case studies and Methods: Transversal and prospective study with 240 consecutive adult patients, diagnosed with erosive GERD (e-GERD) and non-erosive GERD (ne-GERD) for whom continuous use of the standard dose or the double dose of omeprazol had been prescribed. Patients were ranked according to the findings of high digestive endoscopy (HDE) in ne-GERD (162; 67.5%); e-GERD: Los Angeles (LA) endoscopic classification A (48; 20.0%), LA B (21; 8.6%), LA C (1; 0.5%), and LA D (1; 0.5%) and Barretts esophagus (7; 2.9%). The Morisky questionnaire, that includes four questions with dicotomic responses to assess Ad, was applied. Ad was classified as low (0-2 points) and high (3-4 points). In addition, the QS-GERD questionnaire was applied to assess symptoms, using 10 questions with score 0 to 50, according to the greater or lesser symptom frequency. Ad results were correlated with personal data (gender and age), demography, polypharmacy (PF), comorbidities (CM), treatment time (TT), QS-GERD scores, symptoms described in the patients record, HDE findings and patient awareness about the disease. Results: (1) 126 patients (52.5%) exhibited high Ad and 114 (47.5%) low Ad; (2) younger patients (p = 0,002) were less compliant; (3) married patients had a 2.41 greater probability to exhibit low Ad as compared to widowers (p = 0.03); (4) patients with symptoms indicated in the patients record exhibited a lower Ad rate and twice greater probability of exhibiting low Ad as compared to asymptomatic patients (p = 0.02); (5) the other variables studied had no influence on treatment adherence. Conclusion: Patients using PPI as out-patients in third care hospital in São Paulo exhibited high rate of reduced treatment adherence, and this may be a potential cause of PPI therapy failure. Age < 60 years and marital status may be risk factors for low adherence

Made available in DSpace on 2011-12-27T14:14:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 000431776-0.pdf: 1282146 bytes, checksum: 0e730de9372a1cf67e1a480c1b56faa2 (MD5) license.txt: 581 bytes, checksum: 44ea52f0b7567232681c6e3d72285adc (MD5)<br>Objectives: To evaluate the efficacy of the association of a proton pump inhibitor (omeprazole) with Ca(OH)2 as intracanal medication in a rat model of periapical lesions. Methods: Periapical lesions were induced on the first right mandibular molar of male Wistar rats (6 per group) and left open in the oral cavity for 28 days. After that period, the distal canal of each tooth was prepared, filled with the respective dressing (Negative Control - PEG 400; Positive Control - Ca(OH)2 + PEG400; Test - Ca(OH)2 + Omeprazole + PEG 400), and sealed with amalgam for 15 or 28 days. Microbiological samples were taken in three periods: S1 - after 28 days of lesion induction; S2 - after the biomechanical preparation; S3 - after the abovementioned medication periods (15 and 28 days). The animals were euthanized, and the teeth were processed for radiographic and histological analysis. Results: The radiographic and histological analysis revealed that both test and positive control groups had a reduction of periapical lesion areas, at 28 days, when compared to the negative control group. The reduction of periapical lesions and of inflammatory cells infiltration was significantly improved by associating omeprazole to Ca(OH)2, with a visible increase of reparative bone areas. The microbiological assessment showed a significant decrease of CFU counting from S1 to S2 or S3 collecting times, but no differences were observed between the S2 and the S3 time-periods, or among the experimental groups within the S3 period, either at 15 or 28 days of medication. However, further bacterial characterization showed a possible selective activity of the medications, despite the similar CFU count results. Conclusions: Our data showed that association of omeprazole to Ca(OH)2 favored a superior repair of periapical lesions in rats, and seems to display different selective activity over the endodontic microbiota, in comparison to the conventional Ca(OH)2 dressing.<br>OBJETIVOS : Avaliar a eficácia da associação de um inibidor de bomba de prótons (omeprazol) com Ca(OH)2, como medicação intracanal em dentes de ratos com lesões periapicais.MÉTODOS : As lesões periapicais foram induzidas pela abertura do primeiro molar inferior direito de 36 ratos Wistar, machos (seis por grupo); as cavidades foram deixadas abertas por 28 dias. Após esse período, o canal distal de cada dente foi preparado, preenchido com as respectivas medicações (Controle Negativo - PEG 400; Controle Positivo - Ca (OH)2 + PEG 400; Teste - Ca (OH)2 + Omeprazol + PEG 400) e seladas com amálgama por 15 ou 28 dias. As amostras microbiológicas foram coletadas em três períodos: S1 - após 28 dias de indução da lesão; S2 - após o preparo biomecânico; S3 - após 15 ou 28 da medicação. Os animais foram de eutanasiados e os dentes processados para análise radiográfica e histológica. RESULTADOS : Foi observado, por meio de análise radiográfica e histológica, que em ambos os grupos teste e controle positivo ocorreu uma redução das áreas de lesão periapical, em 28 dias, quando comparados ao grupo controle negativo. A redução das lesões periapicais e do infiltrado de células inflamatórias foi significativamente maior com a associação de omeprazol ao Ca(OH)2, sendo observada uma maior área de reparo ósseo. A avaliação microbiológica mostrou uma diminuição significativa na contagem de UFC de S1 para S2 ou S3, mas não houve diferença nem entre os períodos de tempo S2 e S3, nem entre os grupos experimentais em S3, em 15 ou 28 dias de medicação. Entretanto, a caracterização bacteriana revelou uma possível atividade seletiva dos medicamentos, apesar dos resultados semelhantes na contagem de UFC. CONCLUSÕES : Nossos dados mostram que a associação de omeprazol ao Ca(OH)2 favoreceu um padrão de reparo superior das lesões periapicais induzidas em ratos, além de parecer apresentar uma atividade seletiva sobre a microbiota endodôntica, quando compararada ao Ca(OH)2 utilizado de forma isolada.

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-01-16T17:10:38Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Tese - Edward Esteves Pereira - 2014.pdf: 3062182 bytes, checksum: b2366df8d0af64a6c1f0291e7a1025e8 (MD5)<br>Approved for entry into archive by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-01-16T17:36:30Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Tese - Edward Esteves Pereira - 2014.pdf: 3062182 bytes, checksum: b2366df8d0af64a6c1f0291e7a1025e8 (MD5)<br>Made available in DSpace on 2015-01-16T17:36:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Tese - Edward Esteves Pereira - 2014.pdf: 3062182 bytes, checksum: b2366df8d0af64a6c1f0291e7a1025e8 (MD5) Previous issue date: 2014-06-17<br>Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG<br>Background: Children with gastroesophageal reflux disease (GERD) are a heterogeneous group of patients who receive their treatments, usually subjectively and with unexpected outcomes. The preferences for long-term medical or a unique surgical management have caused problems, because not all patients have the same degree of reflux, especially neurologically normal children (NNC). No pediatric classification or GERD severity scale has been reported so far. Objective: To develop a GERD severity scale in NNC and validate it in population of previously treated NNC. Patients and methods: A retrospective cross-sectional cohort study of NNC with GERD, up to the age of 18, admitted from May/1995 to May/2008. The charts data were reviewed for the statistical selection of 10 preoperative parameters related to GERD, to compose the Pediatric Gastroesophageal Reflux Scale (PEGERS). Each parameter received numerical values, proportional to its severity degree, whose sum in a patient resulted in his reflux severity score. After exclusion criteria, 399 patients were avaiable and received 409 treatment regimens (events for scoring). Besides medical treatment for mild cases, the patients had undergone partial anterior fundoplication (PFP, 270º) for estimated moderately severe GERD and total fundoplication (TFP, 360º) for estimated severe cases. To correlate the scores to the long-term results and validate the scale, the outcomes were compared according to GERD severity grades Results: The scores ranged from 3 to 26, forming 3 severity grades: low severity reflux (LS, scores ≤ 12, n=66), moderate (MS, 13-18, n=141) and high (HS, ≥ 19, n=202). Cases treated coincidentally to their optimal severity scores formed the i-PEGERS group (n=345). The others were treated off their ideal score, forming the o-PEGERS group. The i-PEGERS events had statistically more favorable rates than o-PEGERS concerning cure or improvement of GERD, postoperative complications, recurrences and quality of life. The PEGERS could evaluate the severity of all kinds of reflux. Conclusions: It is possible to apply a gastroesophageal reflux severity scale in NNC, which allows appropriate tailored treatments with the best chance for cure of GERD, few recurrences and better QOL than using subjective or unique treatment plans for all cases.<br>Introdução: As crianças com doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) formam um grupo heterogêneo de pacientes que recebem um tratamento usualmente de modo subjetivo e com resultados imprevisíveis. O uso de uma única conduta clínica ou cirúrgica tem provocado problemas, porque nem todos pacientes têm o mesmo grau de refluxo, sobretudo os pacientes não neuropatas (PNN). Não existe nenhuma classificação ou escala dos graus de severidade da DRGE pediátrico. Objetivo: Desenvolver uma nova escala de gravidade de DRGE pediátrico em PNN e validá-la em uma população já tratada em nosso serviço. Métodos: Estudo retrospectivo de coorte transversal, de PNN com DRGE, idades até 18 anos, atendidos no período de maio/1995 a maio/2008 em serviço de cirurgia pediátrica. Os dados dos prontuários relativos ao refluxo e seu tratamento foram coletados. Entre diversos fatores, foram testados estatisticamente como fatores de riscos e selecionados 10 parâmetros para compor a Escala de Refluxo Gastroesofágico Pediátrico (ERGEP), cada um recebendo valores numéricos proporcionais à gravidade de cada um, cuja soma total resultou em escores de severidade. Critérios de seleção definiram amostra de 399 pacientes, submetidos a 409 tratamentos prévios diferentes (eventos ) para cálculo do escore pré-tratamento. Além do tratamento clínico indicado para casos de DRGE leve, havia sido realizada fundoplicatura parcial (270º) para DRGE considerada de moderada gravidade e a total (360º) para os considerados graves. Foram comparados os resultados daqueles tratamentos, em relação aos graus de gravidade de seus escores agora calculados. Resultados: Os escores variaram de 3 a 26, formando 3 grupos de gravidade: baixa (BG, escores ≤ 12, n=66), média (MG, 13-18, n=141) e alta gravidade (AG, ≥19, n=202). Os casos tratados coincidentemente com seu escore ideal de gravidade formaram o grupo D-ERGEP (n=345). Os outros foram considerados fora da faixa ideal de gravidade (grupo F-ERGEP, n=64). Os casos D-ERGEP apresentaram estatisticamente melhores taxas de cura ou melhora da DRGE, qualidade de vida, menos complicações pósoperatórias e recidivas do que os F-ERGEP. Qualquer tipo de RGE pôde ser avaliado pela ERGEP. Conclusões: É possível aplicar uma escala de RGE em PNN, definir 3 graus progressivos de severidade e definir um tratamento específico a cada grau, com melhores chances de cura, menos recidivas e melhor QV do que o uso subjetivo ou uma conduta única para todos os casos. (375 palavras)

Para avaliar o efeito do uso oral de omeprazol em ruminantes adultos saudáveis, foram utilizados cinco ovinos machos, com dois anos de idade, hígidos e providos de cânula abomasal, que ou não receberam nada (grupo controle) ou receberam omeprazol oral em pasta, na dose de 4 mg/kg de peso vivo a cada 24 horas, durante 7 dias, em delineamento experimental de cross-over, com período de &#39;wash-out&#39; de 7 dias. Diariamente os animais foram avaliados clinicamente e foram realizados o hemograma, a hemogasometria venosa; a mensuração dos eletrólitos, o perfil bioquímico, a concentração de pepsinogênio e o pH abomasal, urinário e fecal. Foi realizada, no último dia do período experimental a curva de 24 horas, com intervalo de duas horas, para o pH abomasal e o pepsinogênio sérico. Não houve efeito de tratamento para as variáveis analisadas, que permaneceram dentro do intervalo fisiológico para a espécie ovina. O uso do omeprazol na dose de 4 mg/kg de peso corporal durante sete dias, apesar de não aumentar o pH abomasal, diminuiu as concentrações de cálcio iônico e de cloro séricas<br>To evaluate the effect of oral omeprazole in healthy adult ruminants, five male sheep, two years old, healthy and provided with abomasal cannula, were used. Either received nothing (control group) or received oral omeprazole paste in dose of 4 mg /kg body weight every 24 hours for 7 days in experimental design of cross-over, with period of &#39;wash-out&#39; of 7 days. Every day the animals were evaluated clinically and were performed the blood test, venous blood gas analysis; the measurement of electrolytes, biochemical profile, the concentration of pepsinogen and abomasal pH, urinary and fecal. It was held in last day trial period to 24 hours curve with an interval of two hours for the abomasal pH and serum pepsinogen. There was no treatment effect for the variables that remained within the physiological range for the sheep. The use of omeprazole at 4 mg / kg body weight for seven days, while not increasing the pH abomasal decreased the calcium ion concentration and serum chlorine

Orientador : Prof. Dr. Bruno José Gonçalves da Silva<br>Coorientador : Prof. Dr. Patricio Guillermo Peralta-Zamora<br>Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa: Curitiba, 23/03/2017<br>Inclui referências : f. 80-86<br>Resumo: No presente estudo foi realizada a determinação de três fármacos da classe dos inibidores da bomba de prótons (IBP), omeprazol, pantoprazol e lansoprazol, em amostras de plasma humano utilizando a técnica HF-LPME com análise por cromatografia líquida com detecção por arranjo de diodos (LC-DAD). As condições cromatográficas estabelecidas permitiram a separação dos analitos com resolução satisfatória e tempo de corrida de 10 minutos utilizando a fase móvel composta por tampão fosfato pH 5 0,010 mol L-1 e acetonitrila (60:40, v/v) na vazão de 1 mL min-1 nos comprimentos de onda de 285 e 302 nm. A otimização dos parâmetros da HFLPME foi crucial para a determinação dos fármacos sendo que as condições selecionadas foram o modo de extração em 3 fases com segmentos de 8 cm de fibra, solvente 1-octanol, fase doadora tampão fosfato pH 5 0,010 mol L-1 e fase aceptora tampão borato pH 10 0,010 mol L-1, velocidade de agitação de 750 rpm, tempo de agitação de 15 minutos e adição de NaCl de 5% (m/v). A avaliação dos parâmetros analíticos de mérito, segundo recomendações do US-FDA, possibilitou observar boa linearidade (200 a 2000 ng mL-1) para todos os analitos com coeficiente de determinação de 0,9937; 0,9921 e 0,9910 para os fármacos omeprazol, pantoprazol e lansoprazol, respectivamente. A precisão foi avaliada em termos de precisão intra (300, 900 e 1200 ng mL-1) e interdia (200, 1000 e 2000 ng mL-1) com coeficientes de variação (CV%) inferiores a 15% para todas as concentrações e limite inferior de quantificação (LOQ) de 200 ng mL-1. A exatidão também foi avaliada nesses níveis de concentração com valores na faixa 80 a 130%. Por fim, a eficácia do método HF-LPME/LC-DAD foi verificada em amostras reais de plasma humano de pacientes em terapia com os analitos, sendo possível a quantificação dos analitos omeprazol e pantoprazol em concentrações por volta de 1,2 e 1,9 ?g mL-1, respectivamente. Desta forma, é possível confirmar a aplicabilidade do método proposto para determinação dos fármacos IBP em amostras de plasma humano com satisfatória etapa de "clean up", além de seletividade, exatidão e precisão. Palavras-chave: inibidores da bomba de prótons; HF-LPME; plasma humano.<br>Abstract: In this study, three drugs of the proton pump inhibitor class (PPI), omeprazole, pantoprazole and lansoprazole, were determined in human plasma samples using the HF-LPME technique by liquid chromatography with diode array detection (LC- DAD). The chromatographic conditions allowed separation of the analytes with satisfactory resolution and run time of 10 minutes, using the mobile phase composed of phosphate buffer at pH 5 (0.010 mol L-1) and acetonitrile (60:40, v/v) with flow of 1 mL min-1 at wavelengths of 285 and 302 nm. The optimization of HF-LPME parameters was crucial for the determination of the drugs, and the conditions selected were the 3 phase mode with 8 cm fiber segments, 1-octanol as solvent, donor phase phosphate buffer at pH 5 (0.010 mol L-1) and acceptor phase borate buffer at pH 10 (0.010 mol L-1), stirring speed of 750 rpm, stirring time of 15 minutes, and addition of 5% NaCl (w/v). The method validation, according to US-FDA recommendations, showed good linear range (200 to 2000 ng mL-1) for all analytes with determination coefficient of 0.9937; 0.9922 and 0.9910 for omeprazole, pantoprazole and lansoprazole, respectively. The precision was evaluated in terms of intra-day (300, 900 and 1200 ng mL-1) and inter-day (200, 1000 and 2000 ng mL-1) with relative standard deviations (RSD) lower than 15% for all the concentrations, with limit of quantification (LOQ) of 200 ng mL-1. Accuracy was also assessed at these concentration levels and ranged from 80 to 130%. Finally, the efficacy of the HF-LPME / LC-DAD method was verified in real human plasma samples from patients in therapy with the analytes, being possible the quantification of the drugs omeprazole and pantoprazole at concentrations around 1200 and 1900 ng mL-1, respectively. Therefore, it is possible to confirm the applicability of this proposed method for determination of PPI drugs in human plasma with satisfactory clean up step, selectivity, accuracy and precision. Key-words: proton pump inhibitors; HF-LPME; human plasma.

I NTRODUÇÃO: A refratariedade aos inibidores da bomba de prótons (IBP) tem sido o grande desafio dos gastroenterologistas. Este trabalho visa caracterizar os pacientes que persistem com sintomas típicos de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), em uso de inibidores de bomba de prótons em doses de, pelo menos 40mg/dia, quanto aos aspectos demográficos, clínicos e laboratoriais, determinando-se a freqüência da persistência de refluxo ácido pela pH-metria esofágica de 24h. Secundariamente procurouse determinar a freqüência da esofagite eosinofílica nessa população. MÉTODO: Foram entrevistados 110 pacientes que apresentavam persistência de sintomas de pirose e/ou regurgitação em uso de pelo menos 40 mg de IBP por pelo menos 6 semanas. Os mesmos foram submetidos à endoscopia digestiva alta (EDA) com biópsia esofágica, manometria, pHmetria esofágica de duplo canal e exames laboratoriais. RESULTADOS: Dos pacientes avaliados, 77,3% eram do sexo feminino, com média de 46 anos e predomínio de baixa escolaridade. Apenas 10,9% eram tabagistas, 55% apresentavam índice de massa corpórea (IMC) acima de 25Kg/m2, sendo o IMC médio de 27Kg/m2. Entre as comorbidades, as mais freqüentes foram: alergias (72,7%); hipertensão arterial (34,5%), asma (18,2%), depressão (29,1%) e fibromialgia (8,2%), sendo estas duas últimas maiores que a encontrada na população geral. Observou-se freqüência elevada de sintomas dispépticos (70% dos pacientes relataram epigastralgia e 70% plenitude pós-prandial), disfagia (60,9%); globus (37,3%), tosse (37,3%) e dor torácia não cardíaca (30,9%). Apenas 16,4% evidenciavam à endoscopia, lesão em corpo esofágico e 23,6% hérnia de hiato. A maioria dos pacientes (61,8%) apresentava alguma alteração à manometria esofágica. Encontrou-se, entre os pacientes estudados, 24,6% com pHmetria positiva (8,1% no canal distal e 16,45% no proximal) e 75,4% com pH-metria normal. Comparando-se os resultados desses dois grupos de pacientes (pH-metria positiva e normal), segundo as variáveis estudadas, apenas a presença de lesão no corpo esofágico à endoscopia e a elevada escolaridade evidenciaram associação com persistência de pH-metria positiva (p: 0,0061 OR: 4,11 IC: 1,43:11,84 e p: 0,0237 OR: 2,74 IC: 1,13: 6,67 respectivamente). Ao se comparar presença de sintomas atípicos com a presença de refluxo ácido (no esôfago proximal versus distal), apenas globus apresentou associação com pH-metria positiva no canal proximal. Foi diagnosticado um único caso de esofagite eosinofílica entre os pacientes com sintomas típicos de DRGE refratários ao IBP. CONCLUSÃO: DRGE refratária predomina em mulheres de meia idade, associada à alta freqüência de história de alergia, depressão, fibromialgia e sintomas dispépticos. Segundo os resultados da pH-metria, a presença de esofagite erosiva em uso do IBP ou elevada escolaridade foram os únicos fatores de risco para a persistência de refluxo ácido nos dois canais, e globus no canal proximal. Não se observou diferença entre os pacientes com pH-metria positiva ou normal quanto às demais variáveis, até mesmo sintomas dispépticos. É baixa a freqüência de esofagite eosinofílica entre pacientes com pirose e/ou regurgitação refratários ao inibidor da bomba de próton<br>BACKGROUND: Proton pump inhibitor (PPI) refractory patients have been a big challenge to gastroenterologists. The aim of this study was to characterize the patients that had gastroesophageal reflux disease (GERD) persistent typical symptoms, undergoing PPI medication, administered at a dose of at least 40 mg/day, according to demographic, clinical and laboratory aspects. The primary outcome was to determine the frequency of acid reflux persistence based on the 24-hour esophageal pH-metry result. The secondary outcome was to determine, the frequency of eosinophilic esophagitis in the same population. METHODS: We interviewed 110 patients that presented persistence of heartburn and/or regurgitation symptoms and were undergoing treatment with PPI at a minimum dose of 40 mg/day for at least six weeks. They underwent upper gastrointestinal endoscopy with esophageal mucosa biopsy, esophageal manometry and double probe 24- hour esophageal pH-metry, as well as laboratory tests. RESULTS: 77.3% of the evaluated patients were female, with mean age of 46 years old, and most of them with low educational level. Only 10.9% were tobacco smokers and 55% had body mass index (BMI) greater than 25Kg/m2, showing mean BMI of 27Kg/m2. The most frequent comorbidities were allergy (72.7%), arterial systemic hypertension (34.5%), asthma (18.2%), depression (29.1%) and fibromyalgia (8.2%). Comparing the general population and the group of patients, a higher frequency of depression and fibromyalgia was observed. Some symptoms were found in high frequency: dyspeptic symptoms (70% associated with epigastric pain and 70% with postprandial fullness), dysphagia (60.9%), globus and cough (37.3% each) and no-cardiac chest pain (30.9%). By endoscopy, only 16.4% showed esophageal body lesion and 23.6% hiatal hernia. Most patients (61.8%) presented some alteration in esophageal manometry. Among studied patients, 24.6% had abnormal pHmetry (8.1% in distal probe and 16.45% in the upper probe) and 75.4%, a normal result. When comparing normal to abnormal pH-metry patients according to studied variables only the presence of esophageal body lesion, observed by endoscopy, and high educational level were associated to the persistence of abnormal pH-metry (p: 0.0061; OR: 4.11; IC: 1.43:11.84; and p: 0.0237; OR: 2.74; IC: 1.13: 6.67; respectively). When comparing atypical symptoms with the presence of acid reflux (proximal versus distal esophagus) only globus was associated with abnormal upper probe pHmetry. Only one patient was diagnosed with eosinophilic esophagitis among the total sample with typical gastroesophageal reflux symptoms refractory to PPI treatment. CONCLUSION: Refractory GERD was predominant in middleaged females, associated with high frequency of previous allergy, depression, fibromyalgia and dyspeptics symptoms. The risk factors to the persistence of acid reflux in the two pH-metry probes and to the symptom of globus in the upper pH-metry probe were the persistence of erosive esophagitis in patients undergoing treatment with PPI an a higher educational level. No differences between abnormal or normal pH-metry results patients were found regarding the other variables, such as dyspeptic symptoms. The frequency of eosinophilic esophagitis was low in heartburn and/or regurgitation in PPI refractory patients

Orientador: Jose Pedrazzoli Junior<br>Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas<br>Made available in DSpace on 2018-08-04T15:29:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Becker_TaglianeLiza_M.pdf: 5325289 bytes, checksum: d08598655314f45f1785148d9eb3b6b0 (MD5) Previous issue date: 2005<br>Resumo: As principais causas de ulceração da mucosa gástrica são o uso prolongado de antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) e a infecção pelo Helicobacter pylori. Pacientes com ulcerações gástrica são tratados, principalmente, com antagonistas de receptor de histamina-2 e inibidores de bomba protônica, que neutralizam elou reduzem a secreção ácida. Estudos têm mostrado que estas drogas possuem propriedades adicionais de inibirem funções leucocitárias. Estas propriedades são de relevante importância, visto que a lesão na mucosa gástrica induzida tanto por AINEs quanto pelo H. pylori, envolve diretamente a participação de neutrófilos. Baseado nestes relatos, os objetivos deste trabalho foram: 1) padronizar o modelo de inflamação induzida por H. pylori em bolsa de ar na pele dorsal de ratos; 2) avaliar a possível atividade antiinflamatória de inibidores de secreção ácida modelo experimental. A inoculação de H. pylori na bolsa de ar em ratos causou um significativo infiltrado neutrofílico, sendo este, dependente da concentração e, independente da viabilidade e do genótipo das linhagens inoculadas. Nota-se que após o tratamento com os inibidores de secreção ácida, durante 7 ou 28 dias, a produção de exsudato inflamatório e migração de leucócitos na bolsa de ar incubada com H. pylori ou carragenina não foi alterada. Em contraste, a dexametasona, antiinflamatório esteroidal, inibe significantemente a resposta inflamatória. Ao contrário dos estudos anteriores, esses resultados indicam que os inibidores de bomba protônica e os antagonistas de receptor H2 não possuem atividade antiinflamatória no modelo de inflamação in vivo induzido pelo H. pylori em bolsa de ar em ratos, quando utilizados por curto ou longo período<br>Abstract: Helicobacter pylori infection and the administration of nonsteroidal antiinflammatory drugs are the main causes of gastric ulcerations. In the clinical setting, patients with gastric ulcerations are treated with histamine-2 (H2) receptor antagonists and proton pump inhibitors (PPI) to neutralize or reduce the acid secretion. Recently, studies have shown that these drugs have additional properties related to their capacity to inhibit some neutrophil functions. Since the damage to gastric mucosa, associated with H. pylori or nonsteroidal anti-inflammatory drugs, is also induced by neutrophils these properties could be beneficial. In the present study, we characterized the inflammatory response induced by H. pylori in the rat air pouch model. We also evaluated the anti-inflammatory activity of acid secretion inhibitors such as omeprazole, lanzoprazole, pantoprazole and cimetidine in this experimental model. The injection of H. pylori into rat air pouch caused pronounced neutrophil infiltration. This response was dependent upon the number of bacteria injected and independent of bacterial viability and genotype. The duration of treatment with the acid secretion inhibitors did not affect the ability of neutrophils to migrate in response to H. py/ori or carrageenan. On the other hand, dexamethasone, a classic anti-inflammatory drug, reduced the exudate formation and leukocyte migration. Our results indicate that proton pump inhibitors or histamine-2 receptor antagonists have no anti-inflammatory activity in vivo<br>Mestrado<br>Mestre em Farmacologia

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:30:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 438393.pdf: 1477063 bytes, checksum: 6833f3207290bdf0b016e6bc2bff5ff9 (MD5) Previous issue date: 2012-03-21<br>Introduction: The aim of this in vitro study was to evaluate the effect of calcium hydroxide (CH), omeprazole (O) and associations of these substances against Enterococcus faecalis, as well as to evaluate if the acid-catalysation of the O had any influence in the results. Methods: The methodology used was adapted from the CLSI (Clinical Laboratory and Standards Institute) macrodilution MIC (Minimum Inhibitory Concentration) test. Antibacterial activity was evaluated against Enterococcus faecalis (ATCC 29212). Solutions with different concentrations of CH, associated or not with O were prepared and placed in contact with the inocula in the culture medium Mueller Hinton. The tubes remained in a dry-heat oven for 24h, serial dilutions were cultivated in agar plates, and after 48h, colony-forming units (CFU) mL-1 was determined. The MIC was also evaluated. Data were statistically analyzed using ANOVA test with Tukey posthoc, with a level of significance of 5%. Results: The MIC for CH was 32 mg mL-1, however reduced to 16 mg mL-1 when associated with O. The O and AO had similar behavior. Conclusion: O potentiates the effect of CH, since the association of these drugs reduces the MIC for E. faecalis. The acidification of O, when associated with CH in different concentrations, did not influence its effect.<br>Introdu??o: O objetivo deste estudo foi avaliar, in vitro, o efeito do hidr?xido de c?lcio (HC) e do inibidor da bomba de pr?tons Omeprazol (O), isolados e associados contra o Enterococcus faecalis, assim como avaliar se a acidifica??o do O influenciou nesse contexto. M?todos: A metodologia foi baseada no modelo para Concentra??o Inibit?ria M?nima (CIM) em macrodilui??o do CLSI (Clinical Laboratory and Standards Institute). A atividade antibacteriana foi avaliada contra o E. faecalis (ATCC 29212). Solu??es de HC, O e associa??es dessas subst?ncias em diferentes concentra??es, foram preparadas e colocadas em contato com o in?culo no meio de cultura Mueller Hinton. Os tubos permaneceram em estufa por 24h, dilui??es seriadas foram semeadas em ?gar, e ap?s 48h, realizou-se a contagem de Unidades Formadoras de Col?nia (UFCs) / mL. Tamb?m avaliou-se a CIM das medica??es. Os dados obtidos foram submetidos ? an?lise estat?stica, empregando-se ANOVA e post-hoc de Tukey, para &#945;=5%. Resultados: A CIM para o HC foi de 32mg/mL, por?m quando associado ao O e OA reduziu para 16mg/mL. O O e o OA tiveram comportamentos semelhantes. Conclus?o: O O potencializa o efeito do HC, uma vez que a associa??o desses medicamentos reduz a CIM para o E. faecalis. A acidifica??o do O, quando associado ao HC nas diferentes concentra??es, n?o influenciou o seu efeito.

Submitted by Vasti Diniz (vastijpa@hotmail.com) on 2017-09-08T14:21:13Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1859059 bytes, checksum: b132aa4cd1f20f233d8bac438414a9bc (MD5)<br>Made available in DSpace on 2017-09-08T14:21:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1859059 bytes, checksum: b132aa4cd1f20f233d8bac438414a9bc (MD5) Previous issue date: 2015-04-30<br>Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES<br>The mutual ineffective for many antibiotics called multidrug resistance (MDR), has undermined the therapeutic value of existing antibacterial. With the identification and characterization of efflux systems that confer clinical resistance to antimicrobial, has emerged interest in developing a new class of agents enhancers the antibiotic action that act as inhibitors of efflux pumps, this are also called antibiotic activity modifiers or antibiotics adjuvantes. In this study, were evaluated synthetic guanylhydrazones derivatives as antibacterial and agents modulators of drug resistance in strains of Staphylococcus aureus. The bacterial strains used express the genes NorA, MrsA or TetK encoding proteins efflux for norfloxacin and ethidium bromide (NorA), erythromycin (MsrA) and tetracycline(TetK), respectively. The minimum inhibitory concentrations (MIC) values of the antibiotics and synthetic derivatives were determined in nutrient broth by the microdilution assay, and to evaluate the modulator activity, the MIC of antibiotics and ethidium bromide were determined in the absence and presence of subinibitory concentrations of guanylhydrazones. The compounds tested did not display relevant antibacterial activity for majority compounds at the concentrations tested, showing MIC ranging from (16 to > 256 μg/mL). When combined with the antibiotics tetracycline and erythromycin some compounds reduced their MIC 2-fold and 4-fold respectively. However, when combined with norfloxacin, except only one compound, all guanylhydrazones derivatives in different ratios and degrees of sensitivity, were able to potentiate the effect of this antibiotic, with three compounds which reduced its MIC 16-fold to norfloxacin, 32-fold to ethidium bromide and 8-fold for berberine used as positive controls for NorA pump. The molecular docking studies showed that both norfloxacin and compound 13 are recognized by the same binding site on the NorA pump, suggesting a competitive mechanism. The results presented here reported for the first time its great potential of guanylhydrazones derivatives to be putative inhibitors of bacterial efflux systems, especially for strains Staphylococcus aureus.<br>A ineficácia mútua para diversos antibióticos chamada de resistência múltipla as drogas (MDR), tem minado o valor terapêutico dos antibacterianos existentes. Com a identificação e caracterização de sistemas de efluxo que conferem resistência clínica aos antimicrobianos, tem surgido interesse no desenvolvimento de uma nova classe de agentes potenciadores da ação antibiótica que atuem como inibidores de bombas de efluxo, estes também são chamados de modificadores de atividade antibiótica ou adjuvantes de antibióticos. No presente trabalho, foram avaliados derivados sintéticos guanilhidrazônicos como antibacterianos e agentes moduladores da resistência à drogas em linhagens de Staphylococcus aureus. As linhagens bacterianas utilizadas expressam o gene norA, msrA ou tetK codificadores das proteínas de efluxo para norfloxacina e brometo de etídeo (NorA), eritromicina (MsrA) e tetraciclina (TetK), respectivamente. Foram determinadas por meio da técnica de microdiluição em caldo nutritivo os valores das concentrações inibitória mínima (CIM) dos antibióticos e dos derivados sintéticos, e para avaliar a atividade moduladora, as CIM dos antibióticos e do brometo de etídeo foram determinadas na ausência e na presença de concentrações subinibitórias dos compostos sintéticos. Os compostos ensaiados não mostraram atividade antibacteriana efetiva para a maioria dos compostos nas concentrações testadas, exibindo CIM variando entre (16 à >256 μg/mL). Quando combinados com os antibióticos tetraciclina e eritromicina alguns reduziram suas CIM em 2 e 4 vezes respectivamente. Entretanto quando combinado com norfloxacina, exceto apenas um composto, todos os derivados guanilhidrazônicos em diferentes proporções e graus de sensibilidade, foram capazes de potencializar o efeito deste antibiótico, apresentando três compostos que reduziram sua CIM até 16 vezes, 32 vezes para brometo de etídeo e 8 vezes para berberina usados como controles positivos para bomba NorA. Os estudos de docking molecular mostrou que tanto a norfloxacina quanto o composto 13 reconhecem o mesmo sítio de ligação na bomba NorA, sugerindo um mecanismo competitivo para atividade moduladora a drogas. Estes resultados aqui apresentados relatam pela primeira vez, o potencial de derivados guanilhidrazônicos em ser putativos inibidores dos sistemas de efluxo bacterianos, em especial para estirpes de Staphylococcus aureus.

Made available in DSpace on 2015-04-01T14:16:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1537357 bytes, checksum: 3061485d82261d42ece97a0bfe13405e (MD5) Previous issue date: 2013-02-20<br>Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES<br>The mechanism of antimicrobial resistance is a genetic phenomenon related to the existence of genes contained in the microorganism that encode proteins responsible for biochemical mechanisms that prevent the action of drugs. The increasing incidence of resistant bacteria has undermined the therapeutic value of available antibacterials, creating the necessity, increasingly, the search for alternatives that can reverse or decrease the resistance, as the search for inhibitors of resistance mechanisms. Efflux pumps, which are transmembrane proteins involved in transport of substrates toxic, has been responsible for many cases of bacterial resistance to antibiotics and being associated with multidrug resistance. "Modifiers of drug resistance", "Modifiers of antibiotic activity" and "Adjuvant antibiotic" are terms used for drugs that modulate bacterial resistance to antibiotics, which may act by inhibiting the efflux system. In the present study, we evaluated extracts of Dictyota pulchella and Sargassum polyceratium and their isolated compounds, diterpene and pheophytin as possible efflux pump inhibitors; extracts: Gracilaria cervicornis, Sargassum polyceratiu,; Mexican Caulerpa, Caulerpa kempfii, hondrophycus papillosus, Dictyota pulchella and Sargassum polyceratium with antibacterial activity mediated by UV- A Light. We used bacterial strains expressing the gene norA, msrA or tetK encoding efflux proteins for some compounds, such as norfloxacin (Nora), erythromycin (MSRA) and tetracycline (TetK), respectively. Through the microdilution technique using nutrient broth, were determined values of minimum inhibitory concentrations (MIC) of antibiotics, algae extracts and constituents, and to evaluate the activity modulator, MICs of the antibiotics were determined in the absence and presence of concentrations subinibitory natural products. None of the extracts or constituents tested showed significant antibacterial activity (MIC ≥ 256μg/mL), however, two of the extracts, Dictyota and Sargassum and their constituents phaeophytin and diterpene showed modulatory activity in the strains tested. They reduced values between 2 and 16 times. The extracts of Dictyota and Sargassum also showed antibacterial activity median for light. The results presented here describe for the first time tested these extracts and constituents acting as a putative inhibitor of the efflux system in bacteria, and also phototoxic activity. Therefore, natural products seaweed may serve as source products which modulate the bacterial resistance, ie as antibiotics adjuvants potential.<br>O mecanismo de resistência aos antimicrobianos é um fenômeno genético relacionado à existência de genes contidos no microrganismo que codificam diferentes proteínas, responsáveis por mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas. A crescente incidência de bactérias resistentes tem minado o valor terapêutico dos antibacterianos existentes, criando a necessidade, cada vez maior, da busca por alternativas capazes de reverter ou diminuir a resistência. Bombas de efluxo, que são proteínas transmembrana envolvidas no transporte de substratos tóxicos, tem sido responsabilizada por diversos casos de resistência bacteriana a antibióticos, sendo associada à resistência a múltiplas drogas. Modificadores da resistência à drogas , Modificadores da atividade antibiótica e Adjuvantes de antibióticos são termos utilizados para drogas que modulam a resistência bacteriana a certos antibióticos, os quais podem agir inibindo o sistema de efluxo. No presente trabalho, foram avaliados: extratos de Dictyota pulchella e Sargassum polyceratium, bem como os respectivos compostos isolados, diterpeno e feofitina, como possíveis inibidores da bomba de efluxo; extratos de: Gracilaria cervicornis, Sargassum polyceratiu,; Caulerpa mexicana, Caulerpa kempfii, Chondrophycus papillosus, Dictyota pulchella e Sargassum polyceratium com atividade antibacteriana mediada por Luz UV-A. As linhagens bacterianas utilizadas expressam o gene norA, msrA ou tetK codificadores das proteínas de efluxo para alguns compostos, como: norfloxacina (NorA), eritromicina (MsrA) e tetraciclina (TetK), respectivamente. Foram determinados por meio da técnica de microdiluição em caldo nutriente os valores das concentrações inibitória mínima (CIM) dos antibióticos, extratos e constituintes de algas, e para avaliar a atividade moduladora, as CIM dos antibióticos foram determinadas na ausência e na presença de concentrações subinibitórias dos produtos naturais. Nenhum dos extratos ou constituintes ensaiados mostrou atividade antibacteriana relevante (CIM ≥ 256μg/mL), no entanto, dois dos extratos, Dictyota e Sargassum e seus respectivos constituintes diterpeno e feofitina, apresentaram atividade moduladora nas linhagens ensaiadas. Eles reduziram os valores entre 2 e 16 vezes. Os extratos de Dictyota e Sargassum também apresentaram atividade antibacteriana mediana por luz. Os resultados aqui apresentados relatam pela primeira vez a esses extratos e constituintes testados agindo como um putativo inibidor do sistema de efluxo em bactérias, e também com atividade fototóxica. Logo, produtos naturais da flora algológica podem servir como fonte de produtos que modulam a resistência bacteriana, ou seja, como potenciais adjuvantes de antibióticos.

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2015<br>A nefrite intersticial aguda (NIA) é uma doença pouco frequente, caracterizada pela presença de infiltrado inflamatório no interstício renal. É precipitada, mais frequentemente, por medicamentos, estando também associada a outras causas. Os inibidores da bomba de protões (IBPs) são dos fármacos mais utilizados a nível mundial. Apesar de bem tolerados, têm sido documentados alguns casos de indução de NIA. Com o aumento do uso dos IBPs é provável que a incidência da NIA induzida por este fármaco venha também a aumentar. As manifestações clínicas da doença associam-se à lesão renal aguda (LRA) subjacente, não havendo sinais, sintomas ou achados laboratoriais que permitam distinguir a NIA de outras causas de LRA. O gold standard para o diagnóstico é a biopsia renal. A terapêutica com corticosteroides permanece controversa, mas sabe-se que para evitar a progressão da LRA é necessário a rápida suspensão do fármaco. É, por isso, necessário existir um alto nível de suspeição por parte dos médicos para exercerem um correto e atempado diagnóstico. Com base na recolha e interpretação de vários artigos e estudos referentes a casos clínicos identificados no passado pretende-se fazer uma revisão da doença com recurso à exemplificação de um caso clínico.<br>Acute interstitial nephritis (AIN) is a rare disease, which presents itself with inflammatory infiltrations within the kidney interstitium. It’s frequently precipitated by drugs, but also by other causes. Proton pump inhibitors (PPI) are highly prescribed worldwide. Generally they are well tolerated, but there have been some cases of induced AIN. With the increased use of the PPIs it’s probable that the incidence of the disease will also increase. The clinical and biological manifestations of the disease are associated to the underlying acute kidney injury (AKI). There are no clinical or analytic findings that allow the differentiation between AIN from other causes of AKI. Kidney biopsy remains the golden standard for diagnosis. Treatment with corticosteroids remains controversial. But it’s known that quick removal of the precipitating agent is absolutely necessary to avoid AKI. Therefore, it’s essential the existence of a high level of suspicion from medical practitioners to make a correct and fast diagnosis. Based on the gathering and interpretation of various articles and studies related to passed clinical cases, this paper intends to do a review of the disease and use as an example an actual and real clinical case.

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina àrea científica de Geriatria, apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra<br>INTRODUÇÃO: As doenças cardiovasculares encontram-se no topo das causas de morte em idade geriátrica, sendo os doentes submetidos a terapêuticas para prolongamento da sobrevida, entre as quais o clopidogrel. Têm sido relatados casos em que o uso de inibidores da bomba de protões (IBPs) aumenta o número de eventos cardíacos adversos major (MACE), talvez por ambos serem metabolizados pelo CYP2C19. No entanto os estudos realizados são controversos, salientando-se a importância dos fatores biológicos e genéticos nos desfechos clínicos. O objetivo deste trabalho foi rever a evidência existente para uma melhor prática clínica entre os doentes geriátricos. MÉTODOS: Pesquisei a base de dados MEDLINE em outubro de 2012 por artigos aferindo os efeitos do uso concomitante de IBPs e clopidogrel, com resultados de desfechos clínicos e/ou estudos de função plaquetária em idosos. RESULTADOS: Encontrei 34 estudos relevantes, envolvendo 164694 doentes, correspondendo a 7 ensaios clínicos e 27 estudos observacionais. A heterogeneidade foi notória no que diz respeito ao desenho dos estudos, características dos doentes, testes de função plaquetária e exposição à medicação. O omeprazol foi implicado, embora modestamente, tantos nos estudos observacionais como nos ensaios clínicos. Também foi responsável pelo aumento de não respondedores ao clopidogrel. Os resultados do esomeprazol foram inconsistentes. O único ensaio clínico para desfechos clínicos usou o omeprazol, e não mostrou aumento do número de MACE. Entre os estudos observacionais com desfechos clínicos, os resultados foram inconsistentes, sendo no entanto comum uma pior linha de base entre os utilizadores IBPs, não ocorrendo desfechos clínicos diferentes com IBPs distintos. Uma melhor qualidade dos estudos foi associada a menor evidência de dano. CONCLUSÃO: A presença de alelos hipofuncionantes do CYP2C19 tem um papel chave na não resposta ao clopidogrel. Existe uma interação farmacodinâmica evidente entre o omeprazol e o clopidogrel, embora reduzida. Os ensaios clínicos existentes, não conseguiram provar uma interação clínica entre os IBPs e o clopidogrel, sendo questionável a correlação entre os estudos da função plaquetária com IBPs e MACE. Um pior desfecho clínico parece estar associado aos IBPs independentemente do uso do clopidogrel ou de outros antiagregantes plaquetários. O risco final de alguns estudos pode ser devido a confundimento residual não medido. Os médicos assistentes devem continuar a determinar o risco gastrointestinal dos seus doentes e prescrever IBPs aos doentes de alto risco, evitando no entanto a associação de omeprazol e clopidogrel. Palavras-chave: clopidogrel, inibidores da bomba de protões, idosos, interações medicamentosas, desfechos adversos cardiovasculares, síndrome coronário agudo<br>INTRODUCTION: Cardiovascular diseases stand as top causes of death among elderly patients. The use of clopidogrel is one of the strategies used to extend these patients survival, but some cases of possible interaction with proton pump inhibitors (PPIs) have been reported, maybe due to common CYP2C19 metabolism, and leading to major adverse cardiovascular events (MACE). However, existing studies are controversial, emphasizing the importance of biological and genetic factors to gauge clinical outcomes. I performed a review of the existing evidence in order to improve clinical practice among elderly. METHODS: I searched MEDLINE in October 2012, looking for the effects of the use of clopidogrel along with PPI, that included results of clinical outcomes and/or platelet function studies in elderly patients. RESULTS: I found 34 relevant studies, related to 164694 patients, consisting in 7 clinical trials and 27 observational studies. There was a big heterogeneity respecting to the design of the studies, patients’ characteristics, drug exposure and platelet function evaluation. Omeprazole, although discretely, was indicted both in trials and observational studies. It was also responsible for raising the poor responders to clopidogrel. Esomeprazole’s results were inconsistent. The only existing clinical trial accessing clinical outcomes used omeprazole, and was unable to relate it to an increase in MACE. Among observational studies with clinical outcomes, results were inconsistent, but a worse baseline among PPI users was common. There was no difference between distinct PPIs. A better controlling of confounding was associated with a less evidence of damage. CONCLUSION: The presence of hypofunctional alleles of CYP2C19 have a key role in non responders to clopidogrel. There is an evident pharmacodynamics interaction, although reduced, between omeprazole and clopidogrel. The existing data is unable to prove a clinical interaction between PPIs and clopidogrel, questioning the correlation between platelet function studies when on PPIs and occurrence of MACE. A worse clinical outcome appears to be associated to PPIs, independently of the use of clopidogrel or other antiplatelet agents. The final risk of some studies may be due to residual unmeasured confounding. Physicians should continuing with the assessment of gastrointestinal risk among their patients, and prescribe PPIs to their high risk patients, avoiding however the association of omeprazole and clopidogrel. Keywords: clopidogrel, proton pump inhibitors, aged, drug interactions, adverse cardiovascular outcomes, acute coronary syndrome