Dissertations / Theses on the topic 'Inibidores da colinesterase'

Orientador : Bernardo Beiguelman
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-07-15T19:09:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Teixeira_RosaChelminsky_M.pdf: 1564310 bytes, checksum: dd208defe2a5d0b015b10f538a22c340 (MD5) Previous issue date: 1988
Resumo: A influência do alcoolismo crônico sobre a atividade da pseudocolinesterase foi estudada em uma amostra de 125 pacientes alcoólatras crônicos do sexo masculino, internados no Sanatório Antonio Luiz Sayão na cidade de Araras (SP). Os valores da atividade da pseudocolinesterase observados em um mesmo paciente na admissão e na alta hospitalar foram comparados por meio do teste t para dados emparelhados ficando demonstrado que o nível de pseudocolinesterase aumenta significativamente no maioria dos alcoólatras após um período de abstinência de um mês. A diferença entre a atividade da pseudocolinesterase na alta e na admissão hospitalar não se mostrou correlacionada à idade, à cor, à estatura, ao peso corporal, ao volume de álcooI ingerido diariamente, à duração do alcoolismo, nem ao aumento do fígado
Abstract: The influence of chronic alcoholism on pseudocholinesterase activity was studied in a sample of 125 male alcoholics. The activity of pseudocholinesterase at admission and hospital discharge was analysed by a t test for paired data. It was demonstrated that pseudocholinesterase rises significantly in the majority of chronic alcoholics after a month abstinency. The difference between pseudocholinesterase activity at admission and hospital discharge was not correlated to age, ethnical group, body height, daily alcohol volume consumption, duration of alcoholism nor liver enlargement
Mestrado
Mestre em Ciências Biológicas

O termo demência designa uma síndrome clínica caracterizada por umconjunto de sinais e sintomas que se manifestam por dificuldades de memória, transtornos de linguagem, alterações comportamentais e prejuízo das atividades de vida diária 1. Esta condição tem adquirido grande importância em virtude do aumento da expectativa de vida da população mundial e o consequente crescimento da prevalência de doenças crônico-degenerativas

Orientador: Matthieu Tubino
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica
Made available in DSpace on 2018-07-24T07:21:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rodrigues_TerezaCristina_D.pdf: 6132844 bytes, checksum: 8861720db999ac201bf51e754f831c12 (MD5) Previous issue date: 1998
Doutorado

MARQUES, Rosemarie Brandim. Estudo prospectivo de pacientes com intoxicação aguda por inseticidas organofosforados, atendidos no CEATOX. 2005. 98 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2005.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-01-04T13:20:50Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_rbmarques.pdf: 286400 bytes, checksum: e18c94db1de7e0ab89211025bb4a6010 (MD5)
Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-01-23T11:37:24Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_rbmarques.pdf: 286400 bytes, checksum: e18c94db1de7e0ab89211025bb4a6010 (MD5)
Made available in DSpace on 2013-01-23T11:37:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_rbmarques.pdf: 286400 bytes, checksum: e18c94db1de7e0ab89211025bb4a6010 (MD5) Previous issue date: 2005
The importance of the pesticides causal agent of intoxication and deaths is clearly shown by the number of registered cases, mainly in developed countries. In Brazil, pesticides places the third more important group of substances responsible for acute intoxication. They act through enzymatic inhibition (acetylcholinesterase) in an irreversible way, leading to characteristic cholinergic signs and symptoms. They are also able to cause the intermediary syndrome and the delayed polyneuropathy. This study aimed to set out the poisoning patients’ epidemiological outline in Ceará state, observed from February to July 2004, who received medical care at Centro de Assistência Toxicológica do Ceará (CEATOX); evaluating the proposed treatment; verifying the signs and symptoms related to the cholinergic and intermediary syndromes; analyzing the risk factors matched to patients recovery. Some preliminary data were obtained from January 2002 to June 2003 concerning to these poisoning events. The data collection was performed from medical recording, CEATOX notification files and patients or their companion interviews. 19 patients were analyzed, 10 (52,6%) men and 9 (47,4%) women. The average age was 27,8 ± 11,4. Agriculturists represented 42,1% (8/19) of all cases. Attempted suicide constituted 84,2% (16/19). There were 4 (21,1%) deaths. The main clinical observations were diarrhea (78,9%), myosis (57,9%) and sialorrhea (52,6%). The AChE levels were measured immediately after admission and expressed in terms of mean ± standard deviation (1,06 ± 1,50 UI/mL). The other AChE measurements were performanced during the permanence of the patients in the hospital. Among clinical complications, those ones related to the respiratory tract were the most relevant (57,2%). Atropine was administered to 16 (84,2%) patients. The average time of admission was 8,6 ± 8,5 days. There was statistical association when were compared ventilation, time spent in the ICU and type of intoxication with clinical complications (p<0,05) (Chi-square test and Fisher’s test). The logistic regression did not show statistical differences when the death risk was analyzed comparing to the studied variables. The results stress the need to adopt more suitable measures with a restructured protocol in handling patients intoxicated with IOF, giving ample publicity at the hospital units of Dr. José Frota Institute and others. The data obtained also point out the critical situation in Ceará State in the use, misure or inappropriate vigilance by the sanitary authorities.
A importância dos praguicidas como agente causal de intoxicações e óbitos é evidenciado pelo número de ocorrências registradas, principalmente nos países em desenvolvimento. No Brasil, os praguicidas ocupam a terceira posição dentre os agentes responsáveis por intoxicações agudas. Eles agem por inibição enzimática (acetilcolinesterase) de modo irreversível, podendo provocar aparecimento de sinais e sintomas colinérgicos característicos. Podem causar ainda o aparecimento da síndrome intermediária e da polineuropatia tardia. Este estudo teve como objetivos traçar o perfil epidemiológico dos pacientes intoxicados no estado do Ceará, no período de fevereiro a julho de 2004, atendidos no Centro de Assistência Toxicológica do Ceará (CEATOX); avaliar o tratamento proposto; verificar os sinais e sintomas das síndromes colinérgica e intermediária e analisar os fatores de risco associados à evolução dos pacientes. Foi realizado um levantamento de dados preliminares referentes a janeiro de 2002 até junho de 2003. A coleta dos dados foi realizada a partir dos prontuários médicos, fichas de notificação do CEATOX e entrevista com o paciente ou responsável. Foram analisados 19 pacientes, sendo 10 (52,6%) do sexo masculino e 9 (47,4%) do feminino. A média de idade foi 27,8±11,4 anos. A ocupação trabalhador agrícola representou 42,1% (8/19). As tentativas de suicídio representaram 84,2% (16/19) dos casos. Houve 4 (21,1%) óbitos. As principais manifestações clínicas foram diarréia (78,9%), miose (57,9%) e sialorréia(52,6%). Fez-se dosagem da AChE na admissão dos pacientes intoxicados, sendo média e desvio-padrão 1,06±1,50 UI/mL. As demais dosagens foram feitas no decorrer do internamento de cada paciente. Dentre as complicações clínicas, as do trato respiratório foram as mais importantes (57,2%). Atropina foi administrada em 16 (84,2%) dos pacientes. A média de internação foi 8,6±8,5dias. Houve associação estatística quando se comparou ventilação, tempo de UTI e tipo de intoxicação com o surgimento de complicações clínicas (p<0,05) (teste do qui-quadrado e exato de Fisher). A regressão logística não mostrou significância estatística quando analisou risco de óbito a partir das variáveis em estudo. Os resultados mostraram que se faz necessário uma reestruturação no protocolo de atendimento e tratamento dos pacientes intoxicados com IOF, bem como sua divulgação no hospital Instituto Dr. José Frota e em outras unidades hospitalares. Os resultados demonstram ainda a situação crítica quanto ao uso inadequado de praguicidas organofosforados no estado do Ceará e a necessidade de orientação ao consumidor e adequada vigilância sanitária quanto ao uso e comercialização dos mesmos.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva que causa comprometimento cognitivo e demência. O diagnóstico é baseado em parâmetros clínicos, mas sua confirmação é post-mortem, após avaliação patológica durante a autópsia. Os tratamentos disponíveis para a DA são os inibidores da colinesterase (IChEs) e os antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), sendo que os IChEs compõe o principal grupo. Diversos estudos tem mostrado um efeito neuroprotetor dos IChEs, levando a alterações na patogênese da DA. Avaliar e mensurar essas alterações são papeis atribuídos aos biomarcadores. Neste sentido podemos destacar a fosfolipase A2 (PLA2), a principal responsável pelo metabolismo de fosfolípides de membrana, e que tem sido achada diminuída na DA, assim como a glicogênio sintase-quinase (GSK), responsável pela fosforilação da proteína Tau, que é um dos processos alterados na DA. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito do tratamento com IChE sobre a atividade da PLA2 e expressão da GSK3B em plaquetas de 30 pacientes com DA após 3 e 6 meses de tratamento. Como grupo controle foram investigados 42 individuos idosos sem doença neurodegenerativa. Encontramos nos pacientes com DA antes do tratamento uma diminuição da atividade da iPLA2 quando comparada ao grupo controle. Após três e seis meses de tratamento a PLA2 aumentou, voltando ao nível dos controles. Os pacientes que apresentaram um aumento maior da iPLA2 apos 3 meses de tratamento apresentaram melhora cognitiva mais marcante após seis meses de tratamento, avaliado pelo CAMCOG. Apos 6 meses de tratamento encontramos um inativação da GSK3B, medida por um aumento em sua forma fosforilada. Nossos resultados sugerem que o donepezil apresenta propriedades modificadoras na doença de Alzheimer, e ainda que a medida da atividade da iPLA2 poderia ser usada como marcador de resposta terapêutica ao donepezil e, possivelmente, a outros IChEs, na doença de Alzheimer
Alzheimer\'s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that causes dementia and cognitive impairment. The Diagnosis is based on clinical parameters, but confirmation is post-mortem after pathologic evaluation during autopsy. The treatments available for AD are cholinesterase inhibitors (IChEs) and N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists. The main group comprises the IChEs. Several studies have shown a neuroprotective effect of IChEs, leading to alterations in the pathogenesis of AD. Evaluate and measure these changes are assigned to biomarkers. In this regard we can highlight the phospholipase A2 (PLA2) the main enzyme in membrane phospholipids metabolism and that has been found decreased in AD as well as Glycogen Synthase kinase (GSK), a major responsible for tau phosphorylation which is one processes altered in AD. The objective of this study was to evaluate the effect of treatment with IChE on PLA2 activity and GSK3B expression in platelet of 30 AD patients after 3 and 6 months of treatment. The control group comprised 42 elderly individuals without neurodegenerative disease The results obtained were a decreased iPLA2 activity in patients with AD before treatment as compared to controls. After 3 and 6 months of treatment, we observed a significant increase in iPLA2 activity, restoring enzymatic activity similar to that observed among control. The patients who showed higher iPLA2 activity in the first three months were those showing cognitive improvement after six months of treatment, measured by CAMCOG. After 6 months of treatment a GSK3B inactivation were found, measured by an increase in its phosphorylated form. Our results suggest that donepezil present modifying properties in Alzheimer disease and that iPLA2 activity measurement could be used as a marker of therapeutic response to donepezil and possibly other IChEs in Alzheimer\'s disease

Orientador: Angelo Zanaga Trape
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-08-04T03:10:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_AdaelsonAlves_D.pdf: 4937372 bytes, checksum: 6f3ac3a0b57da499f879075123c2041c (MD5) Previous issue date: 2004
Resumo: A intoxicação aguda por agrotóxicos inibidores das colinesterases é causa substancial de morbidade e mortalidade em todo o mundo. No Brasil, como nos demais países, os efeitos tardios à saúde humana em decorrência de intoxicação aguda por agrotóxicos continuam não muito bem conhecidos, constituindo um desafio para os pesquisadores. Este trabalho teve como objetivo avaliar a saúde de 33 indivíduos, 20 homens e 13 mulheres, que softeram intoxicação aguda por agrotóxicos inibidores das colinesterases, entre janeiro de 1994 e dezembro de 2000, notificados no Centro de Controle de Intoxicações de Maringá e que necessitaram de tratamento hospitalar. Para a avaliação compareceram 36 indivíduos, que consentiram participar da pesquisa. Foram excluídos do estudo três deles: dois por serem portadores de doença psiquiátrica, anterior ao episódio de intoxicação, e uma criança, portadora de distúrbio neurológico, também anterior à intoxicação. Quanto ao tempo decorrido após o episódio de intoxicação, 19 (57,6 %) tinham 6 anos ou mais, sendo que 8 (24,2%) situavam-se na faixa entre 9 e 10 anos pós-intoxicação. A tentativa de suicídio foi a circunstância da intoxicação mais &eqüente no grupo estudado (60,6% ). Em relação à profissão, 33,3% eram agricultores. A faixa etária era predominantemente de jovens e aduhos (66,7%), com idade entre 16 e 40 anos. Os inseticidas organofosforados foram responsáveis por 20 intoxicações (60,6%) e os inseticidas carbamatos por 13 intoxicações (39,7%). A necessidade de internamento em UTI (42,4%) caracterirou a gravidade das intoxicações. Quanto aos sinais e sintomas referidos pelos indivíduos no momento da investigação, encontrou-se cefaléia (33,3%), insônia (33,3%), epigastralgia (27,3%), irritabilidade (18,9%) e fraqueza muscular (15,1%). A incidência de hipertensão arterial (42,4%) foi maior no grupo investigado que na população geral A av~li:lção laboratorial mostrou que a função renal estava normal em todos os indivíduos e anormalidades bioquímicas hepáticas, avaJi9das pelas dosagens séricas da alanino aminotransferase (AST), aspartato aminotransferase (ALT) e gama glutamil transferase (GAMA GT), estavam presentes em 30,3% dos indivíduos do grupo: três pacientes em duas e um nas três en7.ima~. O exame neurológico estava normal e quatro indivíduos apresentaram aherações eletroencefalográficas. As dosagens das colinesterases séricas apresentaram pequenas alterações. Diante dos resuhados, concluiu-se que o protocolo utilizado não foi capaz de evidenciar aherações significativas na saúde dos pacientes examinados, sendo que as anormalidades bioquímicas hepáticas e a alta incidência de hipertensão arterial encontradas apontam a necessidade de estudo complementar ,para o estabelecimento do nexo causal
Abstract: Acute intoxication by cholinesterase-mJnõiting pesticide causes substantial morbidity and mortality worldwide. In Brazil and other countries, the Jate efIects to human health due to acute intoxication by pesticides continue not well known, which is a challenge to researchers. The current writing aimed at to evaluate the heahh conditions of 33 individuaIs, 20 men and 13 women, that were exposed to acute intoxication by cholinesterase-inlnõiting pesticide within January 1994 and December 2000, notified at the Intoxication Control Centre from Maringá and that needed hospital treatment. For the study, 36 individuaIs agreed to take part ofthe research. Three ofthem were excluded: two by having psychiatric diseases prior to intoxication and a child with neurologicaI disturb aIso prior to intoxication. As for the time after the intoxication episode, 19 (57,6%) had been intoxicated 6 years before the research, 8 (24,2%) had intoxicated between 9 and 10 years before. Suicide attempt was the main intoxication cause within the group studied (60,6%). As for the profession, 33,3% were agricuhurists. The main age group was young, with ages from 16 to 40 years (66,7%). Organophosphate pesticides caused 20 intoxications (60,6%), and carbamate pesticides caused 13 intoxications (39,7%). The necessity ofICU internment (42,4%) demonstrated the gravity of intoxications. As for the signaIs and symptoms related by individuaIs at the investigation, could have been found headaches (33,3%), insomnia (33,3%), stomach-aches (27,3%), irritability (18,9%) and muscle weakness (15,1%). The incidence ofhyper blood pressure (42,4%) was greater at the study group than at the ordinary population. LaboratoriaI investigation showed that renal function was normal within all individuaIs, and hepatic function, assessed by the blood dosage of aIanine aminotransferase (AST),aspartate aminotransferase (ALT) and gama glutamil transferase (GAMA GT), modified in 30,3% of individuaIs ITomthe group: three patients in two and one in the three enzymes. The neurologicaI exam was normal and four individuaIs presented electroencephalographic modifications. The dosages of blood cholinesterase showed little aherations. From the resuhs of the research, it can be concluded that the protocol applied could not evidence significant changes on the heaIth of patients examined. The hepatic biochemicaI abnormalities and the high incidence of hyper blood pressure suggest the necessity of complimentary studies in order to establish causal nexus
Doutorado
Saude Coletiva
Doutor em Saude Coletiva

PONTES, Francisco José Oliveira de. Perfil da distribuição e custos dos medicamentos do componente especializado da assistência farmacêutica para doença de Alzheimer no estado do Ceará. 2015. 68 f. Dissertação (Mestrado em Saúde Pública) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015.
Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-12-21T12:28:44Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_fjopontes.pdf: 749739 bytes, checksum: 45c1550cabf30b3f437a095f00d75a74 (MD5)
Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-12-21T12:34:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_fjopontes.pdf: 749739 bytes, checksum: 45c1550cabf30b3f437a095f00d75a74 (MD5)
Made available in DSpace on 2015-12-21T12:34:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_fjopontes.pdf: 749739 bytes, checksum: 45c1550cabf30b3f437a095f00d75a74 (MD5) Previous issue date: 2015
Alzheimer's disease is an important cause of loss of functionality and increase in direct and in direct costs worldwide. As the disease progresses to more severe forms, it becomes more prominent the cholinergic deficit in co rtical areas, that is one of the targets of drug therapy with acetylchol inesterase inhibitors. In 2002, the Brazilian government created the Program of Assistance to patients with Alzheimer ́s Disease . The objective of this study is to characterize the distri bution and costs of the Specialized Component of the Pharmaceutical Assistance for Alzheimer Disease in the state of Ceará. Methodology: This is a descriptive study that used secondary data about the distribution of high - cost drugs from Pharmaceutic al Care Coordination Ceará – of the State Health Secretariat COASF - SESA and HORUS System. Program costs with anticholinesterasics were evaluated from 2002 - 2013 , the profile of gender, age and type of medication used by patients with active registration in May 2015 were also analysed . Results: In May 20 15, 5,403 patients were register ed in the program for the period of 90 days to receive cholinesterase inhibitors. 3,791 (70%) were female. The age group 70 to 79 years and 80 to 89 years had the highest number of patients, 39 % and 43 %, respectively. The average age was 79.4 years (SD = 9.56) . We estimated to 25.36% the coverage of the distribution of drugs by the program . Most patients (55%) use d donepezil and Fortaleza remained as the main anticholinesterase d istribution center in the state from 2002 to 2013. F rom 2002 the cost s have risen up to 8 million reais in 2010 . Since then, the amount spent with the distribution of drugs has been reduced gradual ly, reaching 3.8 million reais in 2013. In total, it was sp ent 53 million reais in distribution of anticholinesterasics from 2002 to 2013. Conclusion: the distribution of anticholinesterasics in Ceará , despite the growth in recent years, maintains a low coverage, centered on the state capital.
Doença de Alzheimer é uma importante causa de perda da funcionalidade e aumento de gastos diretos e indiretos no mundo inteiro. Com o avançar da doença para formas mais graves, torna-se mais proeminente o déficit colinérgico nas áreas corticais, sendo esse um dos alvos da terapêutica medicamentosa com inibidores da acetilcolinesterase. No Brasil, em 2002, a Portaria GM/MS nº 703-02 instituiu, no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, o Programa de Assistência aos Portadores da Doença de Alzheimer. O objetivo deste trabalho é caracterizar a o perfil de distribuição e custos dos medicamentos do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica para Doença de Alzheimer (CEDA) no Estado do Ceará. Metodologia: Trata-se de um estudo descritivo com utilização de dados secundários provenientes da Coordenadoria de Assistência Farmacêutica da Secretaria de Saúde do Estado do Ceará – COASF-SESA acerca da distribuição e custos de medicamentos do componente especializado da Assistência Farmacêutica para a Doença de Alzheimer de 2002 a 2013. A partir de informações do sistema HORUS, Foram avaliados o perfil de sexo, idade e tipo de medicamento utilizado pelos pacientes com cadastro ativo em maio de 2015. Resultados: Em maio de 2015, 5.403 pacientes mantinham cadastro ativo referente ao período de 90 dias para recebimento de anticolinesterásicos. Destes, 3.791 (70%), eram do sexo feminino. As faixas etárias 70 a 79 anos e 80 a 89 anos concentravam o maior número de pacientes, 37% e 43%, respectivamente. A média de idade foi de 79,4 anos (DP = 9,56). A maioria dos pacientes (55%) fazia uso de donepezila. Estimou-se a cobertura da distribuição de medicamentos pelo programa em 25,36%. Fortaleza se manteve como principal centro de distribuição de anticolinesterásicos no estado no período de 2002 a 2013. A partir de 2002 os valores se mostraram ascendentes, com maior custo em 2010 (8 milhões de reais). Desde então, o valor despendido com a distribuição dos fármacos tem sido reduzido paulatinamente, atingindo a marca de 3,8 milhões de reais em 2013. No total, foram dispendidos 53 milhões de reais na distribuição de anticolinesterásicos, no período de 2002 a 2013. Conclusão: a distribuição de medicamentos do CEDA, no Ceará, apesar do crescimento nos últimos anos, mantém uma baixa cobertura abaixo da esperada e centralizada na capital do estado e os custos têm-se reduzido.

A doença de Alzheimer (DA) é uma neuropatologia grave e sem cura que se caracteriza por um distúrbio progressivo da memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. Estimativas apontam que esta doença atinge aproximadamente 37 milhões de pessoas em todo o mundo e é considerada a maior causa de demências degenerativas em indivíduos acima dos 60 anos. Com o aumento da expectativa média de vida da população mundial, doenças associadas à longevidade como DA e a doença de Parkinson passaram a representar um grande desafio, onde o desenvolvimento de ações terapêuticas mais eficazes e seguras consiste em um dos objetivos mais perseguidos no cenário científico internacional. Dentre as alterações fisiopatológicas associadas ao desenvolvimento da DA, a redução da função colinérgica central tem sido o principal alvo dos fármacos disponíveis que atuam, em sua maioria, na inibição da acetilcolinesterase, enzima-chave na cascata biossintética e na regulação da concentração de acetilcolina nas fendas sinápticas. A busca por novos fármacos anticolinesterásicos com esqueleto carbônico inovador, levou-nos ao planejamento de um novo protótipo de candidato a fármaco desenhado pela hibridação molecular das estruturas do donepezil (2) e da rivastigmina (3), dois fármacos disponíveis para o tratamento da DA, com a inserção de uma subunidade acil-hidrazona visando propriedades antinflamatórias adicionais. O planejamento sintético da série 26 foi baseado numa abordagem convergente envolvendo o acoplamento dos intermediários-chave, hidrazida 29 e o aldeído piperidínico 33. Realizou-se um estudo comparativo de diferentes condições oxidativas para obtenção do aldeídochave observando os melhores rendimentos, independente do agente oxidante, para álcoois benzílicos, os melhores tempos reacionais e rendimentos de conversão foram observados com a utilização de NaNO2/Ac2, a melhor condição de obtenção de aldeídos não-conjugados foi obtida utilizando PCC/DMSO como oxidantes.
Alzheimer's disease (AD) is a serious and incurable neuropathology, characterized by a progressive disturbance in memory and other cognitive functions, affecting dramatically the social and occupational behavior. Hitting 37 millions people in the world, AD is considered the main cause of degenerative dementia in individuals over the age 60. With the increase of life expectancy of population worldwide, diseases associated to longevity such as AD and Parkinson's disease perform a big challenge, where the development of more efficient and safety therapeutic agents becomes the main target for research groups and Pharmaceutical Industry. Among the pathophysiological changes associated with the development of AD, the reduction of central cholinergic function has been the main target of the available drugs, which work mainly in the inhibition of acetylcholinesterase, a key enzyme in the biosynthetic cascade and regulation of the concentration of acetylcholine in synaptic clefts. The search for new anti-cholinesterase drugs, with innovative carbon skeleton and pharmacological profile, led us to design a new drug candidate prototype by using molecular hybridization of the structures of donepezil (2) and rivastigmine (3), two drugs available for the AD treatment. Furthermore, we proposed the insertion of an acyl hydrazone subunit aiming to achieve additional anti-inflammatory properties. The synthetic route for the series 26 was based on a convergent approach involving the coupling of the key-intermediates hydrazide 29 and the piperidine aldehyde 33.

Submitted by JULIANA BUENO SANTANA null (juli_bsantana@hotmail.com) on 2016-05-05T15:29:58Z No. of bitstreams: 1 Dissertação final.pdf: 1846480 bytes, checksum: 4a7009afba6cc2b58f17ba4282681092 (MD5)
Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-05-09T13:47:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 santana_jb_me_sjc.pdf: 1846480 bytes, checksum: 4a7009afba6cc2b58f17ba4282681092 (MD5)
Made available in DSpace on 2016-05-09T13:47:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 santana_jb_me_sjc.pdf: 1846480 bytes, checksum: 4a7009afba6cc2b58f17ba4282681092 (MD5) Previous issue date: 2016-02-22
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
A doença periodontal (DP) é uma das infecções mais comuns dos seres humanos e é caracterizada pela destruição dos tecidos de suporte dentários, incluindo o osso alveolar. Recentemente tem sido demonstrado que a regulação sistêmica da remodelação óssea é feita também por duas ramificações do Sistema Nervoso Autônomo: a simpática, que favorece a perda óssea, e a parassimpática, que favorece o acréscimo de massa óssea. O objetivo desse trabalho foi verificar, através da administração de inibidores da acetilcolinesterase, o efeito da neuromodulação parassimpática na DP induzida e no tecido ósseo em camundongos. Foram utilizados 40 camundongos machos, divididos em 4 grupos: (1) Grupo Galantamina (G), dez animais com DP induzida e tratados com 3 mg/Kg/dia de Galantamina; (2) Grupo Donepezil (D), dez animais com DP induzida e tratados com 2 mg/Kg/dia de donepezil; (3) Grupo Ligadura (L), dez animais com DP induzida; e (4) Grupo Controle (C). A indução da doença periodontal foi realizada com a inserção de fio de algodão ao redor dos primeiros molares inferiores e o tratamento durou 42 dias. No dia do sacrifício, amostras de sangue foram coletadas para análise sorológica do fator nuclear κB ligante (RANKL) e osteoprotegerina (OPG). As hemimandíbulas esquerdas foram submetidas à análise histomorfométrica e os fêmures esquerdos, ao teste de flexão em três pontos para avaliação das propriedades extrínsecas e intrínsecas. O uso dos medicamentos não reduziu a perda óssea alveolar dos grupos tratados. Também não foram observadas diferenças estatísticas significantes com relação às propriedades biomecânicas dos fêmures ou à concentração sérica de RANKL e OPG. Concluímos que a galantamina e o donepezil, nas doses e período utilizados, não influenciaram a patogênese da DP ou a remodelação óssea sistêmica.
Periodontal disease (PD) is one of the most common infections of human beings, and it is characterized by destruction of tooth supporting tissues, including alveolar bone. Recently it has been shown that the systemic regulation of bone remodeling is also made by two branches of the autonomic nervous system: the sympathetic, favoring bone loss and the parasympathetic, which promotes increase of bone mass. The aim of this study was to verify, through the administration of acetylcholinesterase inhibitors, the effect of parasympathetic neuromodulation in induced periodontitis and bone tissue in mice. Forty male mice were divided into 4 groups: (1) Group Galantamine (G), ten animals with induced PD and treated with 3 mg/ kg/day of galantamine; (2) Donepezil group (D), ten animals with induced PD and treated with 2 mg/kg/day of donepezil; (3) Ligature group (L), ten animals with induced PD; and (4) control group (C). The induction of periodontal disease was carried out with a cotton thread insertion around the lower first molars and the treatment lasted 42 days. On the day of sacrifice, animalsblood samples were collected for serological analysis of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG). The left hemimandibles were submitted to histomorphometric analysis and the left femur to the three point bending test for assessment of extrinsic and intrinsic properties. The use of the drugs did not reduce alveolar bone loss in treated groups. No statistically significant differences regarding the biomechanical properties of femurs or serum RANKL and OPG were observed. We conclude that galantamine and donepezil, at doses and time used, did not influence the pathogenesis of PD or systemic bone remodeling.
CNPq: 459759/2014-0

Orientadora: Dulce Helena Siqueira Silva
Banca: Cintia Duarte de Freitas Milagre
Banca: Mariana Helena Chaves
Resumo: Sabe-se que os fungos exercem importantes papéis no cotidiano, sendo utilizados na produção de alimentos fermentados e de enzimas de interesse industrial, em processos de biodegradação e tratamento biológico de efluentes, além de auxiliar na agricultura como parte do corpo de decompositores, e ainda na defesa e crescimento de plantas em que vivem em simbiose. Adicionalmente, nos últimos anos, as pesquisas com fungos e outros micro-organismos têm-se intensificado pelo surgimento de evidências crescentes de seu potencial como fonte de substâncias bioativas para o desenvolvimento de agentes terapêuticos, como as penicilinas e cefalosporinas - antibióticos, a mevastatina e lovastatina - redutores de colesterol, ciclosporina e rapamicina-imunossupressores, entre outros. Muitos fungos endofíticos possuem potencial farmacológico, demonstrando atividades como citotóxica, antibacteriana, anticolinesterásica, antifúngica, antiplasmódica, entre outras. Além de indicarem ser fonte de uma grande variedade de novos metabólitos secundários, decorrente de sua quimiodiversidade marcante. Este contexto levou à investigação de uma linhagem fúngica isolada da alga marinha Asparagopsis taxiformis (Delile) Trevisan, identificada como Microascus intricatus. O cultivo desta linhagem em meio PDB por 28 dias, 65 frascos de Erlenmeyer forneceu o extrato AT-07, que foi submetido a partição com acetato de etila. As frações AT-07 F3, AT-07 F4 e AT-07 F6 foram submetidas a procedimentos cromatográficos e l... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Fungi play important roles in our daily life as in the production of fermented food and enzymes for industrial applications, biodegradation processes and biological treatment of effluents, in addition to its roles in agriculture, enhancing decomposition, and defense and growth of plants living in symbiosis.Research involving fungi and other microorganisms has been intensified in the last decades owing to growing evidence of their potential as important sources of novel bioactive compounds for the development of therapeutic agents as penicillins, cephalosporins (antibiotics), mevastatin and lovastatin (cholesterol lowering agents), cyclosporine and rapamycin (immunosuppressors), among others.Several endophytic fungal strains exhibit pharmacological potential as cytotoxic, antibacterial, anticholinesterase antifungal, antiplasmodial activities, which has been markedly associated to the huge chemodiversity of their secondary metabolites.Such context prompted us to investigate one fungal strain isolated from marine red alga Asparagopsis taxiformis (Delile) Trevisan, which has been identified as Microascus intricatus.Cultivation of the fungal strain in PDB media for 28 days, Erlenmeyr flasks yielded extract AT-07 partition with etoac extract which was submitted to chromatographic procedures and led to the isolation of natural products belonging to diketopiperazines classes and one isoflavone.The isolated compounds were identified as cyclo-(Pro-Tir), cyclo-(ProPhe), cyclo-(Phe-Phe)... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre

Orientador: Roberto Rittner Neto
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Made available in DSpace on 2018-08-21T10:40:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bitencourt_Michelle_M.pdf: 771721 bytes, checksum: 1771939b9c0680c7375ae9953fca996f (MD5) Previous issue date: 2012
Resumo: O presente trabalho trata de um estudo sobre compostos que se comportam como inibidores da acetilcolinesterase, uma importante enzima do processo de cognição. A acetilcolinesterase atua na hidrólise da acetilcolina, responsável pela comunicação entre os neurônios. Uma das modalidades para o design racional de fármacos é a estimativa de propriedades biológicas de novas moléculas utilizando métodos computacionais. Análise quantitativa entre estrutura química e atividade biológica (QSAR) é uma dessas técnicas. No presente trabalho, análise multivariada de imagens aplicada em QSAR (MIA-QSAR) foi utilizada para se construírem modelos QSAR preditivos para uma série congênere de carbamatos com atividade anticolinesterásica. Os bons resultados estatísticos da modelagem credenciaram o modelo MIA-QSAR construído a predizer a atividade biológica de alguns novos derivados, potencialmente úteis para o tratamento do Mal de Alzheimer
Abstract: The present work describes the study of some compounds which act as acetylcholinesterase inhibitors a very important enzyme in the cognitive process. zAcetylcholinesterase is responsible by the hydrolysis of acetylcholine, which accounts for the communication among the neurons. One of the approaches for the rational pharmaceuticals design is the estimation of the biological properties of new molecules using computational methods. The quantitative analysis between chemical structure and biological activity (QSAR) is one of these techniques. In the present work, the multivariate analysis of images applied in QSAR (MIA-QSAR) was employed for building predictable QSAR models for a congenial series of carbamates which exhibit anticholinesterase activity. The significant statistical results from this treatment enabled the MIA-QSAR model thus obtained to reliably predict the biological activity of some new derivatives, as potentially useful for the Alzheimer Disease treatment
Mestrado
Ciencias Biomedicas
Mestra em Ciências Médicas

O aumento da qualidade e da expectativa média de vida observados nas últimas décadas vem tornando doenças associadas à longevidade como a Doença de Alzheimer (DA) um grande desafio científico e de saúde pública. No Brasil, estima-se que 1,2 milhões de pessoas sejam portadoras de DA, uma patologia crônica, progressiva, e sem cura até o momento. Esta doença é caracterizada por diminuição progressiva da memória e da capacidade cognitiva, da degradação de neurônios colinérgicos em muitas áreas do SNC, com dramática redução de neurotransmissores, entre os quais a acetilcolina é o mais importante. Além disso, inúmeros estudos apontam para uma importante contribuição do processo neuro-inflamatório no avanço da neurodegeneração. A busca por novas entidades químicas capazes de interferir no avanço da DA, inibindo a atividade da enzima AChE, podendo ainda atuar em outras vias terapêuticas, levou ao planejamento de uma nova série de híbridos moleculares simbióticos: anticolinesterásicos e anti-inflamatórios, desenhados por hibridização molecular entre as estruturas da rivastigmina, do donepezil e acilidrazonas anti- inflamatórias. A síntese de uma nova série de compostos híbridos (29) foi realizada a partir do 4- carbóxi-benzaldeído (30), que resultou em 21 novas moléculas que se diferenciam na substituição do grupo -OH na posição 3 do núcleo piperidínico e na subunidade benzílica terminal ligada ao espaçador acilidrazônico do esqueleto básico de 29. A avaliação farmacológica desta série revelou importantes propriedades anti-inflamatorias das substancias LFQM-54 (36b), LFQM-55 (36a), LFQM- 65 (36e), LFQM-67 (36l) e LFQM-69 (29a), dentre as quais LFQM-67, LFQM-69 e LFQM-65, foram as mais ativas. A avaliação da atividade inibitória de acetilcolinesterase foi indicativo que os derivados acilidrazônicos hidroxilados na subunidade piperidínica apresentaram maior atividade inibitória da enzima, variando de 65 a 91%, com IC50 entre 3,02 e 30,54 μM. Destes, LFQM-57 foi a mais potente da série, sendo que LFQM-67 foi uma das substâncias com maior potência anti-inflamatoria e a segunda mais potente na inibição da AChE, seguido de LFQM-55. Por outro lado, LFQM-69, que teve a posição 3-piperidínica carbamoilada, foi extremamente potente no modelo inflamatório, mas sem atividade anticolinesterásica relevante. Estes resultados sugerem que a subunidade piperidínica com um grupamento hidroxila livre na posição C-3 é fundamental farmacoforicamente para a atividade dupla anti-inflamatória e anticolinesterásica. Alem disso, os derivados LFQM-74, LFQM-75 e LFQM- 88, que se mostraram potentes inibidores de AChE, ainda não foram avaliados em modelos de inflamação, podendo contribuir para a identificação de outros candidatos com perfil duplo inovadores.
The increasing in life quality expectancy observed in recent decades, has focused great attention over diseases associated with longevity, like Alzheimer's disease (AD) that represent great scientific challenges to science and public health programs. In Brazil, it is estimated that 1.2 million people are suffering from AD, a chronic, progressive, and incurable disease until now. This pathology is characterized by progressive loss in memory and cognitive abilities, with death of cholinergic neurons in many areas of the CNS, accompanying by a dramatic reduction in release of neurotransmitters, particularly acetylcholine, the most important of them associated to AD’s physiopathology. In addition, numerous studies have pointed an important contribution of neuro-inflammatory process in the advance of neurodegeneration and neuronal loss. Nowadays there are only four drugs commercially available for AD treatment and the search for new chemical entities capable to diminish or blockade the progress of AD is still a great challenge to medicinal chemists. As a part of an ongoing research program, we decide to investigate the design of a new series of acetylcholinesterase (AChE) inhibitors that could also exert anti-inflammatory properties, by an innovative dual or symbiotic pharmacological profile. So, a novel structural pattern was drawn by molecular hybridization of two commercial acetyl cholinesterase inhibitors, rivastigmine and donepezil, including an acylhydrazone subunit, that was expected to introduce anti-inflammatory properties. The synthetic route of the new series of hybrid compounds (29) was planned from 4-carboxy-benzaldehyde (30), as a starting material, which resulted in 21 new molecules, differing in the substituent at C-3 position of the piperidine ring and at the benzylic subunit connected to the acylhydrazone spacer of the basic skeleton 29. Pharmacological evaluation of these series showed significant anti-inflammatory properties of compounds LFQM-54, LFQM-55, LFQM-65, LFQM-67 and LFQM-69, among which LFQM-67, LFQM-69 and LFQM-65 were the most active. The in vitro evaluation of inhibitory activity of acetylcholinesterase disclosed that acylhydrazones derivatives with a hydroxyl group in the piperidine subunit showed the higher inhibitory activity AChE, ranging 65-91%, with IC50 ranging from 3.02 to 30.54 μM. Among these, LFQM-57 was the most potent, and LFQM-67 was also one of the compounds with higher anti-inflammatory potency and the second most potent in AChE inhibition, followed by LFQM-55. Moreover, LFQM-69, with an ethylcarbamoyl substituent at the piperidine moiety, was extremely powerful in the inflammatory model, without significative anti-cholinesterase activity. These findings suggest that the piperidine subunit with a free hydroxyl group at position C-3 is an essential pharmacophoric group for dual anti- inflammatory and acetylcholinesterase inhibitory profile. Moreover, compounds LFQM-74, LFQM-75 and LFQM--88, which showed potent inhibitors of AChE, were not still evaluated in inflammatory models and may additional contribute to the identification of other innovative drug prototype candidates.
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina. Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia.
Made available in DSpace on 2012-10-20T21:49:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 193681.pdf: 1147048 bytes, checksum: 4850114a798d1e7505fd423c121df3ef (MD5)
Joinville, a maior cidade do estado de Santa Catarina, possui mais de 200 indústrias altamente poluidoras. Estudos prévios realizados nesta região pela Fundação do Meio Ambiente (FATMA) observaram que em alguns rios, particularmente o "Rio do Braço" mostraram alta toxicidade para Daphnia magna e Danio rerio. O objetivo deste estudo foi analisar alguns biomarcadores de contaminação em tilápias (Oreochromis niloticus) engaioladas e colocadas em dois pontos do "Rio do Braço" (RB1 - perto de efluentes industriais; RB2 - aproximadamente um Km distante do local de despejo), e um local de referência (REF1 - "Fundação Municipal 25 de Julho"). Após sete dias, os animais foram mortos para a obtenção de sangue, cérebro e fígado. No fígado foram analisadas a expressão da isoforma CYP1A e da glicoproteína-P (PgP), as atividades das enzimas colinesterase (ChE), glutationa S-transferase (GST) e catalase (CAT). No sangue foi analisada a concentração de hemoglobina. No plasma foram analisadas as atividades das enzimas alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e a capacidade antioxidante. Nos eritrócitos foi analisada a atividade da d-aminolevulinato desidratase (d-ALA-D), e no cérebro foi analisada a atividade da colinesterase (ChE). Todos os peixes colocados em RB1 morreram antes de 8 horas de exposição, provavelmente devido às condições anóxicas observadas neste local. Os animais mantidos em RB2 apresentaram níveis significativamente maiores da atividade da CAT (129%), GST (26,7%) e CYP1A (448%) hepáticas e AST (23%) e ALT (67%) plasmáticas que nos animais da região referência. Nenhuma diferença foi observada nos níveis de PgP, na atividade da ChE na fração S9 hepática e cerebral entre os peixes mantidos no Rio do Braço e os animais referência. Porém, a ChE da fração Triton solúvel (TSF) foi maior (136,2%) no fígado dos peixes mantidos em RB2. Nenhuma diferença estatística foi observada na atividade enzimática da d-ALAD, na concentração de hemoglobina e na capacidade antioxidante do plasma dos peixes mantidos nos locais REF1 e RB2. Com base nestes resultados podemos concluir que os organismos mantidos no "Rio do Braço" foram expostos a uma condição de estresse químico, evidenciado pelos elevados níveis hepáticos de CYP1A, CAT e GST (biomarcadores de exposição a compostos orgânicos no ambiente) e plasmáticos das AST e ALT (indicadores de lesão tecidual).

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, incapacitante e sem cura, caracterizada pela diminuição progressiva da memória e declínio severo da cognição, associados com a degradação de neurônios colinérgicos em muitas áreas do Sistema Nervoso Central (SNC). Fisiologicamente, a evolução da doença está relacionada com a deposição de placas amiloides extracelulares e de emaranhados neurofibrilares intracelulares, com dramática redução de neurotransmissores, principalmente da acetilcolina (ACh) e da instalação de um complexo processo neuro-inflamatório. Diante da recente caracterização do aspecto multifatorial associado à instalação e evolução da DA, uma nova estratégia de planejamento e busca por novos fármacos tem considerado a ação múltipla, e não mais em um único alvo, como uma forma mais eficiente de tentar-se obter novas entidades químicas eficientes e seguras. A busca por novas entidades químicas capazes de interferir no avanço da DA, inibindo a atividade da enzima AChE, podendo ainda atuar em outras vias terapêuticas, levou ao planejamento de uma nova série de híbridos moleculares com ação dupla: anticolinesterásicos e anti-inflamatórios, desenhados por hibridação molecular entre as estruturas do donepezil, uma série de arilidrazonas piperidínicas semi-sintéticas com propriedades anti-inflamatórias e o LASSBio-767, um alcaloide semi-sintético inibidor seletivo de AChE. Neste novo projeto, visamos à síntese de uma série de novos híbridos análogos ao donepezil e sua caracterização como possíveis inibidores de AChE e anti-inflamatórios. Os resultados obtidos até o momento, levaram à identificação das substâncias LFQM-56 e LFQM-67, como possíveis candidatos a fármacos com atividade dupla, tendo demonstrado tanto propriedades anticolinesterásicas, como anti-inflamatórias. Por outro lado, a substância LFQM-73 apresentou excelente propriedade anti-inflamatória e LFQM-57, LFQM-75 e LFQM-88 demonstraram alta atividade inibitória da acetilcolinesterase.
Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive lack of memory and severe loss in cognition, associated with the degradation of cholinergic neurons in many areas of the central system nervous (CSN). Physiologically, the evolution of the disease is related to the extracellular deposition of amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles, with severe reduction in concentration of neurotransmitters, mainly acetylcholine (ACh) and installation of a complex neuroinflammatory process. Recently, the onset and progress of DA have been well characterized as a multifactorial process, associated to abnormal metabolization of Aβ, hyperphosphorylation of tau protein, oxidative stress and generation of reactive Oxygen especies, affecting neuronal and mitochondrial function, and a complex inflammatory process of neuronal tissue. These modern overview of DA have been decisive for changes in the design and search for new drugs, considering that multiple directed ligands could be more effective than molecules targeting specific and single targets. In these context, we proposed a new series of donepezil derivatives, designed as novel dual prototype drug candidates, acting as anti-inflammatory and acetylcholinesterase inhibitors. These new series, with innovative structural pattern, was planned by molecular hybridization among structural subunits from donepezil, a new series of anti-inflammatory semi-synthetic aryl-hydrazones derived from natural (-)-cassine, and LASSBio-767, a semi-synthetic selective inhibitor of AChE. The results obtained up to the moment, led us to identify LFQM-56 and LFQM-67, as possible candidates to drugs with dual activity, showing both anticholinesterase and anti-inflammatory properties. On the other hand, LFQM-73 showed excellent anti-inflammatory profile and LFQM-57, LFQM-75 and LFQM-88 showed promise acetylcholinesterase inhibitory activities.
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Orientador:
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Made available in DSpace on 2018-08-18T16:30:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pinheiro_GlauciaMelinaSquizato_M.pdf: 10487701 bytes, checksum: fedb6a8be09bd0cb49b2fe1aaca9ba90 (MD5) Previous issue date: 2011
Resumo: Este trabalho descreve um estudo teórico-experimental envolvendo derivados da Piridostigmina e do Edrofônio, que possuem ação como inibidores da enzima acetilcolinesterase. Os anticolinesterásicos são utilizados como medicamento para o tratamento do Mal de Alzheimer. Primeiramente foram sintetizados os derivados da Piridostigmina (brometo de N,N-dimetilcarbamato de N'-metilpiridínio), com substituintes no carbono 5 do anel piridínico: fenila, p-metoxifenila, p-nitrofenila, p-clorofenila, e um derivado do Edrofônio (brometo de 2,6-tetraidro-N,N-dimetil-3-hidroxi-5-fenilpiridínio). O procedimento proposto envolveu como intermediários os 2,6-tetraidro-N,N-dimetil-3-oxo-5-fenilpiridínio p-substituídos, com estrutura de sal interno (cargas negativa e positiva no oxigênio e nitrogênio, respectivamente). Todos os compostos tiveram suas propriedades físico-químicas (ponto de fusão, análise elementar) e espectroscópicas (RMN e IV) analisadas, tanto para os sais cíclicos intermediários como para os produtos finais. Através de cálculos teóricos analisamos as geometrias moleculares e densidades de carga dos compostos finais. Investigamos também as propriedades biológicas referentes à atividade anticolinesterásica do derivado do Edrofônio determinada através do Método de Ellman modificado. Neste teste observamos que este composto possui uma atividade anticolinesterásica superior ao fármaco comercial, sendo que, o fármaco comercial inibiu 62,9% a atividade enzimática total, contra 100% de inibição do composto, ambos na concentração de 0,1 mol / L
Abstract: This project describes a theoretical and experimental study involving pyridostigmine and edrophonium derivatives, which can be used as inhibitors of the acetylcholinesterase enzyme. The anticholinesterase agents are used as medicine for the treatment of Alzheimer's disease. Firstly pyridostigmine (N,N-dimethylcarbamate N'-methyl-5-phenyl-pyridinium bromides) derivatives (phenyl, p-nitrophenyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl) and 2,6-tetrahydro-N,N-dimethyl-3-hidroxy-5-phenylpyridine bromide (edrophonium derivative) were prepared. All compounds were characterized from their physicochemical (melting point, elemental analysis) and a spectroscopic property (NMR and IR) for both cyclic salts intermediates and the final products. Through theoretical calculations it has been assessed molecular geometries and charge densities of the final compounds. It has also been investigated the biological properties related to the activity of anticholinesterase edrophonium derivative, which was accessed from modified Ellman method. It has been found that edrophonium derivative present anticholinesterase activity much higher than the commercially available drug. From our results, while commercial drug inhibit 62.9% of the total enzyme activity, edrophonium derivative inhibit 100%, both at the same concentration (0.1 mol L-1)
Mestrado
Ciencias Biomedicas
Mestre em Ciências Médicas

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa e a principal causa de demência em idosos. Os mecanismos fisiopatológicos mais envolvidos na DA são: o acúmulo do peptídeo beta amiloide (A?) em agregados extracelulares, e a formação dos emaranhados neurofibrilares (ENF). A Proteína Precursora do Amiloide (APP) é clivada pelas secretases alfa (ADAM10), beta (BACE1) e y (Presenilina 1 [PSEN1]). As plaquetas contêm 95% da APP circulante e possuem toda a maquinaria necessária para estudar perifericamente a APP e suas secretases. A pesquisa de biomarcadores na DA tem como objetivo identificar, em vida, os indicadores do processo patogênico em fluídos corporais e/ou por métodos de imagem cerebral. O objetivo do presente estudo foi investigar proteínas envolvidas no metabolismo da APP em plaquetas de pacientes com DA e o potencial de modificação destas vias pela ação do tratamento com cloridrato de donepezila. Para tanto foram analisadas amostras de 23 pacientes com DA leve ou moderada, avaliados antes e depois de 6 meses de tratamento e 38 indivíduos idosos cognitivamente saudáveis (controles). As variáveis de desfecho estudadas foram: (1) expressão protéica de ADAM10, BACE1 e PSEN1; (2) expressão protéica dos metabólitos secretados da APP de 110 e 130kDa, possibilitando o cálculo da razão de APP (rAPP); e (3) atividade enzimática das APP-secretases ADAM10 e BACE1. Foram utilizados os métodos de western blotting e o fluorimétrico. Encontramos, nos pacientes com DA pré-tratamento, uma diminuição da rAPP em relação aos controles; porém, não identificamos diferenças após seis meses de tratamento. Os níveis de ADAM10 mostraram-se menores em pacientes com DA na avaliação basal quando comparados aos controles, mas também sem modificação com o tratamento, o tratamento mostrou-se associado a uma redução da expressão de BACE1 em pacientes com DA, embora não tenhamos encontrado diferenças entre pacientes e controles na avaliação basal. A expressão de PSEN1 mostrou-se menor nos pacientes com DA pré-tratamento quando comparada aos controles, sem contudo haver alteração em resposta ao tratamento. Quanto à atividade enzimática de ADAM10 e BACE1, não observamos diferenças nos valores pré e pós-tratamento. Nossos achados reforçam a utilidade da utilização de plaquetas como matriz biológica para o estudo do metabolismo da APP em tecidos periféricos e para a investigação de efeitos modificadores da patogenia da DA a partir do tratamento com drogas antidemência
Alzheimer\'s disease (AD) is a neurodegenerative disease and the major cause of dementia in the elderly. The main mechanisms in AD are: extracellular aggregates of beta amyloid peptide (Abeta) and neurofibrillary tangles formation (NFT). Amyloid Precursor Protein (APP) is cleaved by the secretases alfa (ADAM10), beta (BACE1) and ? (Presenilin 1 [PSEN1]). Platelets containing 95% of the circulating APP and possess all the machinery necessary to study peripherically APP and its secretases. The search for biomarkers in AD aims to identify, in life, the pathogenic process indicators in body fluids and/or brain image methods. The aim of this study was to investigate proteins involved in APP metabolism in platelets of AD patients, and the potential modification of these pathways by treatment with Donepezil hydrochloride. Therefore, 23 patients with mild to moderate AD evaluated before and after 6 months treatment and 38 healthy elderly subjects (controls) were analyzed. Outcome variables were: (1) ADAM10, BACE1 and PSEN1 expression; (2) APP secreted metabolites expression (110 and 130kDa), allowing the APP ratio (rAPP) estimate; (3) APP-secretase ADAM10 and BACE1 enzymatic activity. Western blotting and fluorimetric methods were used. We found in AD patients pre-treatment, a decrease of rAPP compared to controls; however, we did not identify differences of this parameter after six months of treatment. The ADAM10 levels were lower in AD patients at baseline when compared to controls, however no differences were observed after treatment. Treatment was associated with a reduction of BACE1 expression in AD patients, although we have not found differences between patients and controls at baseline. PSEN1 expression was lower in pre-treatment AD patients compared to controls. No differences were observed after treatment. Concerning to BACE1 and ADAM10 enzymatic activity, we did not observe differences in pre and post-treatment. Our findings strengthen the use of platelets as a biological matrix for the APP metabolism as well as the modifying effects on AD pathogenicity of antidementia drugs

Orientador: Paulo José Fortes Villas Bôas
Banca: Alessandro Ferrari Jacinto
Banca: Flávia Cristina Goulart
Resumo: Objetivos: Analisar o perfil da prescrição de inibidores da colinesterase e de outros medicamentos em pacientes idosos portadores de demência da doença de Alzheimer (ddA) atendidos em centro de atenção a idosos no município de Bauru/SP. Métodos: Estudo de delineamento transversal, descritivo e analítico, realizado com idosos portadores de demência da doença de Alzheimer (ddA), do Programa Municipal de Atenção ao Idoso (PROMAI), no período de abril de 2015 a agosto de 2015. Participantes: 81 idosos (66 mulheres e 15 homens) que faziam acompanhamento no Programa Municipal de Atenção ao Idoso (PROMAI). Resultados: Dos idosos, 81,5% pertencia ao sexo feminino, 92,6% tinham 75 anos ou mais de idade, 64,2% não eram casados, 58% tinham até 4 anos de escolaridade, 60,5% tinham renda de até um salário mínimo, 60,5% tinham como cuidador principal as filhas e 90,1% residiam com algum familiar. Dentre as comorbidades mais comuns associadas às demências encontramos hipertensão arterial (29,6%), diabetes melitus (13,4%), hipotireoidismo (8,4%) e dislipidemias (7,8%). A capacidade cognitiva expressa pelo MEEM foi em média 14,5 pontos. A polifarmácia esteve presente em 63% dos idosos e, dentre eles, 77,8% faziam uso de algum MPI. A frequência de prescrição dos ICH foi: 54,9% rivastigmina, 33,3% donepezila e 11,8% galantamina. A memantina teve uma prevalência de prescrição de 2,5%. Dos motivos do não uso de tratamento para a ddA, os efeitos colaterais indesejáveis representaram 28% dos casos. Dos idosos estudados, 91% tinha acesso ao tratamento com os ICH através do programa de medicamentos do CEAF. O CDR (Clinical Dementia Rating) não foi encontrado na totalidade dos prontuários analisados. Conclusão: A polifarmácia esteve presente em 63% dos idosos estudados e 77,8% faziam uso de algum MPI. A polifarmácia teve associação... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Objectives: To analyze the profile of prescribing cholinesterase inhibitors and other medications in elderly patients with Dementia of Alzheimer's disease (DAD) met in Center of attention for the elderly in the city of Bauru/SP. Methods: Study of transverse, descriptive and analytical design, conducted with elderly patients with Dementia of Alzheimer's disease (DAD), in the Municipal Program of Attention to the older persons (PROMAI), from April to August 2015. Participants: 81 elderly (66 women and 15 men) who were monitoring the Municipal program of Attention to the Elderly (PROMAI). Results: Of the elderly 81.5% belonged to the female, 92.6% were 75 years or older, 64.2% were unmarried, 58% had up to 4 years of schooling, 60.5% had incomes up to 1 minimum salary, 60.5% had as main caregiver daughters and 90.1% lived with a family member. Among the most prevalent comorbid associated with dementias found Hypertension (29.6%), Diabetes mellitus (13.4%), Hypothyroidism (8.4%) and dyslipidemias (7.8%). Cognitive ability expressed by the MMSE was an average of 14.5 points. The polypharmacy was present in 63% of the elderly and among the elderly 77.8% made use of some MPI. The frequency of prescription of (the) ICH was: 54.9% rivastigmine, 33.3% Donepezil and 11.8% galantamina. Memantine had a prevalence of prescription of 2.5%. The reasons of the non-use of treatment for DAD, the undesirable side effects accounted for 28% of the cases. The elderly studied 91% had access to treatment with the ICH trough medication program CEAF. The CDR (Clinical Dementia Rating) was not found in all the analyzed records. Conclusion: Polypharmacy was present in 63% of the elderly studied and 77.8% made use of some MPI. The polypharmacy had statistically positive association with the number of comorbid (p<0.01), education (p < 0.01), hypertension... (Complete abstract click electronic access below)
Mestre

Submitted by Iatã do Carmo Mendonça null (iata.mendonca@hotmail.com) on 2018-11-13T19:26:17Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Iatã Final.pdf: 6444130 bytes, checksum: 11f109faa73fa111dd02175f3cf51eaf (MD5)
Approved for entry into archive by Ana Carolina Gonçalves Bet null (abet@iq.unesp.br) on 2018-11-21T12:18:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 mendonca_ic_me_araiq_int.pdf: 6335142 bytes, checksum: 3275b085559a59aa0ff58a993812c371 (MD5)
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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Considerando a variedade de compostos encontrados em produtos de origem natural, o estudo da biodiversidade de um país é de interesse tanto científico quanto econômico. Sendo possível destacar os ecossistemas marinhos que apresentam biodiversidade comparável às florestas tropicais. Devido ao ambiente diferenciado, muitas vezes inóspito, os habitantes do ambiente marinho exibem características bioquímicas diferenciadas, mostrando grande potencial para bioprospecção. A importância do estudo de organismos marinhos na busca por metabólitos secundários bioativos levou à proposta de aprofundar a prospecção química do fungo endofítico Humicola fuscoatra, isolado da alga vermelha Asparagopsis taxiformis. A partir de seu extrato foi possível purificar por técnicas cromatográficas, e identificar 7 substâncias com base nos dados de ressonância magnética nuclear uni e bidimensional (RMN de 1H, RMN de 13C, TOCSY-1D, COSY, HSQC, HMBC) e espectrometria de massas (EM). Dentre estes foram identificados um composto da classe das dicetopiperazinas (P01), duas isocumarinas (P02 e P05), além de 4 substâncias não relatadas na literatura, incluindo três valerolactamas (P03, P06 e P07) e uma cicloexadienona (P04). Além dos compostos purificados por CLAE, foi possível identificar duas substâncias por cromatografia a gás acoplada a espectrometria de massas (CG-EM) sendo elas uma dicetopiperazina e um ftalato. A variedade estrutural dos compostos isolados e a grande quimiodiversidade do extrato de Humicola fuscoatra reforçam a necessidade de se realizar estudos químicos de fungos endofíticos de origem marinha, visto que estes são uma fonte de metabólitos com grande potencial para contribuir na busca por protótipos para novos agentes terapêuticos, além de enfatizar a importância da preservação dos biomas aquáticos, sob constante ameaça por impactos ambientais e mudanças climáticas.
Seeing the variety of compounds obtained from natural products, study a country biodiversity have a scientific interest as well as economic. It is possible to highlight marine ecosystems that present biodiversity comparable to rainforests. Due to the unique environment, often inhospitable, the organisms of the marine environments display uncommon biochemical characteristics, showing great potential for bioprospecting. The importance of the study of marine organisms in the search for bioactive compounds led to the proposal to deepen the prospection of the endophytic fungus Humicola fuscoatra, isolated from the red alga Asparagopsis taxiformis. Its extract led to the purification by chromatographic methods, and identification of 7 compounds based on their NMR spectral data obtained by uni and bidimensional experiments (1H NMR, 13C NMR, TOCSY-1D, COSY, HSQC, HMBC) and mass spectrometry (MS). One diketopiperazine (P01), two isocoumarins (P02 and P05) in addition to four novel compounds, including three valerolactams (P03, P06 and P07) and one cyclehexadienone (P04) were isolated. Moreover another diketopiperazine and one phthalate derivative were identified by gas chromatography coupled to mass spectrometry (GC-MS). The structural variety of the identified compounds associated to the rich chemodiversity observed for the Humicola fuscoatra extract reinforces the need to develop additional chemical studies of endophytic fungal strains of marine origin, since they have been providing metabolites with great potential to the development of novel therapeutic agents, in addition to emphasize the importance of aquatic biomes preservation, as they have been continuously threatened by environmental and climate change impacts.

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Objetivos: Analisar o perfil da prescrição de inibidores da colinesterase e de outros medicamentos em pacientes idosos portadores de demência da doença de Alzheimer (ddA) atendidos em centro de atenção a idosos no município de Bauru/SP. Métodos: Estudo de delineamento transversal, descritivo e analítico, realizado com idosos portadores de demência da doença de Alzheimer (ddA), do Programa Municipal de Atenção ao Idoso (PROMAI), no período de abril de 2015 a agosto de 2015. Participantes: 81 idosos (66 mulheres e 15 homens) que faziam acompanhamento no Programa Municipal de Atenção ao Idoso (PROMAI). Resultados: Dos idosos, 81,5% pertencia ao sexo feminino, 92,6% tinham 75 anos ou mais de idade, 64,2% não eram casados, 58% tinham até 4 anos de escolaridade, 60,5% tinham renda de até um salário mínimo, 60,5% tinham como cuidador principal as filhas e 90,1% residiam com algum familiar. Dentre as comorbidades mais comuns associadas às demências encontramos hipertensão arterial (29,6%), diabetes melitus (13,4%), hipotireoidismo (8,4%) e dislipidemias (7,8%). A capacidade cognitiva expressa pelo MEEM foi em média 14,5 pontos. A polifarmácia esteve presente em 63% dos idosos e, dentre eles, 77,8% faziam uso de algum MPI. A frequência de prescrição dos ICH foi: 54,9% rivastigmina, 33,3% donepezila e 11,8% galantamina. A memantina teve uma prevalência de prescrição de 2,5%. Dos motivos do não uso de tratamento para a ddA, os efeitos colaterais indesejáveis representaram 28% dos casos. Dos idosos estudados, 91% tinha acesso ao tratamento com os ICH através do programa de medicamentos do CEAF. O CDR (Clinical Dementia Rating) não foi encontrado na totalidade dos prontuários analisados. Conclusão: A polifarmácia esteve presente em 63% dos idosos estudados e 77,8% faziam uso de algum MPI. A polifarmácia teve associação estatisticamente positiva com o número de comorbidades (p=0,0018), escolaridade (p=0,0017), hipertensão arterial (p=0,0013) e diabetes melittus (p<0,01) e o uso de MPI apresentou associação estatisticamente positiva com a polifarmácia (p<0,01). Dos medicamentos para tratar a ddA a rivastigmina aparece com a maior prevalência de uso, 34,6%, e 30,9% não faziam uso de nenhum tratamento para a ddA. Efeitos colaterais indesejáveis e doença em estado avançado, 28%, aparecem como os principais motivos de não uso de medicamentos.
Objectives: To analyze the profile of prescribing cholinesterase inhibitors and other medications in elderly patients with Dementia of Alzheimer's disease (DAD) met in Center of attention for the elderly in the city of Bauru/SP. Methods: Study of transverse, descriptive and analytical design, conducted with elderly patients with Dementia of Alzheimer's disease (DAD), in the Municipal Program of Attention to the older persons (PROMAI), from April to August 2015. Participants: 81 elderly (66 women and 15 men) who were monitoring the Municipal program of Attention to the Elderly (PROMAI). Results: Of the elderly 81.5% belonged to the female, 92.6% were 75 years or older, 64.2% were unmarried, 58% had up to 4 years of schooling, 60.5% had incomes up to 1 minimum salary, 60.5% had as main caregiver daughters and 90.1% lived with a family member. Among the most prevalent comorbid associated with dementias found Hypertension (29.6%), Diabetes mellitus (13.4%), Hypothyroidism (8.4%) and dyslipidemias (7.8%). Cognitive ability expressed by the MMSE was an average of 14.5 points. The polypharmacy was present in 63% of the elderly and among the elderly 77.8% made use of some MPI. The frequency of prescription of (the) ICH was: 54.9% rivastigmine, 33.3% Donepezil and 11.8% galantamina. Memantine had a prevalence of prescription of 2.5%. The reasons of the non-use of treatment for DAD, the undesirable side effects accounted for 28% of the cases. The elderly studied 91% had access to treatment with the ICH trough medication program CEAF. The CDR (Clinical Dementia Rating) was not found in all the analyzed records. Conclusion: Polypharmacy was present in 63% of the elderly studied and 77.8% made use of some MPI. The polypharmacy had statistically positive association with the number of comorbid (p<0.01), education (p < 0.01), hypertension (p<0.01) and melittus diabetes (p<0.01) and the use of MPI presented statistically positive association with polypharmacy (p < 0.01). Of the medications to treatment DAD the rivastigmine appears with the higher prevalence of use, 34.6% and 30.9% did not use any treatment for DAD. Undesirable side effects and advanced-stage disease, 28%, appear as the main reasons for non-use of medicines

O efeito da reabilitação neuropsicológica foi verificado em uma amostra de 16 pacientes com diagnóstico de doença de Alzheimer leve e moderado. Após ensaio clínico aberto com rivastigmina por 4 meses, os pacientes foram divididos em três grupos: sessões em grupo, individual e em casa com o cuidador. Os três grupos realizaram o mesmo protocolo de reabilitação, e antes e depois das 22 semanas de tratamento foram avaliados pelos mesmos instrumentos. Os resultados indicaram que as sessões em grupo são mais eficientes para sintomas psiquiátricos; individual para atividades da vida diária; e em casa, dependendo do perfil do paciente e do cuidador, pode ser uma alternativa de tratamento
The effect of a neuropsychological rehabilitation was tested in a sample of 16 patients with mild and moderate Alzheimer disease. After an open trial with rivastigmine for 4 months, they were divided in 3 groups: group sessions, individualized and at home with a caregiver. All 3 groups fulfilled the same rehabilitation protocol, and just before and after the 22 week period of treatment, all patients were evaluated using the same instruments. The results of the study indicated that group session are more effective for psychiatric symptoms, individualized sessions for activities of daily living training and at home training, depending on the patient's and caregiver's profiles, can be an option for treatment of these patients

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
Cognitive impairment is a mental disorder which is associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD), which is the most common form of dementia. Currently there are no consistent evidence who allow support any measure for the prevention of this disease (DAVIGLUS et al., 2010). As for its treatment, there are methods which can provide relative relief of the symptoms, however, only of palliative nature. Thus, this study aimed to evaluate the n-acetylcysteine (NAC), a molecule with neuroprotective properties, in the treatment and prevention of subsequent dementia of AD, using an experimental model of dementia induced by streptozotocin (STZ) in mice. Initially the effect of NAC on the activity of acetylcholinesterase (AChE) activity in vitro mouse brain was evaluated. The ideal dithiobisnitrobenzoate (DTNB) concentration and pH was 0.3 mM and 7.4, respectively. Linearity in enzyme activity was obtained at acetylthiocholine (ATCh) concentrations ranging from 0.025 to 0.450 mM. Sixty sec prior to the addition of ATCh range to avoid interference DTNB NAC interaction was added to the method. NAC interfered with AChE Vmax starting at the concentration of 75 uM without affecting the Km, featuring a non-competitive inhibition. In a second instance, we evaluated the NAC effect on the short-term cognitive impairment in mice. For this, the animals were divided into four groups and were treated with NAC (50 mg/kg /day v.o.) or saline for nine consecutive days, and with STZ (2.5 mg/kg i.c.v.) or aCSF at the first and third days. The results show that NAC treatment: 1) normalized the latency to find the platform in the water maze (MWM) and to get off the platform in passive avoidance (SDPA) that had been altered in animals that received STZ; 2) normalized the AChE and butyrylcholinesterase (BChE) and restored the acetylcholine (ACh) levels in cortical and hippocampal enzymatic activity potentiated by STZ; 3) protected the brain energy metabolism imbalance induced by STZ. Finally, we evaluated the effect of NAC on the long-term cognitive impairment in mice. To this end, animals were treated with NAC (5 mg/kg/day v.o.) or saline for 30 consecutive days, and with STZ (2.5 mg/kg i.c.v.) or aCSF the first and third days. A treatment with physostigmine (PHY; 0.25 mg / kg / day V.O.) was done in parallel as a positive control measure. Totalizing six groups. Both treatments with NAC and PHY: 1) reduced the latency to find the platform in the water maze (MWM) and increased exploratory time on the new object task (NOR) of those animals that received STZ; 2) normalized the cortical and hippocampal AChE enzymatic activity enhanced by STZ; 3) rescued the synaptic plasticity, recovering the synaptophysin (SYN), microtubule-associated protein type 2 (MAP2) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) levels reduced by STZ. Thus, the NAC treatment protected from the cognitive impairment induced by STZ in mice, normalizing the cholinergic activity and reestablishing synaptic plasticity.
O déficit cognitivo é uma desordem mental que está associado a doenças neurodegenerativas, como é a doença de Alzheimer (DA) a qual é a forma mais comum de demência. Atualmente não existem evidências consistentes quem permitam apoiar qualquer medida para a prevenção desta doença (DAVIGLUS e col., 2010). Já para o seu tratamento, existem métodos os quais proporcionam alívio relativo dos sintomas, contudo, de natureza paliativa1. Assim, o presente trabalho visou avaliar a n-acetilcisteína (NAC), uma molécula com propriedades neuroprotetora, no tratamento e prevenção da demência consequente da DA, utilizando-se de um modelo experimental de demência induzida pela estreptozotocina (STZ) em camundongos. Inicialmente avaliou-se o efeito da NAC sobre a atividade da acetilcolinesterase (AChE) cerebral de camundongos in vitro. A concentração de ditiobisnitrobenzoato (DTNB) e pH ideais foi de 0,3 mM e 7,4, respectivamente. Obteve-se linearidade na atividade enzimática com concentrações de 0,025 a 0,450 mM de acetiltiocolina (ATCh). Foram adicionados 60 sec de intervalo prévios à adição da ATCh para evitar a interferência da interação DTNB-NAC. A NAC interferiu na Vmax da AChE a partir da concentração de 75 μM sem modificar a Km, caracterizando uma inibição de forma não-competitiva. Em uma segunda instância, avaliou-se o efeito da NAC sobre o déficit cognitivo a curto prazo em camundongos. Para isso, os animais foram divididos em quatro grupos e foram tratados com NAC (50 mg/kg/dia v.o.) ou salina por nove dias consecutivos e com STZ (2.5 mg/kg i.c.v.) ou FCEa no primeiro e terceiro dias. Os resultados mostram que o tratamento com NAC: 1) diminuiu a latência para achar a plataforma no labirinto aquático (MWM) e aumentou a latência para descer da plataforma na esquiva passiva (SDPA) dos animais que apresentaram-se alteradas nos animais que receberam STZ; 2) restaurou a atividade enzimática da AChE e butirilcolinesterase (BChE) e os níveis de acetilcolina (ACh) corticais e hipocampais potencializadas pela STZ; e 3) protegeu do desequilíbrio do metabolismo energético cerebral induzido pela STZ. Finalmente, foi avaliado o efeito da NAC sobre o déficit cognitivo a longo prazo em camundongos. Para tal, os animais foram tratados com NAC (5 mg/kg/dia v.o.) ou salina por 30 dias consecutivos e com STZ (2.5 mg/kg i.c.v.) ou FCEa no primeiro e terceiro dias. Um tratamento com fisostigmina (PHY; 0,25 mg/kg/dia v.o.) foi realizado em paralelo como medida de controle positivo. Totalizando assim seis grupos. Ambos os tratamentos com NAC e PHY: 1) diminuíram a latência para achar a plataforma no labirinto aquático (MWM) e aumentaram o tempo de exploração no novo objeto (NOR) que apresentaram-se alteradas nos animais que receberam STZ; 2) normalizaram a atividade enzimática da AChE cortical e hipocampal potencializada pela STZ; 3) resgataram a plasticidade sináptica, recuperando os níveis de sinaptofisina (SYN), proteína associada aos microtúbulos do tipo 2 (MAP2) e proteína ácida fibrilar glial (GFAP) diminuídas pela STZ. Desta forma, o tratamento com NAC protegeu do déficit cognitivo induzido pela STZ em camundongos, normalizando a atividade colinérgica e reestabelecendo a plasticidade sináptica.

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016
A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda progressiva da função cognitiva e memória. Os mecanismos fisiopatológicos ainda não são totalmente conhecidos. Duas hipóteses têm sido defendidas, nomeadamente a hipótese colinérgica, que atribui os sintomas da demência ao défice na neurotransmissão colinérgica, e a hipótese da cascata amiloide, na qual a deposição do péptido β amiloide desencadeia uma série de acontecimentos, que incluem o desenvolvimento de aglomerados neurofibrilares da proteína tau, e que resultam na perda neuronal e sináptica. A terapêutica disponível inclui inibidores da acetilcolinesterase e agonistas do receptor N-metil-D-aspartato, que permitem aumentar a neurotransmissão colinérgica e corrigir desequilíbrios verificados nos sistemas neurotransmissores, oferecendo alívio sintomático sem alterar a progressão da doença. A procura de novas soluções terapêuticas tem-se focado no desenvolvimento de compostos modificadores da doença, que impeçam a progressão da cascata de eventos responsável pela demência. Descobertas recentes alteraram o paradigma dos inibidores das colinesterases, tendo sido reportadas propriedades anti-amiloides destes compostos. Assim, a potenciação da actividade anti-amiloide das estruturas de conhecida actividade colinérgica é uma das estratégias utilizadas. A diminuição da produção do péptido β-amiloide é a principal abordagem na prevenção da progressão da doença. As β e γ-secretases, envolvidas no processamento da proteína percursora amiloide, são alvos atractivos, tendo sido reportados vários inibidores e moduladores destas enzimas. A potenciação da α-secretase, que promove a via não-amiloidogénica, também é uma estratégia promissora no desenvolvimento de novos fármacos. A tau é outro alvo de novas terapêuticas. A taupatia pode ser modificada através da prevenção directa da agregação da tau ou da inibição das cinases responsáveis pela hiperfosforilação que provoca a sua agregação. A síntese de multi-target directed ligands pretende actuar no mecanismo multifactorial da doença. Estes compostos apresentam diversas propriedades biológicas, com um único perfil farmacocinético.
Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disease featured by the progressive loss of cognition function and memory. The pathophysiological mechanisms aren’t fully understood yet. Two hypotheses have been advocated, namely the cholinergic hypothesis which accredit the symptoms of dementia to the deficit cholinergic neurotransmission and the amyloid cascade hypothesis in which the deposition β-amyloid peptide triggers a chain of events, that include the development of neurofibrillary tangles of tau protein, resulting in neuronal and synaptic loss. Current therapy includes acetylcholinesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptor agonist which increases the cholinergic neurotransmission and corrects the imbalances of the neurotransmitters systems, offering symptomatic relief without alter the progression of the disease. The search for new therapeutic solutions has been focused in the development of disease-modifying compounds, in order to prevent the progression of the cascade of events responsible for the dementia. Recent discoveries changed the paradigm of cholinesterase inhibitors, since it has been reported anti-amyloid properties of these compounds. Thus, potentiation of the anti-amiloyd activity of structures with known cholinergic activity is one of the current strategies. The main approach to prevent the progression of the disease is decrease the production of β-amyloid peptid. β and γ-secretase, implicated in the processing of the amyloid precursor protein, constitute attractive targets. Several inhibitors and modulators of these enzymes have been reported. Potentiation of α-secretase, which promotes the non-amyloidogenic pathway, also is a promising strategy in the development of new drugs. Tau is another target for new therapy. Tau pathology can be modified by prevention of tau aggregation or inhibition of kinases responsible for hyperphosphorylation which leads to tau aggregation. Multi-target directed ligand design aims to act upon the multifactorial mechanism of Alzheimer’s disease. These compounds exhibit several biological properties with a single pharmacokinetic profile.

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016
Descrita pela primeira vez em 1906 por Alois Alzheimer, a doença de Alzheimer (DA) é uma patologia crónica que leva à neurodegeneração, perda de capacidades intelectuais como a memória e cognição e com a sua progressão torna-se fatal. Atualmente a DA é a causa mais comum de demência afetando 50% da população com idade superior a 85 anos. A incidência aumenta com a idade, estimando-se que afete cerca de 47 milhões de pessoas em todo o mundo e espera-se que este número evolua para além dos 130 milhões até 2050 devido ao aumento da esperança de vida. Existem dois tipos de DA, a esporádica que é a mais comum e geralmente afeta indivíduos com mais de 65 anos, não sendo regra e a familiar. A última é transmitida num padrão autossómico dominante e manifesta-se entre os 40 e 60 anos. O mecanismo fisiopatológico desta doença é complexo existindo várias hipóteses para o descrever. As mais aceites são a hipótese amiloide e a hipótese da hiperfosforilação da proteína tau. Estes mecanismos estão relacionados com uma cascata patológica que resulta na neurodegeneração e morte celular. Os fármacos utilizados para tratar a doença pertencem ao grupo dos inibidores da acetilcolinesterase (AChE) e são utilizados principalmente nos estados ligeiros a moderados da doença. Nos estados severos é utilizada a memantina, um antagonista dos recetores N-metil-D-aspartato (NMDA). Este é um tratamento sintomático que visa complementar a falta de acetilcolina na sinapse e evitar processo de excitotoxicidade, contudo não evita a progressão da patologia e tem um curto tempo de eficácia. O avanço do conhecimento fisiopatológico tem permitido identificar potenciais alvos com interesse farmacológico em que o principal objetivo é evitar a progressão da doença. Encontram-se diversos fármacos em estudo, desde anticorpos a pequenas moléculas, algumas com capacidade de interagir com diferentes alvos mudando o paradigma de uma molécula, um alvo.
First described in 1906 by Alois Alzheimer, Alzheimer's disease (AD) is a chronic disorder that leads to neurodegeneration, loss of intellectual capacities as memory and cognition and with its progression becomes fatal. Currently AD is the most common cause of dementia affecting 50% of the population aged over 85 years. The incidence increases with age being estimated to affect approximately 47 million people worldwide and it is expected to evolve beyond 130 million by 2050 due to increased life expectancy. There are two types of AD, sporadic which is the most common and usually affects people over 65 years and familial AD. The latter is transmitted in an autosomal dominant manner and manifests between 40 and 60 years old. The pathophysiological mechanism of this disease is complex and there are several hypotheses to describe it. The most accepted ones are the amyloid hypothesis and the hyperphosphorylation of tau protein. These mechanisms are associated with a pathological cascade that results in neurodegeneration and cell death. The drugs used to treat the disease belong to acetylcholinesterase (AChE) inhibitors group and are mainly used in mild to moderate disease stages. In severe stages memantine, a N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, is used. The treatment provides only symptomatic relif as it is designed to complement the lack of acetylcholine in the synapse and to prevent the excitotoxic mechanism, yet neither halts the progression of the pathology and both have a short period of effectiveness. The advance of pathophysiological knowledge has allowed the identification of potential pharmacological targets in which the main goal is to prevent disease progression. There are several drugs being studied, between larger molecules like antibodies to small molecules, some of them being multitarget ligands, having the ability to interact with different targets, thus changing the paradigm of one molecule, one target.