Academic literature on the topic 'Inmunosupresores'

Introducción: El síndrome nefrótico es un trastorno renal multifactorial. Es la manifestación clínica de las alteraciones bioquímicas producidas por una lesión glomerular que altera la permeabilidad de la pared capilar glomerular. El protocolo de tratamiento incluye manejo inmunosupresor con esteroides acompañado de manejo nutricional. Sin embargo, se han descrito casos de pacientes con pobre respuesta a esta terapia convencional y a inmunosupresores más potentes como ciclosporina y mofetil micofenolato, dejando como última opción el manejo con Rituximab. Objetivo: Describir la evolución clínica de un paciente escolar con diagnóstico de síndrome nefrótico de tipo glomeruloesclerosis focal y segmentaria corticorresistente quien recibió tratamiento con Rituximab. Materiales y métodos: Se realizó la recolección de datos de la historia clínica del paciente, así como literatura sobre la enfermedad y se siguió en el tiempo con el fin de describir la evolución clínica después del Rituximab; todo lo anterior bajo consentimiento informado de los padres. Resultados: Se obtuvo remisión de la sintomatología del paciente tras la finalización de la administración del protocolo con Rituximab por 4 semanas, sin efectos adversos en su salud. Conclusión: Se demostra la utilidad de una terapia inmunosupresora con Rituximab, se describe la mejoría en el estado de salud a lo largo del tiempo post-implementación de la terapia.

La terapia inmunosupresora no biológica es de uso frecuente en la práctica dermatológica diaria en un amplio número de dermatosis inflamatorias. Su uso debe basarse en el entendimiento de su farmacología –mecanismo de acción, farmacocinética y efectos secundarios– que le permita al dermatólogo hacer un seguimiento adecuado, y la tamización y la profilaxis oportunas antes de su uso.

El desorden linfoproliferativo post-trasplante (DLPT) es una complicación poco común de los trasplantes de órganos sólidos y alogénicos de médula ósea, asociadas al empleo de inmunosupresores. La presentación en la glándula lacrimal es rara. Reportamos el caso de una paciente mujer de 27 años sometida a trasplante renal que recibió tratamiento inmunosupresor (tacrolimus, micofenolato de mofetilo y everolimus); presentó un tumor en ángulo supero-externo de la órbita izquierda, en relación con la glándula lacrimal de acuerdo a la tomografía de órbita. Se realizó resección quirúrgica del tumor. El informe de anatomía patológica fue de hiperplasia plasmocítica. Posteriormente presentó tumor en ambas órbitas. Se indicó rituximab, con remisión total del tumor que se confirma con estudio de tomografía de órbitas.

La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) posterior al trasplante renal hace referencia a un estado hiperinflamatorio grave, asociado a la activación no controlada de los linfocitos T citotóxicos y macrófagos por causa infecciosas y/o secundaria al tratamiento inmunosupresor. Las causas más prevalentes dentro de las infecciones son la histoplasmosis, la tuberculosis y las infecciones por virus herpes. Se caracteriza por fiebre, organomegalias, citopenias, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia; puede acompañarse con hemofagocitosis documentada en la médula ósea, el hígado u otros órganos. Su curso puede ser fulminante con progresión a falla multisistémica y la muerte.El tratamiento va enfocado a controlar tempranamente la causa desencadenante, reducir la inmunosupresión y controlar la inflamación. En pocos casos es necesario el uso de otros inmunosupresores, quimioterapia o, en situaciones muy seleccionadas, se puede requerir el trasplante de médula ósea.

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) puede impactar en la estrategia terapéutica de la psoriasis, dado que estos pacientes, por su daño extenso en piel y los posibles efectos inmunosupresores o inmunomoduladores de las terapias biológicas, podrían estar en un mayor riesgo de infección por el virus. Por tanto, el objetivo de esta opinión de expertos basada en la revisión narrativa de la literatura es establecer recomendaciones generales sobre la atención ambulatoria y el tratamiento de pacientes con psoriasis durante la pandemia por COVID-19. Se evidenció que en los pacientes con psoriasis y COVID-19 se debe evaluar cuidadosamente, caso por caso, la relación riesgo-beneficio de cualquier intervención terapéutica inmunosupresora. En conclusión, se requiere de estudios con mayor nivel de evidencia para comprender el papel de la respuesta inmunitaria en el resultado de la COVID-19 en estos pacientes.

Antecedentes: El pénfigo es una enfermedad autoinmune crónica y recalcitrante que afecta piel y mucosas. El tratamiento de primera línea son los corticosteroides sistémicos, aunque hay pacientes refractarios a estos y a otros inmunosupresores. Como alternativa, desde el año 2000 se ha utilizado el rituximab con buenos resultados, pero sin información de su comportamiento en población mexicana. Objetivo: Evaluar la respuesta clínica al tratamiento con rituximab en pacientes mexicanos con pénfigo. Métodos: Se trató de un estudio transversal, retrospectivo en un hospital de tercer nivel, en el que se incluyeron pacientes con pénfigo moderado-severo tratados con rituximab entre 2007 y 2020. Resultados: Se obtuvieron seis expedientes de pacientes con diagnóstico de pénfigo, cuatro presentaron la variedad vulgar y dos, la variedad foliácea; todos recibieron tratamiento sistémico inmunosupresor previo al rituximab. Los seis pacientes tuvieron remisión de la enfermedad en un promedio de 12.5 semanas. Conclusión: El rituximab para el tratamiento de pacientes con pénfigo moderado-severo refractario a tratamiento inmunosupresor demostró ser de gran utilidad y logró un control de la enfermedad a mediano plazo, sin efectos adversos severos ni idiosincráticos en la población mexicana estudiada.

INTRODUCCIÓN: Por los resultados y calidad de vida que proporciona, así como por su excelente relación costo-efectividad, el Transplante Renal es la mejor opción terapéutica para una parte significativa de pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal (IRCT). Los resultados del transplante han mejorado de forma continuada gracias al conocimiento de los factores involucrados en la reacción de rechazo, al uso apropiado de inmunosupresoras para su prevención y tratamiento y al diseño de estrategias para la profilaxis y tratamiento de las infecciones. El rechazo agudo es la principal causa de pérdida del injerto y la infección representa la complicación más frecuente y con mayor índice de mortalidad en los primeros meses del transplante. Por tanto, es fundamental conseguir un adecuado equilibrio entre el efecto inmunosupresor y mantener una respuesta inmunológica suficiente para proteger al huésped de las infecciones. Para valorar la eficacia y seguridad de un fármaco inmunosupresor, hay que considerar tres aspectos principales: potencia inmunosupresora, complicaciones relacionadas con la inmunodepresión y toxicidad de la droga. La aparición de la Ciclosporina A (CsA) ha optimizado dramáticamente la sobrevida del injerto en el primer año del transplante renal, debido a la reducción de la incidencia de rechazo agudo. Sin embargo, la vida media del injerto al final del primer año, permanece invariable. Desde que el rechazo agudo fue considerado el más poderoso predictor de la nefropatía crónica del transplante, ha habido una aparente contradicción entre la eficacia de la CSA para prevenir el rechazo agudo y su fracaso en modificar la historia natural de la nefropatía crónica del transplante. La pregunta en torno a la CsA es si se responsabiliza por la nefropatía crónica del injerto, manteniendo el problema en discusión. La prednisona es el corticoide más comúnmente utilizado en el transplante renal, remontándose a los inicios del mismo. Constituyó la inmunosupresión convencional y actualmente se asocia a CsA. L Micofenolato Mofetil (MMF) es un nuevo agente inmunosupresor que ha demostrado una sustancial reducción de la incidencia del rechazo agudo después de un transplante renal en casi un 50%. En tres estudios multicéntricos recientes randomizados, la asociación de MMF con CsA y prednisona, ha demostrado reducir la incidencia del rechazo agudo después de un transplante renal en casi un 50%. Los principales efectos colaterales son gastrointestinales, con un leve aumento en la incidencia de leucopenia y de infecciones, principalmente virales, encabezadas por el Citomegalovirus (CMV). El CMV es el virus más importante que infecta a los enfermos transplantados. Puede producir diversos síndromes clínicos que van desde fiebre aislada hasta neumonías, gastroenteritis, hepatitis y coriorretinitis. Además la CMV produce un estado añadido de inmunosupresión en el receptor que favorece el desarrollo de infecciones por otros gérmenes oportunistas. HIPÓTESIS: Hipótesis Asociativa sin relación de dependencia. La incidencia de infección por Citomegalovirus en Trasplantados Renales tratados con Micofenolato Mofetil combinado con Ciclosporina A y Prednisona, es alta. OBJETIVOS : 1.Objetivo General : -Identificar la incidencia de infección por Citomegalovirus en transplantados renales tratados con Micofenolato Mofetil combinado con Ciclosporina A y Prednisona. 2.Objetivos Específicos : a)Identificar al grupo etáreo más numeroso con PCR (+) para CMV b)Determinar el cuadro clínico más frecuente en pacientes infectados con CMV. c)Evaluar los pacientes con otras infecciones oportunistas, post ó comórbidas al CMV. d)Conocer el tiempo promedio de aparición de la infección en la población trasplantada renal. e)Conocer la sobrevida del injerto y del paciente con infección por CMU después del trasplante renal.
Tesis de segunda especialidad

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una patología crónica que afecta fundamentalmente el tubo digestivo. Los pacientes con EII, Enfermedad de Crohn (EC) o Colitis Ulcerosa (CU), tienen una percepción alterada de su calidad de vida (CV). La actividad inflamatoria es la variable que más influye en su mala CV. La tiopurinas, azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6MP), son utilizadas en múltiples escenarios, sobre todo para mantener al paciente en remisión. El efecto de las tiopurinas sobre la CV ha sido controvertido. El objetivo principal de esta tesis es conocer el impacto del tratamiento con tiopurinas sobre la CV relacionada con la salud en los pacientes con EII, su perfil evolutivo temporal y su relación con la cuantificación objetiva de la inflamación intestinal. Se incluyeron prospectiva y consecutivamente 92 pacientes con EII. Fueron valorados a los 0, 2 y 6 meses mediante cuestionarios de CV (IBDQ y SF-36) e índices clínicos (Crohn’s disease activity index –CDAI- en EC e Índice Mayo en CU). Se consideró curación mucosa (CM) la ausencia de úlceras en pacientes con EC y un subescore endoscópico del índice de Mayo de 0-1 en pacientes con CU. En caso pacientes tratados para la prevención de la recurrencia (PR) se consideró CM un índice de Rutgeerts de 0. Cincuenta y ocho (63%) pacientes tuvieron un efecto adverso. La toxicidad gastrointestinal fue el efecto adverso más frecuente, sobre todo en mujeres, y obligó a la retirada del fármaco en 15 (50%) de ellos. Catorce pacientes intolerantes a AZA fueron tratados con 6MP, de ellos 5 (36%) la toleraron. Cincuenta pacientes fueron incluidos con EC (los pacientes con PR se presentan de forma separada). Tanto el IBDQ como el SF-36 mostraron valores inferiores a la población de referencia. El uso de esteroides se asoció con peor CV. Treinta (60%) y 23 (54%) pacientes estaban en remisión por protocolo a los 6 y 12 meses respectivamente. Todas las dimensiones del SF-36 y del IBDQ mejoraron a lo largo del seguimiento y las hizo comparables a la población general española. Nueve de 20 pacientes (45%) a los seis meses y 11/20 (55%) a los 12 meses alcanzaron CM. Los pacientes con CM obtuvieron mejores puntuaciones de CV. Veinticuatro pacientes fueron incluidos con CU. Las puntuaciones basales del IBDQ y del SF-36 fueron inferiores que la población de referencia. Ocho (33%) y 12/17 (54%) pacientes estaban en remisión a los 6 y 12 meses respectivamente. La mejoría de la CV fue escasa, no alcanzó significación estadística ni se igualó a la población de referencia. Tres de 13 (23%) a los 6 meses y 6/12 (50%) a los 12 meses alcanzaron CM. La CV fue mejor en los pacientes con CM. Dieciocho pacientes comenzaron para PR. El IBDQ y el SF-36 mostraron una afectación de la CV. Los valores de PCR y de CDAI se correlacionaron con mayor alteración de la CV. Diecisiete (94%) pacientes a los 6 meses y 10/12 (83%) a los 12 meses estaban en remisión. Todas las dimensiones de CV mejoraron a los 6 y a los 12 meses. Los valores basales de PCR predijeron una mayor ganancia de CV. Seis de 11 (55%) y 4/7 (57%) alcanzaron la CM por protocolo a los 6 y 12 meses respectivamente. La CV no tuvo relación con la CM. Conclusiones: La toxicidad gastrointestinal fue el efecto secundario más frecuente, sobre todo en mujeres. La 6MP es útil aproximadamente en el 40% de los intolerantes a AZA. Las tiopurinas tienen un impacto positivo y duradero sobre la CV en la EII. La CM se asocia con mejores resultados de CV excepto en la PR.
Inflammatory bowel disease (IBD) is chronic disorder that causes inflammation of the digestive tract. IBD patients, both ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD), have an impaired perception of their health-related quality of life (HRQoL). Disease activity is the main factor associated with impaired HRQoL. Thiopurines, azathioprine (AZA) or 6-mercaptopurine (6MP), are used in multiple scenarios in IBD, mainly to maintain the patient in remission. The effect of thiopurines on HRQoL in patients with IBD has been controversial. The aims of this thesis were to evaluate the HRQoL in patients with IBD treated with thiopurines and assess the short- and long-term impacts of the treatment on HRQoL and to know the influence of objective variables (mucosal healing) on the HRQoL. Ninety-two consecutive patients who started treatment with thiopurines were prospectively included. Evaluation of HRQoL was performed at months 0, 6, and 12 using two questionnaires, the Short-Form Health Survey (SF-36) and the Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Clinical activity was assessed with the CDAI (Crohn’s disease activity index) in CD-patients and with the Mayo Clinic score in UC-patients. Mucosal healing (MH) was considered in the absence of ulcers in CD-patients. In patients with UC, MH was considered in case of Mayo endoscopy subscore of 0-1. In those patients treated to prevent the postoperative recurrence of CD a Rutgeerts score of 0 was considered mucosal healing. Fifty eight (63%) patients had an adverse effect, the most frequent was gastrointestinal toxicity in 30 (33%) patients, leading to treatment withdrawal in 15 (50%). Gastrointestinal toxicity was more frequent in female gender. Fourteen patients intolerant to AZA were treated with 6MP, of them, 5 (36%), tolerated 6MP. Fifty patients were included with CD (patients treated to prevent the postoperative recurrence (POR) are reported separately). At baseline HRQoL, both assessed with IBDQ and SF-36, were impaired compared with a background population. The use of steroids was associated with worse HRQoL. Thirty (60%) and 23 (54%) patients were in remission per protocol at 6 and 12 months respectively. All dimensions of IBDQ and SF-36 scored better at 6 and 12 months and were comparable to Spanish general population. Nine of 20 (45%) at six months and 11/20 (55%) at 12 months achieved MH. HRQoL was better in those patients with MH. Twenty four patients were included with UC. At baseline IBDQ and SF-36 scored worse if compared with reference population. Eight (33%) and 12/17 (54%) patients were in remission per protocol at 6 and 12 months respectively. Most of domains of IBDQ and SF-36 experienced a slightly improvement but they did not reach statistical difference and were worse than Spanish general population. Three of 13 (23%) at six months and 6/12 (50%) at 12 months achieved MH. HRQoL was better in those patients with MH. Eighteen patients were treated to prevent POR. At baseline IBDQ and SF-36 scored worse if compared with reference population. C reactive protein (CRP) and CDAI correlated with worse HRQoL. Seventeen (94%) and 10/12 (83%) were in remission per protocol at 6 and 12 months respectively. All dimensions of IBDQ and SF-36 scored better at 6 and 12 months and were comparable to Spanish general population. Baseline CRP correlated with higher improvement in HRQoL. Six of 11(55%) at six months and 4/7 (57%) at 12 months achieved MH per protocol. HRQoL was independent of the MH. Conclusions: Gastrointestinal toxicity was the most frequent side effect, mainly in women; 6MP is effective in near 40% of AZA-intolerant patients. Thiopurines have a positive and long lasting impact on HRQoL of IBD patients. Patients with MH had better HRQoL except during the prevention of POR.

Determina que la reacción adversa más frecuente fue el aumento de la aeatinina sirica mas leucocitosis en el 57.9% de los casos. El estudio es descriptivo y retrospectivo de casos donde se evaluó la asociación de reacciones adversas con el taso de inmunosupresores en 19 pacientes trasplantados renales en el Hospital Nacional EsSalud Guillermo Almenara Irigoyen durante el año 2007. Se recolectó los datos según la ficha de reacciones adversas de la DIGEMID. Las diferentes variables fueron tabuladas. resumidas y representadas en cuadros estadísticos de distribución de frecuencia absoluta, relativa y datos de asociación. las cuales fueron sometidas al análisis estadístico usando el programa estadístico SPSS versión 18 aplicando el Chi cuadrado de Pearson con corrección de Yates. El límite de significación fue PC 0.05 con un intervalo de confianza del 95%. El fármaco más usado fue la combinación de fármacos con micofenolato + ciclosporina+ timoglobulina (42.1%). No se encontró asociación estadísticamente significativa entre los inmunosupresores y las reacciones adversas en los pacientes trasplantados renales (P>0.05).
Tesis

La Ciclosporina A (CsA) es un fármaco inmunosupresor que ha supuesto una revolución en el trasplante de órganos. A pesar de sus propiedades anti-inflamatorias, su uso se ha visto limitado por los efectos tóxicos que causa en algunos pacientes. La CsA inhibe la trascripción de genes involucrados en el sistema inmune. Se cree que esta inhibición es la causante de los efectos tóxicos producidos por el fármaco. El modo de acción de CsA está mediado por la unión de sus principales receptores intracelulares, las ciclofilinas (Cyps).

Las ciclofilinas son proteínas que están conservadas en todas las especies y su principal función está involucrada en el plegamiento correcto de otras proteínas. Se ha descrito que los efectos tóxicos producidos por CsA podían estar mediados directamente por sus receptores las ciclofilinas. A pesar de que se descrito que las ciclofilinas están involucradas en diferentes funciones, no se les atribuye una función específica.

En nuestro laboratorio hemos estado interesados en las posibles vías que involucran a las Cyps y si éstas tienen relación con lo efectos causados por CsA. En esta tesis se ha intentado identificar proteínas que interaccionan con CypA, CypB y FKBP12 y su implicación en los efectos tóxicos producidos por CsA.

Hemos identificado una serie de interacciones y hemos estudiado más a fondo dos de ellas. Estas interacciones son las ocurridas entre la ciclofilina B y la subunidad beta de la bomba sodio/potasio, la ciclofilina A y la subunidad beta de la bomba sodio/potasio y por último la ciclofilina B y la subunidad b1 de la ATP sintetasa mitocondrial. Una vez identificadas estas interacciones hemos realizado ensayos funcionales con cada una de ellas. Por un lado hemos estudiado si la actividad de la bomba sodio/potasio estaba afectada en células renales humanas tratadas con CsA y células que habían sido silenciadas para la ciclofilina B y ciclofilina A. Por otro lado hemos realizado un estudio de la actividad y expresión de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial en células renales tratadas con CsA y células renales que habían sido silenciadas para los genes CypA y CypB. A parte de las interacciones encontradas, hemos visto que la actividad de la bomba Na/K está disminuida por el fármaco y que en esta disminución estaría involucrada la ciclofilina B, también hemos visto que los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial estarían afectados en células tratadas con CsA y en células interferidas tanto para CypB como para CypA.

Como conclusión podríamos sugerir que las ciclofilinas estarían involucradas en los efectos nefrotóxicos que produce la CsA. Estos efectos nefrotóxicos causados por el tratamiento con CsA podrían estar mediados por vias alternativas a la clásicamente descrita, como es la inhibición de la calcineurina. Dichas vías estarían integradas por nuevos efectores tales como Na/K-ATPasa, ATP sintetasa, así como otras putativas dianas que en el futuro serán estudiadas en nuestro laboratorio.
Cyclosporine A is an immunosuppressive drug that has revolutionized organ transplantation. Even though it has anti-inflammatory property, its used has been reduced due to the renal toxic effects caused in some patients. CsA inhibits transcription of genes involved in the immune system. The CsA mode of action involves the binding of its main receptors, the cyclophilins (Cyps).

Cyps are proteins conserved in all species and their main function is the correct folding of immature proteins. It has been describes that the main toxic effects caused by CsA could be mediated directly by its receptors, the cyclophilins. Although Cyps are involved in many processes, there is not a specific function for them.

In our lab, we have identified a number of proteins that interact with Cyclophilin A (CypA), Cyclophilin B (CypB) and FK-Binding Protein 12 (FKBP12) by yeast two hybrid assays. Some of those novel interactions were confirmed by pull-down and co-immunoprecipitation assays. Finally, we have also carried out functional assays in some of those interactions.

As a conclusion, we could suggest that cyclophilins would be involved in the nephrotoxic effects caused by cyclosporine A. Those effects are mediated by alternative pathways. Those pathways would be integrated by novel effectors such as the sodium/potassium ATPase, mitochondrial ATP synthase and also other proteins that will be studied in our lab.

La utilización de inmunosupresores en el transplante requiere tratamientos indefinidos. Los parámetros farmacocinéticos, a pesar que son muy útiles sobretodo en la prevención de la toxicidad, no son suficientes ni para evidenciar toda la variabilidad interindividual existente, ni para conocer ¿Qué nivel de inmunosupresión necesita un paciente concreto? ni ¿Qué nivel de inmunosupresión se obtiene con los fármacos que se administran? En los últimos años se han iniciado toda una serie de estudios centrados en el conocimiento del impacto biológico que realizan estos fármacos en el sistema inmunitario del receptor, es lo que se conoce como Farmacodinamia. Farmacocinética y Farmacodinamia son dos disciplinas que se complementan: una nos define el destino del fármaco mientras que la otra nos define el efecto de las dosis administradas. En los últimos años se han propuesto diversos métodos con el fin de evaluar más eficazmente la acción de los inmunosupresores: 1/ Evaluar la actividad del enzima diana del inmunosupresor en cuestión; 2/ Evaluar algún mediador implicado en el mecanismo de acción; 3/ Evaluar marcadores colaterales inducidos por los inmunosupresores. El objetivo de la tesis ha sido dar soporte experimental a la hipótesis de que la medida de la actividad de la enzima diana de determinados inmunosupresores es una herramienta útil para evidenciar déficit en la inmunosupresión. Hemos desarrollado toda una serie de métodos farmacodinámicos en función del fármaco evaluado: Micofenolato Mofetil (MMF) (Actividad enzimática IMPDH, Respuesta CEM); Ciclosporina (CsA) y Tacrolimus (TRL) (Actividad fosfatasa calcineurina, producción de IL-2 e IFN-) y se ha realizado un exhaustivo seguimiento tanto farmacocinético como farmacodinámico en poblaciones de transplantados renales en etapa de mantenimiento como en un población infectada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV).Los resultados se centran en 3 artículos publicados: Clinical Chemistry, 2000; 46:9;1376; Clinical Chemistry, 2003; 49:11;1891 y Clinical Pharmacokinetics 2003, in press y unos datos sometidos a publicación. Para la monitorización farmacodinámica del tratamiento con MMF el parámetro de Respuesta de CEM, diseñado por nuestro grupo, se ha mostrado más eficaz que la evaluación de su diana específica, la enzima IMPDH, dada la elevada variabilidad que presento este parámetro. La evaluación de la actividad calcineurina es válida para el seguimiento del tratamiento inmunosupresor con monoterapias basadas en la administración de CsA o TRL, pero cuando estos fármacos anticalcineurínicos se administran concomitantemente con MMF el parámetro que mejor refleja la acción conjunta de estos fármacos es la evaluación de la producción de IL-2. Cuando se evaluó la eficacia de dosis bajas de MMF en pacientes infectados por el HIV, sólo el parámetro de Respuesta de CEM se mostró capaz de diferenciar aquellos pacientes que rebotaban en la carga viral tras la supresión del tratamiento antiretroviral respecto los que no la rebotaron. La Farmacodinamia junto con la Farmacocinética son imprescindibles para el avance en el conocimiento del tratamiento inmunosupresor. Haciendo uso de ambas disciplinas se podría optimizar la introducción de nuevos fármacos, nuevas asociaciones y nuevas pautas de dosificación.
In transplantation, current standard immunosuppressive therapy protocols are generally highly effective in preventing acute rejection. However, long-term immunosuppressive treatment has substantial adverse effects and its efficacy in preventing chronic rejection is poor. The measurement of several markers had been proposed to assess the impact of immunosuppressants on the immune system of individual patients. Various approaches have been proposed for the pharmacodynamic monitoring of immunosuppressants: 1/ The evaluation of the activity of the specific target enzyme, such as calcineurin activity (CNa) for Cyclosporine A (CsA) and Tacrolimus (TRL), inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) for MMF; 2/ The evaluation of an intermediate step in the action mechanism: for instance, the measurement of IL-2 and IFN- production in vitro whole blood for CsA and TRL, and DNA duplication for MMF; and 3/ The measurement of collateral markers modified by the presence of the immunosuppressant.
The hypothesis of this Thesis was: the measurement of the residual activity of the target enzyme, as pharmacodynamic parameter, could be a good marker of the impact of the immunosuppressive therapy achieve above the immune system.
The aims of this Thesis were: 1/ to establish pharmacodynamic parameters with the objective to identify the biological impact of low doses of CsA, TRL or MMF; 2/ To find pharmacodynamic parameters which reflect the action of all the drugs implies in the therapy. The populations evaluated were: stable renal transplanted patients and patients infected with the HIV virus treated with low doses of MMF. The mainly results obtained, were published: Clinical Chemistry, 2000;46:9;1376; Clinical Chemistry, 2003; 49:11;1891 and in Clinical Pharmacokinetics 2003, in press.
Briefly; the results showed that the measurement of CNa might be a good predictory parameter of the biological efficacy of the monotherapy with CsA or TRL, whereas the IL-2 production will be more useful to monitor combined therapies with calcineurin inhibitors and MMF. For MMF monotherapy, the CEM response, a new parameter described by our group, was more effective than the evaluation of IMPDH activity.
In our opinion pharmacodynamic parameters are needed to evaluate individual biological effect and to complement pharmacokinetics, especially in multidrug low toxicity immunosuppressive therapies.

La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos anti-receptor de acetilcolina del músculo esquelético. Su tratamiento incluye: La timectomia y la inmunosupresión con los corticoides, la azatioprina y la ciclosporina. Estos inmunosupresores son efectivos, pero el manejo de los pacientes con miastenia gravis generalizada refractaria y con efectos adversos secundarios al tratamiento prolongado con corticoides continúa sin solución. Tacrolimus (FK506) es un macrólido parecido a la ciclosporina y con potente efecto inmunosupresor. Basados en prometedores resultados iniciales con este fármaco, hemos iniciado dos trabajos prospectivos tratando con tacrolimus a un grupo de pacientes afectos de miastenia gravis refractaria, en que no es posible reducir la dosis de prednisona y/o presentan importantes efectos secundarios a la prednisona y/o ciclosporina.
El primer estudio corresponde a un grupo de 15 pacientes, 2 fueron excluidos, uno por no cumplir los criterios de inclusión y el otro por decisión propia, los 13 incluidos completaron el estudio, todos timectomizados y afectos de miastenia gravis refractaria al tratamiento con prednisona y ciclosporina, que han sido tratados con tacrolimus (FK506) durante 12 meses a dosis de 0.1 mg/Kg de peso/día repartidos en dos tomas y ajustando la dosis en función de los niveles plasmáticos de este fármaco, para alcanzar concentraciones entre 7 y 8 ng/mL. La dosis de prednisona se ha reducido progresivamente hasta retirarla. Los títulos de los anticuerpos anti-receptor de acetilcolina y la escala del grado de severidad de la miastenia gravis se han reducido de manera significativa y la fuerza muscular ha aumentado en un 37%. Todos los pacientes presentaron remisión farmacológica, 11 asintomáticos y 2 con discreta ptosis palpebral. Tacrolimus fue bien tolerado y puede ser una alternativa en enfermos miastenicos que no responden a los inmunosupresores convencionales.
El segundo trabajo corresponde a un grupo de 86 pacientes con 7 excluidos, 3 por no acudir a las visitas y 4 por decisión propia, de los 79 pacientes incluidos, timectomizados y con dependencia de la prednisona y ciclosporina que han recibido tacrolimus durante una media de 2.5 ± 0.8 años. La prednisona se ha retirado en todos los enfermos excepto dos. Los títulos de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina y la escala de severidad de la enfermedad se han reducido de manera significativa y la fuerza muscular ha mejorado en un 39%.
Estos dos estudios representan el núcleo de esta tesis doctoral y las conclusiones son:
1) El tratamiento con tacrolimus, ha permitido suspender la ciclosporina y una reducción progresiva de la prednisona hasta poder retirarla de forma total en el 98% de los casos, con la consiguiente reducción del 63.2% de los efectos secundarios a estos dos fármacos.
2) Se ha observado un aumento de la fuerza muscular del 39% con el uso del tacrolimus. Esto ha permitido mejorar la calidad de vida de estos pacientes a nivel social, laboral y familiar.
3) Los niveles de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina han experimentado una reducción del 86.14% con la utilización del FK506.
5) Con el tacrolimus, a dosis de 0.1mg/kg./día y durante más de tres años, no hemos observado la aparición de recidivas en los casos de timomas invasivos.
6) El tratamiento con tacrolimus mejora los resultados, con remisión completa del 5.1% y remisión farmacológica del 87.3 % sin provocar efectos secundarios importantes y con buena tolerancia en la mayoría de los pacientes.
7) No se ha evidenciado diferencias en la respuesta terapéutica al tacrolimus en los pacientes con o sin timoma.
8) Los resultados nos permiten apuntar al tacrolimus como un inmunosupresor a tener muy en cuenta en el tratamiento de la miastenia gravis.
Myasthenia gravis is an autoimmune disease caused usually by antibodies against the acetylcholine receptor of skeletal muscle. Its current treatment includes thymectomy as an early consideration, and several immunosuppressive agents, such as corticosteroids, azathioprine and cyclosporine. Although immunosuppressive regimens are very effective, important issues related to the management of patients with generalized uncontrollable myasthenic symptoms or serious side effects of long-term steroid treatment remained unanswered. Tacrolimus (FK506) is a macrolide molecule of the same immunosuppressant class as cyclosporine and has a potent immunosuppressive. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus has been recently reported in patients with intractable myasthenia. Based on these encouraging initial results we started two prospective studies to evaluate the efficacy of Tacrolimus in myasthenic patients with residual myasthenia gravis in whom it was not possible to reduce the doses of prednisone and/or due to the occurrence of important side effects of cyclosporine and/or side effects of prednisone.
A first study consisted of 15 patients, 2 were excluded. In one patient, inclusion criteria were not met at baseline assessment and another patient through his own decision. Therefore, 13 patients completed the study. All with myasthenia gravis, unresponsive to prednisone and cyclosporine after thymectomy, received FK506 (tacrolimus) for 12 months, at starting doses of 0.1 mg/kg per day b.i.d. and then adjusted to achieve plasma concentrations between 7 and 8 ng/mL. The doses of prednisone were progressively reduced and finally discontinued. Anti-acetylcholine antibodies and myasthenia gravis score for disease severity decreased significantly and muscular strength increased by 37%. All patients achieved pharmacological remission, 11 were asymptomatic and two had minimal weakness of eyelid closure. Tacrolimus was well tolerated and appears a suitable approach after unsuccessful treatment with conventional immunosuppressants in patients with disabling myasthenia.
A second prospective study consisted of 86 patients, seven were excluded due to failure to attend control visits (n=4) and voluntary decision to quit (n=3). Of the seventy-nine patients with cyclosporine- and prednisone dependent myasthenia gravis (MG) after thymectomy received tacrolimus for a mean of 2.5 ± 0.8 years. Prednisone was withdrawn in all but two patients. Anti-acetylcholine antibodies and MG score for disease severity decreased significantly and muscular strength increased by 39%.
Those two studies represent the nucleus of this Doctoral Thesis and the conclusions are:
1) The treatment with tacrolimus permitted withdrawn cyclosporine and the dose of prednisone were reduced and finally withdrawn in 98% of patients and the adverse effects related to both drugs was decreased in 63.2%.
2) We observed an improvement of muscular strength with an increase of 39% using tacrolimus. All patients resumed full activities of daily living.
3) Anti-acetylcholine antibodies also decreased significantly in 86.14% using FK506.
4) Tacrolimus for more than three years, at starting doses of 0.1 mg/kg per day, we don't observe relapse en cases with invasive thymoma.
5) Tacrolimus improve results; complete stable remission was achieved in 5.1% of patients and pharmacologic remission in 87.3% without an important side effect and was well tolerated by all patients.
6) The clinical response of patient with thymic hyperplasia and patients with thymoma was similar.
7) The present results add evidence to the benefits of including tacrolimus in the therapeutic armamentarium of myasthenia gravis.

El inmunosupresor FK506 (Tacrolimus, Prograf) ha incrementado la tasa de supervivencia del trasplante de órganos. FK506 ejerce su acción inmunosupresora mediante la inhibición de la fosfatasa calcineurina en células T activadas. Desgraciadamente, la terapia con FK506 está asociada con efectos no terapéuticos indeseados, entre los que destaca la diabetes, que implican otras dianas distintas de calcineurina. Para identificar estas dianas hemos estudiado la toxicidad celular de FK506 en la levadura de gemación Saccharomyces cerevisiae. FK506 aumentó la sensibilidad de la levadura a estrés osmótico de un modo independiente de calcineurina y las proteínas de unión a FK506. FK506 también indujo un fuerte ayuno de aminoácidos y la activación de la ruta de control general de nutrientes (GCN). La prototrofía de triptófano o el exceso de triptófano eliminó la toxicidad de FK506, lo que muestra que el ayuno de triptófano media este efecto. La mutación de los genes GCN3 y 4 alivió parcialmente la toxicidad de FK506, lo que sugiere que la activación de la ruta GCN por FK506 también está implicada en la tolerancia osmótica. FK506 reforzó la fosforilación de la kinasa Hog1p dependiente de estrés osmótico pero sin inducción de un reportero dependiente de Hog1p. Interesantemente, la interrupción del gen GCN2 suprimió la hiperfosforilación de Hog1p dependiente de FK506 y restauró la actividad del reportero dependiente de Hog1p. A la inversa, la interrupción del gen HOG1 afectó a la activación de Gcn2p y traducción de un reportero GCN4-lacZ dependientes de FK506. Esto pone de manifiesto la existencia de una interacción funcional entre las kinasas Gcn2p y Hog1p. En conjunto estos datos demuestran que tanto el ayuno de aminoácidos como la activación de la ruta GCN inducidos por FK506 contribuyen a la sensibilidad celular a estrés osmótico y revelan un bucle regulador positivo entre las rutas GCN y HOG. Dada la naturaleza conservada de estas rutas, este mecanismo de toxicidad de FK506
Rodríguez Hernández, CJ. (2006). Identificación de nuevos mecanismos moleculares del inmunosupresor FK506 en Saccharomyces cervisiae [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1849
Palancia

El riesgo de infección en cualquier ser humano depende, por un lado, de la intensidad de la exposición a microorganismos potencialmente patógenos y, por el otro, de la integridad de los mecanismos de defensa del huésped, incluidas las barreras anatómicas, la inmunidad humoral y la mediada por células. El estado de salud y la condición premórbida del paciente representan factores de riesgo adicionales al generar defectos cualitativos o cuantitativos en el funcionamiento de la respuesta inmune que pueden aumentar el riesgo de padecer diferentes tipos de infecciones. Ejemplo de ello son la diabetes mellitus o las enfermedades hepática, cardíaca o renal crónicas. Los pacientes con neoplasias son un ejemplo paradigmático, pues tienen un riesgo aumentado de infección debido a diferentes motivos: el daño a las barreras anatómicas es común después de la quimio o radioterapia o luego de procedimientos invasivos como son, por ejemplo, catéteres endovenosos o cirugías; además, la propia malignidad subyacente o las intervenciones terapéuticas inmunosupresoras (quimioterapia, corticosteroides y la radioterapia) son responsables de defectos inmunes. Por todo lo expuesto esta población de pacientes puede englobarse en el término inmunodeprimido. Los inmunodeprimidos son un problema relevante de salud, debido al aumento de su prevalencia, y también por el alto consumo de recursos que suponen. Los pacientes inmunodeprimidos tienen mayor riesgo de enfermar y, consecuentemente, de requerir ingreso en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). Dos de esas poblaciones, especialmente relevantes por el aumento de su incidencia y por sus potenciales complicaciones son los pacientes hemato-oncológicos y los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Cada vez con mayor frecuencia observamos en nuestra actividad diaria en UCI la necesidad de asistir a estos pacientes. Los pacientes hospitalizados tienen riesgo de desarrollar infecciones nosocomiales. Estas infecciones son relevantes por su potencial gravedad y el elevado coste que generan, sobre todo en el ámbito de la UCI. Una particularidad de estas infecciones es que, con frecuencia, son debidas a microorganismos multirresistentes (MMR), ya que el ingreso a estas unidades condiciona un cambio de la microflora endógena de los pacientes, provocando colonización por gérmenes del ámbito hospitalario, con una sensibilidad a antibióticos diferente. Existe la sensación que los pacientes inmunodeprimidos críticos tienen un riesgo aumentado de presentar infecciones nosocomiales por MMR, así como de una peor evolución cuando las presentan. Sin embargo, hay pocos estudios que hayan analizado esta circunstancia. Esto resulta de interés pues serviría para elaborar guías y protocolos con la intención de determinar la mejor estrategia de uso de antibióticos, y establecer los factores potencialmente modificables para mejorar el pronóstico. Por este motivo se planteó el desarrollo de esta Tesis Doctoral. En ella se incluyen dos trabajos que tienen como principales objetivos evaluar y comparar pacientes críticos con neoplasias malignas (hematológicas y nohematológicas) con aquellos sin neoplasia en términos de adquisición de MMR, infecciones y mortalidad (Artículo 1); y evaluar y comparar pacientes críticos infectados por el VIH con aquellos sin esta infección en los mismos términos (Artículo 2). Para ello se realizó un estudio observacional, prospectivo de cohortes de pacientes ingresados en una UCI médica de ocho camas para adultos en un hospital universitario de 700 camas durante un período de 35 meses. Se obtuvieron frotis de fosas nasales, de faringe y de recto, y se recogieron cultivos de secreciones respiratorias dentro de las 48 h del ingreso y tres veces por semana a partir de entonces. Además se obtuvieron otros cultivos según se considerara necesario por el médico tratante. Se recogieron también variables clínicas cuantitativas y cualitativas que se consideraron de importancia, como factores de riesgo o pronóstico, además de las escalas de gravedad al ingreso y durante la estancia en UCI. Se utilizó un análisis de regresión logística multivariante para evaluar la mortalidad en la UCI. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Clínica del Hospital Clínic de Barcelona. Los principales resultados de ambos estudios demuestran que ambas poblaciones de pacientes críticos inmunodeprimidos (hemato-oncológicos o infectados por VIH) no parecen tener un mayor riesgo de adquisición de microorganismos resistentes o infecciones durante su estancia en UCI. Además, el pronóstico de su estancia en UCI no se relaciona con la adquisición de estos agentes patógenos o las infecciones adquiridas intra-UCI, ni tampoco con tener o no infección por VIH, sino a la gravedad de la enfermedad al ingreso y a la condición de tener una neoplasia hematológica.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico
Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento
Existe controversia por la utilización de bioequivalentes de ciclosporina, por la alta variabilidad inter e intra individual de sus parámetros farmacocinéticos y su estrecho margen terapéutico. Se diseñó este estudio para determinar la evolución que tuvo la población de pacientes trasplantados renales del Hospital Clínico de la Universidad de Chile (HCUCH) a quienes se les sustituyó la ciclosporina original (Neoral®) por otra bioequivalente (Equoral®). Metodología: se trata de un estudio retrospectivo y longitudinal, que incorporó 26 pacientes trasplantados renales que retiran mensualmente sus medicamentos en el HCUCH. Se compararon parámetros bioquímicos, cambios de prescripción y gastos en medicamentos durante los 10 últimos meses con el fármaco original y los primeros 10 meses con el bioequivalente. Además se evaluó la percepción del paciente respecto a la sustitución de medicamentos. Resultados: en el estudio se incluyeron 26 pacientes, 18 de sexo masculino, con edad promedio de 52 ± 11 años. Los parámetros bioquímicos evaluados no presentaron cambios entre un período y otro. Sin embargo, los valores de creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN), ácido úrico y triglicéridos se encuentran elevados en ambos períodos y la velocidad de filtración glomerular (VFG) se encuentra disminuida. Los cambios de prescripción de fármacos inmunosupresores aumentaron de 8 a 17. Los cambios de prescripción de fármacos concomitantes más frecuentes fueron antiácidos, anti anémicos y agentes que actúan sobre el sistema renina – angiotensina (SRA). El gasto en ciclosporina disminuyó un 25,7%, mientras que el gasto total en medicamentos disminuyó 21,2%. En la encuesta participaron 14 pacientes, 11 de los cuales encontraron diferencias en el color de la cápsula de ciclosporina, sin representar una dificultad para la toma normal del medicamento. No se registraron episodios de rechazo durante el período estudiado y hubo un fallecimiento a causa de una endocarditis infecciosa, sin ser atribuida al cambio de marca de ciclosporina. Se pudo concluir que el cambio de marca de ciclosporina redujo de manera importante el gasto en medicamentos y no produjo consecuencias clínicas graves a corto plazo en la población estudiada. Sin embargo, se requiere de un control más exhaustivo sobre todo en los niveles plasmáticos de ciclosporina, para prevenir posibles complicaciones relacionadas a su infra o sobredosificación, además de continuar con su seguimiento para determinar la evolución a largo plazo