Academic literature on the topic 'Insecticides organochlorés'

Depuis plusieurs décennies, la médecine constate une augmentation des pathologies prolifératives, de surcharge lipidiques et neurodégénératives. Les maladies métaboliques sont les plus fréquentes, insulinorésistance, diabètes de type 2 ou encore obésités pathologiques. Il est évident que ces pathologies sont d'origine multifactorielle. Une cause environnementale est de plus en plus fréquemment évoquée, comme facteur causal ou comme facteur aggravant. Ces dernières décennies ont vu une inflation de d'utilisation des produits phytosanitaires dans des usages industriels ou agricoles. Ces xénobiotiques sont suspectés de favoriser les pathologies dites "environnementales". Il apparaît que même les doses faibles de ces produits induisent des effets métaboliques. Nous avons étudié l'effet de 2 organochlorés, le lindane et le chlordécone, sur la fonction mitochondrial et le métabolisme énergétique cellulaire. Cette étude a été menée sur des cellules HepG2, et des durées courtes avec des doses correspondant aux concentrations plasmatiques moyennes retrouvées dans les zones d'exposition. Ces molécules pesticides induisent un stress mitochondrial qui semble se résoudre sur une durée courte. Pourtant certaines perturbation des régulations métaboliques mitochondriales et du dialogue nucléo-mitochondrial perdurent sur des durées plus longues. Il en va ainsi de l'expression des facteurs régulateurs, anomalies favorisant des dysfonctionnements cellulaires pouvant être à l'origine de maladies "environnementales". Nous proposons que l'analyse de la fonction mitochondriale pourrait être une approche intéressante pour l'étude des effets toxiques des faibles doses de xénobiotiques<br>For several decades, medicine has noted an increase in proliferative diseases, lipid overload and neurodegenerative diseases. The metabolic diseases are the most common (insulin resistance, type II diabetes or obesity disease). It is obvious that these diseases are multifactorial. An environmental cause is more and more frequently evoked as a causal factor or worsening factor. The last decades have seen a proliferation of the use of pesticides in agricultural or industrial uses. These xenobiotics are suspected to promote diseases called "environmental". It appears that even low doses of these products induce metabolic effects. We studied the effect of two organochlorine, lindane and chlordecone on mitochondrial function and cellular energy metabolism. This study was conducted on HepG2 cells, and short periods with concentrations corresponding to plasma concentrations found in the areas of exposure. These pesticide molecules induce mitochondrial stress that seems to resolve over a short period. However some disturbance of mitochondrial metabolic regulations and nucleo-mitochondrial cross-talk persist over longer periods. This is true for the expression of regulatory factors, disturbance promoting cellular dysfunction that may be the cause of "environmental" disease. We propose that the analysis of the mitochondrial function could be an interesting approach of low dose xénobiotics toxicological assesment

Les Inuit sont de par leur lieu et mode de vie fortement exposés aux pesticides organochlorés notamment au DDT et à son métabolite principal, le DDE. La littérature scientifique rapporte des effets délétères de l’exposition prénatale à ces molécules sur le développement des fonctions cognitives des enfants. Aucune étude ne s’est intéressée aux conséquences de l’exposition in utéro au DDT et au DDE sur le développement des fonctions sensorielles des enfants. Le premier objectif de cette thèse était donc d’évaluer si l’exposition prénatale à ces molécules pouvait être associée aux fonctions visuelles des enfants Inuit. Le DDT et le DDE ont été mesurés dans le cordon ombilical ainsi que dans le sang des enfants à 5 et 11 ans. Les potentiels évoqués visuels des enfants ont été enregistrés à 11 ans. Des analyses de régressions multiples ont révélé une augmentation de l’amplitude de la composante N150 en lien avec les niveaux de DDE mesurés dans le cordon ombilical ainsi qu’une diminution de l’amplitude de la N75 en lien avec les concentrations sériques de DDE mesurées à 5 ans. Ces données suggèrent que l’exposition périnatale au DDE pourrait avoir un impact sur l’intégrité des fonctions visuelles des enfants. La seconde partie de la thèse portait sur les pesticides organophosphorés dont l’usage a remplacé celui des organochlorés dès les années 1970. Différentes études réalisées auprès de populations défavorisées ont montré que l’exposition prénatale à ces molécules pouvait altérer les fonctions cognitives des enfants. Le second objectif du présent travail était donc d’évaluer si l’exposition aux organophosphorés pouvait être associée aux fonctions cognitives d’enfants issus de la population générale en France. Les métabolites communs aux organophosphorés ont été mesurés dans les urines des mamans durant la grossesse (i.e. DAP, DM et DE). Le WISC a été administré aux enfants à 6 ans par une neuropsychologue afin d’obtenir deux indices de développement cognitif, un indice de mémoire de travail et un indice de compréhension verbale. Les analyses de régression multiple réalisées n’ont pas permis de mettre en évidence d’association entre les DAP mesurés dans les urines des mamans durant la grossesse et les fonctions cognitives des enfants. A l’inverse les niveau urinaires de DE ont été associés à de meilleurs scores de compréhension verbale. Ces données suggèrent que certaines populations pourraient être plus vulnérables que d’autres aux propriétés de neurotoxicité développementale des pesticides organophosphorés, notamment les populations issus de milieux défavorisés. Du fait de l’exposition commune aux pesticides organophosphorés il parait important de mieux caractériser les conséquences neuro-développementale de l’exposition prénatale à ces molécules. L’étude de l’intégrité des processus visuels peut parfois permettre de mettre en évidence des altérations neuro-développementales non décelables avec les outils standards d’évaluation neuropsychologique. Le troisième objectif du présent travail était donc d’évaluer si l’exposition prénatale aux pesticides organophosphorés pouvait être associée aux fonctions visuelles des enfants issus de la population générale en France. Des analyses de régression multiple ont permis de mettre en relation les niveaux urinaires de DAP, DM et DE mesurés chez les mamans durant la grossesse et les scores de sensibilité au contraste obtenus chez les enfants à 6 ans à l’aide du Functional Acuity Contrast Test. Bien qu’aucune association significative ne soit mise en évidence chez l’ensemble des sujets, de plus faibles scores sont obtenus chez les garçons en lien avec les niveaux urinaires de DE mesurés durant la grossesse. Ces données suggèrent que l’exposition prénatale aux organophosphorés pourrait influencer le développement des fonctions visuelles des enfants et plus particulièrement des garçons<br>Prenatal organochlorine and organophosphate pesticides exposure and children cognitive and sensory function at school age

Ce travail étudie la pollution des rivières de Guadeloupe par les pesticides organochlorés anciennement utilisés sur les bananeraies: la chlordécone et le β3-HCH. Les objectifs sont 1) d'identifier le réseau trophique présent en aval de rivière, 2) d'évaluer la contamination de maillons qui le composent et 3) d'appréhender la dynamique des pesticides dans l'écosystème d'eau douce. L'analyse des isotopes stables du carbone et de l'azote, couplée aux données alimentaires issues de la littérature, a permis de déterminer les relations trophiques entre espèces et de montrer que le réseau alimentaire dépendait à la fois des sources de carbone primaires autochtones (algues et biofilm) et des apports allochtones des milieux terrestres et marins (détritus végétaux, matière particulaire et juvéniles de crevettes et de poissons diadromes provenant des eaux côtières). Les analyses chimiques ont témoigné d'une contamination forte et généralisée de l'écosystème aquatique par les pesticides organochlorés. L'identification des facteurs écologiques influant sur la bioaccumulation des pesticides a permis d'apprécier le mode d'interaction de ces polluants avec la biocénose. Alors que le polluant le plus persistant (la chlordécone) dépend de l'alimentation et de l'habitat des organismes aquatiques, la bioaccumulation du β3-HCH n'est influencée que par le taux de lipides de ces derniers. La mise en évidence d'une bioamplification de la chlordécone le long de la chaîne alimentaire a montré l'importance du transfert trophique dans l'accumulation de cette molécule. La voie d'entrée du β3-HCH dans la biocénose semble, quant à elle, être la bioconcentration par diffusion passive à partir de l'eau<br>This study examines the contamination of Guadeloupean rivers by organochlorinated pesticides, formerly used on banana plantations: chlordecone and β3-HCH. Its objectives are 1) to identify the downstream food web structure, 2) to evaluate the contamination levels of it~ various components and 3) to appreciate pesticide dynamics within the freshwater ecosystem. Stable carbon and nitrogen isotopes analysis, coupled with dietary data from Iiterature, helped investigate trophic relationships between species and revealed the dependenc of the stream food web on both autochthonous (algae and biofilm) and allochthonous food sources of terrestrial and marine origin (plant detritus, drifting particulate matter and juveniles of diadromous fishes and shrimps from coastal waters). Chemical analyses showed a general and heavy contamination of the aquatic ecosystem by organochlorinated pesticides. An assessment of the interaction patterns between contaminants and biota was conducted thanks to the identification of ecological factors that influence the bioaccumulation of pesticides. Whereas the most persistent pollutant (chlordecone) is related to the organisms' diet and habitat, bioaccumulation of β3-HCH i only influenced by the animais' Iipid content. The biomagnification potential of chlordecone through the food chain has been demonstrate and highlighted the importance of trophic transfer in this compound uptake. In contrast, bioconcentration by passive diffusion from water seems to be the main exposure route of β3-HCH in biota

Ce travail de thèse se développe dans le cadre d'un projet dont l'objectif général de proposer une approche innovante pour la dépollution des eaux contaminées par les pesticides organochlorés par une technique d'adsorption sur charbons actifs issus des noyaux des dattes (espèce : Phoenix dactylifera, types : Ajwa, Anbari et Khudri). Ensuite d'étudier la capacité de rétention de ces matériaux sur colonne en laboratoire avec des applications sur sites contaminés (effluents agricoles et rejets de la station d’épuration). La préparation de meilleurs charbons actifs à partir des noyaux de dattes par un procédé simple de pyrolyse précédé d’une imprégnation chimique à l’acide phosphorique. Le procédé sera optimisé sur la base de l’analyse du rendement massique et de l’indice d’iode. Plusieurs paramètres seront étudiés afin de déterminer les conditions optimales de l’adsorption tels que la dose du charbon actif, le pH de la solution, la concentration initiale des pesticides et le temps du contact, étant donné que la capacité d’adsorption d’un charbon actif dépend en partie de l’adéquation entre la dimension des pores et la dimension des molécules adsorbées, il s’avère donc indispensable d’optimiser la production du charbon actif<br>The objective of this thesis is to propose an innovative approach for the depollution of contaminated water by organochlorine pesticides used an adsorption technique on activated carbons from date stones (species : Phoenix dactylifera, types : Ajwa, Anbari et Khudri). Then, study the retention capacity of these column materials in the laboratory with applications on contaminated sites (effluents of agriculture and wastewater treatment plants).The preparation of better activated carbons from date stones by a simple process of pyrolysis preceded by a chemical impregnation with phosphoric acid. Several parameters will be studied in order to determine the optimal conditions of the adsorption such as dose of the adsorbent, pH of the solution, initial concentration of pesticides and time of contact, since the adsorption capacity of an activated carbon depends in part on the capability between the pore size and the dimension of the adsorbed molecules. Therefore, it is essential to optimize the production of activated carbon

Ce travail de thèse se développe dans le cadre d'un projet dont l'objectif général de proposer une approche innovante pour la dépollution des eaux contaminées par les pesticides organochlorés par une technique d'adsorption sur charbons actifs issus des noyaux des dattes (espèce : Phoenix dactylifera, types : Ajwa, Anbari et Khudri). Ensuite d'étudier la capacité de rétention de ces matériaux sur colonne en laboratoire avec des applications sur sites contaminés (effluents agricoles et rejets de la station d’épuration). La préparation de meilleurs charbons actifs à partir des noyaux de dattes par un procédé simple de pyrolyse précédé d’une imprégnation chimique à l’acide phosphorique. Le procédé sera optimisé sur la base de l’analyse du rendement massique et de l’indice d’iode. Plusieurs paramètres seront étudiés afin de déterminer les conditions optimales de l’adsorption tels que la dose du charbon actif, le pH de la solution, la concentration initiale des pesticides et le temps du contact, étant donné que la capacité d’adsorption d’un charbon actif dépend en partie de l’adéquation entre la dimension des pores et la dimension des molécules adsorbées, il s’avère donc indispensable d’optimiser la production du charbon actif<br>The objective of this thesis is to propose an innovative approach for the depollution of contaminated water by organochlorine pesticides used an adsorption technique on activated carbons from date stones (species : Phoenix dactylifera, types : Ajwa, Anbari et Khudri). Then, study the retention capacity of these column materials in the laboratory with applications on contaminated sites (effluents of agriculture and wastewater treatment plants).The preparation of better activated carbons from date stones by a simple process of pyrolysis preceded by a chemical impregnation with phosphoric acid. Several parameters will be studied in order to determine the optimal conditions of the adsorption such as dose of the adsorbent, pH of the solution, initial concentration of pesticides and time of contact, since the adsorption capacity of an activated carbon depends in part on the capability between the pore size and the dimension of the adsorbed molecules. Therefore, it is essential to optimize the production of activated carbon

Le sol peut être le facteur majeur du transfert des polluants organiques persistants (POPs) aux animaux d'élevage et par conséquence aux denrées d'origine animale (viande, lait, œufs). Les animaux de ferme peuvent ingérer des quantités variables de sol en parallèle avec la végétation, notamment quand ils sont élevés en plein air ce qui mettra en péril la sécurité sanitaire des denrées dans le cas d'une zone contaminée. Ce travail a été focalisé sur les stratégies de séquestration qui peuvent apporter la sécurité sanitaire des denrées produits par des animaux d'élevage dans des zones contaminées par des POPs. Les différentes expérimentations ci-jointes ont été focalisées sur les pesticides organochlorés (OCPs) parmi les POPs. Le stockage de ces produits chimiques désormais interdits depuis de longues années dans des dispositifs parfois vétustes pose la question de leur pénétration dans l'environnement dans de nombreux pays. Le but de tous ces essais était de réduire le transfert des OCPs dans la chaîne « sol - animaux d'élevage - denrées d'origine animale » par l'application de différents matériaux carbonés basés sur des charbons actifs (CA) ou des biochar (BC) qui sont des candidats sérieux pour la séquestration des POPs. Les AC/BCs utilisés comme amendement du sol contaminé peuvent adsorber les OCPs en réduisant ainsi leur disponibilité environnementale mais aussi leur biodisponibilité pour des animaux qui peuvent ingérer du sol et par conséquence seront exposés ainsi aux polluants y étant présents. Différents concepts scientifiques comme la disponibilité environnementale, la biodisponibilité, le taux de transfert, les cinétiques et les isothermes d'adsorption ont été employés dans les différentes approches in vitro et in vivo afin d'étudier des stratégies de séquestration basées sur des CAs et des BCs comme possibles solutions pour réduire le transfert de différents OCPs (DDT et ses métabolites, les isomères des HCHs et la CLD) du sol vers les denrées d'origine animale dans des zones contaminées. Plusieurs CAs (DARCO, ORBO, Shubarkol) et BCs (Japanese knotweed, Oak tree, Sargassum) ont été évalués comme matériaux séquestrant (SM) et la démonstration de leur efficacité permet leur utilisation comme amendement de sol dans le cadre d'une stratégie de séquestration. De plus, des propriétés physiques et chimiques des SM, le taux d'amendement, mais aussi le temps de contact entre les contaminants d'un côté et les différents SM ou fractions de la matière organique du sol de l'autre coté se sont révélés comme facteurs d'explication des différences d'efficacité des stratégies de séquestrations par des ACs et BCs. Des stratégies de séquestration basés sur des ACs ou des BCs peuvent être particulièrement efficace dans des conditions de sols contaminés de manière modeste et de réduire très significativement la disponibilité polluants (jusqu'à 90%). Par conséquence, le transfert des polluants dans les denrées des animaux d'élevage sera notablement réduit ce qui, par conséquence, permet d'améliorer la protection des consommateurs dans des zones contaminées<br>Soil could be the main vector for the transfer of persistent organic pollutants (POPs) to agricultural animals, and, accordingly, to the food products they produce (meat, milk, eggs). Farm animals especially free-range species could ingest soil in different proportions together with vegetation which in case of contamination context represent a serious consequence to produce insecure food of animal origin. Hereby, this study was mainly focused on sequestration strategies which could ensure the safety of food produced by livestock animals in POP contaminated areas.The current work was focused on organochlorinated pesticides (OCPs) among the POPs. These forbidden and obsolete chemicals have been stored over long time in facilities, which may have been deteriorated over the decades, which raises issues by their diffusion in the environment in various countries. The aim of the current study was to reduce OCPs transfer in the food chain «soil - farm animals - food products of animal origin» by the application of different carbonaceous materials based on activated carbons (AC) or biochars (BC), which are serious candidates to sequestrate POPs. The use AC/BC as soil amendment can adsorb POPs reducing its environmental availability but also their bioavailability for free-ranged animals, which may ingest soil and by consequence soil-bound pollutants.Several scientific concepts such as environmental availability, bioavailability, transfer rate, bioaccumulation factor, adsorption kinetics and adsorption isotherms were integrated into the current study using in vitro and in vivo approaches in order to investigate application of sequestration strategies based on ACs and BCs as possible solutions for reduction of the OCPs (DDT and metabolites, HCH isomers and CLD) transfer from soil to food products in contaminated areas. Several ACs (DARCO, ORBO, Shubarkol) and BCs (Japanese knotweed, Oak tree, Sargassum) were revealed by the current work as effective sequestrants that could be effectively used in sequestration strategies as soil amendment. In addition, physical and chemical properties of SMs, amendment rate, contact time between contaminants and SMs and fractions of soil organic matter appeared as factors explaining efficiency of sequestration strategies based on AC/BCs.Finally, sequestration strategy based on AC/BC can be especially effective under conditions of moderate soil contaminations, which could significantly reduce environmental availability of pollutants (up to 90%) and, as a result, transfer to food products.Keywords: Organochlorine pesticides, Soil, Transfer, Farm animals, Sequestration, Activated carbon, Biochar, Bioavailability

Le bilan environnemental de l'utilisation des insecticides organochlorés dans la culture de coton, café et cacao au Togo par CPG/SM révèle la présence de DDT, aldrine, dieldrine, endrine, heptachlore, lindane et endosulfan dans les sols, les sédiments, le maïs, le niébé, le café et le cacao à des concentrations de 0,18 à 160 µg.kg-1 et dans l'eau de rivières et de puits à des teneurs de 0,02 à 0,40 µg.L-1 excédant les limites maximales tolérables recommandées par la FAO, l'OMS et l'Union Européenne. Des tests biologiques en laboratoire indiquent que les huiles essentielles de cinq plantes aromatiques locales et l'huile de graine de neem ont une activité insecticide sur le scolyte des fruits du caféier (Hypothenemus hampei F.) comparable à celle de l'endosulfan, l'insecticide chimique. La sensibilité du scolyte à ces extraits végétaux dépasse de loin celle du parasitoïde Cephalonomia stephanoderis Betrem exprimant ainsi leur sélectivité. L'huile de graine de neem s'est révélée la plus intéressante. Ces résultats sont prometteurs pour que la recherche entamée dans ce domaine se poursuive.

L'activité humaine est responsable de pollutions diffuses des sols entrainant des dommages sur l'écosystème. Afin d'éviter des déséquilibres importants comme la diminution de la biodiversité ou bien la contamination des chaînes trophiques par des polluants, il est nécessaire de restaurer les écosystèmes. Les différentes techniques utilisées à l'heure actuelle sont couteuses, diminuent la fertilité du sol et ont un effet négatif sur la fonctionnalité des écosystèmes. A contrario, la phytoremédiation ou dépollution grâce aux plantes, apparaît comme une solution digne d'intérêt. Néanmoins, elle nécessite d'être améliorée puisque de nombreux mécanismes restent inexpliqués. L'originalité de notre travail est d'étudier la fonctionnalité de la rhizosphère du maïs (Zea mays) exposée à des pesticides organochlorés (OCPs), le lindane et la chlordécone, interdits respectivement en 1998 et 1993 et persistants dans l'environnement. Cette étude a été réalisée en présence ou absence de microorganismes afin de préciser les mécanismes mis en jeux par les microorganismes et les matrices végétales. Ce travail a mis en évidence les mécanismes impliqués dans la phytotoxicité des deux organochlorés sur les cellules racinaires. Les réponses cellulaires sont dose-dépendantes et montrent un effet des OCPs sur le cycle cellulaire (induction de l'endoréplication et de la ploïdie) et la mort cellulaire (induction de ROS, du calcium cytosolique, des caspase-3-like, de l'apoptose) lors d'expositions extrêmes (correspondant à des cas particuliers comme les friches industrielles). A de plus faibles expositions ayant une réalité environnementale, les racines exposées montrent une perturbation importante de leur métabolome primaire. Ces modifications mesurées sur la production des sucres, des acides organiques, des acides aminées et des lipides peuvent être induites par le stress oxydant produit par les OCPs. Par ailleurs, de tels changements dans le métabolome peuvent provoquer une modification de la composition des exsudats racinaires, jouant sur la relation plante/microorganismes de la rhizosphère. Nos résultats montrent que la fonctionnalité globale de la rhizosphère (allocation des ressources en carbone et azote, catabolisme des microorganismes) n'est pas modifiée sur le long terme en présence des OCPs. Enfin, nous avons démontré l'implication de la rhizosphère (rétention/métabolisation des OCPs) sur l'absorption des OCPs par Zea mays. Le lindane semble être en partie minéralisé par la microflore rhizosphèrique puis les métabolites libérés sont absorbés par les racines, où ils sont majoritairement bioconcentrés. Ces connaissances fondamentales mettent en évidence l'adaptation de la rhizosphère à la pression chimique des OCPs et montrent que la rhizosphère reste fonctionnelle en présence de matrices contaminées par les OCPs<br>Human activities lead to diffuse pollution causing damages to the ecosystem. To avoid major disturbances such as biodiversity loss or contamination of trophic chains by pollutants it is necessary to restore these ecosystems. The classical techniques used in depollution are expensive, reduce soil fertility and have a negative effect on ecosystem functionality. In contrast, the use of plants to clean up soils called phytoremediation seems to be a more effective solution. However, it needs to be improved because many biological mechanisms remain unexplained. The originality of our work is to study the functionality of the rhizosphere of maize (Zea mays) exposed to organochlorine pesticides (OCPs), lindane and chlordecone, banned in 1998 and 1993 respectively and persistent in the environment. This study will be conducted in the presence or absence of microorganisms to clarify the relationships between microorganisms and plant matrices. In this study, the mechanisms involved in the phytotoxicity of OCPs in root cells were analyzed. The cytotoxicity was dose-dependent and showed effects on the cell cycle (induction of endoreduplication and level of ploidy) and on cell death (induction of ROS, cytosolic Ca2+, caspase-3-like, apoptosis) under higher doses of exposure (particular case of former industrial sites). Lower exposures usually detected in the environment showed great disturbances in the root metabolome. These changes in sugars, organic acids, amino acids and lipids syntheses could be induced by oxidative stress provided by OCPs. Moreover, metabolome changes might cause modifications in root exudate composition which is involved in plant-microbe relationships. Ours results demonstrate that the overall rhizosphere functionality (resource allocation, carbon and nitrogen contents and microorganism's catabolism) was not disturbed by OCPs long-term exposure. Finally, we demonstrated rhizosphere positive impact on uptake of OCPs by Zea mays. Lindane seems to be partially mineralized by rhizospheric microorganisms. Then, these produced metabolites were uptaken by roots where they were bioconcentrated. These findings highlighted the rhizosphere adaptation to chemical pressure by OCPs and showed the good rhizosphere functionality despite of the OCPs contamination

Des études épidémiologiques ont montré que l’exposition à certains xénobiotiques est associée à une augmentation de la prévalence des maladies métaboliques. L’Homme est exposé à des mélanges de xénobiotiques de manière chronique et inévitable. Nous avons étudié les effets de l’interaction de deux xénobiotiques sur le métabolisme du foie, organe majeur de détoxification de l’organisme. Nous avons choisi deux perturbateurs endocriniens et polluants organiques persistants, qui activent des voies de signalisation différentes: la 2, 3, 7, 8 tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD), agissant via le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR), et l’α-endosulfan, un pesticide organochloré, qui peut agir via la voie du récepteur aux oestrogènes (ER) ou du récepteur X aux pregnanes (PXR). Notre objectif est de déterminer l’effet du mélange de ces polluants par rapport à chaque polluant isolé sur la régulation de certaines voies du métabolisme hépatique in vitro dans la lignée hépatocytaire humaine, HepaRG. Dans une première publication, une étude du transcriptome de cellules HepaRG différenciées a été effectuée. Ces cellules ont été exposées pendant 30 heures à 25nM de TCDD, 10μM d’α-endosulfan, ou au mélange. Nous avons observé que le mélange inhibe fortement l’expression de certains gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et dans celui des alcools. Dans une seconde étude, nous avons donc étudié le mécanisme d’action du mélange sur le métabolisme glucidique. L’expression de deux gènes de la néoglucogenèse hépatique, le transporteur de glucose 2 (Glut2) et la glucose 6 phosphatase (G6Pc), est réduite de plus de 80% par le mélange. L’expression d’autres gènes du métabolisme glucidique (pyruvate kinase, glycogène synthase, glycogène phosphorylase, pyruvate déhydrogénase 2) est aussi diminuée, suggérant que le mélange peut affecter ce métabolisme de manière significative. De plus, la production de glucose diminue de 80% avec le mélange dans des conditions néoglucogéniques. En condition glycolytique, l’oxydation du glucose en CO2 diminue de 30% après 72 heures d’exposition au mélange. Un traitement à plus long terme (8 jours) avec des doses plus faibles des polluants (0.2 à 5nM de TCDD, 3μM d’α-endosulfan) diminue aussi l’expression de la G6Pc et de Glut2. Nous avons montré que la TCDD active bien la voie du AhR, et que le ER est impliqué dans l’action de l’α-endosulfan. Dans la troisième partie de cette thèse, nous avons étudié la régulation de plusieurs enzymes impliquées dans le métabolisme de l’alcool (alcool déshydrogénases, ADHs, cytochrome P450 2E1, CYP2E1) après l’activation du AhR. Les agonistes du AhR entrainent la diminution de l’expression des ARNm des ADH1, 4, 6 et du CYP2E1 et des protéines correspondantes. Nous avons montré que cette régulation utilise la voie génomique du AhR. De plus, cet effet est également observé après traitement de 8 jours par de faibles doses de TCDD. L’exposition chronique de l’Homme à de faibles doses de xénobiotiques en mélange pourrait affecter le métabolisme glucidique hépatique et contribuer, en partie, au développement du syndrome métabolique<br>Epidemiological studies have shown that exposure to certain xenobiotics is associated with an increased prevalence of metabolic diseases. Humans are exposed to mixtures of xenobiotics in a chronic and inevitable way. We studied the effects of the interaction of two xenobiotics on metabolism in the liver, the major organ for detoxification in the body. We chose two endocrine disruptors and persistent organic pollutants which activate different signaling pathways: 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD), which uses the AhR (Aryl hydrocarbon receptor) pathway, and α-endosulfan, an organochlorine pesticide, which acts via the PXR (pregnane X receptor) and/or the ER (estrogen receptor) pathway. Our aim was to determine the effects of this pollutant mixture, as compared to each pollutant alone, on the regulation in vitro of some hepatic metabolism pathways in the human hepatic cell line, HepaRG. In the first publication, a transcriptomic study of differentiated HepaRG cells was performed. The cells were exposed for 30h to 25nM TCDD, to 10 µM α-endosulfan or to the mixture. We observed that the mixture strongly inhibited the expression of some genes involved in the metabolism of glucose and alcohol. In the second study, we studied the mechanism of action of the mixture of pollutants on the metabolism of glucose. The expression of two genes involved in hepatic gluconeogenesis, glucose transporter 2 (GLUT2) and glucose-6-phosphatase (G6Pc), were reduced 80% by the mixture. The expression of other glucose metabolism genes (pyruvate kinase, glycogen synthase, glycogen phosphorylase, pyruvate dehydrogenase 2) also was decreased suggesting that the mixture might impact markedly carbohydrate metabolism. Furthermore, glucose production decreased 40% with the mixture under gluconeogenic conditions. Under glycolytic conditions, the oxidation of glucose into CO2 decreased 30% after 72h of exposure of the cells to the mixture. Long-term treatment (8 days) with lower doses (0.2 to 5 nM TCDD, 3 µM α-endosulfan) similarly decreased G6Pc and GLUT2 expression. We showed that TCDD activated the AhR pathway, and that ER was partly involved in the α-endosulfan effect. In the third part of this thesis, we studied the regulation of several enzymes involved in the metabolism of alcohol (alcohol dehydrogenase, ADH, cytochrome P450 2E1, CYP2E1) after activation of AhR. AhR agonists led to a decrease in the amounts of mRNAs for ADH1, 4, 6 and CYP2E1 and the corresponding proteins. We showed that this regulation uses the AhR genomic pathway. Furthermore, this effect was also observed after 8 days of treatment with lower doses of TCDD. Chronic exposure of individuals to low doses of xenobiotics in mixtures might significantly affect hepatic carbohydrate metabolism and be a contributing factor for the development of the metabolic syndrome