Academic literature on the topic 'Instabilité des microsatellites – Dissertations universitaires'

LRP1 (low-density lipoprotein receptor–related protein 1), un récepteur endocytaire multifonctionnel, a récemment été identifié comme pivot d’un réseau de biomarqueurs pour la prédiction pronostique de plusieurs types de cancers. Son rôle dans le cancer du côlon n'a pas été caractérisé. Notre travail porte sur l’étude de la relation entre expression de LRP1 et cancer du côlon.L'expression de l'ARNm LRP1 a été déterminée dans des échantillons d'adénocarcinome et de muqueuses coliques appariées, ainsi que dans les cellules stromales et tumorales obtenues après microdissection laser. Les associations clinicopathologiques et moléculaires ont été étudiées par immunohistochimie dans une série de cancer colique (n = 307). La présence de méthylation ou mutation du gène LRP1 et l'expression de miR-205 ont été évaluées et comparées aux niveaux d'expression de LRP1.L’ARNm de LRP1 est sous exprimé dans les cellules d'adénocarcinome colique par rapport à la muqueuse colique par rapport aux cellules stromales. La faible expression immunohistochimique de LRP1 dans les adénocarcinomes était associée à un âge plus élevé, à localisation droite, une perte d'expression de CDX2, une expression d'Annexine A10, un statut CIMP-H, MSI-H et BRAFV600E muté. Cette faible expression était associée à un mauvais pronostic, en particulier chez les patients de stade IV. Les mutations du gène LRP1 entrainaient une sous-expression de LRP1. L’expression était peu modifiée par miR-205. Le promoteur de LRP1 n'était jamais méthylé.La perte d'expression de LRP1 est associée à un profil clinico-pathologique et moléculaire particulier et à un un mauvais pronostic dans les cancers du côlon
LRP1 (low-density lipoprotein receptor–related protein 1), a multifunctional endocytic receptor, has recently been identified as a hub in a biomarker network for multi-cancer clinical outcome prediction. Its role in côlon cancer has not been characterized. Here, we investigate the relationship between LRP1 and colon cancer.LRP1 mRNA expression was determined in colon adenocarcinoma and paired colon mucosa samples, and in stromal and tumoral cells obtained after laser capture microdissection. The clinical potential was further investigated by immunohistochemistry in a population-based colon cancer series (n = 307). LRP1 methylation, mutation and miR-205 expression were evaluated and compared to LRP1 expression levels.LRP1 mRNA levels are significantly decreased in colon adenocarcinoma cells compared to colon mucosa and stromal cells. Low LRP1 immunohistochemical expression in adenocarcinomas was associated with higher age, right-sided tumor, loss of CDX2 expression, Annexin A10 expression, CIMP-H, MSI-H and BRAFV600E mutation. Low LRP1 expression correlates with poor clinical outcome, especially in stage IV patients. LRP1 expression was downregulated by LRP1 mutation. LRP1 expression was slightly modified by miR-205 expression. LRP1 promoter was never methylated.Loss of LRP1 expression is associated with peculiar clinocopathological and molecular characteristics and with worse colon cancer outcomes

Les premiers essais cliniques de thérapie cellulaire cardiaque, ont suggéré la faisabilité et l'efficacité de l'injection intramyocardique de myoblastes, mais également la survenue d'arythmies au décours de l'injection. Dans un modèle de rongeur, nous avons montré que l'injection intramyocardique de myoblastes autologues facilitait le déclenchement de tachycardies ventriculaires alors que l’injection de véhicule ou de cellules dérivées de la moelle ne modifiait pas la stabilité électrique du myocarde. Les myoblastes transplantés avaient une activité contractile indépendante de celle des cardiomyocytes hôtes. Cependant, la surexpression de connexine43 (protéine principale des jonctions communicantes des cardiomyocytes) dans les myoblastes permet aux 2 types cellulaires se contracter de façon synchrone. Ce travail suggère l’importance du couplage électromécanique intercellulaire dans l’innocuité et l’efficacité de la thérapie cellulaire cardiaque
Small scale clinical trials suggested the feasibility and the efficacy of myoblast transplantation. However, these trials were hampered by unexpected episodes of arrhythmia. Using a rat model we showed that myoblast transplantation can facilitate ventricular tachycardia occurrence whereas vehicle or bone marrow cells injection did not alter cardiac electrical stability. We also showed that transplanted myoblasts contract without synchrony with host cardiomyocytes. However, following connexin43 overexpression (the main gap junction protein in cardiomyocytes) in myoblasts, both cell types can contract in synchrony. This work suggests the importance of electromechanical cell coupling for the safety and the efficacy in cardiac cell therapy

La dystrophie myotonique de Steinert (DM1) est une pathologie multisystémique due à l’amplification d’une répétition CTG dans la région 3’-UTR du gène DMPK. Chez les patients, le nombre de CTG augmente lors des transmissions parentales, ce qui permet d’expliquer l’apparition et l’aggravation des symptômes de plus en plus tôt au cours des générations. La taille de cette répétition augmente également dans les tissus des patients ce qui pourrait expliquer la progression de la sévérité des symptômes au cours de la vie. Afin d’identifier quels sont les mécanismes d’instabilité impliqués, j’ai croisé le modèle murin de la DM1 du laboratoire avec des souris invalidées pour plusieurs gènes codant des protéines intervenant lors de la réparation et de la réplication de l’ADN, telles que Msh3, Msh6, p53, Rad52 ou la ligase I. Dans cette thèse, est également décrit pour la première fois chez la souris la reproduction des très grandes expansions intergénérationnelles observées chez les patients
Myotonic Dystrophy type 1 (DM1) a multisystemic disorder caused by a CTG repeat expansion in the 3’-UTR part of the DMPK gene. The CTG repeat number increases in parental transmissions, which provides a molecular explanation of the anticipation phenomenon commonly observed in DM1 families. The CTG repeat size also increases in tissues which could explain the increasing severity of symptoms in patients during their life. In order to identify the molecular mechanism involved in CTG repeat instability, I crossed the DM1 mouse model of the lab with DNA repair and DNA replication deficient mice (knocked-out for Msh2, Msh3, Msh6, p53, Rad52 and Ligase I). In this thesis, large intergenerational expansions (+300 CTG in one single generation) are described for the first time in a mouse model. Hypothesis about CTG repeat instability mechanisms and various therapeutic approaches are presented in this manuscript

La variabilité spatiale et temporelle des biomarqueurs entre tumeur primitive et métastase est une question clé à une époque où une meilleure individualisation des thérapeutiques est vivement attendue par les cliniciens, les chercheurs et les patients. Le projet de la thèse est de préciser les profils moléculaires différentiels entre tumeur primitive et métastases. Des échantillons conservés congélation issus de deux cohortes de patients ont été considérés : cancer bronchique non à petites cellules (15 patients) et cancer colorectal (13 patients, dont 11 patients avec contrôle de tissus sains). Ces prélèvements ont été analysés par séquençage haut débit et en expression génique afin d'étudier l'hétérogénéité tumorale lors de la progression métastatique et ainsi que les voies potentiellement impliquées dans le processus métastatique.Une forte conservation des profils génomiques est observée à la première progression métastatique pour les gènes récurrents des cancers bronchiques non à petites cellules et des cancers colorectaux. Si les études d'expression génique ne permettent pas de mettre en évidence de profil spécifique de la métastase, elles apportent des éléments utiles sur la conservation de certaines voies importantes dans les processus oncogéniques, identifient des gènes d'intérêt particulier dans l'étude de la progression métastatique et soulignent l'impact de l'effet tissu pour les analyses d'expression
The question of spatial and temporal variability of biomarkers in solid tumors is a key issue in an era where personalized therapy is strongly advocated by clinicians, researchers and patients. The purpose of the work is to compare molecular profiles of primary tumor and matched metastasis in order to precise tumor heterogeneity during metastatic progression and to investigate pathways potentially involved in the metastatic process.Frozen samples from two cohorts of patients were considered: non-small cell lung cancer (15 patients) and colorectal cancer (13 patients, 11 patients with healthy control tissues). These samples were analyzed by high-throughput sequencing and gene expression. Highly conserved genomic profiles were observed in the first metastatic progression for known recurrent genes in non-small cell lung cancer and colorectal cancer. If gene expression studies do not highlight specific profile of metastasis, they provide useful data on the conservation of some important oncogenic pathways; identify genes of interest in the study of metastatic progression and highlight the putative impact of the effect of healthy tissue for expression analysis

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative fatale, causée par l'expansion des répétitions CAG du gène de Huntingtine. La longueur de l'expansion est instable et proportionnelle à la gravité de la maladie. L'instabilité varie selon les tissus, p.ex. le striatum est très instable et dégénère, alors que le cervelet a une instabilité limitée et est épargné par la maladie. Nous avons étudié le rôle des lésions oxydantes et du mécanisme de réparation par excision de base (BER) dans la sélectivité tissulaire de l'instabilité dans ces deux tissus de souris R6/1. Le niveau des lésions était similaire dans ces tissus, alors que les niveaux et les activités des principales protéines BER étaient globalement diminués dans le striatum. L'efficacité de réparation dépendait de la stoechiométrie de BER, la position de la lésion et la séquence d'ADN. Nos résultats suggèrent une faible coopération entre les activités BER associée à la spécificité tissulaire de l'instabilité de la MH.