Academic literature on the topic 'Intégrine alpha5'

Contexte : Un des défis actuels des responsables de la formation des futurs infirmiers est de concevoir des stratégies éducatives pour favoriser le développement optimal du raisonnement clinique infirmier (RCI).But : L’étude visait à développer, mettre à l’essai et évaluer un dispositif éducatif numérique basé sur la concordance de scripts auprès d’étudiants en sciences infirmières. Méthodes : Un devis de recherche-développement a permis de soutenir les étapes de réalisation du dispositif éducatif. Une validation de contenu a été intégrée au devis à l’aide d’une technique Delphi modifiée. Les choix de réponses des étudiants et des experts aux questions du dispositif ont été compilés. Un questionnaire en ligne et des entrevues de groupe focalisées ont été utilisés auprès d’étudiants afin d’évaluer l’acceptabilité et l’utilisabilité du dispositif éducatif. Résultats : Cinq experts-collaborateurs ont validé le contenu du dispositif éducatif. La version finale comptait 81 questions liées à 22 vignettes. Douze experts-panélistes et quarante-cinq étudiants ont répondu aux questions du dispositif éducatif. Les indices alpha (α) de Cronbach ont oscillé entre 0,87 et 0,90. Globalement, les étudiants ont apprécié l’utilisation du dispositif éducatif, dont la rétroaction variée et formative d’experts à des situations apparentées à la vie professionnelle. Conclusion : Le dispositif éducatif repose sur l’utilisation d’un test de concordance de scripts numérisé auquel des rétroactions d’experts sont intégrées à des fins d’apprentissage du RCI. Essentiel, l’engagement des experts-panélistes inscrit la conception d’un tel dispositif éducatif dans une démarche de co-construction et de validation du matériel pédagogique.

L'expression de l'intégrine a5pl et celle de son ligand, la fibronectine (FN), est augmentée au tout début de la cicatrisation cornéenne afin de favoriser la migration des cellules épithéliales. Toutefois, l'expression du collagène de type IV (CIV) et de la laminine (LM), deux composantes majeures de la membrane basale, est diminuée temporairement durant ce processus. Notre laboratoire étudie le promoteur a5 afin de déterminer quels sont les mécanismes responsables de l'augmentation de l'expression de l'intégrine a5(31 dans le contexte de la cicatrisation cornéenne. Jusqu'à maintenant, nous avions démontré que la sous-unité a5 était à la fois modulée par la FN et la densité cellulaire. Ces effets étaient, en partie, causés par des modifications du facteur de transcription Spl (±spécifie protein one¿), un régulateur positif de la transcription du gène a5. Sur le promoteur a5, nous avons identifié un site de liaison potentiel pour le facteur de transcription NFI (±nuclear factor one¿) à proximité de celui des sites Spl et AP-1 (±activator protein one¿) préalablement identifiés. Le premier objectif de cette thèse fut de déterminer l'influence de chacun de ces facteurs sur l'activité du promoteur a5. Le second objectif fut de définir l'influence de la densité cellulaire sur les facteurs de transcription AP-1, Spl et NFI. Finalement, le troisième objectif visait à déterminer l'influence du CIV et de la LM sur l'expression d'a5. Nous avons démontré que les facteurs de transcription AP-1, Spl et NFI modulent l'activité basale du promoteur a5. Nous avons aussi démontré que la densité cellulaire induit des modifications des propriétés des facteurs de transcription AP-1 et NFI. Par la suite, nous avons démontré que la FN, le CIV et la LM influencent individuellement l'expression de la sous-unité a5. Nous avons ensuite démontré que ces influences sont, en partie, causées par des modifications des facteurs de transcription Spl, AP-1 ainsi que NFI. Ainsi, l'expression de la sous-unité a5 s'avère modulée par la densité cellulaire et par des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) impliquées dans la cicatrisation cornéenne. Ces influences résultent de modifications dans les propriétés ou les niveaux endogènes des facteurs de transcription AP-1, Spl et NFI.

Dès les premières heures suivant une lésion à l’épithélium cornéen, d’importantes quantités de fibronectine (FN) sont sécrétées dans la membrane basale, tandis que l’expression des laminines (LMs) et des collagènes (principalement le type IV) diminue temporairement pour réapparaitre une fois la lésion recouverte. L’intégrine α5β1 joue un rôle majeur dans la cicatrisation cornéenne en favorisant l’adhésion et la migration des cellules épithéliales de cornées (CEC) sur la matrice temporaire de FN. Notre laboratoire étudie la modulation d’expression du gène codant pour la sous-unité α5 par les composantes de la matrice extracellulaire (MEC) durant la cicatrisation de l’épithélium cornéen. Des travaux antérieurs réalisés dans notre laboratoire ont permis de démontrer que la FN exerce une influence positive sur l’activité transcriptionnelle du promoteur du gène α5, tandis que la LM exerce une influence négative dans des CEC de lapins. Toutefois, l’étude des influences individuelles des collagènes ou des effets combinés des matrices complexes n’avait jamais été entreprise à ce jour. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis de démontrer que les matrices extracellulaires complexes, composées de FN et de différents types de collagènes, exercent une influence positive sur l’expression du gène α5 dans des CEC humaines. Ces influences de la MEC résultent de modifications dans l’expression et les activités de liaison à l’ADN des facteurs de transcription NFI, Sp1, AP-1 et Pax-6. À l’inverse, les matrices simples de collagènes exercent une influence négative sur l’expression du gène α5 dans les CECs ce qui suggère qu’une des multiples actions des collagènes pourrait être de ralentir la migration et la prolifération des cellules épithéliales afin de permettre leur différenciation dans les couches supérieures de l’épithélium cornéen. Nous avons également démontré la présence d’une région distale conservée de 300 nucléotides située en amont des gènes codant pour les sous-unités d’intégrines α3, α5, α9 et αv. Cette région conservée porte plusieurs éléments de régulation (positifs et négatifs) qui contribuent à la modulation fine de l’expression du gène α5. Outre les gènes pour certaines intégrines, la MEC modifie profondément l’expression de plusieurs gènes codant, entre-autre, pour des métalloprotéinases matricielles (MMPs) et diverses composantes de la MEC.
Upon corneal injury, it is the massive secretion of fibronectin (FN) that characterizes the very first changes occurring in the basement membrane (BM) while in the meantime laminin (LM) and collagens (mostly type IV) temporarily disappear and then sequentially reappear once the denuded corneal area is completely covered. The FN binding integrin α5β1 plays a major role in corneal wound healing by promoting epithelial cell adhesion and migration over the temporary FN matrix. Over the past few years, our laboratory investigated the mechanisms by which the extracellular matrix (ECM) components may alter the expression of the α5 integrin subunit gene during corneal wound healing. While FN was found to positively regulate the expression of the α5 gene promoter, LM surprisingly repressed its transcription in rabbit corneal epithelial cells. However, the individual influences of collagens, or the combinatorial influence of a more complex tissue-engineered ECM had yet to be determined. In this thesis, we demonstrated that the reconstructed ECM, which is enriched in several types of collagens and FN, exerts a positive influence on the expression of the α5 gene in human corneal epithelial cells as a result of alterations in the expression and DNA binding of the transcription factors NFI, Sp1, AP-1 and Pax-6. On the other hand, collagens most usually acted negatively on the expression of the α5 integrin gene in corneal epithelial cells (CECs). One can then speculate that a particularly important function of the corneal BM collagens would consist to inform CECs that cell migration is no longer required, allowing them to differentiate vertically into suprabasal epithelial cells. We also demonstrated that a 300 bp conserved 5’-distal region present in the α3, α5, α9 and αv integrin subunit gene promoter sequences contains several target sites for positive and negative transcription factors that may prove important for fine-tuned regulation of α5 gene transcription. In addition, the ECM components also cause important changes in the expression of other genes, such as those encoding matrix metalloproteinases (MMPs) and various ECM components.

Le ciblage de la néoangiogenèse tumorale est une voie actuelle de recherche pour le diagnostic et pour le traitement des tumeurs solides. Les cellules endothéliales des néovaisseaux tumoraux surexpriment certains marqueurs spécifiques tels que l'intégrine αvβ3, qui reconnaît spécifiquement les peptides possédant le motif " RGD " (-Arg-Gly-Asp-). Nous avons étudié le potentiel d'un nouveau radiotraceur - le RAFT-RGD - en vue d'imagerie moléculaire nucléaire des néovaisseaux. In vitro, le couplage de 4 c(RGDfK) au RAFT augmente la captation du traceur par les cellules αvβ3 positives, par rapport au c(RGDfK). De plus, le RAFT-RGD possède une meilleure affinité que le c(RGDfK) et des propriétés d'inhibition de l'angiogenèse similaires. In vivo, l'ensemble des tumeurs, αvβ3 positives et négatives, est visible par imagerie planaire non invasive corps entier, comme en SPECT, dès 30 min post-injection et au-delà de 24 h, grâce à une gamma caméra dédiée au petit animal. Le RAFT-RGD, malgré l'absence d'amélioration du contraste par rapport au cRGD, semble être un traceur prometteur de l'angiogenèse tumorale : il pourrait renseigner sur l'évolution de la pathologie et le suivi de l'efficacité des traitements des tumeurs dans les services de Médecine Nucléaire. De plus, par sa structure chimique, le RAFT-RGD apporte de multiples possibilités de marquage (émetteurs γ et β-), ce qui permet d'envisager des applications intéressantes notamment dans le domaine thérapeutique (radiothérapie interne vectorisée)
Tumoral neoangiogenesis targeting is currently a major field of research for the diagnostic and treatment of solid tumors. Endothelial cells from neovessels overexpress several specific markers such as the αvβ3 integrin, which binds RGD (-Arg-Gly-Asp-)-containing peptides. We evaluated the potential of a novel radiotracer – RAFT-RGD – for the molecular nuclear imaging of neovessels. In vitro, the coupling of 4 c(RGDfK) to the RAFT platform resulted in an increased cellular uptake of the tracer by αvβ3 positive cells when compared to c(RGDfK). Furthermore, RAFT-RGD has a higher affinity than c(RGDfK) and similar properties for angiogenesis inhibition. In vivo, both αvβ3 positive and negative tumors were visible by non invasive whole body planar and tomographic imaging from 30 min to 24 h post-injection, using a gamma camera dedicated to small animal imaging. Despite a lack of significant contrast improvement compare with c(RGDfK), RAFT-RGD could represent a promising tracer for tumoral angiogenesis since it could provide invaluable information about tumor development and treatment efficacy in Nuclear Medicine departments. Furthermore, thanks to its chemical structure, RAFT-RGD can be labelled with a variety of radioisotopes including γ and β- emitters, allowing interesting therapeutical applications such as internal targeted radiotherapy

L’étude de l’intégrine alphaE(CD103)beta7, exprimée à la surface des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et ayant pour ligand la E cadhérine, marqueur des cellules épithéliales, a permis de démontrer son rôle dans le recrutement des CTL dans la tumeur, la formation de la synapse immunologique et l'induction de la mort des cellules tumorales épithéliales par les CTL spécifiques. Dans ce contexte, nous avons étudié la signalisation de CD103, et ainsi démontré que la paxilline, une protéine des points d'adhésion focaux, interagit avec CD103. De plus, son inhibition diminue les capacités d'adhésion et d'étalement des CTL sur un tapis d'E cadhérine recombinante humaine. Nous avons ensuite identifié le domaine cytoplasmique de CD103 nécessaire à son activation. Une protéine de fusion CD103-GFP a été construite, ainsi que plusieurs mutants du domaine cytoplasmique de CD103. Nous avons identifié le motif ESIRKAQL, nécessaire à l'activation des lymphocytes T. La sérine en position 1163, présente dans ce motif, semble indispensable à la relocalisation de CD103, des lysosomes et de la paxilline, à la zone de contact avec la E-cadhérine
The alphaE(CD103)beta7 integrin plays a crucial role in the formation of a functional immune synapse (IS) between T cells and epithelial target cells. Indeed, the interaction of CD103 on tumor-infiltrating T lymphocyte (TIL) with its ligand, the epithelial cell marker E cadherin on tumor cells, promotes tumor cell killing. We studied CD103 signaling, and we showed that paxillin, a protein found in focal adhesion, interacts with CD103, and its inhibition leads to a decrease in T cell adhesion and spreading of T cell upon activation with immobilized recombinant E-cadherin-Fc. Secondly, we investigated CD103 cytoplasmic domains involved in its activation. Therefore, we used wild-type (WT)-CD103-GFP or various mutant CD103-GFP fusion proteins. Our results showed that ESIRKAQL intracellular motif is necessary for T cell activation, and in particular the serine in position 1163 that is essential for CD103 clustering and paxillin recruitment

Les territoires situés en aval d'un thrombus ou au centre d'une tumeur sont privés d'oxygène et de nutriments. En réponse à cette ischémie, ces tissus sécrètent des facteurs proangiogènes qui vont promouvoir la formation de néovaisseaux et ainsi permettre la revascularisation de ces tissus. Les intégrines α6ß1 et α6ß4 sont des récepteurs à la laminine, le constituant principal de la membrane basale endothéliale. Le but de cette thèse a été d'étudier le rôle de la sous-unité d'intégrine α6 dans la formation de néovaisseaux. Dans un modèle murin d'ischémie des membres inférieurs, la délétion du gène codant pour α6 sous la dépendance du promoteur de Tie2 (système cre-lox) réduit la revascularisation et la reperfusion de la patte ischémiée. En effet, lorsqu' a6 est délétée, la formation de néovaisseaux à partir des vaisseaux préexistants (angiogenèse) est réduite ainsi que l'infiltration de macrophages proangiogènes appelés Tie2-expressing macrophages (TEMs). En ce qui concerne la vasculogenèse, nous avons montré qu'α6 était impliquée dans la mobilisation des PECs à partir de la moelle et était nécessaire à leur recrutement au niveau du site ischémie, probablement en raison de son rôle dans l'adhésion et la migration des PECs vis-à-vis de la laminine. Nous avons également démontré que la délétion d'α6 sous dépendence de Tie2 réduisait la croissance et la vasularisation des tumeurs, ainsi que l'infiltration des TEMs
In tumors or after the obstruction of an artery, ischemic tissues secrete growth factors to promote their revascularization. Integrins α6ß1 and α6ß4 are receptors for laminin, the major component of the endothelial basement membrane. We studied the role of α6 in neovessel formation. Tie2-dependent α6 gene deletion (using the cre-lox System) reduced the reperfusion and the revascularization of the ischemic leg in a mouse model of hindlimb ischemia, due to a decreased angiogenesis, a decreased recruitment of proangiogenic Tie2-expressing macrophages and decreased endothelial progenitors fonctions. Indeed, α6 expression at the surface on endothelial progenitors is important for their adhesion and migration on laminin containing substrates. Consequently, endothelial progenitor lacking 016 displayed reduced mobilization from the bone marrow and recruitment at the site of ischemia was reduced. We also demonstrated that Tie-2 dependent α6 deletion reduces tumor growth and vascularization, with a decreased recruitment of Tie2-expressing macrophages

Les intégrines sont les principaux récepteurs de la matrice extracellulaire. La délétion de la sous-unité d'intégrine a6 a révélé son rôle essentiel dans le développement du cerveau de la souris. L'intégrine impliquée est probablement le récepteur de laminines a6b1, mais les jonctions cellulaires auxquelles participe cette intégrine ainsi que les molécules cytoplasmiques qui lui sont associées ne sont encore pas connues, en particulier dans le système nerveux en développement. Dans le but d'identifier de nouveaux partenaires cytoplasmiques pour les sous-unités d'intégrines a6B et b1A, nous avons donc initié le crible d'une banque d'ADNc murine embryonnaire (9,5-12,5 jours de développement) par la méthode dite de double-hybride chez la levure. L'analyse de l'interaction entre l'intégrine b1A et un de ces nouveaux partenaires, une kinase appelée NIK (Nck Interacting Kinase) nous a ensuite permis de confirmer l'existence de cette interaction dans d'autres systèmes (co-localisation par immunofluorescence sur des cellules en culture, co-précipitation, précipitation par GST-b1). Nous avons enfin pu observer que cette interaction était conservée in vivo chez C. Elegans (interaction double-hybride, interaction génétique), et qu'elle était essentielle dans les processus de navigation axonale des neurones moteurs de cet organisme
Integrins are major receptors for the extracellular matrix and the deletion of the a6 integrin has unveiled a role for this subunit in the development of the murine nervous system. The integrin that is involved in this process is most probably the a6b1 laminin receptor, but it is so far not clear how this integrin acts during the development of the brain. It is particularly not known what type of junctions are formed and what kind of proteins are recruited at the cytoplasmic side of the integrin. For this reason, we set up a yeast two-hybrid assay where the screening of a 9. 5 to 12. 5dpc murine cDNA library enabled us to find new cytoplasmic partners for the a6B or b1A integrin subunit. The subsequent analysis of one of these new interactions between the cytoplasmic tail of the b1A integrin and a kinase called NIK (for Nck Interacting Kinase) confirmed the importance of this interaction in other systems (colocalisation by immunofluorescence in cell culture, coprecipitation, GST-b1 pull-down)

Le laboratoire a établi un modèle de souris α6ΔIEC qui développe une inflammation chronique intestinale associée à la formation d’adénocarcinomes colorectaux. Ce modèle correspond à une délétion ciblée à l’épithélium intestinal de l’intégrine α6β4. Mon projet de thèse a consisté à définir les mécanismes qui influencent la transformation de lésions inflammatoires en adénocarcinomes. La caractérisation du modèle α6ΔIEC a permis de mettre en évidence plusieurs altérations : détachement de l’épithélium, régénération du tissu, prolifération, augmentation de la perméabilité intestinale, hypersécrétion du mucus, ségrégation anormale des bactéries, inflammation chronique et formation de tumeurs.Pour étudier la séquence et la cinétique des mécanismes, j’ai développé un modèle de souris inductible (α6ΔIECTAM). Cette lignée présente, deux semaines après l’invalidation de l’intégrine α6,les mêmes signes d’inflammation que les souris α6ΔIEC. Mon approche a consisté à dissocier les processus impliqués dans chacune des étapes-clés de la pathologie afin de définir la contribution respective de l’infection par les bactéries et du stress mécanique
We generated a new mouse model, α6ΔIEC, in which the genetic ablation of α6 integrin from intestinal epithelial cells triggered the development of spontaneous colitis and colorectal cancer. My main goal was to define the mechanisms by which inflamed lesions degenerate into infiltrating adenocarcinomas. Loss of α6 integrin in this model resulted in epithelial barrier damage, enhanced permeability, altered mucus layers, abnormal bacterial segregation, chronic inflammation and tumor development.In order to define the sequence of events and the mechanisms involved at each stage of the disease, from inflamed to tumor lesions, I developed an inducible mouse model, α6ΔIECTAM, in which α6 integrin ablation was induced by tamoxifen treatment. This line recapitulates all aspects of inflammation observed in the α6ΔIEC model, as early as two weeks after tamoxifen treatment. In particular, I tried to define the respective contribution of infection by bacteria and mechanical stress during disease progression

Écrivant à son évêque le 6 juin 1791, le curé de Planfayon voit d’un mauvais oeil la construction d’une chapelle près du lac Noir, dans les montagnes du canton de Fribourg. Il redoute que les bergers des environs en profitent pour s’attarder à l’établissement des bains tout proche afin de s’amuser et de faire ripaille. Dans un article de 1934 en revanche, un autre prêtre de l’endroit fait un éloge appuyé de la nouvelle chapelle qui avait remplacé l’édifice du xvıııe siècle, espérant même qu’elle permettra la création d’une paroisse autour du lac et de la vallée. Ces anecdotes montrent que les gens d’Église fribourgeois ont changé leur regard sur la montagne. Éloigné du prêtre durant de longs siècles, le berger devient au fil du temps l’homme proche du ciel, habitant un monde qui invite à l’élévation spirituelle. De nombreuses chapelles sont construites sur les pentes des Préalpes, les prêtres montent dans les alpages et sur les sommets et contribuent à la création d’un folklore montagnard, comme l’abbé Bovet, l’auteur du Vieux chalet. De tels exemples illustrent de manière particulière un processus plus large, la transformation d’un espace indifférencié en un territoire. En se fondant sur la tradition orale, les travaux des folkloristes, les journaux locaux, les récits de voyages ainsi que les informations transmises par de nombreux prêtres qui s’adonnaient au folklore et à la pastorale alpestre, Jacques Rime nous offre, à travers son ouvrage, une recherche inédite et passionnante sur le rapport de l’Église fribourgeoise à la montagne durant plusieurs siècles, en intégrant l’histoire des bergers au coeur d’une recherche en histoire de l’Église.