Academic literature on the topic 'Interactions supramoléculaires'

Le problème du cancer constitue à l’échelle planétaire une préoccupation de santé publique. Il a été longtemps sous-estimé par les structures sanitaires en Africaines à cause de la pression exercée par les maladies transmissibles et carentielles sur les services de santé. Son influence négative peut être pourtant réduite grâce au programme de lutte contre le cancer mis en place. Ce programme nécessite la mobilisation des ressources humaines, matérielles, intellectuelles, services de santé, l’associations des malades de cancer. Dans le souci de remédier à ce problème de santé publique, un complexe d’organo-étain carboxylique de formule [(Bu)2Sn]4(L1)2O3(Br)2] a été synthétisé. La molécule obtenue a été caractérisée par les méthodes d’analyses élémentaires, spectroscopiques (RMN 1H et FT-IR) et par la technique de diffraction aux rayons X. Il a été constaté que cette molécule présente un fragment Sn4O2Br2 unit dont l’interaction Sn…O, conduit à la formation d’une chaine supramoléculaire. Son activité anti-tumorale sur les différentes cellules a présentée des résultats significatifs.Mots clés : Synthèse, complexe d’organo-étain carboxylique, caractérisation, chaine supramoléculaire, anti-tumorale. English Title: Synthesis, characterization and anti-tumor activity of complex organotin carboxylate The cancer problem is a global public health concern. It has long been underestimated by health structures in Africa because of the pressure exerted by communicable and deficient diseases on health services. Its negative influence can however be reduced thanks to the cancer control program put in place. This program requires the mobilization of human, material, intellectual resources, health services, associations of cancer patient. In order to remedy this public health problem, an organotin carboxylic complex of formula [(Bu)2Sn]4L1)2O3(Br)2] has been synthesized. The molecule obtained was characterized by elementary, spectroscopic analysis methods (1 H NMR and FT-IR) and by the X-ray diffraction technique. It was found that this molecule has a Sn4O2Br2 unit fragment whose interaction Sn…O leads to the formation of a supramolecular chain. Its anti-tumor activity on the various cells has presented significant results.Keywords: Synthesis, organotin carboxylic complex, characterization, supramolecular chain, anti-tumor.

Le lait n’est pas tout à fait un aliment comme les autres puisqu’il est aussi produit par l’Homme. Cet aliment est indispensable à l’alimentation de l’enfant, car sa richesse nutritionnelle combinée à sa forme liquide en font une ration « tout en un » du jeune pendant ses premières semaines de vie. L’homme a très tôt domestiqué d’autres mammifères pour produire cet aliment nécessaire pour le jeune et l’a aussi intégré dans l’alimentation de l’adulte sous forme native ou après transformation. De fait, le lait est un des rares produits animaux avec l’oeuf qui est produit régulièrement et qu’il est possible d’obtenir sans tuer l’animal. Sa production fait pleinement partie de la fonction de reproduction et son prélèvement doit être géré pour ne pas handicaper le développement du jeune animal qui est également un élément d’avenir dans l’élevage. Les vaches laitières ont longtemps bénéficié de noms très personnalisés, voire de prénoms, jusqu’à ce que la traçabilité ne vienne proposer des identifiants plus proches du matricule de la sécurité sociale que des petits noms affectueux utilisés jusqu’alors. La traite est un moment particulier où l’éleveur se substitue au jeune pour prélever le lait plusieurs fois par jour. Tout ceci fait traditionnellement de l’élevage laitier un élevage qui associe étroitement l’homme et l’animal. Au commencement de la domestication et pendant longtemps, le principal défaut du lait a résidé dans sa faible aptitude à la conservation, nécessitant une consommation plutôt locale, le temps entre production et consommation devant rester le plus court possible. De fait, le développement de sa consommation dans les villes est récent et ne s’est pas fait sans quelques soucis (Fanica 2008). Bien entendu, les évolutions de l’industrie laitière et des transports ont permis de franchir ce double cap de la conservation et des distances, faisant en quelques décennies d’un produit local du peuple d’un terroir, riche d’identité, d’histoire et de culture (Faye et al 2010), un produit générique du commerce mondial qui s’échange entre continents suivant les règles de l’organisation mondiale du commerce et dont la demande augmente régulièrement. Ce passage du local au mondial ne s’effectue pas sans des changements radicaux des modes de production et de l’organisation des filières, avec des conséquences parfois importantes sur les territoires. La production de lait en France, pays traditionnel d’élevage bovin laitier, illustre parfaitement cette évolution et se trouve aujourd’hui à une période charnière. Riche d’une grande diversité de terroirs et de produits, la production française présente un profil original dont on ne sait pas aujourd’hui si c’est une force ou une faiblesse dans cette évolution. Depuis 1984, le système des quotas laitiers liés à la terre et non commercialisables en France a ralenti, comparativement aux pays voisins, l’évolution vers une spécialisation et une intensification des systèmes de production laitiers, mais il disparaîtra en 2015. Le contexte économique des prix des matières premières et du prix du lait devient beaucoup plus instable que par le passé. Le métier d’éleveur laitier, avec sa complexité, sa charge de travail importante, ses astreintes et la diminution de sa rémunération, devient moins attractif. La nécessaire prise en compte de l’impact de l’élevage sur l’environnement et plus globalement de la durabilité, constitue un nouveau défi qui est souvent vécu comme une contrainte supplémentaire. Cependant, les connaissances scientifiques et technologiques ont beaucoup progressé et offrent de nouveaux outils à l’élevage laitier pour construire une trajectoire originale dans cette évolution. Ce numéro spécial d’INRA Productions Animales se propose donc en quelques articles de faire un état des lieux des connaissances concernant la production laitière, ainsi que des nouveaux défis et des nouveaux outils qui s’offrent à la filière pour construire son avenir. Ce panorama n’est volontairement pas exhaustif et traitera prioritairement des vaches laitières avec cependant, lorsqu’il est apparu nécessaire, quelques exemples tirés de travaux réalisés chez les caprins. De même, il ne s’agit pas ici d’aborder la transformation du lait et les évolutions des nombreux produits transformés. Mais nous avons cherché à présenter un point sur un certain nombre de sujets en mettant en avant les avancées récentes et les défis scientifiques, techniques, économiques et organisationnels qui concernent la production laitière, en quatre grandes parties. La première plantera tout d’abord le décor du secteur laitier français. La deuxième présentera les nouvelles avancées des travaux sur la femelle laitière, la lactation et le lait. La troisième analysera les différents leviers que constituent la sélection génétique, la gestion de la santé, l’alimentation et la traite, pour mieux maîtriser la production de lait en élevage. Enfin, la dernière partie abordera des questions plus spécifiques concernant les systèmes d’élevage et leur futur. Le premier article de V. Chatellier et al fournit une analyse à la fois du bilan et des perspectives du secteur laitier français. Après une analyse du marché des produits laitiers au travers de la demande et de l’offre et des grandes stratégies des acteurs de la filière, cet article présente les spécificités françaises des exploitations laitières liées en particulier à la diversité des systèmes de production et des territoires. Cette double diversité se traduit également dans les écarts de productivité et des résultats économiques des exploitations dont la main-d’oeuvre reste majoritairement familiale, avec la question de son renouvellement qui se pose différemment selon les territoires. Enfin, à l’aune des changements importants de contexte qui se préparent avec la fin des quotas et les nouvelles relations qui se mettent en place entre producteurs et transformateurs, les auteurs étudient les différents scénarios qui en découlent et qui conduiront à l’écriture du futur du secteur laitier français dans les territoires et le marché mondial. La série d’articles sur l’animal et le lait débute par une approche systémique de l’animal laitier. La vache laitière est d’abord perçue au travers de sa fonction de production, et les modèles de prévision de la lactation se sont longtemps focalisés sur cette seule fonction. La notion d’animaux plus robustes et d’élevages plus durables (cf. Dossier « Robustesse... », Sauvant et Perez 2010) amène à revisiter cet angle d’approche pour l’élargir à ensemble des fonctions physiologiques en prenant mieux en compte les interactions entre les génotypes animaux et leurs environnements. La modélisation aborde cette complexité de deux façons contrastées, l’une plutôt ascendante en partant des mécanismes élémentaires et en les agrégeant, l’autre plutôt descendante, en partant de grandes propriétés émergeantes des principales fonctions et de leurs interactions, voire de leur compétition dans l’accès aux ressources nutritionnelles. La revue de Friggens et al aborde ainsi la question de la dynamique de partition des nutriments entre fonction physiologiques chez les vaches laitières en fonction du génotype en présentant plusieurs approches de modélisation. Cette revue s’attache à montrer l’intérêt de partir des propriétés émergeantes pour arriver à modéliser les réponses complexes (production, reproduction, composition du lait, état corporel…) d’une vache soumise à différentes conduites d’élevage au cours de sa carrière. Les outils de demain qui permettront d’optimiser la conduited’élevage face aux aléas économiques et climatiques dépendront de l’avancée de ces modèles et des connaissances scientifiques qui les sous-tendent. La fonction de lactation est la conséquence de nombreux mécanismes à l’échelle de l’animal, tout particulièrement au niveau de la glande mammaire. Le développement et le fonctionnement de cet organe caractérisé par sa cyclicité ont fait l’objet de nombreux travaux à l’Inra et dans de nombreuses équipes de recherches internationales. Il ne s’agissait pas ici de relater l’ensemble de ces travaux mais de consacrer un article aux dernières connaissances acquises sur les mécanismes de biosynthèse et de sécrétion des constituants du lait. L’article de Leroux et al présente les travaux sur la régulation de l’expression génique dans la glande mammaire avec un intérêt particulier pour les données acquises avec les nouveaux outils d’études globales de génomique expressionnelle. Ceux-ci apportent de nouvelles connaissances sur les effets des facteurs génétiques sur la biosynthèse et la sécrétion du lait, sur leur régulation nutritionnelle et sur l’interaction de ces facteurs. Ce dernier point constitue un champ d’investigation supplémentaire pour décrypter les secrets du fonctionnement mammaire avec notamment l’intervention de nouveaux acteurs que sont les petits ARN non codants (ou microARN) qui vient encore accroître la complexité du fonctionnement mammaire dans son rôle prépondérant lors de la lactation. Après avoir fait cet état des lieux des connaissances sur la biosynthèse et la sécrétion des constituants du lait au niveau de la glande mammaire, l’article de Léonil et al présente la complexité des fractions protéique et lipidique du lait et de leur assemblage en structures supramoléculaires. Ces structures finales sont sous la dépendance de la nature et de la variabilité des constituants, ellesmêmes dues aux polymorphismes des gènes responsables de leur synthèse. Ainsi, les auteurs font un état des lieux des connaissances sur la structure et le polymorphisme des gènes spécifiant les protéines coagulables du lait que sont les caséines pour arriver à l’organisation de ces dernières en micelles. Le rôle nutritionnel de ces protéines majeures du lait et leur fonction biologique sont revisitées à la lumière des connaissances croissantes sur les peptides bioactifs qu’elles contiennent. La fraction lipidique n’est pas en reste avec la présentation de sa complexité et de son organisation sous forme de globule gras ainsi que de son impact nutritionnel sur le consommateur. Enfin, la découverte récente, dans le lait, de petites particules (ou exosomes) véhiculant des protéines et des ARN ouvre de nouvelle voies d’investigation de l’impact du lait sur la santé du consommateur. La série d’articles consacrée aux leviers d’action dont disposent les éleveurs pour moduler la production laitière ainsi que la composition du lait débute par l’article de Brochard et al, qui retrace l’impact de la sélection génétique pour arriver aux apports de la sélection génomique des races bovines laitières. Un bref historique de la sélection génétique présente les progrès réalisés sur les caractères de production laitière mais aussi sur des caractères de robustesse (fertilité, mammites…) et permet ainsi de dresser le décor génétique des élevages français. L’avènement des outils de génomique grâce au séquençage du génome bovin a conduit à renouveler les perspectives de sélection des bovins laitiers (cf. Numéro spécial, «amélioration génétique" Mulsant et al 2011). La présentation brève de ces outils permet de mieux appréhender les retombées attendues. Les opportunités offertes par la sélection génomique sur les caractères laitiers sensu stricto se complètent et permettent également de proposer une sélection sur de nouveaux caractères. En effet, la prise en compte progressive d’autres caractères oriente la sélection vers une complexité accrue notamment grâce à l’établissement de nouvelles mesures phénotypiques. L’évolution vers une meilleure robustesse, une efficacité alimentaire optimisée mais aussi une empreinte environnementale réduite, sera d’autant plus envisageable que la sélection pourra s’appuyer sur des capacités de phénotypage de plus en plus fin et à grande échelle. Un autre facteur prépondérant dans l’élevage laitier concerne la gestion de la santé animale qui affecte, notamment, la durabilité des élevages sous l’angle socio-économique. Cette gestion complexe doit prendre en compte de nombreux paramètres tel que le nombre des traitements nécessaires, le temps passé, les pertes économiques directes à court et long terme, etc. Les infections ne touchent pas toutes directement la glande mammaire, mais en affectant l’animal, elles impactent la lactation, l’efficacité de production du troupeau et donc l’élevage. L’article de Seegers et al passe en revue sept maladies majeures classées en trois groupes affectant les bovins laitiers. Il présente les connaissances récentes acquises sur ces maladies et les perspectives qu’elles ouvrent pour mieux les maîtriser. Ces maladies ont bien souvent un impact économique fort sur les élevages et/ou sont transmissibles à l’Homme constituant ainsi des questionnements de recherche forts et pour lesquels les moyens d’actions sont aussi multiples que variés. De plus, les attentes sociétales visent à diminuer, autant que faire se peut, les intrants médicamenteux. L’alimentation est un levier de maîtrise de la production et de la composition du lait qui présente l’avantage d’avoir des effets rapides et réversibles. Bien que ce levier puisse également moduler la composition protéique du lait, l’impact prépondérant de l’alimentation sur la composition en acides gras du lait, dans le but de fournir aux consommateurs une qualité nutritionnelle du lait la plus favorable possible, a été mis en exergue par de nombreuses études. La détermination de la composition en acides gras des laits est de plus en plus précise, notamment du fait des nouvelles techniques qui permettent une meilleure caractérisation de ces profils. Outre l’impact de l’alimentation, les effets des apports nutritionnels chez le ruminant sur les teneurs en composés vitaminiques du lait sont également à prendre en compte dans la perspective de l’utilisation du lait comme source complémentaire naturelle de vitamines chez les sujets présentant une efficacité d’absorption réduite (tel que les jeunes ou à l’inverse les personnes âgées). L’article de Ferlay et al recense les principaux facteurs alimentaires (nature de la ration de base, supplémentation oléagineuse, différents types de suppléments lipidiques et leurs interactions) influençant la composition en acides gras et en vitamines du lait de vache. Enfin, la traite constitue un outil supplémentaire de pilotage des troupeaux en termes de production laitière mais aussi de qualité sanitaire, technologique et nutritionnelle du lait. De plus, une meilleure connaissance des effets des différentes pratiques de traite est cruciale dans le contexte actuel de gestion du travail dans les exploitations laitières (cf. Numéro spécial, « Travail en élevage », Hostiou et al 2012). Les moyens mis en oeuvre se situent à différents niveaux allant de la fréquence de traite aux systèmes de stockage des laits en passant par les réglages possibles ou les types de machines à traire. L’article de Guinard-Flament et al fait le point des connaissances actuelles sur les effets et les conséquences de modifications de la conduite des animaux à la traite. Il présente les effets de la fréquence de traite sur le niveau de production laitière et sur la composition du lait. Le contexte de la traite, avec les effets mécaniques de la machine à traire et celui du système de stockage, est également présenté dans ses multiples facettes pour souligner leur rôle prépondérant sur la qualité microbienne des laits. La conduite des vaches à la traite est également un moyen de gestion de la carrière d’une vache laitière à travers le pilotage de certaines phases du cycle de production (effets sur la reproduction et sur la durée de la lactation et leurs conséquences sur la santé de l’animal...). La dimension des systèmes d’élevage est dominée ces dernières années par la question environnementale, notamment depuis la parution du rapport de la FAO « Livestock’s long shadow » (Steinfeld et al 2006). L’élevage laitier, très consommateur de ressources de qualité, est concerné au premier rang par ce défi environnemental. Mais ces enjeux, peu perceptibles à l’échelle de l’élevage pourtant à l’origine de ces risques, sont difficiles à intégrer dans les objectifs des systèmes de production. L’article de Dollé et al sur les impacts environnementaux des systèmes bovins laitiers français apporte de nombreux éléments quantifiés sur les émissions des éléments à risque pour l’environnement par les élevages laitiers. Ces risques concernent bien entendu la qualité de l’eau, notamment via les excrétions d’azote et de phosphore, ce qui est connu depuis longtemps avec leurs impacts sur l’eutrophisation des cours d’eau et des côtes. Les risques liés à la qualité de l’air ont été pris en compte beaucoup plus récemment et concernent principalement les émissions d’ammoniac pouvant affecter la santé humaine et des gaz à effet de serre responsables du réchauffement climatique (cf. Dossier, « Gaz à effet de serre en élevage bovin : le méthane », Doreau et al 2011). Ensuite, l’article aborde la question de la biodiversité, auxiliaire de l’agriculture et des paysages, où l’élevage joue un rôle central au sein des territoires agricoles. L’article aborde pour finir la question de la quantification de ces impacts afin d’améliorer objectivement les performances environnementales des élevages et montre que performances environnementales et économiques en élevage laitier ne sont pas antinomiques. En guise de conclusion de ce numéro, J.L. Peyraud et K. Duhem se sont prêtés à un exercice d’analyse prospective des élevages laitiers et du lait de demain en reprenant certains des constats de l’article introductif, notamment sur la diversité des systèmes et des territoires, la restructuration rapide de la filière et la reconstruction du métier d’éleveur. La filière devra demain affronter la tension entre l’amélioration de la compétitivité et celle de la durabilité de l’élevage en tirant profit des innovations. La meilleure prise en compte des qualités nutritionnelles des produits et de l’évolution des demandes tout en améliorant l’intégration de l’élevage au sein des territoires constitue un double défi pour résoudre cette tension. L’analyse des auteurs prône cependant un maintien de la diversité et la complémentarité des systèmes dans une diversité de territoires pour mieux répondre aux enjeux de la société et des éleveurs. Ce numéro spécial montre combien la filière laitière est aujourd’hui plus que jamais à la croisée des chemins avec des défis économiques et sociétaux difficiles à relever dans un climat de plus en plus incertain. Entre diversité d'une part, et spécialisation et standardisation d'autre part, le chemin de la filière française reste complexe à définir. Les nombreuses évolutions des connaissances scientifiques permettent de disposer à court ou moyen terme de nouveaux outils pour relever ces défis. La sélection génomique pour disposer des animaux les plus adaptés à leur système, les modèles de prévision pour anticiper les aléas et leurs conséquences, les outils d’évaluation environnementale pour maîtriser les risques, les outils de monitoring et d’information des troupeaux d’élevage pour améliorer les conditions de travail et l’efficience des troupeaux, les possibilités de piloter la qualité des produits par les conduites d’élevage et en particulier l’alimentation, une meilleure connaissance des mécanismes de régulation de la lactation, la découverte de la richesse des constituants du lait et de leurs propriétés nutritionnelles et fonctionnelles sont autant d’atouts pour la filière pour affronter ces défis. A travers les articles de ce numéro, nous avons voulu illustrer quelques un de ces défis et des perspectives offertes par la recherche. L’enjeu sera de les mobiliser à bon escient dans le cadre de stratégies cohérentes. Cela nécessitera la collaboration de tous les acteurs de la recherche, de la formation, du développement et de la filière. A leur niveau, les articles de ce numéro, par les nombreuses signatures communes entre chercheurs, enseignants-chercheurs et ingénieurs de recherche-développement, témoignent de la vitalité des unités mixtes de recherche et des unités mixtes thématiques impliquées dans l’élevage laitier. De même, bon nombre de travaux relatés dans les articles de ce numéro sont le fruit de programmes de recherche co-financés et menés en collaboration étroite entre la recherche, les instituts technique et la filière. Nous y voyons un fort signe positif pour l'avenir de l'élevage laitier en France Cet avant-propos ne saurait s’achever sans remercier René Baumont et le comité de rédaction d’Inra Productions Animales pour l’initiative judicieuse de ce numéro spécial, mais aussi pour nous avoir aidés à mener à bien ce projet comprenant de nombreux auteurs, qui ont bien voulu se prêter à l’exercice difficile de la rédaction d’un article de synthèse qui conjugue la rigueur de l’information scientifique avec l’exigence de la rendre accessible à un large public. Ce numéro doit beaucoup aussi aux relectures constructives de nombreux collègues que nous remercions ici anonymement. Enfin, cet ouvrage doit aussi sa qualité à un travail remarquable d’édition technique assuré par Pascale Béraudque nous associons à ces remerciements. Nous avons eu la primeur de ces articles et nous espérons que vous partagerez l’intérêt que nous avons eu à leur lecture à la fois instructive, enrichissante et propice à nourrir notre réflexion pour le futur de la recherche-développement dans le domaine de l’élevage bovin laitier.Philippe FAVERDIN, Christine LEROUX RéférencesDoreau M., Baumont R., Perez J.M., (Eds) 2011. Dossier, Gaz à effet de serre en élevage bovin : le méthane. INRA Prod. Anim., 24, 411-474. Fanica P.O., 2008. Le lait, la vache et le citadin. Du XVIIe au XXe siècle. Editions Quae, Paris, France,520p. Faye B., Bonnet P., Corniaux C., Duteurtre G., 2010. Peuples du lait. Editions Quae, Paris France, 160p. Hostiou N., Dedieu B., Baumont R., (Eds) 2012. Numéro spécial, Travail en élevage. INRA Prod. Anim., 25, 83-220. Mulsant P., Bodin L., Coudurier B., Deretz S., Le Roy P., Quillet E., Perez J.M., (Eds) 2011. Numéro spécial, Amélioration génétique. INRA Prod. Anim., 24, 283-404. Sauvant D., Perez J.M., (Eds) 2010. Dossier, Robustesse, rusticité, flexibilité, plasticité, résilience… les nouveaux critères de qualité des animaux et des systèmes d'élevage. INRA Prod. Anim., 23, 1-102. Steinfeld H., Gerber P., Wassenaar T., Castel V., Rosales M., de Haan C., 2006. Livestock's long shadow: environmental issues and options. Food and Agriculture Organization of the United Nations,414p.

Le travail de recherche, présenté dans ce mémoire, contribue à améliorer la compréhension des mécanismes de reconnaissance ionique et moléculaire impliqués dans l'auto-assemblage de nouvelles supramolécules photochimiques. Nous nous sommes intéressés à des récepteurs porphyriniques à anse phénanthroline qui possèdent une architecture adaptée à la complexation forte et sélective d'imidazoles. La souplesse du récepteur et la complémentarité d’interactions intramoléculaires fortes (coordination Zn-N) et faibles (liaison hydrogène, interactions - et CH-) sont responsables de la spécifité du récepteur pour ces substrats. La reconnaissance des imidazoles par ces ligands est contrôlée par la nature et l'encombrement des substituants. Les données physico-chimiques ont permis de guider la synthèse vers des substrats imidazole-porphyrines et ont constitué une étape essentielle vers l'élaboration de nouvelles polyades photochimiques dans lesquelles les processus de migration d'énergie photoinduits sont efficaces. Nous avons également exploré la possibilité d’associer le C60 à des dérivés du polyphénylènevinylène ou à des métalloporphyrines. L'un des objectifs était de mettre en évidence des processus photoinduits au sein de nouvelles supramolécules. Nous avons exploité la coordination de bases azotées par des métalloporphyrines et la reconnaissance ionique d'ammoniums par des éther-couronnes 18C6. Deux stratégies d'assemblages de substrats par des récepteurs polytopiques ont permis l'obtention de nouveaux édifices stables. La première stratégie a reposé sur l'association positivement coopérative de deux substrats monovalents à un récepteur ditopique ; le gain en stabilité des complexes correspondants résulte principalement d'interactions de type - entre les unités C60 positionnées dans une conformation syn. La seconde stratégie a fait appel à la chimie supramoléculaire multivalente et a impliqué la coordination de substrats bivalents par des récepteurs ditopiques
The research data presented in this PhD dissertation contribute to a better understanding of the ionic and molecular recognition mechanisms, which are involved in the self-assembly of novel photochemical supramolecules. We first have focused our attention on strapped Zn(II) porphyrinic receptors which possess a fine-tuned and appropriate architecture for the strong and selective recognition of imidazole substrates. The flexibility of these receptors associated to a set of strong (Zn-N coordination bond) and weak (hydrogen bond, - and CH- interactions) intramolecular interactions are responsible of the specificity and efficiency of the binding processes. The efficiency of the recognition processes is adjusted and controlled by the nature and bulkiness of the substituents. Our physico-chemical approach thus helped to guide the synthesis toward new imidazole-porphyrin substrates and was an essential stage toward the development of stable photochemical devices for which the photoinduced energy migration processes are very efficient. We also explored the possibility to pair C60 and polyphenylnevinylene oligomers or metalloporphyrins using a supramolecular approach. Axial coordination of nitrogen bases on Zn(II) porphyrins and ionic recognition of ammoniums by 18C6 crown-ethers were chosen as primary interactions. To strengthen these edifices, assembly strategies with polytopic receptors were processed and successfully led to the formation of stable edifices. The photoinduced processes within these new supramolecules were studied. The first strategy relies on positively cooperative association of two substrates, which mainly results from secondary - interactions between two C60 units positioned in a syn conformation. The second strategy uses multivalent supramolecular chemistry and is based on the macrocyclization process of bivalent substrates with ditopic receptors

La délivrance de médicament dans l’organisme vers des organes cibles tout en minimisant les effets secondaires représente un énorme défi scientifique. Les recherches actuelles révèlent qu’il existe de nombreuses embuches pour acheminer des composés thérapeutiques vers le système nerveux central. De nombreuses maladies (l’autisme, la schizophrénie, la maladie d’Alzheimer…) liées au système nerveux central nuisent à la qualité de vie et entrainent des coûts importants pour la société. Ce mémoire repose sur l’amélioration de l’accessibilité de composés thérapeutiques vers le cerveau en passant la barrière hémato-encéphalique, une barrière biologique difficilement franchissable. Pour introduire des médicaments dans le système nerveux central, il faut passer cette barrière, ce qui est très difficile, car elle est remarquablement efficace pour protéger le milieu cérébral. C’est pourquoi nous allons développer une nouvelle stratégie consistant à élaborer un nouveau type de transporteur. Nous proposons d’utiliser des macrolactames ayant la propriété de s’empiler sous forme de tubes supramoléculaires d’une stabilité adéquate. Il sera alors possible d’y greffer des médicaments et aussi des agents d’ouverture de la barrière hémato-encéphalique. Ce mémoire présente l’élaboration de ces nouveaux macrocycles chiraux, les résultats de différentes analyses structurales prouvant la présence de tubes et de systèmes robustes et enfin la fonctionnalisation du macrocycle par un agent médicamenteux (doxorubicine).
Abstract : Delivering drug into the body to target specific organs, while minimizing side effects, is an enormous scientific challenge. Current research reveals that there are many pitfalls for delivering therapeutic compounds to the central nervous system. Many diseases (autism, schizophrenia, Alzheimer's, etc.) linked to the central nervous system affect the quality of life and entail significant costs for society. This thesis is based on the improvement in the accessibility of therapeutic compounds to the brain by passing the blood-brain barrier, a biological barrier difficult to cross. To introduce drugs into the central nervous system, this barrier must be overcome. This is very difficult because it is remarkably effective in protecting the brain. This is why we will develop a new strategy based on a new type of transporter. We propose to use macrolactams having the property of stacking in the form of supramolecular tubes of adequate stability. It will then be possible to graft medicines and also agents capable of opening the blood-brain barrier. This manuscript describes the development of these new chiral macrocycles, the results of various structural analyses proving the presence of robust tubes and systems, and finally the functionalization of the macrocycles by a medicinal agent (doxorubicin).

Dans ce travail, nous présentons dans la première partie la substitution du molybdène par du tungstène dans les anions de type Keplerates, [{Mo6}12Mo30O312E60(AcO)30]42- (E = O or S). L'introduction du tungstène dans le milieu de synthèse a entraîné l'isolement d'une série de composés, [{WxMo6- x}12Mo30O312E60(AcO)30]42-, avec une teneur en métal variable dans leurs unités pentagonales {M6}. Une observation remarquable a révélé l'occupation sélective de la position centrale dans l'unité pentagonale par les atomes W. Cette observation a été étendue à d'autres structures telles que les roues du bleu du molybdène [Mo154O462H14(H2O)70]14- et l’anion Krebs [Mo36O112(H2O)16]8- qui ont également montré la même occupation préférentielle des atomes W pour le site héptavalent, au centre du pentagone. Dans la deuxième partie, nous nous concentrons sur l’élaboration d'un matériau hybride à trois composantes à base de polyoxométallates (POM), de clusters métalliques et de - cyclodextrine ( -CD). La conception de ce matériau suivant une approche synthétique basée sur la propagation à l’infini des interactions spécifiques entre la CD et les deux types d'unités inorganiques. Dans la dernière partie, nous étendons l’étude des interactions CD-POM aux structures POMs géantes telle que l’anneau du bleu du molybdène. Une complexation non conventionnelle résulte de l'encapsulation du macrocycle organique dans la cavité centrale du l’anneau inorganique anionique. Accroître la complexité du système en introduisant une troisième espèce, conduit à la formation d'un assemblage supramoleculaire hybride par agencement hiérarchique des molécules organiques et inorganiques
In this work, we report in the first part the substitution of molybdenum by tungsten within Keplerate-type anions [{Mo6}12Mo30O312E60(AcO)30]42- (E = O or S). Introducing tungsten to the synthesis medium resulted in the isolation of a series of compounds, [{WxMo6- x}12Mo30O312E60(AcO)30]42, with variable metal content within their pentagonal units {M6}. An outstanding observation revealed the selective occupation of the central position in the pentagonal unit by the W atoms. This revelation was stretched to reach other historical structures as Mo-blue wheel [Mo154O462H14(H2O)70]14- and Krebs [Mo36O112(H2O)16]8- anions that also showed the same preferential occupation of W atoms for the heptacoordinated site. In the second part, we focus on the fabrication of a three-component hybrid material based on polyoxometalates (POMs), metallic clusters and -cyclodextrin ( -CD). Investigation of such material has been conducted using bottom-up approach by investigating the specific interactions between CD and both types ofinorganic units. Finally, the three componentsassociate together to give a well orderedpolymer-like hybrid chain that is derived ashydrogel and single crystals. In the last part, we extend the CD-POMinvestigation to reach giant POM structures asthe Mo-blue ring. A non-conventional complexation results from this interaction explained by the encapsulation of the organic macrocycle within the inorganic torus. Increasing the complexity of the system by introducing a third species provoked the formation of a hierarchical hybrid assembly

Cette thèse de doctorat se concentre sur le développement et la caractérisation de matériaux polymères stimuli-réactifs intelligents basés sur la combinaison de polymères avec des interactions supramoléculaires hôte-guide. En raison de leur capacité à répondre de manière prédéterminée à un déclencheur externe, tel que la température, le pH, la lumière ou un signal électrique, l'intérêt pour les polymères sensibles aux stimuli n'a cessé de croître au cours des dernières décennies. Cependant, le développement d'un système macromoléculaire capable de répondre de manière synergique à de multiples signaux pour imiter la nature reste un domaine de recherche très difficile. Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur la création de matériaux polymères thermo- et pH-réactifs avec des propriétés supramoléculaires pour une interaction hôte-invité visant à utiliser les entités hôtes qui peuvent être libérées et/ou induire un changement de propriétés.Le chapitre 2 se concentrera sur un système copolymère, basé sur le N-isopropylacrylamide (NIPAm) et l'acide acrylique (AA), pour lequel la température du point de trouble (Tcp) sera étudiée en fonction du pH et de la présence de sels organiques. Dans le chapitre 3, nous utiliserons un dérivé du polymère précédemment étudié, mais contenant une unité de reconnaissance supramoléculaire : les naphtalènes (Napht). La présence des fragments Napht permettra l'association hôte-invité avec l'hôte supramoléculaire BBox, conduisant à une modification des propriétés du polymère en fonction de la concentration de l'hôte, du pH et de la température. Dans l'étape suivante, au chapitre 4, nous avons fait évoluer ce système polymère 2D en un hydrogel 3D, contenant des fragments de NIPAm, AA et Napht. Le gonflement, la transition de phase en volume et la capacité du matériau à maintenir ou à rompre l'interaction hôte-invité ont été étudiés à différents pH et températures. Enfin, le dernier chapitre traite d'un nouvel hôte supramoléculaire : la Red Box. Cet analogue de la BBox précédemment étudiée a été associé à des polymères thermosensibles pour favoriser, pour la première fois rapportée dans la littérature, la dissociation de complexes hôte-guide à base de Red Box
This PhD thesis focuses on the development and the characterization of smart stimuli-responsive polymeric materials based on combining polymers with supramolecular host-guest interactions. Due to their capacity to respond to an external trigger, such as temperature, pH, light, or electrical signal, in a predetermined fashion, interest in stimuli-responsive polymers has steadily grown over the past decades. However, developing a macromolecular system able to respond in a synergistic fashion to multiple signals to mimic nature is still a very challenging research field. In this thesis, we focused on the creation of dual thermo- and pH-responsive polymeric materials with supramolecular properties for host-guest interaction aiming to utilize the host entities that can be released and/or induce a change in properties.Chapter 2 will focus on a copolymer system, based on N-isopropylacrylamide (NIPAm) and Acrylic acid (AA), for which the Cloud Point temperature (Tcp) will be studied regarding the pH and the presence of organic salts. In Chapter 3, we will use a derivative from the previously studied polymer, but containing a supramolecular recognition unit: naphthalenes (Napht). The presence of the Napht moieties will allow the host-guest association with the supramolecular host BBox, leading to a modification of the polymer's properties depending on the concentration of the host, the pH, and the temperature. In the next step, in chapter 4, we evolved this 2D polymeric system into a 3D hydrogel, containing NIPAm, AA, and Napht moieties. The swelling, the volume phase transition, and the ability of the material to maintain or break the host-guest interaction were studied at various pH, and temperatures. Finally, the last chapter deals with a new supramolecular host: the Red Box. This analog from the previously studied BBox was associated with thermoresponsive polymers to promote, for the first time reported in the literature, the dissociation of host-guest complexes based on Red Box

Au cours de la dernière décennie, quelques (rares) exemples de copolymères à blocs présentant des liens supramoléculaires entre les blocs constitutifs ont été décrits. En raison du caractère réversible de l'association des blocs macromoléculaires, de tels polymères sont d'un grand intérêt pour le développement de matériaux nanostructurés, ayant des propriétés auto-cicatrisantes ou à processabilité améliorée. L'objectif principal de cette thèse est d'élaborer de nouvelles architectures supramoléculaires, en combinant la polymérisation RAFT et l'association spécifique par liaisons H des groupements thymine et diaminopyridine. La stratégie employée a consisté dans un premier temps en la synthèse d'agents de transfert et d'un amorceur radicalaire fonctionnalisés par des unités complémentaires thymine et diaminopyridine. Ces précurseurs ont permis de générer, par polymérisation RAFT, des polymères α- ou α,ω-fonctionnalisés de manière quantitative par ces motifs à liaisons H. L'auto-assemblage des blocs polymères ainsi obtenus a été mis en évidence par RMN 1H, AFM et par des mesures rhéologiques. Cette démarche a été adaptée dans un second temps à l'élaboration de copolymères greffés supramoléculaires hydrophiles, basés sur le complexe d'inclusion β-cyclodextrine/adamantane.

Cette étude porte sur les interactions entre les biomolécules et des ions métalliques chélates supportés par des polymères insolubles et solubles. Nous avons démontré la conservation du mécanisme de la reconnaissance entre des biomolécules, des peptides jusqu'au structure supramoléculaire (ex. Cellule), et les métaux de transition chélates dans différents microenvironnements du métal. Cette reconnaissance semble être médié par la coordination entre le métal chélate et des résidus spécifiques d'acides aminés, principalement les résidus histidine, situés à la surface des protéines. L'extension du principe d'Affinité sur ions Métalliques Immobilisés (IMA) à des nouvelles techniques est présentée. L'Electrophorèse par Affinité sur ions Métalliques Immobilisés (IMAE) est utilisée pour la quantification analytique de la reconnaissance entre des chélates métalliques et des protéines. La faisabilité du Partage de phase par Affinité sur ions Métalliques Immobilisés (IMAP) pour des buts analytique et préparatif est développée. Les concepts de la Chromatographie d'Affinité sur ions Métalliques Immobilisés (IMAC) et de l'IMAP ont également été élargis à l'étude de propriétés de cellules eucaryotes. Donc, IMAC, IMAE et IMAP semblent fonctionner à partir des mêmes principes physico-chimique avec les protéines et les cellules complètes
This study deals with the interactions between biomolecules and chelated metal ions attached to insoluble or soluble polymers. We have demonstrated the conservation of recognition mechanism between biomolecules, from the peptide to the supramolecular structure (e. G. Cell), and chelated transition metals in different microenvironments of the metal. This recognition seems to be mediated through coordination between the chelated metal and specific amino acid residues, mainly histidine residues, located on the surface of proteins. Extension of the Immobilized Metal ion Affinity (IMA) principle to new techniques is presented. Immobilized Metal ion Affinity Electrophoresis (IMAE) is used for the analytical quantification of the recognition between metal chelates and proteins. The faisability of Immobilized Metal ion Affinity Partition (IMAP) both for analytical and preparative purposes mediated by the histidine residues is developed. The concept of Immobilized Metal ion Affinity Chromatography (IMAC) as well as IMAP had also been extended to study eukaryotic cell properties. Thus, IMAC, IMAE and IMAP all seem to operate on the same physico-chemical basis with proteins and whole cells

Au cours de la dernière décennie, quelques (rares) exemples de copolymères à blocs présentant des liens supramoléculaires entre les blocs constitutifs ont été décrits. En raison du caractère réversible de l’association des blocs macromoléculaires, de tels polymères sont d’un grand intérêt pour le développement de matériaux nanostructurés, ayant des propriétés auto-cicatrisantes ou à processabilité améliorée. L’objectif principal de cette thèse est d’élaborer de nouvelles architectures supramoléculaires, en combinant la polymérisation RAFT et l’association spécifique par liaisons H des groupements thymine et diaminopyridine. La stratégie employée a consisté dans un premier temps en la synthèse d’agents de transfert et d’un amorceur radicalaire fonctionnalisés par des unités complémentaires thymine et diaminopyridine. Ces précurseurs ont permis de générer, par polymérisation RAFT, des polymères α- ou α,ω-fonctionnalisés de manière quantitative par ces motifs à liaisons H. L’auto-assemblage des blocs polymères ainsi obtenus a été mis en évidence par RMN 1H, AFM et par des mesures rhéologiques. Cette démarche a été adaptée dans un second temps à l’élaboration de copolymères greffés supramoléculaires hydrophiles, basés sur le complexe d’inclusion β-cyclodextrine/adamantane
Over the past decade, some (rare) examples of block copolymers with supramolecular links between the building blocks have been described. Because the association between macromolecular blocks is a reversible process, such polymers are of great interest in the field of nanostructured materials, self-healing materials, or processing aid. The main goal of this work is to develop new supramolecular architectures, by a combination of RAFT polymerization and H-bonding. In a first step, several chain transfer agents and a radical initiator possessing complementary thymine or diaminopyridine H-bonding moeties were synthesized. These precursors were used to generate a panel of polymers α- or α,ω-functionalized with these H-bonding stickers in a quantitative manner. The self-assembly of the resulting polymer blocks was highlighted by 1H NMR, AFM and rheological measurements. This approach was subsequently adapted to the development of hydrophilic supramolecular comb-shaped polymers, based on the β-cyclodextrin/adamantane host/guest complexation

L’anhydrase carbonique IX (AC IX h) est une enzyme souvent associée à un mauvais pronostic, à la progression tumorale et à la régulation du pH extracellulaire des cellules tumorales sur un plan moléculaire. L’AC IX est très peu exprimée dans les tissus sains mais par contre, elle est surexprimée au sein de la masse tumorale, ce qui permet de la qualifier comme une cible thérapeutique potentielle. Une nouvelle classe d’inhibiteurs d’anhydrase carbonique IX a été conçue et synthétisée par notre équipe. Cette série de composés présente une solubilité aqueuse faible, limitant ainsi son développement pharmaceutique. La complexation de ces composés avec des cyclodextrines offre la possibilité d’améliorer leur solubilité et leur biodisponibilité sans affecter leur structure originale. Des études de complexation entre nos composés et diverses cyclodextrines ont été réalisées, afin de déterminer le complexe supramoléculaire le plus adéquat. Les études des complexes Analyte / Cyclodextrine ont été réalisées par deux techniques complémentaires, la résonance magnétique nucléaire et l’électrophorèse capillaire. La complexation de six sulfonamidodiarylpyrazoles originaux avec six cyclodextrines (-, - et - CDs, hydroxypropyle HP--CD, méthyle Me--CD ou amino NH2--CD) a été étudiée au pH physiologique. Les constantes de complexation, la stœchiométrie et l’étude structurale des complexes ont alors été déterminées. Par ailleurs, la présence d’un centre d’asymétrie dans la série des alcools secondaires, synthétisés sous leurs formes racémiques, a orienté nos travaux vers le développement de méthodes séparatives à l’échelle préparative afin de disposer de quantités suffisantes d’énantiomères permettant la détermination de leurs affinités pour la cible. Les séparations chirales ont été mises au point par chromatographie liquide haute performance, par chromatographie en phase supercritique ou par électrophorèse capillaire. La caractérisation de quatre analytes vis-à-vis de l’anhydrase carbonique II (AC II) a été réalisée, dans un premier temps, par des études d’interaction moléculaire utilisant des méthodes biophysiques qui ne nécessitent pas de marquage des partenaires, la résonance plasmonique de surface, la calorimétrie de titration isotherme et la thermal shift assay. L’objectif de cette comparaison était de valider les résultats obtenus mais aussi de sélectionner la méthode d’analyse permettant l’étude d’une grande série de composés avec l’isoforme d’intérêt (AC IX). Les résultats obtenus nous ont conduits à choisir la résonance plasmonique de surface (RPS) comme technique de choix pour l’étude de l’affinité des sulfonamidodiarylpyrazoles. Les affinités de seize composés pour trois isoformes (AC II, IX et XII) ont ensuite été déterminées par RPS. Des affinités de l’ordre du nanomolaire ont été obtenues pour les trois isoformes. De cette étude, deux composés possédant une affinité intéressante pour l’AC IX et une sélectivité AC IX versus AC II ont été selectionnés. De plus, l’étude de l’affinité des composés optiquement purs a permis de mettre en évidence une énantioselectivité isoforme dépendante
Carbonic anhydrase (CA) IX expression is increased upon hypoxia and has been proposed as a therapeutic target since it has been associated with poor prognosis, tumor progression and pH regulation. A new class of human carbonic anhydrase IX (hCA IX) inhibitors, diarylpyrazole sulfonamide derivatives, has been synthesized in our team. These compounds have a very limited water solubility which limits their pharmaceutical development. The complexation with cyclodextrins (CDs) offers the possibility to improve their solubility without affecting their original structure and has proved to be one of the most effective. The studies of the complexes formed between our compounds and various CDs have been performed, in order to choose the most appropriate CD. We investigate by NMR and capillary electrophoresis the complexes formed between six original diarylpyrazole sulfonamide derivatives and six CDs (native -, - and - CDs, hydroxypropylated HP--CD, methylated Me--CD or amino NH2--CD) at physiological pH. Futhermore, as these compounds have a chiral center, it was essential to separate their enantiomers and verify their optical purities before envisaging the study of their pharmacological activity. The enantiomeric purification was performed by three separative methods, the high performance liquid chromatography, the supercritical fluid chromatography and the capillary electrophoresis. This study permit to obtain optically pure compound in order to determine affinity of carbonic anhydrase. To determine the affinities of derivatives with isoforms, we performed first a comparison of three label-free methods for quantitative assessment of binding strength between carbonic anhydrase II and sulfonamides derivatives. The formation constants have been determined by surface plasmon resonance, isothermal titration calorimetry and thermal shift assay, which characterize the interaction between two partners. This study was useful to select and to validate the surface plasmon resonance (SPR) for the molecular interaction between carbonic anhydrases and all our derivatives. Affinities of sixteen compounds for three carbonic anhydrase isoforms (CA II, IX and XII) were then determined by SPR. These compounds have nanomolar affinities for three isoforms. Two compounds have affinities with great interest for the isoform CA IX, and a good selectivity CA IX versus CA II and should be considered as lead compounds. Additionally, some of optically pure compounds have shown an enantioselectivity for the AC isoforms

Dans ce travail de recherche, une approche pluridisciplinaire de l'assemblage de molécules, sous l'influence de liaisons de faible énergie, est proposée, le modèle choisi étant une nouvelle classe de calix-arènes amphiphiles. La première partie de ce manuscrit est consacrée à des rappels bibliographiques ayant pour but de montrer l'importance de l'auto-assemblage sous l'influence de liaisons hydrophobes, dans les systèmes amphiphiles naturels et synthétiques. Un bref rappel concernant les cristaux liquides a été réalisé afin de compléter la démonstration de l'importance de la structure tridimensionnelle sur les phénomènes d'organisation moléculaire. Enfin la dernière partie de ces rappels a été consacrée à justifier le choix des calix-arènes pour synthétiser des molécules amphiphiles aptes à s'auto-organiser aux interfaces. Lors des travaux de recherches réalisés au cours de cette thèse, la synthèse de nouveaux calix-arènes amphiphiles a été réalisée. Le greffage de chaînes hydrophobes sur la couronne supérieure et de groupements phosphates sur la couronne inférieure a permis de produire, avec des rendements significatifs, des analogues structuraux de phospholipides naturels. Les couches monomoléculaires d'une de ces molécules amphiphiles, le para-dodecanoylcalix[4]arène, formées à l'interface air-eau, ont montré des propriétés de stabilisation sélective en réponse à la présence dans la sous phase de cations et d'anions. L'étude des couches mixtes de calix-arènes amphiphiles avec des lipides a montré que les calix-arènes amphiphiles phosphorylés présentent une bonne miscibilité avec les phospholipides naturels. L'investigation de l'auto-assemblage de ces molécules dans l'eau a permis de montré la possibilité de produire, en l'absence de co-surfactant, des nanoparticules. Celles-ci, comparables à des nanoparticules de lipides solides, présentent une bonne résistance aux stress physiques et dans le temps. Les différents paramètres concernant la préparation de ces nanoparticules ont été étudiés et les problèmes rencontrés après la re-suspension des lyophilisats de ces assemblages ont été résolus en utilisant des agents cryoprotecteurs. L'étude du comportement de ces particules dans des gels d'intérêt cosmétique et avec l'albumine sérique permet d'envisager leur utilisation comme transporteurs aussi bien pour des applications cutanées que dans le système circulatoire. L'étude à l'état solide, de calix-arènes " pseudo-amphiphiles " a montré l'importance des substituants présents sur la couronne supérieure pour l'organisation à l'état cristallin, celle-ci pouvant varier d'une structure en bicouches à une structure hélicoi͏̈dale. Enfin, l'étude en Microscopie à Force Atomique (AFM) de Bicouches Lipidiques Supportées (SLB) a permis de montrer la déstabilisation totale de celles-ci sous l'effet de l'interaction spécifique d'une protéine avec un lipide contenu dans la bicouche.