Academic literature on the topic 'Interféron (IFN)'

Le virus de l’hépatite C (HC) est un agent pathogène à transmission hématogène qui cause souvent une infection chronique du foie et expose les patients à la cirrhose, à la décompensation hépatique et au carcinome hépatocellulaire. Le traitement vise à faire disparaître le virus afin de réduire au minimum la morbidité et la mortalité causées par l’hépatite C. Comme traitement traditionnel, on utilise une combinaison interféron pégylé (IFN) et ribavirine qui cause souvent des effets secondaires à la fois systémiques et oculaires. Les hémorragies rétiniennes et les nodules cotonneux constituent les effets secondaires oculaires les plus courants, même si l’on a attribué, dans de rares cas, des événements indésirables ophtalmiques plus importants au traitement à l’IFN.
 Nous discutons ici d’un cas de neuropathie optique ischémique antérieure (NOIA) bilatérale qui s’est produit au cours d’un traitement à l’IFN et à la ribavirine contre l’hépatite C de génotype 1. Nous passons en revue la pathogénèse proposée des effets secondaires oculaires de ce traitement, ainsi que la pathogénèse et les facteurs de risque associés à la NOIA même. Enfin, nous formulerons des recommandations cliniques portant sur le dépistage d’autres problèmes en sus de la rétinopathie si un patient se présente avec des complications ophtalmiques.

Le traitement aux interférons (IFN) fournit une protection chez le bovin contre certaines infections virales expérimentales. L'efficacité du traitement a été démontrée contre des infections par le virus de la vaccine et par un rotavirus. En revanche, des infections par le virus de l'herpès bovin, BHV1 (cause de la rhinotrachéite et partiellement du complexe de la fièvre de transport), ne sont pas inhibées par IFN. Le rôle d'IFN dans la résistance des bovins à Cowdria ruminantium a été étudié au Zimbabwe. Une bonne corrélation a été trouvée entre la production d'IFN par l'animal après l'infection et sa résistance contre la rickettsie. Cela pourrait indiquer un rôle d'appui des interférons et d'autres cytokines.

Les cellules dendritiques (DC) tiennent une place centrale dans l'initiation des réponses immunitaires et dans le contrôle du développement des tumeurs. La sous-population cDC1 suscite aujourd'hui en grand intérêt de par ses fonctions d'activation de réponses cytotoxiques par présentation croisée d'Ag aux lymphocytes T (LT) CD8+ ainsi que son implication dans l'immunité antitumorale et la réponse aux immunothérapies chez la souris. Le rôle des cDC1 chez l'Homme est cependant peu décrit. Les cDC1 murines et humaines sont aussi connues pour produire de larges quantités d'interféron (IFN) de type III (IFN-III), aussi appelés IFN-λ. Tout comme les IFN-I avec lesquels ils partagent la même voie de signalisation, les IFN-III ont un rôle antiviral bien décrit. Des modèles murins ont également suggéré un rôle antitumoral, mais ces IFN n'ont jamais été étudiés dans un contexte de cancer chez l'Homme. Il est donc crucial de comprendre les mécanismes expliquant l'impact pronostique positif des cDC1 ainsi que le rôle des IFN-III dans l'immunité antitumorale, en particulier pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Nous avons démontré pour la première fois l'infiltration des tumeurs humaines de sein et d'ovaire par diverses sous-populations de DC. Les cDC1 sont particulièrement enrichies par rapport au sang des patientes et forment de nombreuses interactions avec les LT CD8+ dans les tumeurs. Une approche de bio-informatique a permis de révéler que les cDC1 représentent l'unique population de DC associée à une meilleure survie des patients dans la majorité des cancers du TCGA. De façon intéressante, la signature de réponses aux IFN-I et III est enrichie dans les tumeurs de sein fortement infiltrées par les cDC1 mais pas par les autres sous-populations. L'expression des gènes codant pour l'IFN-λ1 ou le récepteur aux IFN-III est également associée à une meilleure survie sans rechute dans le cancer du sein. De plus, nous avons démontré la capacité des cDC1 à produire de l'IFN-III sans aucune réactivation ex vivo. Ce résultat indique clairement que dans un contexte de réponse immunitaire antitumorale chez l'Homme, la synthèse d'IFN-III est une spécificité des cDC1 comparées aux autres sous-populations. La présence d'IFN-III dans les surnageants tumoraux a été confirmée au niveau protéique et démontrée comme étant fortement corrélée avec l'IL-12p40, les CXCR3-L, le CX3CL1 et le TNF-α. Ces données soulèvent alors l'hypothèse de l'association entre l'IFN-III, produit dans le microenvironnement tumoral par les cDC1, et la présence de cytokines et chimiokines impliquées dans le recrutement et l'activation de lymphocytes cytotoxiques tels que les LT CD8+ ou cellules NK. Notre étude apporte des informations détaillées quant à la nature des différentes sous-populations de DC infiltrant les tumeurs humaines de sein et d'ovaire et démontrent pour la première fois la production d'IFN-III par les cDC1. L'association de ces cellules et des IFN qu'elles produisent avec une meilleure survie des patientes confirme l'intérêt de développer de nouvelles immunothérapies ciblant les cDC1, en particulier dans le cancer du sein<br>Dendritic cells (DCs) represent a promising target for the development of new immunotherapies because of their central role in the initiation and the control of immunity. The rare cDC1 population is under considerable scrutiny because their murine counterparts called CD8α+ DCs are essential for cross-presentation to CD8+ T cells, antitumor immunity and response to immunotherapies. In contrast, the role of human cDC1 in cancer has not been investigated as extensively as in mice. They were identified in several tumors and transcriptomic analyses revealed their association with a favorable patient outcome. They also represent a major source of type III interferon (IFN-III), also called IFN-λ, playing a crucial role in viral infections, similarly to IFN-I that share the same signaling pathway. Its antitumor activity was also reported in mouse models, therefore raising questions regarding the use of IFN-IIl in clinical oncology. We believe that understanding the underlying mechanisms of cDC1 favorable prognostic impact and the role of IFN-III in antitumor immunity will be central to design new therapeutic approaches. Here, we demonstrated the infiltration of human primary breast and ovarian tumors by several DC populations and the enrichment of cDC1 compared with patient blood. We also showed for the first time close contacts between cDC1 and T cells in breast tumors. An in silico approach using MCPcouter on the TCGA data sets revealed that cDC1 represented the only DC subset associated with a prolonged overall survival in the majority of solid tumors. Interestingly, type I/III signature was strongly enriched in tumors highly infiltrated only with cDC1. Furthermore, we observed by feature intracytoplasmic flow cytometry analysis a spontaneous production of IFN-λ1 that is restricted to cDC1 in the absence of any ex vivo stimulation in one third of tumors. This result clearly indicates that IFN-λ1 production is a distinct of cDC1 compared with other DC subsets, even in a human tumor context. Notably, a high expression level of genes coding for IFN-III or its receptor was correlated with an increased relapse-free survival in breast cancer. We confirmed the presence of the IFN-λ1 protein in more than 50% of tumors and observed its abundancy compared with other IFN subtypes. IFN-λ1 was strongly correlated with IL-12p40, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CX3CL1 and TNF-α. These results raised the hypothesis that IFN-λ1, produced by cDC1 in the TME, could be associated with the production of cytokines and chemokines involved in the recruitment and activation of cytotoxic lymphocytes (NK cells and CD8+ T cells). Our study provides detailed information about the DC compartment infiltrating human breast and ovarian tumors, revealing their potential implication in the antitumor immunity. By focusing on the pathways associated with each DC subset, our findings shed new light on the link between DC population called cDC1 and IFN-I/III signature in tumors. Our clear demonstration of IFN-III production by cDC1 and of its positive impact on the prognosis of cancer patients provides valuable evidences to support the development of new therapeutic strategies targeting cDC1 to amplify the response to immunotherapies, especially in breast cancer

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Malgré la chimiothérapie, certaines patientes ont une réponse incomplète et récidivent quelques années plus tard. Le but de ce travail était d’étudier les mécanismes moléculaires mis en place par les cellules tumorales en réponse aux traitements et leur rôle éventuel dans la récidive. La modélisation de ces événements a d’abord été réalisée grâce à des modèles expérimentaux appelés PDX (pour patient derived xenograft) impliquant la greffe de tumeurs de patientes chez la souris immunodéficiente. Une analyse transcriptomique a permis de mettre en évidence, au sein des PDXs qui répondent à la chimiothérapie, la surexpression précoce de gènes cibles de la voie interféron (IFN)/STAT1, suggérant que cette signature moléculaire pourrait être utilisée comme biomarqueur prédictif de la réponse initiale au traitement. Cette signature persiste néanmoins dans les cellules tumorales résiduelles, suggérant qu’elle pourrait également avoir un rôle dans la récidive observée pour l’ensemble des PDX étudiées. L’analyse fonctionnelle de cette signature IFN/STAT1 a été réalisée in vitro, en traitant diverses lignées de cancer du sein par du mafosfamide, principe actif d’une chimiothérapie classique induisant des dommages à l’ADN. Nos résultats montrent que, sous chimiothérapie, certaines lignées (dont les cellules MFC7) sont capables d’exprimer des IFNs de type I conduisant à l’activation autocrine/paracrine de la voie IFN/STAT1. Une étude mécanistique a mis en évidence l’implication du détecteur de l’ADN STING (stimulator of IFN genes) en amont de la production d’IFN, comme cela a été bien décrit dans des cellules immunitaires en présence de pathogènes. Nous avons montré que l’inhibition individuelle de l’expression de différents acteurs de la voie STING/IFN/STAT1 potentialise l’effet de la chimiothérapie, impliquant cette cascade dans la résistance au traitement. En résumé, notre travail suggère que l’activation de la voie STING/IFN/STAT1 dans les cellules tumorales mammaires traitées par chimiothérapie pourrait jouer un double rôle : biomarqueur de la réponse dans un premier temps, puis acteur de résistance dans un second temps. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives pronostiques et thérapeutiques pour la prise en charge du cancer du sein<br>Breast cancer is the most frequent cancer in women. Despite chemotherapy, tumor response is often incomplete, and relapse is frequently observed. The aim of this work was to analyze the molecular mechanisms triggered in breast cancer cells in response to chemotherapy. These events were modeled using breast cancer patient-derived xenografts (PDXs), i.e. samples of human tumors engrafted into immunodeficient mice. Transcriptomic analysis highlighted precocious induction of the interferon (IFN)/STAT1 pathway in response to chemotherapy only in tumors responding to treatment, suggesting that this molecular signature could be used as a biomarker of the initial response. The activation of this pathway persisted in residual tumor cells, suggesting that it could also play a role in cancer recurrence observed in all PDX models that we investigated. Functional deciphering of the IFN/STAT1 pathway was performed in vitro by stimulating breast cancer cell lines with mafosfamide, the active principle of a classical chemotherapy inducing DNA damage. In some cell lines, e.g. MCF-7 cells, this treatment triggered the upregulation of type I IFN expression leading to cell-autonomous activation of the IFN/STAT1 signaling pathway. A mechanistic study revealed the involvement of the DNA sensor STING (stimulator of IFN genes) upstream of the IFN production, mimicking what happens in immune cells facing pathogen infection. Individual silencing of various actors of the STING/IFN/STAT1 pathway potentiated genotoxic treatment efficacy, indicating that this cascade may be involved in tumor resistance to treatment. In summary, our study suggests that cell-intrinsic activation of STING/IFN/STAT1 pathway in response to chemotherapy could play a dual role: first, it may be used as a predictive biomarker of initial response; second, it may act as a resistance mechanism to treatment. This work opens new prognostic and therapeutic perspectives for the clinical management of breast cancer

Afin de se répliquer et de se propager efficacement, les virus ont développé de multiples stratégies leur permettant d’échapper au système de défense innée : le système IFN de type I. Ce travail de thèse a alors consisté à étudier les interactions entre protéines virales et protéines de ce système de défense afin de mieux comprendre les mécanismes de subversion virale et d’identifier d’éventuelles cibles cellulaires thérapeutiques. La reconstruction d’un réseau d’interactions entre ces protéines nous a permis d’identifier des stratégies différentielles de subversion pour 4 familles virales et de montrer un ciblage massif et significatif des protéines du système IFN de type I par les virus. Les protéines en interaction directe avec ces protéines sont également fortement touchées par les virus et sont de potentiels modulateurs du système IFN de type I. Parmi ces modulateurs, le processus biologique sur-représenté est le transport nucléocytoplasmique et la protéine KPNA1 impliquée dans ce processus a retenu notre attention. L’étude fonctionnelle de l’interaction entre la protéine KPNA1 et la protéine NS3 du VHC a montré que la protéine NS3 associée à son cofacteur NS4A inhibe partiellement la réponse IFN de type I en empêchant l’import nucléaire de STAT1. Ce phénotype pourrait résulter de la dégradation de KPNA1 par NS3/4A. Par ailleurs, l’identification de nouveaux inter-acteurs de la protéine NS1 du virus influenza par criblage double-hybride levure a révélé la protéine induite par les IFN de type I, ADAR1, comme partenaire de la protéine NS1 de multiples souches virales et nous avons montré qu'ADAR1 est un facteur pro-viral dont la fonction editing est activée par NS1<br>To replicate and propagate efficiently, viruses have developed multiple strategies allowing them to escape the innatedefense system: the type I IFN system, This work of thesis then consisted in studying the interactions between viralproteins and proteins of this defence system in order to understand better the mechanisms of viral subversion andidentifY possible therapeutic cellular tatgets. The reconstruction of a network of interacting proteins involved in the typeI IFN system allowed us to identifY differentiai subversion strategies for 4 viral families and to show a massive andsignificant targeting of proteins of the type I IFN system by viruses. Proteins directly interacting with the type Iinterferon system network are also strongly targeted by viruses and are potential modulators of the type I IFN system.Among these modulators, the most tatgeted function conesponds to the transport of NLS-bearing substrates to thenucleus and the KPNAI protein involved in this process held our attention. The functional study of the interactionbetween KPNA1 and NS3 protein of the HCV showed that NS3 protein associated with its cofactor NS4A inhibitsprutially the type I IFN response by preventing the nuclear translocation of ST A Tl. This phenotype could result fromthe degradation of KPNAI by NS3/4A. Besides, the identification of new cellular prutners ofNS 1 prote in of influenzavirus by yeast two-hybrid screens revealed ADARI, an interferon-stimulated prote in, as partner of NS 1 of ali testedvirus strains and we showed that ADARI is an essential host factor for viral replication and its editing function isactivated by NS 1 protein

Un nombre croissant d'observations suggèrent que les pDC sont fortement impliqués dans le cancer, car les pDC sont recrutés dans des tumeurs solides, tant chez les patients humains que chez les modèles murins et sont généralement en corrélation avec un mauvais pronostique. Les pDC infiltrant les tumeurs présentent souvent un phénotype immature et sont des pauvres producteurs de IFN-I, de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires en réponse à la stimulation TLR, contribuant à l'établissement d'un micro-environnement tumoral immunosuppresseur qui favorise la croissance tumorale. D'autre part, lorsqu'ils sont activés à l'intérieur de la tumeur, les pDC pourraient être capable de générer des réponses immunitaires antitumorales efficaces qui contribueraient à la régression tumorale. Ce double rôle de TA-pDC rend cette population cellulaire d'un grand intérêt pour être ciblée dans l'immunothérapie tumorale. Par conséquent, notre étude est centrée sur l'exploration du rôle de pDC dans l'orchestration des réponses immunitaires antitumorales, visant à déchiffrer les caractéristiques fonctionnelles de pDC dans le micro-environnement de la tumeur.Nos résultats montrent que les pDC sont recrutés dans le micro-environnement de la tumeur TC-1 et B16-OVA, et les pDC infiltrant les tumeurs dans les deux modèles de tumeurs présentent un profil d'activation et d'expression génique distinct par rapport aux pDC purifiés à partir de la rate naïve, ce qui suggère un effet du microenvironnement tumoral dans le phénotype et les fonctions de TC-1 et BDC-OVA infiltrant pDC. En fait, les facteurs solubles sécrétés par les cellules tumorales TC-1 et B16-OVA et présentes dans le micro-environnement de la tumeur sont capables d'affecter fortement les fonctions des pDC, notamment leur capacité à produire IFN-α après la stimulation TLR-9. Parmi les facteurs solubles présents dans le micro-environnement de la tumeur, nos résultats montrent que le TGF-β seul est capable de bloquer la production d'IFN-α, suggérant clairement une influence du TGF-β dans les mécanismes intracellulaires conduisant à la production d'IFN-I par pDC. En outre, notre étude révèle que les effets du TGF-β sur le pDC affectent aussi les capacités de production de l'IFN-I, mais aussi leur capacité à sécréter d'autres cytokines et chimiokines ainsi que leur phénotype. Enfin, l'étude de l'environnement tumoral TC-1 en l'absence de pDC démontre un rôle délétère de cette population dans la croissance de la tumeur et montre une fonction claire de pDC dans l'induction de réponses immunitaires anti-tumorales dépendantes de NK.Les résultats obtenus au cours de cette thèse de doctorat ont mis en évidence le rôle important de la PDC dans le contexte tumoral et ont permis une meilleure compréhension du ciblage de cette population cellulaire contre l'immunothérapie tumorale<br>A growing number of observations suggest that pDC are highly implicated in cancer, since pDC are recruited into solid tumors, both in human patients and in murine models and generally correlate with a poor clinical outcome. Tumor infiltrating pDC often exhibit an immature phenotype and are poor producers of IFN-I and pro-inflammatory cytokines and chemokines in response to TLR stimulation, contributing to the establishment of an immunosuppressive tumor microenvironment that promotes tumor growth. On the other hand, when activated inside the tumor, pDC could be able to generate efficient anti-tumor immune responses that would contribute to tumor regression. This dual role of TA-pDC renders this cell population of great interest to be targeted in tumor immunotherapy. Hence, our study is centered in exploring the role of pDC in the orchestration of anti-tumor immune responses, aiming to decipher functional characteristics of pDC within the tumor microenvironment. Our results show that pDC are recruited into the TC-1 and B16-OVA tumor microenvironment and tumor infiltrating pDC in both tumor models exhibit a distinct activation and gene expression profile as compared to pDC purified from naïve spleen, suggesting an effect of the tumor microenvironment in the phenotype and functions of TC-1 and B16-OVA infiltrating pDC. In fact, the soluble factors secreted by the TC-1 and B16-OVA tumor cells and present in the tumor microenvironment are able to greatly affect pDC functions, more importantly their ability to produce IFN-α following TLR-9 stimulation. Among the soluble factors present in the tumor microenvironment, our results show that TGF-β alone is able to impair the production of IFN-α, clearly suggesting an influence of TGF-β in the intracellular machinery leading to IFN-I production by pDC. In addition, our study reveals that the effects of TGF-β on pDC are broader affecting not only the IFN-I producing abilities, but also their capacity to secrete other cytokines and chemokines as well as their phenotype. Finally, the study of the TC-1 tumor environment in the absence of pDC demonstrates a deleterious role of this population in the tumor growth and shows a clear function of pDC in the induction of NK-dependent anti-tumor immune responses.The results obtained throughout this PhD thesis highlighted the important role of pDC in the tumoral context and allowed further insight in targeting this cell population to tumor immunotherapy

Le VHB est un problème majeur puisque les 350 millions de porteurs chroniques existant ont un risque accru de développer une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. Compte tenu du manque de système d'étude du VHB in vitro qui soit facile d'accès et pleinement satisfaisant, l'objectif était d'améliorer l'un de ceux qui utilisent des baculovirus VHB recombinants pour délivrer le génome VHB dans des cellules hépatocytaires. La pertinence de ce système pour réaliser des tests phénotypiques et étudier le « fitness » des mutants résistants aux antiviraux a ensuite été démontrée. Enfin, l'utilisation de ces baculovirus VHB recombinants dans des cellules HepaRG a permis de mettre en évidence une réponse IFN efficace de l'hépatocyte suite à la synthèse des protéines du VHB. Ceci constitue une donnée nouvelle dans l'étude des interactions virus/cellules puisque le VHB était considéré jusqu'à présent comme un virus silencieux vis-à-vis de la réponse innée cellulaire. L'ensemble de ces résultats a des implications importantes dans la compréhension des mécanismes de persistance du VHB et le développement de nouveaux modèles cellulaires d'infection.

Des ARN génomiques d’Entérovirus du groupe-B (EV-B)) tronquées en région 5’ non-codante ont été associés au développement de cardiomyopathies humaines. L’impact de ces ARN génomiques viraux sur l’activation de la réponse interféron (IFN) de type I dans les cellules cibles reste inconnu. Dans des cas de myocardite humaine ou expérimentale à EV-B, nous avons identifié par RACE-PCR différentes formes d’ARN tronquées dont les proportions étaient corrélées positivement ou négativement aux niveaux IFN-β dans les tissus cardiaques. Par transfection d'ARN synthétique complet (FL) ou tronquée en région 5’ (5’TD) CVB-3/28 seules ou dans des proportions similaires à celles observées dans le sang, nous avons démontré que la structure "d" du domaine I de l'ARN EV-B possède un motif immunomodulateur de cinq nucléotides responsable de l'induction de la voie IFN-β. En utilisant des cellules STING-37 knockdown pour chaque RLR (RIG-I ou MDA5), nous avons montré que la détection des formes d'ARN 5'TD caractérisées par la perte de ce motif nucléotidique était dépendante de RIG-I et associée à un rétrocontrôle négatif de LGP2, ce qui entraîne une diminution de la réponse IFN-β dans les cellules infectées. En revanche, la détection immunitaire innée des formes FL ou 5'TD avec une tige-boucle "d" conservée était dépendante de MDA5 et associée à des niveaux plus élevés d'IFN-β. Les délétions naturelles de nucléotides affectant le domaine I de la région 5'NC du génome EV-B modulent la détection immunitaire de l'ARN viral par les RLRs. Ces données ouvrent de nouvelles perspectives d’immunothérapie ciblées visant à induire une clairance des tissus cardiaques humains infectées par les EV-B<br>Group-B Enterovirus (EV-B) genomic RNA forms with deletions in 5' non-coding region (5'NC) have been associated with the development of acute or chronic human cardiomyopathies. The impact of 5’terminally deleted (5’TD) viral genomic RNA populations on type I interferon response activation in target cells remains unknown. In human and murine cardiac biopsies collected during EV-B myocarditis, we identified by a RACE-PCR approach different natural 5’NC deleted RNA forms whose proportions were correlated positively or negatively to IFN-β levels in cardiac tissues. Through transfection of synthetic full-length (FL) or 5’TD CVB-3/28 RNA forms alone or in similar proportions to those observed in blood, we demonstrated that stem-loop "d" structure of EV-B RNA domain I possesses an immunomodulatory five nucleotide motif responsible for IFN-β pathway induction. Using STING-37 knockdown cells for each RLRs (RIG-I or MDA5), we evidenced that the sensing of 5’TD RNA forms characterized by the loss of this nucleotide motif was RIG-I-dependent and associated with an LGP2 negative feedback, resulting in IFN-β response decrease in infected cells. By contrast, the innate immune sensing of FL or 5’TD forms with conserved stem-loop “d” structure was MDA5-dependent sensing and associated with higher IFN-β levels. Natural nucleotide deletions affecting domain I of 5'NC region of EV-B genome modulate the immune sensing of viral RNA by RLRs. These data should stimulate the development of target immunotherapies to restore an efficient antiviral innate immune response and potentially to achieve a viral clearance of human EV-B infected heart tissues

Le virus Influenza de type A (IAV) est un agent pathogène hypervariable responsable d’une infection respiratoire aiguë appelée la grippe. L’hyper-variabilité de ce virus IAV lui permet d’être résistant aux traitements antiviraux et est responsable de l’apparition des épidémies de grippe saisonnières. Il est donc essentiel d’établir de nouveaux traitements curatifs « à spectre large » insensibles aux variations du virus de la grippe. Les nanoparticules d’argent (NPs-Ag) sont les nanomatériaux métalliques les plus présents dans le secteur de la santé. En effet, leurs propriétés physico-chimiques leur confèrent de nombreuses capacités telles que la modulation des réponses immunitaires au niveau du poumon et des effets antimicrobiens. Quelques études ont démontré le potentiel anti-IAV des NPs-Ag lorsqu’elles sont placées directement en contact avec le virus IAV. Cependant, aucune de ces études ne porte sur les effets des NPs-Ag dans un contexte physiologique constitué d’une infection grippale suivie d’un traitement. D’autre part, au jour d’aujourd’hui, on ignore les mécanismes d’action mis en place par ces NPs-Ag et les effets induits par l’interaction de ces NPs-Ag avec le système immunitaire dans le contexte d’une infection par l’IAV. Dans ce travail de thèse, l’objectif est d’identifier les mécanismes d’action mis en place par les NPs-Ag au cours de l’infection par le virus IAV et également d’identifier si ces NPs-Ag pourraient être utilisées comme traitement curatif.Dans ce manuscrit de thèse, nous avons pu identifier, dans les cellules épithéliales pulmonaires, un nouveau mécanisme de modulation des NPs-Ag sur la réponse anti-IAV précoce médiée, entre autres, par la sécrétion de la chimiokine CCL5 et de l’IFN-. En effet, les NPs-Ag ciblent spécifiquement la voie de signalisation RIG-I-MAVS-IRFs, activée suite à l’infection par l’IAV et qui est liée à la mitochondrie. Ces NPs-Ag ciblent également en parallèle, à la fois le réseau mitochondrial et le flux autophagique. L’ensemble de ces effets conduit à une redistribution des facteurs de régulation des IFNs (IRFs), les empêchant potentiellement d’interagir avec d’autres facteurs de la voie de signalisation RIG-I/MAVS, ce qui pourrait expliquer l’inhibition de la sécrétion de CCL5 et de l’IFN-b, induite par le virus influenza de type A, par les nanoparticules d’argent<br>The Influenza A virus (IAV) is a hyper-variable pathogen causing acute respiratory infection known as Flu. Its hyper-variability allows it to be resistant to antiviral treatment. It is therefore essential to establish new curative "broad spectrum" treatments. Silver nanoparticles (NPs-Ag) are the most metallic nanomaterials present in the health sector and are potent microbicidal agents with major concerns about their use on humans because of their toxicity. Some studies have shown the antiviral effect of NPs-Ag against IAV, but not in a physiological context of Flu. Moreover, the antiviral and immunomodulation mechanisms of NPs-Ag during infection by IAV is still unclear. Here, we show that intra-tracheal administration of AgNPs to influenza infected mice or treatment of human lung epithelial cells with AgNPs resulted in exacerbated inflammation, reduced viral clearance and enhanced mortality associated to different regulation of KC (pro-inflammatory cytokine functionally homologue to human IL-8) and CCL-5 (interferon-related cytokine) in the lung. In this PhD thesis, we identified in lung epithelial cells, a new mechanism explaining dampening of mitochondrial antiviral immunity by AgNPs through alteration of the mitochondrial network leading to redistribution of IFNs regulatory factors 7, which prevents nuclear translocation of these factors. Finally, AgNPs increased LC3 positive vesicles and p62 expression, indicating that AgNPs modify the autophagy flux in lung epithelial cells. Thus, the NPs-Ag Ag inhibited the early anti-IAV response by specifically targeting the RIG-I/MAVS/IRFs signaling pathway resulting in down- regulation of CCL-5 and IFN-ß expression induced by IAV