Academic literature on the topic 'Iodo hipervalente'

Orientador: Jose Augusto Rosário Rodrigues
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química
Made available in DSpace on 2018-08-24T08:17:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_PauloSergiode_D.pdf: 14146737 bytes, checksum: cce704fa63bb067ebc25618dac57ceb6 (MD5) Previous issue date: 2013
Resumo: Este trabalho descreve uma metodologia para a síntese de 1,2- e 1,4-benzoquinona-monocetais através da oxidação de fenóis contendo uma cadeia hidróxi-alquílica lateral promovida por reagentes de iodo(III) hipervalente. 3-Hidróxi-?-metil-benzenopropanol e três derivados metoxilados foram preparados a partir dos respectivos benzaldeídos. Oxidações do 3-hidróxi-?-metil-benzenopropanol com um equivalente de diacetato de iodobenzeno (IBDA) ou [bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno] (BTIB) em diversos solventes não renderam o croman-6-ol esperado, mas apenas materiais poliméricos marrons. Entretanto, resultados interessantes foram obtidos das oxidações dos benzenopropanóis com dois equivalentes de IBDA em metanol ou 2,2,2-trifluoroetanol (TFE). Em metanol, 4,4-dimetóxi-cicloexa-2,5-dienonas e 6,6-dimetóxi-cicloexa-2,4-dienonas foram os produtos principais, enquanto que, em TFE, ciclizações da cadeia hidróxi-alquílica lateral não-rígida originaram monocetais semicíclicos de 1,2- e 1,4-benzoquinonas como produtos principais. A oxidação do 3-hidróxi-?-metil-4-metóxi-benzenopropanol em metanol rendeu um dímero de Diels-Alder mediante a cicloadição da respectiva cicloexa-2,4-dienona. As sínteses desses monocetais semicíclicos são importantes por se tratarem dos primeiros exemplos de cetais derivados de cromanóis obtidos por oxidações de fenóis contendo uma cadeia lateral não-rígida. A parte final do trabalho descreve as primeiras etapas de uma síntese do (S)-6-benzilóxi-2,5,7,8-tetrametil-croman-2-carbaldeído, proposta com base na metodologia desenvolvida. A síntese desse heterociclo representaria uma nova síntese formal da vitamina E (?-tocoferol).
Abstract: A methodology to the synthesis of 1,2- and 1,4-benzoquinone semicyclic monoketals through the oxidation of phenols bearing a hydroxy-alkyl side chain promoted by hypervalent iodine(III) reagents is described. 3-Hydroxy-?-methyl-benzenepropanol and three of its methoxy derivatives were prepared from the respective benzaldehydes. Oxidations of 3-hydroxy-?-methyl-benzenepropanol with one equivalent of iodobenzene diacetate (IBDA) or [bis(trifluoroacetoxy)iodobenzene] (BTIB) in a variety of solvents did not furnish the expected chroman-6-ol; instead, only red-brownish polymeric materials were produced. However, better results were achieved from the oxidations of the benzenepropanols by two equivalents of IBDA in methanol or 2,2,2-trifluoroethanol (TFE) as solvent. In methanol, 4,4-dimethoxy-cyclohexa-2,5-dienones and 6,6-dimethoxy-cyclohexa-2,4-dienones were the major products, whereas in TFE, cyclizations of the nonrigid hydroxy-alkyl side chain took place to furnish 1,2- and 1,4-benzoquinone semicyclic monoketals as main products. The oxidation of the 3-hydroxy-4-methoxy derivative in methanol yielded only a Diels-Alder dimer by the cycloaddition of the unstable intermediate cyclohexa-2,4-dienone. The syntheses of the semicyclic monoketals described here represent an important achievement since these are the first examples of semicyclic ketals related to chromanols obtained by the oxidation of phenols having a nonrigid hydroxy-alkyl side chain. The final part of this work describes the initial efforts towards the synthesis of (S)-6-benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-chroman-2-carbaldehyde, proposed on the basis of the developed methodology. The synthesis of this heterocyclic compound would represent a new formal synthesis of vitamin E (?-tocopherol).
Doutorado
Quimica Organica
Doutor em Ciências

El iode hipervalent representa una poderosa eina per dur a terme diferent reaccions d’oxidació en condicions lliures de metalls. S’han realitzat estudis mecanístics que inclouen experiments de control físic-orgànics relatius a la diaminació intermolecular d’alquens mediats per iode(III) que han servit per a demostrar la veracitat dels càlculs computacionals realitzats prèviament. Aquesta informació va proporcionar una visió crucial per al desenvolupament d’una nova reacció enantioselectiva de diaminació d’estirens catalitzada per iode(III). El disseny d’un nou catalitzador quiral de iode basat en l’ús de l’àcid làctic com a font econòmica de quiralitat representa la clau d’aquest assoliment. L’optimització del catalitzador implica l’increment de la densitat d’electrònica en el nucli de iode i un motiu d’amida secundària en la cadena lateral de lactat quiral. Entre els diferents oxidants terminals, el mCPBA ha resultat ser el més eficient conduint a bons rendiments i excel·lent enantioselectivitats (>99% ee). L’abast de la reacció comprèn alquens terminals i alquens interns dins del motiu de l’estirè. En un estudi addicional, es va aconseguir la formació d’un nou enllaç carboni-bor. Així doncs, la borilació de sals de diariliodoni va ser possible després d’identificar el contra-anió del reactiu de diariliodoni més adequat. Mitjançant la generació in situ umpolung al centre de bor, la seva arilació per el reactiu hipervalent esdevé possible. Amb aquest fi, diferent acetats de diariliodoni van ser sintetitzats, demostrant la gran aplicabilitat d’aquest nou mètode respecte al grup aromàtic transferible. Aquest mètode s’afegeix a l’escàs nombre de reaccions de borilació en condicions lliures de metalls.
Los reactivos de iodo hipervalente representan una herramienta muy poderosa para la realización de diferentes oxidaciones libres de metal. Se llevaron a cabo estudios mecanísticos incluyendo experimentos físico-orgánicos de control respecto a la diaminación intermolecular de alquenos, demostrando la veracidad de los cálculos DFT previamente realizados. Esta información resultó crucial para el desarrollo de una pionera diaminación enantioselectiva de estirenos catalizada por iodo(III). Uno de los mayores logros es el diseño de un nuevo catalizador de iodo quiral basado en el ácido láctico como fuente económica de información estereoquímica. La optimización del catalizador incluye un aumento crucial de electrondensidad en el núcleo de iodo y la presencia del grupo amida en la cadena de lactato quiral. Entre los diferentes oxidantes terminales probados, mCPBA resultó ser el más eficiente, dando buenos rendimientos y una enantioselectividad sin precedentes, siendo ésta siempre superior al 90% ee. Esta reacción puede extenderse a alquenos terminales e internos que contengan la estructura de estireno. Este logro representa uno de los resultados más avanzados en la diaminación asimétrica de alquenos. En un estudio adicional, se consiguió una nueva formación de enlaces carbono-boro. Aquí, la borilación de sales de diariliodonio fue posible tras la identificación de un contraión apropiado en el reactivo de diariliodonio. Gracias a la generación in situ de un umpolung en el centro de boro, su arilación por el reactivo hipervalente es posible. Con esta finalidad, se sintetizaron diferentes acetatos de diariliodonio y se demostró la gran aplicabilidad de esta metodología en la transferencia de grupos aromáticos. Este protocolo representa uno de los pocos procesos económicos de borilación en ausencia de metal.
Hypervalent iodine(III) reagents represent a powerful tool for the realisation of different metal-free oxidation reactions. Mechanistic studies including physical-organic control experiments concerning the oxidative iodine(III)-mediated intermolecular diamination of alkens were carried out, demonstrating the veracity of previous DFT calculations. This information provided crucial insight for the development of a pioneering iodine(III)-catalysed enantioselective diamination of styrenes. The design of a novel chiral iodine catalyst based on lactic acid as economic chiral information source represents the key accomplishment. Catalyst optimisation involves a crucial electrondensity enhancement at the iodine core and a secondary amide motive in the chiral lactate side chain. Among different terminal oxidants, conventional mCPBA emerged as the most efficient one leading to good yields and unprecedented enantioselectivities of above 90% ee. The scope of the reaction comprises terminal and internal alkenes within the styrene motif. It represents the state of the art in asymmetric diamination of alkenes. In an additional study, a novel carbon-boron bond formation was accomplished. Here, borylation of diaryliodonium salts was encountered feasible upon identification of a suitable counterion in the diaryliodonium reagent. By generating an in situ umpolung at the boron centre, its arylation by the hypervalent reagent becomes viable. To this end, different diaryliodonium acetates were synthesised, thereby successfully demonstrating a broad applicability of this new methodology regarding the transferable aromatic group. This protocol adds to the still scarce number of economic borylation reactions under metal-free conditions.

Abordaram-se diversos aspectos da reação de contração de álcoois homoalílicos promovida por trinitrato de tálio (TTN). A configuração relativa do indano obtido como produto foi estabelecida graças a uma difratometria de raio-x de seu derivado sólido, possibilitando a elaboração de um mecanismo detalhado desta transformação. As reações de contração de anel de alquenóis secundários e terciários com TTN produzem indanos em 33-65%. Por outro lado, os 3-alquenóis terciários que possuem uma metila a mais em posição alílica conduzem a produtos oriundos de uma reação de fragmentação em 51-69%, com a perda de uma molécula de acetona. Álcoois homoalílicos primários, ao reagirem com iodo ou iodo hipervalente, sofrem uma reação de fragmentação, formando formaldeído, que sofre uma ciclização de Prins com o substrato, produzindo hexahidro- benzo-isocromenos em 26-48%. No caso da reação com iodo, parte do substrato sofre também uma ciclização 5-endo-trig seguida de aromatização, levando a um di-hidro-naftofurano em até 30% de rendimento. A ciclização de Prins de 3-alquenóis primário, secundário ou terciário com quantidades equimolares de aldeídos - aromáticos ou alifáticos - ou cetonas alifáticas catalisada por 5 mol% de iodo pode ser alcançada em rendimentos de 54-82%. Estas reações foram efetuadas em condições brandas e não anidras. Esta metodologia foi expandida para a preparação de uma hexa-hidro-benzo-isoquinolina à partir de uma tosilamida homoalílica, em 60% de rendimento. Um método simples e eficiente para a 2,2-dicloração de 1-tetralonas, da indanona e da benzosuberona foi desenvolvido utilizando-se água de cloro e metanol (5:1), à temperatura ambiente, em 61-90% de rendimento. A caramboxina é uma neurotoxina extraída da carambola. Sua síntese seria desejável para a confirmar sua estrutura e realizar novos ensaios biológicos. A rota sintética estudada possui, como etapa-chave, uma reação de Diels-Alder seguida de uma retro-Diels-Alder entre um éster clorotetrólico e um ciclo-hexadieno derivado da dimedona. No entanto, a síntese não pode ser concluída e um análogo ciclizado da caramboxina, uma isoquinolona, foi obtido em um rendimento global de 7%, em 10 etapas, à partir da dimedona.
Several aspects concerning the reaction of homoallylic alcohols and thallium trinitrate were addressed. The relative configuration of the indan obtained as product was established based on an x-ray diffration analysis of its solid derivative. With this information a more detailed mechanism was proposed. The ring contraction reactions of secondary and tertiary alkenols with TTN produced indans in 33-65% yield. Nevertheless, 3-alkenols bearing a methyl group on the allylic position lead to fragmentation products in 51- 69% yield, with the loss of a molecule of acetone. Treatment of primary homoallylic alcohols with iodine or hypervalent iodine leads to hexahydrobenzoisochromenes in 26-48% yield via a fragmentation reaction where formaldehyde is produced and reacts with the substrate on a Prins cyclization reaction. When iodine is used, dihydronaphtofuranes are also produced in up to 30% yield through a 5-endo-trig cyclization followed by an aromatization reaction. The Prins cyclization of 3-alkenols primary, secondary or tertiary with equimolar amounts of aldehydes - aromatic or aliphatic or aliphatic ketones catalysed by 5 mol% of iodine was accomplished in 54- 82% yield. These reactions were performed in mild and non-anhydrous conditions.This methodology was also used for the preparation of a hexahydrobenzoisoquinoline from a homoallylic tosylamide, in 60% yield. An easy and efficient method to the 2,2-dichlorination of 1-tetralones, indanone and benzosuberone was developed using household bleach and methanol (5:1), at room temperature in 61-90% Caramboxin is a neurotoxin isolated from star fruit. Its synthesis was desired to confirm its structure and perform new biological tests. The key step of the synthetic path is a Diels Alder followed by a retro-Diels Alder between a chlorotetrolic ester and a cyclohexene derived from dimedone. Unfortunately the synthesis was not concluded and a cyclized analogous of caramboxin, an isoquinoline, was obtained in 7% global yield, in 10 steps, from dimedone.

Na primeira parte da tese foram abordadas diversas rotas sintéticas para a preparação dos fragmentos nordeste e sudoeste do alcaloide bisindólico Raputindol D, cuja síntese total nunca foi descrita. A proposta inicial era obter o fragmento nordeste em 13 etapas a partir do composto comercial 3-metil-4-nitrofenol, utilizando como etapas-chave uma reação de Diels-Alder, uma abertura redutiva de anel e uma contração de anel com iodo(III). Empregando uma reação de Diels-Alder regiosseletiva de um intermediário silil substituído, a construção de uma unidade tricíclica linear foi alcançada com a obtenção de um único regioisômero. Entretanto, todas as tentativas de abertura de anel do alqueno oxabicíclico resultaram apenas no regioisômero não desejado, apesar dos estudos prévios com compostos modelo terem revelado que essa proposta era viável. Assim, foi possível acessar um intermediário avançado em 13 etapas e 12% de rendimento global. O fragmento sudoeste foi obtido em 3 etapas a partir do 5-bromoindol comercial, em rendimento global de 47% e empregando como etapas principais uma reação de Sonogashira e uma reação de acoplamento com 1-hidróxibenziodoxolone. Na segunda parte da tese são apresentados os resultados referentes ao estudo da etapa-chave para a conexão dos fragmentos nordeste e sudoeste, através do desenvolvimento de uma nova metodologia de α-alquinilação eletrofílica de compostos carbonílicos aromáticos não-ativados com o iodo hipervalente TMS-EBX. Empregando tBuOK como base e TBAF como agente ativante, cetonas mono- e dialquiniladas foram obtidas em ótimos rendimentos. A utilização de aldeídos como substratos também se mostrou viável, o que permitiu acessar derivados de álcoois homopropargílicos em rendimentos moderados após a redução dos produtos com NaBH4 in situ. Finalmente, a aplicação da metodologia desenvolvida foi demonstrada através da preparação de um intermediário de alquinilação avançado. A atividade antiproliferativa desse composto foi investigada, mostrando-se apenas fracamente ativo com uma atividade mais pronunciada para células de carcinoma de ovário e leucemia.
In the first part of the thesis several synthetic routes for the preparation of the northeast and southwest fragments of the bisindolic alkaloid Raputindole D, whose total synthesis has never been described, were approached. The initial proposal was to obtain the northeast fragment in 13 steps from the commercial compound 3-methyl-4-nitrophenol, using as key steps a Diels-Alder reaction, a reductive ring opening and a ring contraction with iodine(III). Employing a regioselective Diels-Alder reaction of a silyl substituted intermediate, the construction of a linear tricyclic unit was achieved with the obtainment of a single regioisomer. However, all attempts to ring opening of the oxabicyclic alkene only resulted in the undesired regioisomer, although previous studies with model compounds revealed that this proposal was feasible. Thus, it was possible to access an advanced intermediary in 13 steps and 12% overall yield. The southwest fragment was obtained in 3 steps from commercial 5- bromoindole in 47% overall yield and employing as main steps a Sonogashira reaction and a coupling with 1-hydroxybenziodoxolone. In the second part of the thesis are presented the results regarding the study of the key step for the connection of the northeast and southwest fragments, through the development of a new methodology for the electrophilic α-alkynylation of non-activated aromatic carbonyl compounds with the hypervalent iodine TMS- EBX. Employing t-BuOK as a base and TBAF as an activating agent, mono- and dialkynylated ketones were obtained in good yields. The use of aldehydes as substrates also proved to be possible, allowing to access homopropargylic alcohols derivatives in moderate yields after reduction in situ using NaBH4. Finally, the application of the developed methodology was demonstrated by the preparation of an advanced alkynylation intermediate. The antiproliferative activity of this compound was investigated, showing only weakly active with a more pronounced activity for ovarian carcinoma and leukemia cells.

Els últims desenvolupaments en el camp de la construcció d’enllaços carboni-nitrogen es mostren en aquesta tesi doctoral. En aquesta, es revelen alternatives més verdes a les metodologies sintètiques comunes, amb l’ús de reactius de iode hipervalent i iode molecular com a principals promotors. Inicialment, es presenta l’ús de reactius de iode hipervalent definits que promouen l’aminació C-H selectiva i directa del nucli indol de diferents tipus de triptamines. Començant per l’aminació general, transformacions posteriors, com la iodació, fluoració, etc. es van realitzar per tal de rendir productes més funcionalitzats, amb una quimioselectivitat remarcablement alta. Per tant, s’ha fet disponible un major grau de diversificació estructural per als derivats triptamínics, proveint blocs de construcció (building blocks) que obren espai químic per a més exploració. Seguidament, es discuteix l’aminació catalítica fotoquímica d’arens. La reacció es dóna en catàlisi de iode i presència de llum visible com a iniciador, i permet l’accés a un ventall d’aril amines substituïdes. L’ampli abast de la reacció es va poder expandir encara més a derivats bloquejats amb grups silil, que experimenten una aminació intramolecular per tal de donar lloc a heterocicles de set membres. L’escissió del grup silil permet l’accés a les corresponents anilines 3-substituïdes. L’aminació directa d’enllaços C-H alifàtics ha estat una de les transformacions més desafiants en la química orgànica. En la última part de la tesi, reportem l’esmunyedissa aminació C(sp3)-H sota un sistema catalític únic, basat en la recentment desenvolupada aminació intramolecular. Aquesta estratègia sintètica pràctica permet l’accés a blocs de construcció aminats. És presentada també una extensió que fomenta múltiples aminacions C-H per a aconseguir heterocicles aminats. La utilitat sintètica de la metodologia és demostrada per la síntesi de quatre productes farmacèutics rellevants.
En esta Tesis Doctoral se describen los últimos avances en el campo de la construcción de enlaces carbono-nitrógeno. En ella se discuten alternativas más verdes, comparadas con las metodologías más comunes, mediante el uso de reactivos hipervalentes de yodo y yodo molecular como principales promotores. En la primera sección se presenta el uso de reactivos hipervalentes de yodo que promueven la aminacion C-H directa y selectiva del grupo indol en varios derivados de triptamina. A partir de esta aminación general, otras transformaciones, tales como iodinación, fluorinación, etc. fueron llevadas a cabo, obteniendo productos altamente funcionalizados con una remarcable alta quimioselectividad. De este modo, una alta diversificación estructural de derivados de triptamina están disponibles, proveyendo diferentes componentes que permiten futuras exploraciones en este área. En la siguiente sección, se describe la aminación fotoquímica y catalítica de arenos. Esta reacción funciona mediante catálisis de yodo molecular en presencia de luz visible como iniciador, dando acceso a un amplio rango de arilaminas con diferentes patrones de substitución. Esta metodología es muy general y puede expandirse a derivados con silicio que dan lugar a heterociclos de siete miembros. La ruptura de este enlace silicio-carbono da acceso a las correspondientes anilinas meta-subtituidas. La aminación directa de enlaces C-H alifáticos es una de las transformaciones más dificiles de conseguir en química orgánica. En la última parte de esta Tesis se describe la aminación intermolecular de C(sp3)-H basada en la recientemente desarrollada versión intramolecular. Esta estrategia sintética permite el acceso a diferentes estructuras aminadas de importancia. También se presenta la extensión de esta metodología hacia la aminacion de multiples C-H, obteniendo aza-heterociclos. La utilidad práctica de esta metodología esta demostrada mediante la síntesis de cuatro compuestos de interés farmacéutico
The latest developments in the field of oxidative carbon-nitrogen bond construction are represented in this Doctoral Thesis. Greener alternatives to established synthetic methodologies have been disclosed with the use of hypervalent iodine reagents and molecular iodine as main promoters. Initially, the use of defined hypervalent iodine reagents that promote the selective direct C-H-amination at the indole core of various tryptamines is presented. Starting from the general amination, subsequent transformations, such as iodination, fluorination etc. were performed to afford higher-functionalized products with a noteworthy chemoselectivity. Consequently, a higher degree of structural diversification has become available for tryptamine derivatives, providing building blocks that open chemical space for further exploration. Subsequently, a photochemical catalytic amination of arenes is discussed. The reaction proceeds under benign iodine catalysis in the presence of visible light as the initiator and provides access to a range of differently substituted arylamines. The broad scope of the reaction could further be expanded to silyl-tethered derivatives, which undergo intramolecular amination to give rise to seven-membered heterocycles. Cleavage of the silicon tether provides access to the corresponding 3-substitued anilines. The direct amination of aliphatic C-H bonds has remained one of the most challenging transformations in organic chemistry. In the last part of this thesis, the elusive intermolecular C(sp3)-H amination based on a unique homogeneous iodine catalyst system is reported. This practical synthetic strategy allows the access to aminated building blocks. An extension that fosters innovative multiple C-H amination toward aminated heterocycles is also presented. The synthetic utility of the methodology is demonstrated by the synthesis of four relevant pharmaceuticals.

Esta dissertação está dividida em duas partes, intituladas: 1) reações de expansão de anel promovidas por iodo(III) e 2) estudos visando à oxidação de octalinas e metileno-ciclo-hexanos. Na primeira parte foram estudadas reações de expansão de anel de álcoois alílicos protegidos com TMS (trimetilsilano) e de benzo-metilenos com iodo(III). O principal reagente de iodo hipervalente utilizado foi o hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB). O comportamento de cinco álcoois alílicos protegidos foi investigado: dois contendo metoxilas no anel aromático, um contendo bromo no anel aromático, um derivado de tetra-hidroquinolina e um derivado de benzofurano. Verificou-se a formação de produtos com anéis de sete membros em rendimentos de cerca de 70%. As condições reacionais empregadas foram: temperaturas de -72 a 50 °C, MeOH ou mistura MeOH/AcOEt e tempos de reação de 2-6 h. É importante frisar a formação de uma benzo-azepina. Além disso, empregando um substrato aromático rico em elétrons, obtivemos um produto de desaromatização, em uma reação pouco usual para as condições empregadas. Nas reações dos benzo-metilenos com iodo(III) foram testados quatro substratos: um derivado de benzo-furano, um derivado de indol, um benzo-pirano e uma benzoxepina. As reações foram realizadas em MeOH, à t.a., em 20-60 min. Os produtos de expansão de anel heterocíclicos foram formados em rendimentos de aproximadamente 60%, sendo destaque a obtenção de anéis de oito membros com oxigênio. Finalmente, na segunda parte do trabalho, foram realizados estudos visando à contração de anel de uma cis-octalina e à expansão de um metileno-ciclo-hexano utilizando HTIB. Os testes apontaram para a formação de produtos de adição e de contração de anel em quantidade de traço.
This Master\'s Thesis is divided in two parts, titled: 1) ring expansion reactions promoted by iodine(III) and 2) studies toward the oxidation of octalins and methylenecyclohexanes. On the first part, ring expansion reactions of TMS (trimethylsilane) protected allylic alcohols and benzomethylenes promoted by iodine(III) were studied. The main hypervalent iodine reagent employed was hydroxy(tosyloxy)iodobenzene (HTIB). Five protected allylic alcohols were explored: two containing methoxy groups on the aromatic ring, one containing a bromine on the aromatic ring, one tetrahydroquinoline derivative, and one benzofurane derivative. Seven-membered ring compounds were formed in nearly 70% yield. Reaction conditions were: temperature from -72°C to 50 °C, MeOH or MeOH/AcOEt as solvent and reaction time of 2-6 h. The formation of a benzoazepine needs to be highlighted. In addition, using an electron-rich aromatic substrate, a dearomatization product was obtained. This is an unusual result considering the conditions used. Regarding reactions of benzomethylenes with iodine(III), the behavior of four substrates was studied: a benzofuran derivative, an indole derivative, a benzopyran and a benzoxepin. Reactions were performed in MeOH, at r.t. in 20-60 min. The ring expanded products were obtained with yields of approximately 60%. The formation of eight-membered rings O-heterocycle was achieved. Finally, on the second part of this work, reactions of HTIB with a cis-octalin and with a methylenecyclohexane were studied aiming ring contraction and expansion products, respectively. Tests showed the formation of addition and ring contraction products as traces

In the first section this thesis includes the reactivity of various oxygen-containing benzofused cyclic alkenes with HTIB (Hydroxy(tosyloxy)iodobenzene). Instead of getting ring contraction products, 2H-chromene resulted in 4H-chromenes together with trans-addition products. Only cis-addition products were isolated from 4-methyl-2H-chromene. Ring contraction was observed in dihydrobenzoxepines and 2,2-dimethyl-2H-chromenes giving functionalized chromanes and benzofurans, respectively. In the second part, the ring contraction of 1,2-dihydronaphthalenes using HTIB was expanded to substrates bearing oxygen and nitrogen substituents in the aromatic ring. The N-protecting groups Fmoc and Bz are stable under the reaction conditions giving indanes in 64-77% yield. The Ts-protected substrate gave only addition products. Acetoxy and benzoyloxy alkenes afforded indanes in 60-71% yield. A new and efficient method for the oxidative rearrangement (ring contraction and expansion) of alkenes using in situ generated iodine(III) is described in the third section. The protocol uses inexpensive and stable chemicals (PhI, mCPBA and TsOH) furnishing rearrangement products in yields comparable to those obtained using commercially available iodine(III). Additionally, a new route for the one step transformation of 4-methyl-1,2-dihydronaphthalene into 1-methyl-2-tetralone using mCPBA and TsOH was developed. In the last section is presented the reactivity of chiral iodine(III) with 1,2-dihydronaphthalenes. The hypervalent iodine species is generated in situ from chiral aryl iodide, which is prepared in one high yield step from inexpensive starting materials. Protected (Ac, Bz and Fmoc) amine alkenes gave indanes in 60-75% and 58-64% ee. In the same way, oxygenated substrates afforded acetal in 41-61% yield and 54-78% ee. Ring contraction products were obtained in 77-88% yield and 34-40% ee when 1-methyl and aryl substituted alkenes were utilized.
A primeira parte desta tese inclui a reatividade de vários alquenos benzofundidos cíclicos contendo oxigênio com HTIB (Hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno). Em vez de obter os produtos de contração de anel, 2H-cromeno resultou em 4H-cromenos, juntamente com produtos trans-adição. Apenas produtos de adição de cis foram isolados a partir de 4-metil-2H-cromeno. Contração do anel foi observada em di-hidrobenzoxepinas e 2,2-dimetil-2H-cromenos dando cromanos funcionalizados e benzofuranos, respectivamente. Na segunda parte, a contração de anel de 1,2-di-hidronaftalenos usando HTIB foi expandida para substratos contendo substituintes de oxigênio e de nitrogênio no anel aromático. Os grupos N-protetores Fmoc e Bz são estáveis sob as condições de reação fornecendo indanos em 64-77% de rendimento. O substrato protegido com Ts deu apenas os produtos de adição. Acetóxi e benzoilóxi alquenos geraram indanos em 60-71% de rendimento. Um método novo e eficiente para o rearranjo oxidativo (contração e expansão do anel) de alquenos utilizando iodo(III) gerado in situ é descrito na terceira parte. O protocolo utiliza reagentes baratos e estáveis (PhI, mCPBA e TsOH) fornecendo produtos de rearranjo com rendimentos comparáveis aos obtidos utilizando iodo(III) disponível comercialmente. Além disso, um método para a transformação em uma etapa de 4-metil-1,2-di-hidronaftaleno em 1-metil-2-tetralona utilizando mCPBA e TsOH foi desenvolvido. Na última parte é apresentada a reatividade de iodo(III) quiral com 1,2-di-hidronaftalenos. A espécie de iodo hipervalente é gerada in situ a partir de iodeto de arila quiral, o qual é preparado em uma etapa em rendimento elevado a partir de materiais de partida baratos. Amino alquenos protegidos (Ac, Bz e Fmoc) deram indanos em 60-75% de rendimento e 58-64% ee. Da mesma forma, os substratos oxigenados proporcionram acetais em 41-61% de rendimento e 54-78% de ee. Produtos de contração de anel foram obtidos em 77-88% de rendimento e 34-40% de ee quando alquenos 1-metil e aril substituídos foram utilizados.

Esta tese de doutorado está dividida em três partes. Na primeira parte é tratada a expansão de anéis de 1-alquenil-cicloalcanóis promovida por hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB), com ênfase na síntese de anéis de sete membros. A metodologia se mostrou versátil, possibilitando que diferentes compostos de anéis expandidos pudessem ser obtidos a partir de alcoóis alílicos livres e protegidos. Além disso, foi possível sintetizar uma ceto-lactona de 11 membros a partir da clivagem oxidativa de um dos compostos de anel expandido obtido anteriormente, em bom rendimento num total de quatro etapas. Na segunda parte, está discutida a ciclização de alcoóis homoalílicos promovida por HTIB e iodobenzeno diacetato (DIB) e catalisadas por iodo para obtenção de derivados tetrahidrofurânicos desfavorecidos pelas regras de Baldwin. Foi proposto um mecanismo reacional baseado em intermediários isolados da reação e em precedentes da literatura. Finalmente, na última parte é descrito um estudo do mecanismo de desproporção de DIB e HTIB em acetonitrila por espectrometria de massas de alta resolução por electrospray. Foi mostrado que para o DIB a formação de compostos de I(I) e I(V) passa por intermediários diméricos como [PhI(OH)OIPh]+, [PhI(OAc)OIPh]+, [PhI(OAc)OI(O)Ph]+ e [PhI(O)OAc]+, enquanto que para o HTIB os dímeros [PhI(OH)OIPh]+, [PhIO(OTs)IPh]+ e [PhI(OTs)OI(O)Ph]+, são as principais espécies envolvidas na desproporção.
This thesis is presented in three parts. In the first part, the ring expansion of 1-vinylcycloalkenols promoted by hydroxy(tosyloxy)iodobenzene (HTIB) is discussed. This study focused on the synthesis of seven-membered ring compounds. This reaction is versatile, because different ring expanded molecules could be obtained by slightly changing the reaction conditions. Furthermore, it was possible to synthesize an eleven-membered ring keto-lactone by oxidative cleavage in good yield, achieving a relatively complex structure in four steps. In the second part, the iodine catalysed cyclization of homoallylic alcohols promoted by HTIB and iodobenzene diacetate (DIB) is investigated. This reaction allows to obtain tetrahydrofuran derivatives disfavored by Baldwin\'s rules. A mechanism was proposed based on intermediates isolated from the cyclization and in previous data from literature. Finally, the last part describes the application of high-resolution electrospray mass spectrometry for the elucidation of the disproportionation reaction of DIB and of HTIB in acetonitrile. It is supposed that mechanism of formation of iodine(I) and iodine(V) from DIB involves dimeric intermediates like [[PhI(OH)OIPh]+, [PhI(OAc)OIPh]+, [PhI(OAc)OI(O)Ph]+ and [PhI(O)OAc]+. By the other hand, the main species involved in the disproportionation of HTIB, are the dimers [PhI(OH)OIPh]+, [PhIO(OTs)IPh]+ and [PhI(OTs)OI(O)Ph]+.

A primeira parte deste trabalho teve como objetivo a síntese da (+)-baquenolida A empregando uma reação de contração de anel como etapa chave. A molécula alvo foi alcançada diastereosseletivamente em 15 etapas e com rendimento global de 6,2% a partir da cetona de Wieland-Miescher opticamente ativa, que foi preparada por meio de uma reação de anelação de Robinson assimétrica. Estudos realizados para a otimização da etapa chave exibiram melhores resultados quando trinitrato de tálio (TTN) foi empregado como oxidante. Contudo, o reagente de iodo(III) (diacetóxi)iodobenzeno (DIB) também pôde ser empregado para realizar esta transformação na presença de ácido ou quantidade catalítica de TTN, mas com baixos rendimentos. Foi estudada a oxidação de cis-octalinas e derivados com TTN em acetonitrila. A reação de diversos derivados de cis-octalinas com tálio(III) levou a diferentes produtos, dependendo principalmente do padrão de substituição do substrato. Os resultados mais promissores foram a obtenção de cis-hidrindanos funcionalizados a partir dos substratos 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro- 4a-metilnaftaleno e 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-4a,7-dimetilnaftaleno. Considerando que o grupo metoxila é muito estável e mesmo assim a reação do substrato 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octa-hidro-1- metóxi-6,8a-dimetilnaftaleno com TTN levou ao produto de contração em baixo rendimento, concluímos que a presença de grupos funcionais contendo oxigênio na posição C-1 prejudica o rearranjo oxidativo para a formação do produto de contração. A utilização de acetonitrila como solvente nas reações de oxidação de 1,2-dihidronaftalenos mediadas por TTN proporcionou a obtenção de produtos de contração a partir de substratos contendo ligação dupla trissubstituída. Uma vez que produtos de contração são isolados nas reações de di-hidronaftalenos trissubstituídos com tálio(III) ou com iodo(III) em acetonitrila, mas são obtidos apenas produtos de adição nas reações em metanol ou trimetilortoformiato, podemos concluir que o sucesso da reação de contração depende essencialmente da natureza do solvente. Finalmente, este trabalho apresenta os resultados obtidos durante a preparação do reagente de Koser [hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno, HTIB] e derivados a partir de iodo molecular e arenos ou iodoarenos. O emprego de um procedimento \"one-pot\" em duas etapas foi uma boa alternativa para a preparação do HTIB a partir de benzeno, mas forneceu piores resultados que o procedimento em uma única etapa quando arenos contendo grupos doadores de elétrons foram utilizados como substratos. Não foi possível preparar derivados do reagente de Koser a partir de arenos contendo grupos retiradores de elétrons. De acordo com os resultados obtidos para a preparação de derivados do reagente de Koser a partir de iodoarenos, verificamos a promissora utilização de 1,1,1-trifluoroetanol (TFE) como co-solvente
The first part of this work aimed the synthesis of (+)-bakkenolide A employing a ring contraction reaction as key step. The target molecule was achieved, with high diastereoselectivity, in 15 steps and in 6.2% overall yield from the optically active Wieland-Miescher ketone, which was prepared by an asymmetric Robinson annulation. Studies to optimize the key step showed better results when thallium trinitrate (TTN) was used as oxidant. However, the iodine(III) reagent (diacetoxy)iodobenzene (DIB) could also be employed to promote this transformation in the presence of acid or catalytic amounts of TTN, but with low yields. We studied the oxidation of cis-octalins and derivatives with TTN in acetonitrile. The reaction of several cis-octalins derivatives with thallium(III) furnished different products, depending mainly on the substitution pattern of the substrate. The most promising results were the preparation of functionalized cis-hydrindanes from 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4amethylnaphthalene and from 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-4a,7-dimethylnaphthalene. Since methoxy group is one of the more stable protecting groups for alcohols and still the reaction of the 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-1-methoxy-6,8a-dimethylnaphthalene with TTN led to the ring contraction product in low yield, we conclude that the presence of oxygen-containing functional groups at the C-1 affect the oxidative rearrangement. The use of acetonitrile as solvent in TTN-mediated oxidation of 1,2-dihydronaphthalenes furnished ring contraction products from substrates containing trisubstituted double bond. Since ring contraction products are isolated in the reactions of trisubstituted dihydronaphthalenes either with thallium(III) or with iodine(III) in acetonitrile, but only addition products are obtained from reactions in methanol or in trimethylorthoformate, we concluded that the success of the ring contraction reaction dependes on the nature of the solvent. Finally, this thesis presents the results obtained during the preparation of the Koser\'s reagent [hydroxy(tosyloxy)iodobenzene, HTIB] and derivatives from molecular iodine and arenes or iodoarenos. The use of a one-pot two-step procedure was a good alternative for the preparation of HTIB from benzene, but gave worse results than the procedure in one-step when arenes containing electron donor groups were used as substrates. We could not prepare Koser\'s reagent derivatives from arenes containing electron-withdrawing groups. According to the results obtained for the preparation of Koser\'s reagent derivatives from iodoarenos, we could observe the promising use of 1,1,1-trifluoroethanol (TFE) as co-solvent.

La química del iode hipervalente és una potent i versàtil eina en síntesi orgànica. En particular, els compostos orgànics de iode (III) s'han utilitzat com a oxidants de 2 electrons, així com agents de transferència de grups en diversos processos oxidatius de funcionalització. Al marge d'un nombre reduït de casos especials, aquestes transformacions van acompanyades per la pèrdua del fragment corresponent a una molècula de iodoarè. Una opció menys explorada, però sintèticament atractiva, consisteix en la incorporació tant del grup orgànic com de l'àtom de iode en el producte final. Aquest enfocament presenta un clar interès sintètic atès que la retenció de l'àtom de iode possibilita la posterior derivatització. Al llarg d'aquesta Memòria es mostren diferents reaccions d'acoblament dirigides per iode partint de compostos de iode trivalent com a substrats. En primer lloc, es descriu un nou mètode de α-arilació directa de cetones en absència de metalls. La transferència del grup aril té lloc via acoblament orto al iode, i es basa en l'activació in situ d’aquest àtom. El nou procediment presenta bona tolerància als diferents grups funcionals del areno. La selectivitat orto es va relacionar, mitjançant càlculs DFT, amb un procés de reordanament iodonio-Claisen amb una barrera d’activació inusualment baixa. S'ha desenvolupat també un nou tipus de reaccions de benzilació regioselectiva de l'anell aromàtic a partir de derivats Ar(OAc)2 i bencil(trimetil)silà. Cal destacar que aquest procés l'acoblament carboni-carboni té lloc selectivament en la posició para respecte de l'àtom de iode. Per últim, es presenta una nova estratègia per a un procés de "iodoarilació" oxidant de l’anell imidazolic. Aquest procediment es basa en l'activació de l'enllaç NH de l'imidazol amb ArI(OAc) 2, seguida per una transferència 1,3 I-a-N del grup que dona lloc a l'obtenció de N1-aril-5-yodoimidazoles. L'impacte sintètic de la transformació emana de la inherent capacitat dels N1-aril-5-iodoimidazols d'actuar com a precursors per a diversos derivats 1,5-substituïts d'imidazol.
La química del yodo hipervalente es una potente y versátil herramienta en síntesis orgánica. En particular, los compuestos orgánicos de yodo(III) se han utilizado como oxidantes de 2 electrones, así como agentes de transferencia de grupos en diversos procesos oxidantes de funcionalización. Salvo unas pocas excepciones, estas transformaciones van acompañadas por la pérdida del fragmento yodobenceno. Una opción menos explorada, pero sintéticamente atractiva, consiste en la incorporación tanto del grupo orgánico como del átomo de yodo en el producto final. Este enfoque presenta un claro interés sintético dado que la retención del átomo de yodo posibilita su posterior derivatización. A lo largo de esta Memoria se muestran distintas reacciones de acoplamiento dirigidas por el yodo partiendo de compuestos de yodo trivalente como sustratos. En primer lugar, se describe un nuevo método de α-arilación directa de cetonas en ausencia de metales. La transferencia del grupo arilo tiene lugar vía acoplamiento orto al yodo, y se basa en la activación in situ del átomo de yodo. Este procedimiento presenta buena tolerancia a los distintos grupos funcionales del areno. La selectividad orto se relacionó, mediante cálculos DFT, con un mecanismo de reorganización yodonio-Claisen con una barrera de activación inusualmente baja. Se ha desarrollado también una nueva vía de acceso para reacciones de bencilación regioselectiva del anillo aromático del ArI(OAc)2 con benciltrimetilsilano. Es interesante destacar que este proceso el acoplamiento carbono-carbono tiene lugar selectivamente en la posición para respecto del átomo de yodo. En último lugar, se presenta una nueva estrategia para la “yodoarilación” oxidante de imidazoles. Este procedimiento se basa en la activación del anillo NH-imidazólico con ArI(OAc)2, seguida por una transferencia 1,3 I-a-N del grupo arilo para la obtención de N1-aril-5-yodoimidazoles. El impacto sintético de la transformación emana de la inherente capacidad de los N1-arilo-5-iodo-imidazoles de actuar como precursores para diversos derivados 1,5-sustituidos de imidazol.
The chemistry of organic hypervalent iodine compounds has been a potent and versatile toolbox in organic synthesis. In particular, organic λ3-iodanes have been utilized as terminal 2-electron oxidants, as well as group transfer agents in a wide range oxidative functionalization processes. With few exceptions, such transformations are accompanied by the liberation of the parent organoiodine fragment. A less explored, but synthetically attractive possibility consists in incorporating both the organic group and the iodine atom into the final product. Such approach presents a clear synthetic appeal, given that the iodine retention opens the door for downstream derivatization. This thesis describes a series of such “iodine-directed” coupling reaction employing organo-λ3-iodanes as substrates. In one approach, a new method for direct metal-free α-arylation of ketones is described. The aryl transfer takes place via the coupling ortho to iodine, and is based on in situ hypervalent activation of the iodine atom. The protocol shows good functional group compatibility on the arene core. The ortho-selectivity was rationalized by DFT calculations through an unusual low-barrier “iodonio-Claisen¨ process. We also developed a new approach for regioselective benzylation of the ArI(OAc)2 cores using benzyltrimethylsilane. Interestingly, the carbon-carbon coupling now takes place selectively at para position to the iodine atom. Finally, an approach for oxidative “iodoarylation” of imidazoles was uncovered. The procedure relies on an efficient activation of the parent NH-imidazole with ArI(OAc)2, followed by copper-catalyzed intramolecular 1,3 I-to-N aryl transfer to constitute the synthetically challenging N1-aryl-5-iodoimidazoles. The importance of this manifold resides in the ability of the 5-iodoimidazoles to act as precursors for a range of 1,5-substituted imidazoles.