Journal articles on the topic 'Kultura polska 16 i 17 w'

Recenzja książki Hanny Dziechcińskiej, której Autorka analizuje różne aspekty polskiej kultury literackiej XVI oraz XVII wieku. Skupia się między innymi na poszczególnych nurtach kultury staropolskiej, technikach przekazu, roli gatunków literackich oraz rozpatruje zagadnienie świadomości twórczej ówczesnych poetów.   

W dniach 17-18 września 2013 r. w Warszawie, pod hasłem Towarzystwa naukowe w Polsce – dziedzictwo, kultura, nauka, trwanie, odbył się I Kongres Towarzystw Naukowych. Organizatorami tego wydarzenia byli: Rada Towarzystw Naukowych działająca przy Polskiej Akademii Nauk, Polska Akademia Umiejętności, Towarzystwo Naukowe Warszawskie oraz Towarzystwo Naukowe Płockie.

Charakterystyczne cechy sporządzonego w Gdańsku w styczniu 1593 roku spisu mienia po pewnych zamordowanych przez własną służącą zamożnych małżonkach skłaniają do zadania pytania o genezę inwentarza – specyficznego, sformalizowanego dokumentu urzędowego. W Archiwum Państwowym w Gdańsku zachowały się tysiące analogicznie spisanych inwentarzy mienia wraz z dokumentami towarzyszącymi dla okresu od drugiej połowy XVI wieku aż do początków XIX wieku. Pozwala to zarówno na badania nad kulturą materialną, jak i wnikliwą analizę praktycznego rozwoju tych instrumentów prawnych. Uwierzytelnione inwentarze mienia służyły zabezpieczeniu mienia zmarłego oraz wyliczeniu jego wartości netto. Zabezpieczały roszczenia wierzycieli, umożliwiając przeprowadzenie zgodnych z prawem działów spadkowych tudzież wyliczenie należnych podatków.
 Pod względem formalnym inwentarze po zmarłych gdańszczanach nie odbiegają od dokumentów znanych z innych nowożytnych miast Rzeczypospolitej, jak i Rzeszy Niemieckiej, Niderlandów, Szwecji, Francji czy Anglii. Na podstawie źródeł gdańskich oraz publikowanych materiałów porównawczych dla różnych regionów nowożytnej Polski oraz Europy autor niniejszego artykułu stawia tezę, że powszechna umiejętność sporządzania pośmiertnych inwentarzy mienia oraz ich charakterystyczne cechy formalne (układ rzeczowy, wyliczenie wartości i stworzeniem bilansu) są efektem powszechnej recepcji doskonalonych od XIV wieku przez kupców włoskich technik prowadzenia rachunkowości handlowej. Usystematyzowania wiedzy wraz z praktycznymi wskazówkami na temat prowadzenia rachunków, sporządzania inwentarza oraz tworzenia okresowego bilansu dokonał Fra Luca Pacioli de Burgo (1445–1514?), franciszkanin i profesor matematyki, w opublikowanej w 1494 roku pracy Summa de Arithmetica, Geometrica, Proportioni et Proportionalita. Drugie wydanie dzieła znane jest przede wszystkim za sprawą sławnych ilustracji wykonanych przez zaprzyjaźnionego Leonarda da Vinci. Co istotniejsze, Luca Pacioli nie tylko popularyzował istotę używania cyfr arabskich, lecz także omówił zasady sporządzania inwentarza oraz prowadzenia podstawowych ksiąg rachunkowych. Przedstawił rachunek strat i zysków, bilans wszystkich kont, czyli zaczątek przyszłego bilansu majątkowego. Dzięki rozwojowi drukarstwa zamysł Paciolego szybko upowszechnił się w XVI wieku. W całej Europie łacińskiej nauczyciele rachunkowości oraz notariusze adaptowali pomysły Paciolego do miejscowych warunków prawnych i społecznych. Wpłynęło to również na powszechną standaryzację tworzeniu inwentarzy mienia w drugiej połowie XVI wieku i w XVII wieku. Nie inaczej było w Gdańsku, gdzie pierwszą i jedną z najlepszych ówczesnych prac opisujących techniki prowadzenia rachunkowości gospodarczej był podręcznik Sebastiana Gamersfeldera Buchhalten durch zwei Bücher nach italianicher Art und Weise (1570). Niniejszy artykuł powstał w związku z przygotowaniem do druku osobnego studium poświęconego gdańskim nowożytnym inwentarzom pośmiertnym.

Międzynarodowa Konferencja Naukowa „Bezpieczeństwo prawne państw demokratycznych w procesie integracji europejskiej: Polska – Słowacja – Ukraina” odbyła się w dniach 16-17 września 2016 r. w Lublinie. Miejscem obrad było Centrum Transferu Wiedzy Katolickiego Uniwersytetu Lubelskiego Jana Pawła II.

Komentowana sprawa dotyczy kwalifikacji polskiego podatku od sprzedaży detalicznej jako pomocy państwa, a analiza skupia się w niej na ocenie selektywności. Ocena tego kryterium kwalifikacji środka jako pomocy państwa w odniesieniu do środków podatkowych budzi wiele kontrowersji, których orzecznictwo Trybunału Sprawiedliwości Unii Europejskiej nie rozwiewa. Komentarz odnosi się do podstawowego, z punktu widzenia oceny selektywności środków podatkowych, pojęcia systemu odniesienia oraz zawiera analizę podatku od sprzedaży detalicznej w świetle orzeczenia w sprawie Gibraltar (w sprawach połączonych C-106/09 P i C-107/09 P).

Recenzja książki Joanny Partyki, której autorka omawia rolę kobiet piszących w kulturze 16 i 17 wieku i dokonuje analizy komparatystycznej tekstów pisanych przez kobiety w Polsce w kontekście europejskim (epistolografia, zapiski gospodarskie, piśmiennictwo zakonne i utwory stanowiące reakcję na stratę dzieci).  

Artykuł sygnalizuje wpływ romańskiego kręgu kulturowego na polską literaturę od 17 do 20 w. Ukazuje etapy związk&oacute;w Julii Hartwig z literaturą francuską jako jedno z ogniw końcowych przenikania pierwiastk&oacute;w romańskich do polskiej kultury i ich tw&oacute;rczego wykorzystania. Dokumentują to kolejno: tłumaczenia, proza poetycka, obrazowość łącząca b&oacute;l i radość (za Cendrarsem), wyjazd do Paryża, wiedza o francuskim modernizmie, monografia Apollinaire&rsquo;a, zarys tw&oacute;rczości Nervala, książka (<em>qusi</em>-dziennik) <em>Zawsze powroty</em>.

Recenzja książki Edmunda Kotarskiego, kt&oacute;rej przedmiotem Autor uczynił gdańską poezję okolicznościową XVII wieku. Recenzentka zwraca uwagę, na przejrzysty układ pomieszczonych w tomie tekst&oacute;w oraz analiz, rozważa jednak stosowność użycia terminu &bdquo;literatura okolicznościowa&rdquo; w odniesieniu do przedmiotu badań Kotarskiego.&nbsp;

Recenzja monografii Aleksandry Oszczędy poświęconej barokowemu poecie Stanisławowi Grochowskiemu, zajmująca się problemami związanymi z tomem zbiorowym jego pism (kompozycja, hipotezy na temat powstania, kwestie edycji), rolą poety-polityka w kreowaniu wizerunku dynastii Waz&oacute;w, zmienną popularnością tw&oacute;rcy oraz dziejami recepcji i badań.

Słowa kluczowe: edukacja, zapasy, współpraca, region, Obwód Kaliningradzki.&#x0D; Streszczenie&#x0D; Wkrótce po zakończeniu działań wojennych (1945) utworzono w Okręgu Mazurskim pierwsze placówki oświatowe i rozpoczął się proces edukacyjno-wychowawczy. Po przekształceniu okręgu w województwo olsztyńskie przybył na Warmię ppor. Zenon Rydziński i jako oficer-zapaśnik propagował na modnych wówczas festynach i zawodach pokazowych walory uprawianej niegdyś dyscypliny sportowej. Po utworzeniu w Olsztynie Okręgowego Związku Zapaśniczego szkolenie prowadzono także w powstających spontanicznie klubach i sekcjach Ludowych Zespołów Sportowych. Wspomniane stowarzyszenia szczególnie cenną rolę odgrywały w środowiskach wiejskich. Po zgłębieniu podstaw nawiązano współpracę z Obwodem Kaliningradzkim. Wzajemna wymiana doświadczeń skutkowała wzrostem poziomu wyszkolenia sportowego, budowaniu zrębów przyjaźni między obu społecznościami, a wyjazdy zagraniczne stwarzały możliwość bliższego poznania regionów i kultury mieszkającej tam ludności. Ekipy wyjeżdżające za granicę tworzono z najlepszych zawodników, a powołanie w skład drużyny było dla zapaśników jednocześnie wyróżnieniem i nagrodą. W wymianie sportowej uczestniczyła także młodzież uprawiająca sport w szkolnych sekcjach. W treningach brali udział również młodzi Romowie i Ukraińcy i był to wzorcowy przykład integracji społecznej. Wzrastający poziom wyszkolenia skutkował uczestnictwem w turniejach ogólnopolskich, mistrzostwach Polski, a w roku 1978 rozegrano nawet mecz z przebywającą w Polsce drużyną stanu Colorado (USA).&#x0D; Bibliografia&#x0D; Archiwum Akt – Archiwum Akt Nowych w Warszawie, Państwowy Urząd Wychowania Fizycznego i Przysposobienia Wojskowego. 78, s. 22, Stan urządzeń. [Device status] 78, s. 22.&#x0D; Archiwum Państwowe, 1951 – Archiwum Państwowe w Olsztynie, Komitet Wojewódzki Polskiej Zjednoczonej Partii Robotniczej. 1141, Protokół z posiedzenia egzekutywy KW PZPR z maja 1951 roku, k. 141. [Minutes of the executive meeting of the KW PZPR in May 1951], k. 141.&#x0D; Archiwum Państwowe – Archiwum Państwowe w Olsztynie, Komitet Wojewódzki Polskiej Zjednoczonej Partii Robotniczej. 1141/2093, k. 80. X lat współpracy Olsztyna z Kaliningradem. [10 years of cooperation between Olsztyn and Kaliningrad], k. 80. [Poland].&#x0D; Archiwum Państwowe, 1972-1973 – Archiwum Państwowe w Olsztynie, Komitet Wojewódzki Polskiej Zjednoczonej Partii Robotniczej. 1141/2101, Sprawozdanie z międzywojewódzkiej współpracy partyjnej z krajami socjalistycznymi w latach 1972–1973, k. 14. [Report on interregional party cooperation with socialist countries in 1972–1973], k. 14. [Poland].&#x0D; Archiwum Państwowe, 1960 – Archiwum Państwowe w Olsztynie, Komitet Wojewódzki Polskiej Zjednoczonej Partii Robotniczej. 1141/2087, k. 10. Plan sportowych kontaktów przygranicznych Olsztyn – Kaliningrad na rok 1960. [The plan of sports contacts on the Olsztyn - Kaliningrad border for 1960], k. 10. [Poland].&#x0D; Archiwum Państwowe, 1963 – Archiwum Państwowe w Olsztynie, Komitet Wojewódzki Polskiej Zjednoczonej Partii Robotniczej. 1141/2090, k. 1. Terminarz delegacji Olsztyn – Kaliningrad 1963. [Timetable of the Olsztyn - Kaliningrad delegation 1963], k. 1. [Poland].&#x0D; Borejsza, 1964 – Czesław Borejsza. Władysław Pytlasiński i jego trening zapaśniczy. Warszawa 1964. 64 s. [Władysław Pytlasiński and his wrestling training]. Warszawa 1964. 64 s. [Poland].&#x0D; Chełmecki, Głaz, Lipski, 2012 – Chełmecki Jerzy, Głaz Andrzej, Lipski Jerzy. Historia Polskich zapasów 1922 – 2012. Warszawa 2012. 345 s. [History of Polish stocks 1922 – 2012]. Warszawa 2012. 345 s. [Poland].&#x0D; Dmowski, 1981 – Dmowski Zygmunt. I ty zostaniesz olimpijczykiem. Warszawa 1981. 80 s. [And you will become an Olympian]. Warszawa 1981. 80 s. [Poland].&#x0D; Dmowski, Skubis, 1976 – Dmowski Zygmunt, Skubis Jacek. Zapasy judo. Warszawa 1976. 133 s. [Judo wrestling]. Warszawa 1976. 133 s. [Poland].&#x0D; Tracewski, 1979 – Tracewski Janusz. Zapasy dla ciebie. Warszawa 1979. 18 s. [Stocks for you]. Warszawa 1979. 18 s. [Poland].&#x0D; Filipkowski, 1979 – Filipkowski Tadeusz. Węzłowe problemy oświaty województwa olsztyńskiego po1945r. [Key problems of education in the Olsztyn voivodeship after 1945]. W: Zeszyt Pedagogiczny. 50 lat szkolnictwa polskiego na Warmii i Mazurach. Olsztyn 1979. S. 97– 128. [Poland].&#x0D; Gąsiorowski, 2005 – Gąsiorowski Andrzej. Podróże historyczne i krajoznawcze na pograniczu pruskim 1466 – 1939. Olsztyn 2005. 379 s. [Historical and sightseeing trips in the Prussian borderland 1466 – 1939]. Olsztyn 2005. 379 s.[Poland].&#x0D; Godlewski, 1987 – Godlewski Piotr. Mini-zapasy. [Mini-stocks]. W: Wychowanie Fizyczne i Higiena Szkolna 1987, Nr 8. Warszawa 1987. S. 5 – 12.&#x0D; Godlewski, 1987 – Godlewski Piotr. Rozwój organizacyjny sportu zapaśniczego w pierwszych latach Polski Ludowej. [Organizational development of wrestling sport in the first years of People's Poland]. W: Monografia AWF, Poznań, 1987, Nr 235. S. 233–242.&#x0D; Godlewski, 1987 – Godlewski Piotr. Aktualne problemy badań w zapasach, Warszawa 1987. 59 s. [Current research problems in stocks]. Warszawa 1987. 59 s. [Poland].&#x0D; Godlewski, 1988 – Godlewski Piotr. Zarys dziejów polskiego zapaśnictwa profesjonalnego. Gorzów Wielkopolski 1988. 64 s. [An outline of the history of Polish professional wrestling]. Gorzów Wielkopolski 1988. 64 s. [Poland].&#x0D; Gross, 2011 – Gross Radosław. Powszechna Organizacja „Służba Polsce” w województwie olsztyńskim w latach 1948 – 1955. Olsztyn 2011. 384 s. [The General Organization "Służba Polsce" in the Olsztyn voivodship in the years 1948 – 1955]. Olsztyn 2011. 384 s. [Poland].&#x0D; Górniewicz, 2008 – Górniewicz Józef. Teoria wychowania. Olsztyn 2008. 187 s. [The theory of education]. Olsztyn 2008. 187 s. [Poland].&#x0D; Jaroszewski, Połaniecka, 2019 – Jaroszewski Julian, Połaniecka Agnieszka. Sukcesy sportowe zapaśników z terenu województwa łódzkiego w latach 1945 – 1990. [Sports successes of wrestlers from the Łódź Province in 1945 – 1990]. W: Sport i Turystyka. Środkowoeuropejskie Czasopismo Naukowe 2019, t. 2, Nr 3. Częstochowa 2019. S. 71– 93. &#x0D; Księga Pamiątkowa – Księga Pamiątkowa Ludowego Klubu Sportowego „Agrokompleks” Kętrzyn. [Memorial Book of the People's Sports Club "Agrokompleks". Kętrzyn]. 52 s. [Poland].&#x0D; Masztaler, Walichnowski, 1999 – Masztaler Jan, Walichnowski Feliks. Wokół stadionu Leśnego. [Around the Leśny Stadium.]. Olsztyn 1999, 38 s. [Poland].&#x0D; Mistrzostwa w zapasach, 1971 – Mistrzostwa w zapasach. [Wrestling Championship]. W: Gazeta Olsztyńska 1971, Nr 33. S. 4. [Poland].&#x0D; Nowocień, 2013 – Nowocień Jerzy. Studium o pedagogice kultury fizycznej. Warszawa 2013. 248 s. [A study on the pedagogy of physical culture]. Warszawa 2013. 248 s. [Poland].&#x0D; Nowakowski, Grotkowski, 1955 – Nowakowski Witold, Grotkowski Józef. Zapasy klasyczne, Warszawa 1955. 90 s. [Classic stocks]. Warszawa 1955. 90 s. [Poland].&#x0D; Nowe związki, 1965 – Nowe związki. [New relationships]. W: Głos Olsztyński 1965, Nr 209. S. 6. [Poland].&#x0D; Piłkarze Warmii, 1956 – Piłkarze Warmii i Piszczewiko inaugurują przyjacielskie kontakty Olsztyna i Kaliningradu. [The players of Warmia and Piszczewiko inaugurate friendly contacts between Olsztyn and Kaliningrad]. W: Głos Olsztyńsk 1956, Nr 218. S. 5. [Poland].&#x0D; Remis na olsztyńskim, 1956 – Remis na olsztyńskim ringu Kalioningrad – Olsztynianka 10:10. [Draw in the Olsztyn ring Kalioningrad - Olsztynianka 10:10]. W: Głos Olsztyński 1956, Nr 228. S. 4. [Poland].&#x0D; Szypulski, 1991 – Szypulski Edward. Działalność sekcji zapaśniczych na terenie województwa olsztyńskiego w latach 1957 – 1990. Gorzów Wielkopolski 1991. S. 36. [Activity of wrestling sections in the Olsztyn voivodeship in 1957 – 1990]. Gorzów Wielkopolski 1991. S. 36.&#x0D; Tracewski, 2010 – Tracewski Janusz. Zapasy. W drodze do mistrzostwa, Warszawa 2010. 153 s. [Wrestling. On the way to the championship]. Warszawa 2010. 153 s. [Poland].&#x0D; Tracewski, 2017 – Tracewski Janusz. Polska szkoła zapasów, Warszawa 2017. 128 s. [Polish school of wrestling]. Warszawa 2017. 128 s. [Poland].&#x0D; Trzeba pokochać sport, 1975 – Trzeba pokochać sport. [You have to love sport ]. W: Wiadomości Sportowe 1975, Nr 48. S 4. [Poland].&#x0D; Turniej piłkarski, 1965 – Turniej piłkarski w Braniewie. [Football tournament in Braniewo]. W: Głos Olsztyński 1965, Nr 159. S. 6. [Poland].&#x0D; Turniej zapaśniczy, 1980 – Turniej zapaśniczy z udziałem reprezentacji Kaliningradu. [Wrestling tournament with the participation of the Kaliningrad national team]. W: Agrokompleks 1980, Nr 20-21. S. 8. [Poland].&#x0D; Urniaż, 2000 – Urniaż Jerzy. Sport na Warmii i Mazurach w latach 1945 – 1975. Olsztyn 2000. 270 s. [Sport in Warmia and Mazury in the years 1945 – 1975]. Olsztyn 2000. 270 s. [Poland].&#x0D; Urniaż, 2008 – Urniaż Jerzy. Współpraca sportowa w regionach warmińsko-mazurskim i kaliningradzkim w latach 1956 – 2006. Olsztyn 2008. 285 s. [Sports cooperation in the Warmian-Masurian and Kaliningrad regions in the years 1956 – 2006]. Olsztyn 2008. 285 s. [Poland].&#x0D; Wójcik, Boraczyński, 2015 – Wójcik Zbigniew, Boraczyński Tomasz. Kultura fizyczna mniejszości polskiej w Prusach Wschodnich. [ Physical culture of the Polish minority in East Prussia]. W: Rozprawy Naukowe 2015, Nr 50. Wrocław 2015. S 16 – 23. [Poland].&#x0D; Zapasy, 1972 – Zapasy. Olsztyniak B. Andryszczyk – mistrzem Polski. [Inventories. Olsztyniak B. Andryszczyk - the champion of Poland]. W: Głos Olsztyński 1972, Nr 50. S. 4. [Poland].

Przedmiotem artykułu jest refleksja nad skonwencjonalizowanym w og&oacute;lnej świadomości historycznej oraz r&oacute;żnorodnych tekstach literackich obrazem Maryny Mniszch&oacute;wny. Autorka artykułu zwraca uwagę na zr&oacute;żnicowane poglądy dotyczące tej postaci: od uznających kobietę za postać historycznie nieistotną, przez traktujących ją jako marionetkę ojca, aż po obraz ambitnej i okrutnej Polki łaknącej władzy. Analizie poddane zostają zar&oacute;wno teksty okolicznościowe pochodzące z wieku XVII, jak i utwory oraz wypowiedzi wsp&oacute;łczesne.

<strong>Baranowska</strong>&nbsp;<strong>Agata, Machoy-Mokrzyńska Anna, Bulsa Marek</strong><strong>. </strong><strong>The Analysis of the Frequency of Low Back Pain Syndrome Depending on Body Type and Gender</strong><strong>.</strong>&nbsp;<strong>Journal of Education, Health and Sport. 2022;12(</strong><strong>3</strong><strong>):</strong><strong>139-150.</strong><strong>&nbsp;eISSN 2391-8306. DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.12775/JEHS.2022.12.03.01</strong><strong>2</strong> <strong>https://apcz.umk.pl/JEHS/article/view/JEHS.2022.12.03.01</strong><strong>2</strong> <strong>https://zenodo.org/record/6369234</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>The journal has had </strong><strong>40</strong><strong>&nbsp;points in Ministry of Education</strong><strong>&nbsp;and S</strong><strong>cience </strong><strong>of Poland </strong><strong>parametric evaluation. Annex to the announcement of the Minister of Education and Science of December </strong><strong>2</strong><strong>1, 2021. No. 32343.</strong> <strong>Has a Journal&#39;s Unique Identifier: 201159. Scientific disciplines assigned: Physical </strong><strong>C</strong><strong>ulture </strong><strong>S</strong><strong>ciences (Field of Medical sciences and health sciences); Health Sciences (Field of Medical Sciences and Health Sciences).</strong> &nbsp; <strong>Punkty Ministerialne </strong><strong>z 2019 </strong><strong>- aktualny rok</strong>&nbsp;<strong>40</strong><strong>&nbsp;punkt&oacute;w. </strong><strong>Załącznik do komunikatu Ministra Edukacji i Nauki z dnia </strong><strong>2</strong><strong>1 grudnia 2021 r.</strong>&nbsp;<strong>Lp. 32343. Posiada Unikatowy Identyfikator Czasopisma: 201159.</strong> <strong>Przypisane dyscypliny naukowe:Nauki o kulturze fizycznej (Dziedzina nauk medycznych i nauk o zdrowiu);</strong>&nbsp;<strong>Nauki o zdrowiu (Dziedzina nauk medycznych i nauk o zdrowiu).</strong> &nbsp; <strong>&copy; The Authors 202</strong><strong>2</strong><strong>;</strong> <strong>This article is published with open access at Licensee Open Journal Systems of Nicolaus Copernicus University in Torun, Poland</strong> <strong>Open Access. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author (s) and source are credited. This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non commercial license Share alike.</strong> <strong>(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/) which permits unrestricted, non commercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited.</strong> <strong>The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication of this paper.</strong> &nbsp; <strong>Received: </strong><strong>01</strong><strong>.</strong><strong>0</strong><strong>3</strong><strong>.202</strong><strong>2</strong><strong>. Revised: </strong><strong>16</strong><strong>.</strong><strong>0</strong><strong>3</strong><strong>.202</strong><strong>2</strong><strong>. Accepted: </strong><strong>17</strong><strong>.</strong><strong>03</strong><strong>.202</strong><strong>2</strong><strong>.</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Ocena częstości występowania zespoł&oacute;w b&oacute;lowych lędźwiowego odcinka kręgosłupa w zależności od typu budowy ciała oraz płci</strong> <strong>The Analysis of the Frequency of Low Back Pain Syndrome Depending on Body Type and Gender</strong> &nbsp; <strong>Agata Baranowska, </strong>Szkoła Podstawowa nr 39, ul. Kablowa 14 Szczecin. Primary School No. 39, Kablowa 14, Szczecin; email: agatkabaranowska@gmail.com <strong>Anna Machoy-Mokrzyńska, </strong>Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Wydział Medycyny i Stomatalogii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Polska. Department of Experimental and Clinical Pharmacology Faculty of Medicine and Dentristry, Poland, email: amachoy@pum.edu.pl, ORCiD: 0000-0003-0419-4730 <strong>Marek Bulsa, &nbsp;</strong>Katedra Socjologii Zdrowia i Zachowań Zdrowotnych. Wydział Humanistyczny. Uniwersytet Szczeciński, 71-017 Szczecin, Polska. Department of Health Sociology and Healthy Behaviours, Faculty of Humanities, University of Szczecin, 71-017 Szczecin, Poland<strong>, email: </strong>marekbulsa@wp.pl,&nbsp;ORCiD: 0000-0001-8135-2240 &nbsp; <strong>Streszczenie</strong> <strong>Wstęp.</strong>&nbsp;Otyłość jest jedną z przyczyn występowania i nasilania się dolegliwości b&oacute;lowych odcinka lędźwiowego kręgosłupa. Rozluźnienie gorsetu mięśniowego w odcinku lędźwiowo-krzyżowym, spowodowane otyłością brzuszną, często doprowadza do niestabilności tego odcinka kręgosłupa. <strong>Celem pracy </strong>było zbadanie wpływu otyłości mierzonej za pomocą BMI oraz wskaźnik&oacute;w WHR i Rohrera &nbsp;na występowanie dolegliwości b&oacute;lowych, pochodzących z dolnego odcinka kręgosłupa.&nbsp;<strong>Materiał i metody</strong>. Badaniem objęto 114 pacjent&oacute;w ze zdiagnozowanymi zmianami&nbsp;zwyrodnieniowymi kręgosłupa, leczonych w Poradni Fizjoterapii Samodzielnego Publicznego Zakładu Opieki Zdrowotnej Szk&oacute;ł Wyższych w Szczecinie. Zastosowano technikę ankietowania bezpośredniego połączoną z wywiadem, wykorzystując specjalnie zaprojektowaną autorską ankietę, połączoną z badaniem klinicznym. Stopień otyłości oraz typ budowy ciała określono posługując się BMI oraz wskaźnikami WHR i Rohrera.&nbsp;<strong>Wyniki. </strong>W badanej grupie pacjent&oacute;w BMI wykazuje, iż mężczyzn charakteryzuje nadwaga (59%, n=20), natomiast masa ciała kobiet częściej zawiera się w granicach normy (48%, n=36). W przypadku wskaźnika WHR stwierdza się przewagę androidalnego typu budowy ciała u kobiet w stosunku do mężczyzn (60% vs. 56,4%). Rzadziej występujący typ gynoidalny częściej dotyczy mężczyzn niż kobiet (43,6% vs. 40%). Wskaźnik Rohrera wykazuje, iż mężczyźni częściej prezentują pykniczy typ budowy ciała (69,2%, n=27), natomiast kobiety zdecydowanie częściej mają atletyczną (30,7%, n=23), a rzadziej leptosomiczną (9,3%, n=7) budowę ciała. Częstość występowania dolegliwości b&oacute;lowych lędźwiowego odcinka kręgosłupa zależy w spos&oacute;b istotny statystycznie od BMI (p&lt;0,05). Na częste epizody b&oacute;lu dolnego odcinka kręgosłupa skarżą się osoby z nadwagą (62,90%, n=39), a rzadziej dolegliwości b&oacute;lowe dolnego odcinka kręgosłupa zgłaszają osoby pozostające w normie wagowej (51,92%, n=27).&nbsp;<strong>Wnioski. </strong>Ocena masy ciała dokonana przy pomocy wskaźnik&oacute;w antropometrycznych wykazała wyższe wartości BMI i wskaźnika Rohrera u mężczyzn. Ponadto stwierdzono statystyczną zależność między BMI, a częstością występowania dolegliwości b&oacute;lowych w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. <strong>Słowa kluczowe: </strong>otyłość, BMI, wskaźnik WHR, wskaźnik Rohrera, dolegliwości b&oacute;lowe odcinka lędźwiowo-krzyżowego kręgosłupa. &nbsp; <strong>Abstract</strong> <strong>Introduction</strong>. Obesity is one of the causes of the incidence and the intensification of low back pain. The muscular corset in the lumbar-sacral region is weakened by abdominal obesity, thus often leading to the instability of this part of the spine.&nbsp;<strong>The aim of the study</strong>&nbsp;was to analyze the influence of obesity, measured with the use of the BMI, WHR and Rohrer&#39;s indexes, on the incidence of pain in the lower spine.&nbsp;<strong>Materials and methods</strong>. The study was carried out on 114 patients diagnosed with degenerative changes of the spine, treated in the Outpatient Physiotherapy Clinic of the Independent Public Health Care Center in&nbsp;Szczecin. The study was based on a direct survey supported by an interview, applying a specially designed own questionnaire complemented with a clinical study. A degree of obesity and a body type were determined using the BMI, WHR and Rohrer&#39;s indexes.&nbsp;<strong>Results. </strong>In the analyzed group of patients, the BMI index shows that men are more likely to be overweight (59%, n=20), while the weight of women more often falls within the normal range (48%, n=36). The WHR index indicates that the android body type is predominant in women compared to men (60% vs. 56.4%). The less frequent gynoid body type is more often characteristic of men than women (43.6% vs. 40%). The Rohrer&#39;s index shows that men more often have a pyknic body type (69.2%, n = 27), whilst in women the athletic body type is more frequent (30.7%, n=23), but leptosomic body type is relatively rare (9.3%, n=7). The incidence of low back pain statistically significantly depends on BMI (p &lt;0.05). Overweight people frequently complain of lower back pain (62.90%, n = 39), whilst in standard-weight patients lower back pain is less frequently reported (51.92%, n = 27).&nbsp;<strong>Conclusions. </strong>Anthropometric measurements showed higher BMI and Rohrer&#39;s indexes in men. Moreover, a statistical dependence was found between the BMI and the incidence of pain in the lumbar region of the spine. <strong>Key words: </strong>obesity,&nbsp;BMI, WHR and Rohrer&#39;s indexes,&nbsp;low back pain

Статья посвящена предварительной публикации набора артефактов из грунтового могильника у с. Комаровка Ульяновской области. Предметы происходят из разрушенного несанкционированными раскопками погребения, совершенного по обряду кремации с преднамеренным повреждением погребального инвентаря. В состав анализируемого комплекса входят длинный однолезвийный клинок, наконечник копья и боевой нож, а также предметы конского снаряжения, украшения и детали костюма. Вероятная датировка комплекса - середина - вторая половина VI в. н.э. Наличие клинкового оружия и особенности погребального обряда делают публикуемый комплекс уникальным для именьковской культуры. Аналогии составляющим его артефактам обнаруживаются в материалах Северного Кавказа и Подунавья, а также Западной Сибири. Появление их в Среднем Поволжье может быть связано с культурными взаимодействиями периода формирования Аварского и Тюркского каганатов. С этими же событиями, вероятно, связано складывание нового набора военного снаряжения именьковского населения, включающего, наряду с луком и стрелами, оружие ближнего боя и пластинчатый доспех. Библиографические ссылки Айбабин А.И. Крым в середине III - начале VI века (период миграций) // Крым, Северо-Восточное Причерноморье и Закавказье в эпоху средневековья IV-XIII века. М.: Наука, 2003. С. 10−26. Альбом древностей мордовского народа / под ред. Института истории Академии наук СССР. Саранск: Издание Мордовского научно-исследовательского института, 1941. 137 с. Аксенов В.С. К вопросу об уровне вооруженности населения салтовской культуры (по материалам погребений с сожжением Сухогомольшанского и Красногорского могильников) // Вісник Харківського державного університету. 1998. № 413: Історія. Вип. 30. С. 39−51. Аксенов B.C., Михеев В.К. Население хазарского каганата в памятниках истории и культуры. «Сухогомольшанский могильник VIII-X вв.» / Хазарский альманах. Т. 5. Киев-Харьков, 2006. 308 с. Амброз А.К. Бирский могильник и проблемы хронологии Приуралья в IV-VII вв. // Средневековые древности евразийских степей/ Отв. ред. С.А. Плетнева. М.: Наука, 1980. С. 3−56. Амброз А.К. О двупластинчатых фибулах с накладками - аналогии к статье А.В. Дмитриева // Древности эпохи Великого переселения народов V-VIII веков / Отв. ред. А. К. Амброз, И. Ф. Эрдели. М.: Наука, 1982. С. 107−120. Ахмедов И.Р. Проблема «финального» периода культуры рязано-окских финнов (к современному состоянию вопроса) // Археология Восточной Европы в I тысячелетии н. э. Проблемы и материалы / Раннеславянский мир. Археология славян и их соседей. Вып. 13 / Отв. ред. И.В. Исланова, В.Е. Родинкова. М.: ИА РАН, 2010. С. 7–34. Ахмедов И.Р. Клинковое оружие рязанских финнов во II-VII вв. // Труды IX (XX) Всероссийского археологического съезда в Казани. Т. II / Ред. А.Г. Ситдиков, Н.А. Макаров, А.П. Деревянко. Казань: Отечество, 2014. С. 275−279. Ахмедов И.Р. Об одном типе мечей рязано-окских финнов в VI в. н. э. // Лесная и лесостепная зоны Восточной Европы в эпохи римских влияний и Великого переселения народов. Конференция 4. Ч. 2. Тула: Гос. музей-заповедник «Куликово поле», 2019. С. 23-71. Баранов В.С., Бугров Д.Г., Ситдиков А.Г. Музей Болгарской цивилизации. Т.2. История тюрко-болгарской цивилизации. Казань: Главдизайн, 2016. 254 с. Белорыбкин Г.Н. Золотаревское поселение. СПб.: ИИМК РАН, 2001. 191 с. Богачев А.В. К эволюции калачиковидных серег IV-VII вв. в Волго-Камье // Культуры евразийских степей второй половины I тысячелетия н.э. Самара, 1996. С. 99−114. Богачев А.В., Вязов Л.А., Гасилин В.В., Мышкин В.Н., Серых Д.В. Кармалинское городище // Средневековье. Великое переселение народов (по материалам археологических памятников Самарской области) / Отв. редактор А.В. Богачев. Самара, 2013. С. 119−163. Бугров Д.Г. Женский костюм именьковской культуры как этнокультурный индикатор (опыт реконструкции женской одежды именьковской культуры (по материалам Коминтерновского II могильника) // Исторические истоки, опыт взаимодействия и толерантности народов Приуралья. Материалы международной научной конференции. К 30-летию Камско-Вятской археологической экспедиции. Ижевск, 2002. С. 227−233. Буров Г.М. Именьковская культура в Ульяновском Поволжье // Древности Среднего Поволжья / Отв. ред. Г. И. Матвеева. Куйбышев: Изд-во КуГУ, 1985. С. 111−130. Валиев Р.Р. Новый памятник «коминтерновского типа» именьковской культуры // Археология Евразийских степей. 2018. № 1. С. 211–226. Валиев Р.Р. Новославский II могильник: проблемы интерпретации и перспективы исследований // Кочевые империи Евразии в свете археологических и междисциплинарных исследований. IV Международный конгресс средневековой археологии евразийских степей, посвященный 100-летию российской академической археологии. Книга 1 / Отв. ред. Б.В. Базаров, Н.Н. Крадин. Улан-Удэ: Изд-во БНЦ СО РАН, 2019. С. 109–116. Васюткин С.М., Останина Т.И. Старо-Кабановский могильник - памятник мазунинской культуры в Северной Башкирии // Вопросы истории и культуры Удмуртии. Устинов: Удмуртия, 1986. С. 64−125. Введенский В.И., Вязов Л.А., Каравашкина Е.А. Макарова Е.М., Панин А.В., Петрова Д.А. Пономаренко Д.С., Харченко В.Л. Исследования в Ульяновском Предволжье // Археологические открытия. 2016 год / Отв.ред. Н.В. Лопатин. М.: Институт археологии РАН, 2018. С. 297−299. Виноградов С.И. Вооружение и военное дело населения Доно-Донецкой лесостепи во второй половине VIII – начале X вв. (салтово-маяцкая культура). Дисс. … канд. истор. наук. Воронеж, 2017. 219 с. Вихляев В.И. Культурные связи сурско-цнинской мордвы с аланскими племенами Северного Кавказа и Дона во второй половине I тыс. н.э. // Материалы по археологии и этнографии Мордовии. (Труды МНИИЯЛИЭ. Выпуск 45). Саранск, 1974. С. 57-69. Вязов Л.А. О происхождении топоров именьковской культуры // Актуальные вопросы археологии Поволжья. К 65-летию студенческого научного археологического кружка Казанского университета / Отв. ред. С.И. Валиулина. Казань: ЯЗ, 2012. С. 43–53. Вязов Л.А., Петрова Д.А. Комаровский могильник (предварительная публикация) // Культуры степей Евразии второй половины I тысячелетия н.э.: Материалы к V Международной археологической конференции. Самарский областной историко-краеведческий музей им. П.В. Алабина. Самара, 2013. С. 15−20. Вязов Л.А., Гришаков В.В., Мясников Н.С. Особенности керамических комплексов памятников Среднего Посурья эпохи Великого переселения народов // Вояджер: мир и человек: теоретический и научно-методический журнал. 2016. № 6. С. 66−111. Вязов Л.А., Семыкин Ю.А. Городище и селище Новая Беденьга: эпоха Великого переселения народов в Ульяновском Предволжье (Археология Симбирского-Ульяновского Поволжья. Вып. 1). Ульяновск: НИИ истории и культуры им. Н.М. Карамзина, 2016. 227 с. Гавритухин И.О., Иванов А.Г. Погребение 552 Варнинского могильника и некоторые вопросы изучения раннесредневековых культур Поволжья // Пермский мир в раннем средневековье. Ижевск: Удмурсткий институт истории, языка и литературы УрО РАН, 1999. С. 99−159. Галимова М.Ш., Лыганов А.В., Хисяметдинова А.А., Гольева А.А., Бугров Д.Г., Аськеев И.В., Шаймуратова (Галимова) Д.Н., Аськеев О.В., Хейно М.Т., Аськеев А.О., ван дер Валк Т., Печнерова П., Дален Л., Аспи Й. Пестречинские стоянки эпохи раннего металла и раннего железа в Нижнем Прикамье и их природное окружение / Археология Евразийских степей. № 4. Казань, 2019. 276 с. Генинг В.Ф., Казаков Е.П., Хлебникова Т.А., Вайнер И.С., Валеев Р.К., Стоянов В.Е. Археологические памятники у села Рождествено. Казань: Изд-во Казанского ун-та, 1962. 127 с. Генинг В.Ф. Памятники у с. Кушнаренково на р. Белой (VI-VII вв. н. э.) // Исследования по археологии Южного Урала. Уфа: БФАН СССР, 1977. С. 92−107 Голдина Р.Д., Бернц В.А. Тураевский I могильник – уникальный памятник эпохи великого переселения народов в Среднем Прикамье. Ижевск: Изд-во “Удмуртский университет”, 2010. 500 с. Голдина Р.Д., Перевозчикова С.А., Голдина Е.В. Могильник VI-IX вв. у д. Верх-Сая в Кунгурской лесостепи / Материалы и исследования Камско-Вятской археологической экспедиции. Т. 19. Ижевск, 2018. 720 с. Голдина Р.Д., Сабиров Т.Р., Сабирова Т.М. Погребальный обряд Тарасовского могильника I–V вв. на Средней Каме. Т. III / Материалы и исследования Камско-Вятской археологической экспедиции. Т. 29. Казань, Ижевск: Институт археологии им. Халикова АН РТ, Удмуртский университет, 2015. 297 с. Голубев А.М. Еволюція клинкової зброї кочівників раннього середньовіччя // Археологія. 2015. № 4. С. 62−76. Горбунов В.В. Военное дело населения Алтая в III-XIV вв. Ч. II: Наступательное вооружение (оружие). Бурнаул: Изд-во Алт. ун-та, 2006. 232 с. Гришаков В.В., Зеленев Ю.А. Мурома VII-XI вв.: Учебное пособие. Йошкар-Ола, 1990. 77 с. Гришаков В.В., Седышев О.В. Снаряжение верхового коня (по материалам Чулковского могильника) // Поволжская археология. 2013. № 4 (6). С. 107−117. Дмитриев А.В. Раннесредневековые фибулы из могильника на р. Дюрсо // Древности эпохи Великого переселения народов V-VIII веков / Отв. ред. А. К. Амброз, И. Ф. Эрдели. М.: Наука, 1982. С. 69−106. Дмитриев А.В. Могильник Дюрсо - эталонный памятник древностей V-IX веков // Крым, Северо-Восточное Причерноморье и Закавказье в эпоху Средневековья. IX-XIII века. М.: Наука, 2003. С. 200-206. Ефименко П.П. Иваньковский и Гавердовский могильники древней мордвы // Материалы по археологии и этнографии Мордовии. Саранск, 1975. Вып. 48. С. 7−36. Измайлов И.Л. Появление и ранняя история стремян в Среднем Поволжье // Военное дело древнего и средневекового населения Северной и Центральной Азии. Новосибирск: 1990. С. 61−70. Измайлов И.Л. Оружие ближнего боя волжских булгар X-XIII вв. (копья и боевые топоры) // Археология Волжской Булгарии: проблемы, поиски, решения / Отв. ред. Ф.Ш. Хузин. Казань: ИЯЛИ им. Г. Ибрагимова АНТ, 1993. С. 77−106. Казаков Е.П. Исследования Раннеболгарской экспедиции в зонах водохранилищ Волго-Камского каскада Татарстана. Казань, 1993 / Архив ИА РАН. Ф.1. Р.1. № 17427. Казаков Е.П. Коминтерновский II могильник в системе древностей эпохи тюркских каганатов // Культуры евразийских степей второй половины I тысячелетия н.э. (вопросы хронологии). Материалы II международной археологической конференции. Самара, 17-20 ноября 1997 г. – Самара, 1998. С. 97−150. Казаков Е.П. Этнокультурная ситуация IV-VII вв. н.э. в Среднем Поволжье // Finno-Ugrica. 2011. № 12-13. С. 8−39. Казанский М.М., Мастыкова А.В. Хронологические индикаторы древностей постгуннского времени на Северном Кавказе // Верхнедонской Археологический Сборник. Липецк, 2010. Вып. 5. С. 93–104. Калинин Н.Ф., Халиков А.Х. Именьковское городище // Материалы и исследования по археологии СССР. № 80. М.: Наука, 1960. С. 226−250. Кочкина А.Ф., Сташенков Д.А. Исследование Жигулевского археологического комплекса // Археологические открытия в Самарской области 2017 года. Самара: «Издательство СНЦ», 2018. С. 38–39. Лещинская Н.А. Вятский край в пьяноборскую эпоху (по материалам погребальных памятников I–V вв. н.э.). (Материалы и исследования Камско-Вятской археологической экспедиции. Т. 27). Ижевск: Удмуртский университет, 2014. 472 с. Магомедов Б.В. Черняховская культура. Проблема этноса (Monumenta Studia Gothica. Tom 1). Lublin: Wydawnictwo Universitetu Marii Curie-Skłodowskiej, 2001. 276 с. Малашев В.Ю., Яблонский Л.Т., Степное население Южного Приуралья в позднесарматское время: по материалам могильника Покровка 10. М.: Восточная литература, 2008. 365 с. Мажитов Н.А. Бахмутинская культура. Этническая история населения Северной Башкирии середины I тысячелетия нашей эры. М., 1968. 162 с. Мастыкова А.В. Женский костюм Центрального и Западного Предкавказья в конце IV - середине VI в. н.э. М., 2009. 500 с. Матвеев Р.В. Вооружение населения Волго-Вятского междуречья в конце II - IV вв. н.э. Дисс. … канд.истор.наук. Казань, 2013. 183 с. Матвеева Г.И. Среднее Поволжье в IV-VII вв. н.э.: именьковская культура: Учебное пособие. Самара, 2003. 160 с. Мошкова М.Г. Савроматы и сарматы в Волго-Донском междуречье, Южном Приуралье и Северном Причерноморье // Степи европейской части СССР в скифо-сарматское время / Археология СССР / Отв. ред. тома А.И. Мелюкова. М.: Наука, 1989. С. 153−214. Никитина А.В. Некоторые случайные находки эпохи Великого переселения народов и раннего средневековья Ульяновского региона // Вояджер: мир и человек. № 8. Самара, 2017. С. 59−86. Обломский А.М. Поселение Замятино-7 // Острая Лука Дона в древности. Замятинский археологический комплекс гуннского времени / Раннеславянский мир. Вып. 6. / Под ред. А. М. Обломский. М: ИА РАН, 2004. С. 37−56. Петербургский И.М. Второй Старобадиковский могильник // Вопросы древней истории мордовского народа. (Труды МНИИЛИЭ. Вып. 80). Саранск: Мордов. кн. изд-во, 1987. С. 50−78. Плетнева С.А. От кочевий к городам. Салтово-маяцкая культура / МИА. № 142. М.: Наука, 1967. 209 с. Полесских М.Р. Армиевский могильник // Археологические памятники мордвы первого тысячелетия нашей эры. / Отв. ред. Г.А. Федоров-Давыдов. Саранск: Мордов. кн. изд-во, 1979. С. 5−57. Руденко К.А. Клад железных топоров с Тетюшского II городища в Татарстане эпохи раннего средневековья // Теория и практика археологических исследований. 2014. № 1. С. 42−60. Седышев О.В. Снаряжение верхового коня у древней мордвы в III–ХIII вв. Дисс. … канд. истор.наук Саранск, 2004. 191 с. Смиленко А.Т., Брайчевский М.Ю. Черняховское поселение в селе Леськи близ города Черкассы // История и археология юго-западных областей СССР начала нашей эры / МИА № 139. М.: Наука, 1967. С. 35–61. Старостин П.Н. Исследования V Маклашеевского могильника Казань, 1988 / Архив ИА АН РТ. Ф.14. О.1. Ед.хр. 212. Старостин П.Н. Памятники именьковской культуры / САИ. Вып. Д1-32. М.: Наука, 1967. 97 с. Старостин П.Н., Чижевский А.А. Раскопки Маклашеевского V могильника и Маклашеевского селища в 1990 г. // Историко-археологические исследования Поволжья и Урала. Материалы III Халиковских чтений (г. Болгар, 27-30 мая 2004 г.). Казань: Изд-во “Школа”, 2006. С. 162–192 Сташенков Д.А. О ранней дате именьковской культуры // 40 лет Средневолжской археологической экспедиции. Краеведческие записки. Вып. XV. Самара: ООО “Офорт,, 2010. С. 111–125. Сташенков Д.А. Раскопки на Жигулевском селище и Жигулевском II грунтовом могильнике // Итоги археологических исследований в Самарской области в 2013 году. Материалы научных экспедиций. Самара: «Издательство СНЦ», 2014. С. 82–124. Сташенков Д.А., Кочкина А.Ф., Салугина Н.П. Керамика из погребений Жигулевского II грунтового могильника: морфология и технико-технологический анализ // Археология Евразийских степей. 2019. № 6. С. 177–197. Сташенков Д.А., Салугина Н.П. О кремационных погребениях хазарской эпохи в Самарском Поволжье (по материалам Жигулевского II грунтового могильника) // Европа от Латена до Средневековья: варварский мир и рождение славянских культур: К 60-летию A.M. Обломского / Раннеславянский мир. Вып. 19. М.: ИА РАН, 2017. С. 317–325. Степанов П.Д. Ош-Пандо. Саранск: Морд. кн. изд-во, 1967. 211 с. Степанов П.Д. Селище у с. М. Кандарать Ульяновской области // Археологические открытия 1970 г. М., 1971. Сунгатов Ф.А. Турбаслинская культура (по материалам погребальных памятников V-VIII вв. н.э.). Уфа: Гилем, 1998. 169 с. Терпиловский Р.В. Ранние славяне Подесенья III-V вв. Киев, 1984. 124 с. Чиндина Л.А. Могильник Рёлка на Средней Оби. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1977. 193 с. Шитов В.Н. Меч с клеймом Ulfbert из Шокшинского могильника // Археологические исследования в Окско-Сурском междуречье / Труды МНИИЛИЭ. Вып. 107). Саранск, 1992. С. 116−118. Шитов В.Н. Шокшинский могильник: два погребения с монетами // Средневековые памятники Окско-Сурского междуречья /Труды МНИИЛИЭ. Вып. 99. Саранск: Мордов. кн. изд-во, 1990. С. 21−31. Циркин А.В. Древковое оружие мордвы и его хронология // СА. 1984. №1. С. 123−133. Balogh C. A Mezőszilas type pendant from Grave 14 of the Mélykút-Sánc-dűlő cemetery // Thesaurus Avarorum. Magyar Nemzeti Múzeum; Eötvös Loránd Tudományegyetem Régészettudományi Intézet; Bölcsészettudományi Kutatóközpont Régészeti Intézet. Budapest, 2012. P. 269−286. Godłowski K. The Chronology of the Late Roman and Early Migration Periods in Central Europe // Zeshyty Naukowe Uniwersytetu Jagellionskiego. Prace Archeologiczne. Z. 11. – Kraków, 1970. 126 p. Csiky G. Avar-Age Polearms and Edged Weapons. Classifi cation, Typology, Chronology and Technology // East Central and Eastern Europe in the Middle Ages, 450–1450. Vol. 32. Leiden – Boston: Brill, 2015. 529 p. Dobos A. Gepidic fi nds from Capusu Mare (Cluj county) // Ephemeris Napocensis. 2009. Vol. 19. P. 219−242. Godłowski K. Kultura przeworska // Prahistoria ziem polskich. Wrocław-Warszawa-Kraków-Gdańsk: Ossolineum, Wydawnictwo PAN, 1981. T. V: Późny okres lateński i okres rzymski. S. 57–135. Ivanišević V. Late Antique cities and their environment in Northern Illyricum // Hinter den Mauern und auf dem offenen Land - Leben im Byzantinischen Reich (Byzanz zwischen Orient und Okzident. Issue 3). Mainz, 2016. P. 89−99. Ivanišević V., Špehar P. Early Byzantine fi nds from Čečan and Gornji Streoc (Kosovo) // Starinar. Issue 55. 2005. P. 133-159. Kontny B. Czas wojny czy czas dobrobytu? : zmiany w obrazie wyposażenia w broń grobów kultury przeworskiej w rozwiniętym odcinku fazy B2 // Studia i Materiały Archeologiczne. 2005. 12. S. 59-88. Kontny B. The war as seen by an archaeologist. Reconstruction of barbarian weapons and fi ghting techniques in the Roman Period based on the analysis of graves containing weapons. The case of the Przeworsk Culture // The Enemies of Rome. Proceedings of the 15th International Roman Military Equipment Conference, Budapest 2005. Journal of Roman Military Equipment Studies. 16. 2008. P. 107-145. Kontny B., Mączyńska M. Ein Gräberfeld der späten Römischen Kaiserzeit bis frühen Völkerwanderungszeit in Bremerhaven-Lehe // Dying Gods – Religious beliefs in northern and eastern Europe in the time of Christianisation. Neue Studien zur Sachsenforschung. 5. Hannover: Niedersächsisches Landesmusem, 2015. P. 241-262. Manning W. H. The Ironwork // Poulter A. The Transition to Late Antiquity on the lower Danube: Excavations and survey at Dichin, a Late Roman to early Byzantine Fort and a Roman aqueduct. Oxford: Oxbow, 2019. P. 321-370. Nagy M. A Hun-Age Burial with Male Skeleton and Horse Bones Found in Budapest // Neglected Barbarians. (Studies in the Early Middle Ages Vol. 32). Turnhout, 2010. P. 137-175. Nowakowski W. Metallglocken aus der römischen Kaiserzeit im europäischen Barbaricum // Archaeologia Polona. XXVII. 1988 P. 69-146. Olędzki M., Tyszler L. The shield bosses of the Horgos type in the light of new fi nds from the Przeworsk culture // Ephemeris Napocensis. 2019. No 29. P. 201−214. Tejral J. Die spätantiken militärischen Eliten beiderseits der norisch-pannonischen Grenze aus der Sicht der Grabfunde // Germanen beiderseits des spätantiken Limes. Materialien des 10. Internationalen Symposiums "Grundprobleme der frühgeschichtlichen Entwicklung im nördlichen Mitteldonaugebiet", Xanten vom 2.-6. Dezember 1997. Köln/Brno: Archäologisches Inst. der Univ. zu Köln, 1999. P. 217-292. Vida T. Frühmittelalterliche scheiben- und kugelförmige Amulettkapseln zwischen Kaukasus, Kastilien und Picardie // Bericht der Römisch-Germanischen Kommission. Band 76. 1995. Mainz am Rhein, 1996. P. 220-288. Vyazov L. Sites of the late stage and the end of the Imenkovo culture in the Middle Volga region // 22nd Annual Meeting of the European Association of Archaeologists. 31st August-4th September 2016 Vilnius. Vilnius, 2016. P. 214.

<strong>Original Research Paper</strong> <strong>Neurological Etiologies Necessitating Elective Tracheostomy in Pediatric Age Group: A 100 Patient Experience</strong> <strong>Authors:</strong> <strong>¹</strong><strong>Anju Benny, ²Muhammad Faraz Shamshad, ³Soumyadeep Sikdar, ⁴Shreshtha Singh, ⁵Amir Hassan, ⁶Yi Sin Leong, ⁷Areeba Siddiqui, ⁸Fazila Imtiaz,⁹ Hafsa Ashraf, ¹⁰Misha Anam</strong> <em>¹</em><em>ACS Medical College and Hospital(India)</em> <em>²</em><em>Karachi Medical &amp; Dental College, Karachi (Pakistan)</em> <em>³</em><em>Institute of Medical Sciences, Benaras Hindu University (India)</em> <em>⁴</em><em>Synergy Hospital, Dehradun, Uttarakhand (India)</em> <em>⁵</em><em>Rehamn Medical Institute (RMI), Peshawar (Pakistan)</em> <em>⁶</em><em>Universiti Kebangsaan Malaysia Medical Centre (Malaysia)</em> <em>⁷</em><em>Dow Medical College (Pakistan)</em> <em>⁸</em><em>Lahore Medical &amp; Dental College, Lahore (Pakistan)</em> <em>⁹</em><em>Shalamar Hospital, Lahore (Pakistan)</em> <em>¹⁰</em><em>Children Hospital &amp; The Institute of Child Health, Lahore (Pakistan)</em> Corresponding Author: Misha Anam, Children Hospital &amp; The Institute of Child Health, Lahore (Pakistan) <strong>Article Received:</strong>&nbsp; 10-08-2022&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <strong>Revised:</strong>&nbsp; 31-08-2022&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp; <strong>Accepted:</strong> 21-09-2022 <strong>ABSTRACT</strong><strong>:</strong> <strong>Background: </strong>Tracheostomy is a life-saving procedure and is indicated in a variety of peripheral or central conditions leading to respiratory compromise. Mainly, tracheostomy is done for three reasons; to bypass obstructed upper airway, to remove secretions and keep the airway patent; and to effectively ventilate the patient.<strong> Objective:</strong> The aim of this study is to quantify the frequency of different neurological disorders which indicate elective tracheostomy to avoid respiratory compromise and its associated complications.<strong> Materials and Methods:</strong> In this Prospective, observational study, 100 pediatric patients with confirmed neurological diagnosis and associated severe respiratory impairment requiring invasive mechanical ventilation were enrolled. The study was conducted over the period of 3 months, from May 2022 to July 2022, at Children Hospital and Institute of Child Health, Lahore.<strong> Results: </strong>According to the collected data, prevalence of male patients was almost twice as that of females (2.9:1). The main indication of tracheostomy was the requirement of prolonged mechanical ventilation due to neurological condition (n= 36, p&lt;0.02). Among all the neurological etiologies, the CNS infections with serious respiratory manifestations were most common including Guillain Barre Syndrome (n=26, p=&lt;0.01), Diphtheria Polyneuropathy (n=8, p=0.06), Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (n=5, p&lt;0.08), Varicella Zoster Infection (n=3, p=0.09), Poliomyelitis / Post-Polio Syndrome (n=2, p&lt;0.1), and Tetanus (n=1, p=0.15).<strong> Conclusion: </strong>Infectious neurological diseases such as GBS, Diphtheria, and polio, causing respiratory failure are still prevalent in developing countries like Pakistan &amp; India and are the main causes of tracheostomy in pediatric age group. Prolonged mechanical ventilation was the main indication for tracheostomy. <strong><em>Keywords: tracheostomy, pediatrics, infections, GBS, ETT, neurological intensive care</em></strong> &nbsp; &nbsp; <strong>INTRODUCTION</strong><strong>:</strong> Tracheostomy is one of the ancient surgical procedures to bypass upper airway tract obstructions. About 40 years ago, pediatric tracheostomy was only indicated in the cases of infectious diseases of upper airway such as Diphtheria, Epiglottitis etc. [1]. Over the time, the indications and applications of tracheostomy were revised and evolved, considerably. With the administration of vaccines, the incidence of infectious diseases caused by <em>Cornybacterium Diphtheria</em> and <em>Hemophillus Influenzae</em> has decreased dramatically [2]. Hence, the number of pediatric emergency tracheostomies has fallen, globally. However, with the introduction of other indications of tracheostomy, the overall number of tracheostomies has increased over time [3]. Worldwide, the pediatric tracheostomy is performed in tertiary care facilities only, in children with acute or chronic, congenital, or acquired respiratory and/or neurological impairment, and in children with long term dependency on invasive mechanical ventilation [4]. There are a number of neurological etiologies that can result in severe respiratory impairments. Emergent Endotracheal Tube Placement with mechanical ventilation can save the patient temporarily but if the long term invasive mechanical ventilation is required, ETT must be replaced by tracheostomy [5]. According to the experts, if patient needs ETT and mechanical ventilation for 7 days or more, then tracheostomy should be performed for sustainable and secured airway [6]. Although in some cases of severe neurological impairment, patients need ETT assisted mechanical ventilation for a longer period of time, for example in case of a brain injury with poor GCS and unconsciousness, tracheostomy cannot protect the airway against secretions and gastric aspiration as ETT does [7]. Tracheostomy decreases the work required for breathing but that is not an issue for the patients with brain injury. Prolonged ETT intubation is associated with high risk of nosocomial pneumonia and prolonged ventilator dependency which can be significantly reduced by tracheostomy. Prolonged ETT intubation is also associated with a number of tracheal complications especially in the patients with severe brain trauma. If patient is intubated for more than 14 days, there is a high risk of development of serious complications such as laryngeal injury including laryngeal edema and inflammation, vocal cord injury, ulceration, paresis, paralysis, granuloma, and stenosis. So, it is important to weigh the pros and cons after regular and careful clinical evaluations of the patients [8]. There are a variety of neurological disorders which require tracheostomy as a part of an active or long-term management plan. These diseases/disorders include congenital/chromosomal/neurometabolic, idiopathic, traumatic, infective, autoimmune, and inflammatory disorders [9]. The incidence of infective neurological causes has decreased worldwide over the time, by the virtue of effective immunization. Nevertheless, these are still prevalent in developing countries due to poor vaccination coverage and healthcare provision. There are several neurological infections that cause acute flaccid paralysis and hence the respiratory compromise. The mechanism of respiratory disability may vary slightly, but the ones that are mentioned in the article required tracheostomy at some point in the management of the disease [9, 10]. Among all the acute neurological infections, Guillian Barre Syndrome (GBS) is the most common cause of peripheral, motor neuropathy with presumed antecedent infection and autoimmune etiology. Usually, the infection caused by <em>Campylobacter Jejuni</em> precedes the GBS with rapidly progressive axonal injury, ascending paralysis, respiratory failure, severe residual disability and slow recovery [11]. Globally, the incidence of GBS ranges from 1.1 to 1.8 per 100,000 people, annually [12]. The overall incidence of GBS increases with the age; peaks after 50 years. In Pakistan, the exact incidence and prevalence is not known. Electrophysiological studies for early detection, definitive diagnosis, and classification of GBS play an important role in significant reduction of morbidity and disability [13]. Poliomyelitis or Post Polio Syndrome is caused by highly infective, Enterovirus via feco-oral route [14]. It is a type of acute flaccid paralysis associated with prolonged or permanent flaccid muscle paralysis, respiratory failure, and death. Due to combined efforts, this sporadic, highly contagious infection is successfully eradicated from the world, except some areas of Sub-Saharan Africa and South Asia where it is still an endemic. In 95% of the infectious cases, the patients either remain asymptomatic or have a flu-like illness [15]. Despite effective preventive and management policies, some patients develop late functional complications after a long period of complete stability and recovery. This condition is called Post-Polio Syndrome. The bulbar form of Poliomyelitis involves high morbidity and mortality due to vasomotor, circulatory, and autonomic dysfunction along with respiratory failure. The acute respiratory failure needs emergent intubation and prolonged mechanical ventilation which can later indicate elective tracheostomy [16]. Diphtheritic Polyneuropathy (DP) is a serious bulbar, respiratory, and circulatory complication. It is a direct and acute indication for intubation and tracheostomy [17]. The etiology causes a decrease in lung&rsquo;s vital capacity (&lt;16mL/kg body weight), paralytic collapse of layrngeal muscles, and multiple cranial nerves impairment causing peripheral motor disturbances. Diphtheritic Polyneuropathy is also a late complication of diphtheria infection, so special attention should be given from the fourth to seventh week of DP [18]. The objective of this study is to determine the current neurological indications of tracheostomy in the pediatric age group and to assess the burden of infectious causes with central involvement in developing countries like Pakistan, despite the discovery and implementation of effective immunization all around the globe. <strong>MATERIAL &amp; METHODS</strong><strong>:</strong> In this prospective, observational study, 100 patients were recruited by following the inclusion and exclusion criteria. The study was conducted over the period of 3 months, from May 2022 to July 2022 at a tertiary care hospital. The Qualitative and Quantitative data was collected for 100 selected patients who were registered through the CH &amp; ICH, Lahore. Multi-departmental Collaboration was ensured. Verbally explained, written informed consent was taken from the guardians, mostly from the parents of the children. The whole purpose and procedure of this study was explained to the attendants. Few parents refused to take part in the study, their rights were respected, and they were not included in our study. By any means, this study does not adversely affect the rights and welfare of the subjects. All the patients had some neurological manifestation as a primary cause for elective tracheostomy. Those patients were also not included in the study which needed tracheostomy due to some other primary cause while the neurological condition co-existed. <strong>INCLUSION CRITERIA:</strong> Patients diagnosed with neurological impairments that were compromising the respiration by any means, i.e. Upper airway obstruction, Vocal cord paralysis/paresis, respiratory muscle paralysis/paresis, altered sensorium, skeletal/laryngeal muscle weakness, prolonged mechanical ventilation, etc. Patients who were on mechanical ventilation for &gt; 7 days Patients who required prolonged mechanical ventilation or on whom, ventilator weaning off attempts were performed but failed <strong>EXCLUSION CRITERIA:</strong> Patients of age more than 14 years Patients who needed tracheostomy for causes other than neurological anomaly Patients with incomplete previous medical record Patients with underlying diseases (other than neurological issues) such as hypothyroidism, diabetes, hepatic or renal dysfunction, vasculitis, metastasis, intoxication, etc. <strong>RESULTS</strong><strong>:</strong> According to the collected data, there were 67 males (p &lt;0.02) and 23 females (&lt;0.04) with male to female ratio of 2.9:1. The peak incidence of tracheostomy is seen at the ages of 2-5 years (n=29, p &lt;0.05) and 6-12 months (n=21, p&lt;0.05). P value less than 0.05 is considered significant. The demographic characteristics including age group and gender are described in Table 1. &nbsp; <strong>Demographic Characteristics</strong> <strong>Frequency (%age)</strong> <strong>P-value</strong> <strong>Age</strong> 0-6 months 16 (16%) Not Significant 6-12 months 21 (21%) &lt;0.05 1-2 years 11 (11%) Not Significant 2-5 years 29 (29%) &lt;0.05 5-10 years 10 (10%) Not Significant 10-14 years 13 (13%) Not Significant <strong>Gender</strong> Male 67 (67%) &lt;0.02 Female 23 (23%) &lt;0.04 <strong>Table 1 Demographic Characteristics of selected children (n=100)</strong> &nbsp; Eight different indications of elective tracheostomy in pediatric population were documented in this study. In descending order, the 3 main indications are prolonged invasive mechanical ventilation (n=36, p=&lt;0.02), Upper airway obstruction (n=20, p=&lt;0.04), and Metabolic/ Genetic/ Chromosomal anomalies (n=16. p=&lt;0.05). &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Indications of Tracheostomy</strong> <strong>Frequency (%age)</strong> <strong>P-value</strong> Upper Airway Obstruction 20 (20%) &lt;0.04 Prolonged Invasive Mechanical Ventilation 36 (36%) &lt;0.02 Hypoxic Brain Injury 8 (8%) Not Significant Metabolic / Genetic / Chromosomal 16 (16%) &lt;0.05 Cerebral Hemorrhage 4 (4%) Not Significant CNS Infection 9 (9%) Not Significant Demyelinating Disorder 5 (5%) Not Significant Brain Tumor 2 (2%) Not Significant <strong>Table 2 Indications of Elective Tracheostomy in children with neurological disease associated respiratory compromise</strong> &nbsp; Among the 100 selected patients, 16 different neurological conditions were documented, all leading to the respiratory failure by different mechanisms. Surprisingly, 45% of the total patients had neurological manifestation due to infectious etiology. The infectious causes of neurological conditions include (in descending order) Guillain Barre Syndrome (n=26, p=&lt;0.01), Diphtheria Polyneuropathy (n=8, p=0.06), Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (n=5, p&lt;0.08), Varicella Zoster Infection (n=3, p=0.09), Poliomyelitis / Post-Polio Syndrome (n=2, p&lt;0.1), and Tetanus (n=1, p=0.15). &nbsp; <strong>Neurological Conditions</strong> <strong>Frequency (%age)</strong> <strong>P- value</strong> Poliomyelitis / Post-Polio Syndrome 2 (2%) Not Significant Guillain Barre Syndrome 26 (26%) &lt;0.01 Myasthenia Gravis 14 (14%) &lt;0.03 Diphtheria Polyneuropathy 8 (8%) Not Significant Varicella Zoster Infection 3 (3%) Not Significant Duchenne Muscular Dystrophy &nbsp;5 (5%) Not Significant Hypoxic-Ischemic Encephalopathy 5 (5%) Not Significant Cerebral Palsy 8 (8%) &lt;0.05 Spinal Muscular Atrophy (SMA) 3 (3%) Not Significant Neurofibromatosis 4 (4%) Not Significant Brain Tumors 6 (6%) Not Significant Kernicterus 5 (5%) Not Significant Leukodystrophy 2 (2%) Not Significant Amyotrophic Lateral Sclerosis 3 (3%) Not Significant Traumatic Brain Injury 5 (5%) Not Significant Tetanus 1 (1%) Not Significant <strong>Table 3 Spectrum and frequency of various neurological conditions necessitating elective tracheostomy</strong> &nbsp; During the period of 3 months of this study, no tracheostomy related mortality was documented. None of the patients underwent decannulation. The limitations of this study are that the duration of three months period did not allow the proper follow up of the patient and the prognosis, duration, and late complications of tracheostomy could not be assessed. <strong>DISCUSSION</strong><strong>:</strong> Tracheostomy is an operative procedure that creates a surgical opening on the anterior aspect of cervical trachea, mainly for effective ventilation [1, 2]. Patients with tracheostomy are a heterogeneous group of population with various indications and associated conditions. In this study, we only included the patients from pediatric age group requiring elective tracheostomy due to any congenital or acquired neurological condition [3, 4]. Children with congenital or acquired neurological disorders are prone to have respiratory co-morbidities [5]. There are multiple neurological manifestations that cause respiratory compromise such as pharyngeal/ laryngeal muscle weakness leading to Vocal cords dysfunction, respiratory muscle weakness or paralysis causing hypoventilation, skeletal muscle weakness i.e. SMA associated with prolonged immobility, pooling of respiratory secretions in respiratory tract, recurrent lung infections, and irreversible destruction of lung parenchyma [6, 7]. In patients with Cerebral Palsy and other neuromuscular disorders, pharyngeal and laryngeal muscles fail to maintain the patency of upper airway tract against inspiratory negative pressure [8, 9]. The hypotonic pharynx tends to remain collapsed causing upper airway narrowing or obstruction. Whenever, the patient develops acute upper or lower respiratory tract infection, the condition worsens with additional mucosal swelling and pooling of respiratory secretions due to ineffective clearing of sputum [10]. Moreover, the muscular weakness also results in disrupted swallowing mechanism causing GERD (Gastro-Esophageal Reflux Disease) and micro aspirations due to prolonged immobility and loss of protective cough reflex. All these factors make the patient prone to develop permanent lung damage via recurrent bronchitis, bronchiectasis, and pneumonia [11]. Tracheostomy has several therapeutic as well as palliative applications in patients with neurological diseases. As discussed in this article, tracheostomy provides secure and sustainable pathway for short or long-term invasive mechanical ventilation. It secures the breathing pathway in case of upper respiratory tract obstruction. It reduces the physiological dead space and significantly reduces the work required for breathing [12]. It provides effective, less traumatic and easily accessible route for airway toileting via sputum suctioning which is essential, especially during acute respiratory tract infections. In the case of emergency positive pressure ventilation, tracheostomy provides a quick, accessible route and significantly decreases the morbidity and mortality caused by delayed or unsuccessful attempts of endotracheal tube placement. Although noninvasive ventilation is an alternative emergency maneuver, but in the patients with neurological diseases, the invasive ventilation is preferred due to the high risks of secretions and gastric content aspiration. It also provides a safe route for diagnostic as well as therapeutic endoscopy, reduces the duration of procedure, and significantly minimizes the procedure associated risks [13, 14]. In most of the conditions, early tracheostomy proves to be highly beneficial in terms of decreasing morbidity and disability [23]. For example, in GBS, early tracheostomy can end the dependency on mechanical ventilator, providing more comfort and a chance of commencement of early oral nutrition with adequate oral hygiene that can speed up the weaning process [24]. It also adds to the parent&rsquo;s satisfaction and patient&rsquo;s motivation for the quick recovery. But the decision of tracheostomy is often critical, and it needs expert&rsquo;s opinion and evaluation to assess the pros and cons of tracheostomy. In the neurological cases where there is an increased risk of aspiration, ETT intubation with inflated cuff provides more protection and safer airway. However, ETT is not a sustainable way to maintain airway and is associated with various early and late complications [25-27]. In the literature, the indications of tracheostomy are not found consistent throughout the world. In developed countries, tracheostomy is mainly indicated in traumatic, chromosomal, autoimmune, or inflammatory conditions [15-18]. Whereas, in developing countries, the major causes requiring tracheostomy are infections and their peripheral and central ramifications. In Pakistan, the vaccination rate in children is considerably lower than that of developing countries due to ineffective surveillance and lack of general public awareness [19, 20]. However, the unvaccinated or partially vaccinated are not the only ones susceptible to infectious diseases. The severe neurological infectious diseases such as GBS, Diphtheria etc., are also found common in fully immunized children. In that case, there are multiple reasons to consider, but the experts speculate that the main reason for this poor coverage is low quality vaccination. In developing countries like Pakistan, less immunogenic vaccinations are prevalent because of limited resources and cost effectiveness [21, 22] <strong>CONCLUSION</strong> This study demonstrates the frequency of different neurological conditions with significant respiratory complications that necessitate surgical tracheostomy. All over the world, the infectious causes of tracheostomy have almost diminished but these are still prevalent in our setup. According to this study, prolonged mechanical ventilation was the most common indication and GBS was the most common neurological condition requiring elective tracheostomy for better prognosis in children. <strong>REFERENCES</strong><strong>:</strong> Monteiro S, Farias TP, Camargo Millen MD, Locio RV. The History of Tracheostomy. InTracheostomy 2018 (pp. 1-9). Springer, Cham. Noorulla KA, Kumar MK, Talat M, Rajesh P. EVALUATION OF THE INDICATIONS AND OUTCOMES OF TRACHEOSTOMY DONE IN ICU: A CLINICO-OBSERVATION STUDY. McGrath BA, Wallace S, Lynch J, Bonvento B, Coe B, Owen A, Firn M, Brenner MJ, Edwards E, Finch TL, Cameron T. Improving tracheostomy care in the United Kingdom: results of a guided quality improvement programme in 20 diverse hospitals. British journal of anaesthesia. 2020 Jul 1;125(1):e119-29. Muller RG, Mamidala MP, Smith SH, Smith A, Sheyn A. Incidence, epidemiology, and outcomes of pediatric tracheostomy in the United States from 2000 to 2012. Otolaryngology&ndash;Head and Neck Surgery. 2019 Feb;160(2):332-8. Abe T, Madotto F, Pham T, Nagata I, Uchida M, Tamiya N, Kurahashi K, Bellani G, Laffey JG. Epidemiology and patterns of tracheostomy practice in patients with acute respiratory distress syndrome in ICUs across 50 countries. Critical care. 2018 Dec;22(1):1-6. Volsko TA, Parker SW, Deakins K, Walsh BK, Fedor KL, Valika T, Ginier E, Strickland SL. AARC Clinical Practice Guideline: management of pediatric patients with tracheostomy in the acute care setting. Respiratory care. 2021 Jan 1;66(1):144-55. Swain SK, Sahu MC, Choudhury J, Bhattacharyya B. Tracheostomy among paediatric patients: Our experiences at a tertiary care teaching hospital in Eastern India. Pediatria Polska-Polish Journal of Paediatrics. 2018;93(4):312-7. Bontempo LJ, Manning SL. Tracheostomy emergencies. Emergency Medicine Clinics. 2019 Feb 1;37(1):109-19. Chia AZ, Ng ZM, Pang YX, Ang AH, Chow CC, Teoh OH, Lee JH. Epidemiology of pediatric tracheostomy and risk factors for poor outcomes: an 11-year single-center experience. Otolaryngology&ndash;Head and Neck Surgery. 2020 Jan;162(1):121-8. Veder LL, Joosten KF, Zondag MD, Pullens B. Indications and clinical outcome in pediatric tracheostomy: Lessons learned. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2021 Dec 1;151:110927. Rees JH, Soudain SE, Gregson NA, et al. Campylobacter jejuni infection and Guillain&ndash;Barr&eacute; syndrome. New Engl J Med. 1995;333:1374-9. McGrogan A, Madle GC, Seaman HE, et al. The epidemiology of Guillain-Barr&eacute; syndrome worldwide. Neuroepidemiology. 2009;32:150-63. Yakoob MY, Rahman A, Jamil B, et al. Characteristics of patients with Guillain Barre Syndrome at a tertiary care centre in Pakistan during 1995-2003. J Pakistan Med Assoc. 2005;55:493. World Health Organization.&nbsp;<em>Geneva declaration for the eradication of poliomyelitis</em>. Geneva: WHO, 2004. Lancet T. Poliomyelitis-eradication initiative&#39;s wider lessons. The Lancet. 2004 Jan 10;363(9403):93. Sejvar JJ. West Nile virus and &ldquo;poliomyelitis&rdquo;. Neurology. 2004 Jul 27;63(2):206-7. Piradov MA, Pirogov VN, Popova LM, Avdunina IA. Diphtheritic Polyneuropathy:&nbsp;Clinical Analysis of Severe Forms.&nbsp;<em>Arch Neurol.</em>&nbsp;2001;58(9):1438&ndash;1442. doi:10.1001/archneur.58.9.1438 Gampa M, Karna PN, Reddy KV, Priyadarshini T. Study of Diphtheria and Its Complications: A Retrospective Study from a Tertiary Care Hospital. Pediatric Infectious Disease. 2021 Oct;3(4):141. Lancet T. Poliomyelitis-eradication initiative&#39;s wider lessons. The Lancet. 2004 Jan 10;363(9403):93. Iqbal W, Sayed TM, Wali W, Ahmed N, Butt AW, Gill ZA. Is Guillain-Barr&eacute; syndrome different in Pakistan?. PAFMJ. 2018 Feb 28;68(1):119-24. Papri N, Islam Z, Leonhard SE, Mohammad QD, Endtz HP, Jacobs BC. Guillain&ndash;Barr&eacute; syndrome in low-income and middle-income countries: challenges and prospects. Nature Reviews Neurology. 2021 May;17(5):285-96. Samar SS, Ahmed SI, Bareeqa SB. Guillain&ndash;Barr&eacute; syndrome in Pakistan: A short review of literature. J Neurol Neurorehabil Res. 2018; 3 (1): 34-35. J Neurol Neurorehabil Res 2018 Volume 3 Issue. 2018;1. Sachdev A, Chaudhari ND, Singh BP, Sharma N, Gupta D, Gupta N, Gupta S, Chugh P. Tracheostomy in Pediatric Intensive Care Unit&mdash;A Two Decades of Experience. Indian Journal of Critical Care Medicine: Peer-reviewed, Official Publication of Indian Society of Critical Care Medicine. 2021 Jul;25(7):803. Gobatto AL, Besen BA, Tierno PF, Mendes PV, Cadamuro F, Joelsons D, Melro L, Park M, Malbouisson LM. Comparison between ultrasound-and bronchoscopy-guided percutaneous dilational tracheostomy in critically ill patients: a retrospective cohort study. Journal of Critical Care. 2015 Feb 1;30(1):220-e13. Chew JY, Cantrell RW. Tracheostomy: complications and their management. Archives of Otolaryngology. 1972 Dec 1;96(6):538-45. McClelland RM. Complications of tracheostomy. British Medical Journal. 1965 Sep 9;2(5461):567. Dane TE, King EG. A prospective study of complications after tracheostomy for assisted ventilation. Chest. 1975 Apr 1;67(4):398-404.

<strong>Burdzy Danuta, Ozga Dorota, Kosydar-Bochenek Justyna, Migut Małgorzata, Burdzy Kamil, Lewandowski Bogumił. </strong><strong>Use of teletransmission and influence of telemedicine on enhancing healthcare quality in opinions of paramedics from the Podkarpackie Province - a pilot survey. </strong><strong>Journal of Education, Health and Sport. 2017;7(10):79-95. eISSN 2391-8306. DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.1013978</strong> <strong>http://ojs.ukw.edu.pl/index.php/johs/article/view/4963</strong> <strong>The journal has had 7 points in Ministry of Science and Higher Education parametric evaluation. Part B item 1223 (26.01.2017).</strong> <strong>1223 Journal of Education, Health and Sport eISSN 2391-8306 7</strong> <strong>© The Author (s) 2017;</strong> <strong>This article is published with open access at Licensee Open Journal Systems of Kazimierz Wielki University in Bydgoszcz, Poland</strong> <strong>Open Access. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium,</strong> <strong>provided the original author(s) and source are credited. This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non Commercial License</strong> <strong>(http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted, non commercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited.</strong> <strong>This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted, non commercial</strong> <strong>use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited.</strong> <strong>The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication of this paper.</strong> <strong>Received: 01.10.2017. Revised 12.10.2017. Accepted: 17.10.2017.</strong> Use of teletransmission and influence of telemedicine on enhancing healthcare quality in opinions of paramedics from the Podkarpackie Province - a pilot survey <strong>Danuta Burdzy¹, Dorota Ozga¹, Justyna Kosydar-Bochenek¹, Małgorzata Migut¹, Kamil Burdzy², Bogumił Lewandowski¹</strong> <strong>¹</strong> <strong>Institute of Midwifery and Medical Emergency, Faculty of Medicine, University of Rzeszów, Poland</strong> <strong>²</strong> <strong>KB Consulting, 45 Orchard Close, Burgess Hill, United Kingdom</strong> <strong>Danuta Burdzy</strong> E-mail: danusiaburdzy@gmail.com Research funding - own resources <strong>Summary</strong> <strong><em>Foreword</em></strong><strong>.</strong> The paper presents new solutions in approach to telemedicine related to the development and implementation of advanced technologies. In the coming years, it is expected that technologies such as 3D imaging, telemedicine, etc., will contribute to enhancing the quality of medical care and allow faster and cheaper management of patients. <strong><em>Aim.</em></strong> Evaluating the operation of the teletransmission system used by emergency medical services (ZRM) and its impact on the enhancement of medical care quality. <strong><em>Material and methods.</em></strong> The survey was carried out on 50 persons employed in the emergency medical services system (PRM system) within the Podkarpackie Province. The method of diagnostic survey was employed. A questionnaire was designed in order to collect information necessary to meet the research purpose of this work. The questionnaire consists of questions regarding various views, health-related behaviours, and respondents’ knowledge and awareness of ICT (information and communication technology) solutions in medicine. <strong><em>Results.</em></strong> Among 50 surveyed persons, there were 30 paramedics (60%), 11 PRM nurses (PRM: emergency medical services) (22%), 8 PRM doctors (16%), and a doctor of medicine (2%). 10 of the surveyed persons were women (20%) while 40 were men (a majority of 80%). As far as age groups are concerned, 5 persons (10%) were below 25, 17 persons (34%) were between 26 and 35, 25 persons (50%) were between 36 and 45, and 3 persons (6%) were over 46 years of age. All participants work for hospital emergency wards in the Podkarpackie Province. The survey has proven that the idea of the innovative patient care based on telemedicine is strongly supported by the respondents. <strong><em>Conclusions.</em></strong> In the opinion of the PRM personnel, the system operates efficiently. Teletransmission is used by the emergency medical services as a diagnostic tool and allows one to improve procedures and provides help in taking decisions related to managing patients with ACS. It contributes to enhancing quality of medical care and patient comfort. This is also a high potential area. <em>Key words: advanced technologies, telemedicine, teletransmission, health protection, medical systems, improvement of medical services quality</em> Wykorzystanie teletransmisji oraz wpływ telemedycyny na poprawę jakości świadczeń zdrowotnych w opinii ratowników medycznych województwa podkarpackiego – badanie pilotażowe <strong>Danuta Burdzy¹, Dorota Ozga¹, Justyna Kosydar-Bochenek¹, Małgorzata Migut¹, Kamil Burdzy², Bogumił Lewandowski¹</strong> <strong>¹</strong><strong> Katedra Ratownictwa Medycznego, Wydział Medyczny, Uniwersytet Rzeszowski, Polska</strong> <strong>²</strong> <strong>KB Consulting, 45 Orchard Close, Burgess Hill, Wielka Brytania</strong> <strong>Danuta Burdzy </strong> E-mail: danusiaburdzy@gmail.com Finansowanie badań – środki własne <strong>Wykorzystanie teletransmisji oraz wpływ telemedycyny na poprawę jakości świadczeń zdrowotnych w opinii ratowników medycznych województwa podkarpackiego – badanie pilotażowe.</strong> <strong>Streszczenie</strong> <strong><em>Wstęp</em></strong><strong>.</strong> Praca przedstawia nowe rozwiązania w podejściu do medycyny w związku z pojawianiem się i wdrażaniem do codziennego użytku nowoczesnych technologii. Przewiduje się, że w przeciągu najbliższych lat technologie takie jak na przykład obrazowanie 3D, telemedycyna itp. będą miały wpływ na poprawę jakości świadczonych usług medycznych pozwalając na szybszą i tańszą obsługę pacjentów. <strong><em>Cel</em></strong><strong>.</strong> Ocena funkcjonowania systemu teletransmisji stosowanego w praktyce ZRM i jego wpływ na poprawę świadczeń zdrowotnych. <strong><em>Materiał i metody.</em></strong> Badaniem zostało objętych 50 pracowników systemu PRM z obszaru województwa podkarpackiego. Zastosowano metodę sondażu diagnostycznego. W celu zgromadzenia informacji potrzebnych do realizacji celu badawczego w niniejszej pracy skonstruowano kwestionariusz ankiety. Kwestionariusz składa się z pytań dotyczących różnych poglądów, zachowań zdrowotnych, oraz wiedzy i świadomości respondentów na temat technologii teleinformatycznych w medycynie. <strong><em>Wyniki</em></strong>. Na 50 osób, które wzięły udział w badaniu ratownicy medyczni to 30 osób (60%), pielęgniarki systemu 11 (22%), lekarze systemu 8 osób (16%), doktor med.(2%). Wśród badanych 10 osób to kobiety (20%), większość pracowników to mężczyźni 40 (co stanowi 80%). Przedział wiekowy do 25 lat 5 osób (10%), 26-35 lat 17 osób (34%), 36-45 lat 25 osób (50%), powyżej 46 lat 3 osoby (6%). Wszyscy uczestnicy to pracownicy SOR-u w województwie podkarpackim. Ankieta wykazała, że idea innowacyjnej opieki oparta na telemedycynie ma mocne poparcie wśród badanych respondentów. <strong><em>Wnioski</em></strong><strong>.</strong> W opinii pracowników PRM system działa sprawnie. Teletransmisja jest wykorzysta przez ZRM jako narzędzie diagnostyczne i pozwala na usprawnienie procedur, a także pomaga w podejmowaniu decyzji związanych z postępowaniem z pacjentem z OZW. Wpływa na poprawę jakości świadczeń i komfort pacjentów. Jest obszarem o wysokim potencjale. <em>Słowa kluczowe: nowoczesne technologie, telemedycyna, teletransmisja ochrona zdrowia, systemy medyczne, poprawa jakości usług zdrowotnych.</em>

Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu MEDICAL INNOVATIVE TECHNOLOGIES SINGLET-OXYGEN THERAPY Scientific and methodological materials 2018 This edition had extended and translated from ukrainian Edited by Chukhraiev N., Vladimirov A., Zukow W. Radom, Kyiv Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu MEDICAL INNOVATIVE TECHNOLOGIES SINGLET-OXYGEN THERAPY Scientific and methodological materials 2018 This edition had extended and translated from ukrainian Edited by Chukhraiev N., Vladimirov A., Zukow W. Radom, Kyiv 2 UDC 615.835.3 Authors: Chukhraiev N., Chukhraieva E., Gun&rsquo;ko M., Kurik L., Lomeiko S., Marushko Y., Samosyuk N., Tkalina A., Vladimirov A., Unichenko A., Zavorotnaya R., Zukow W. Edited by: Chukhraiev N., Vladimirov A., Zukow W. Reviewers: Lysenyuk V., Sobetsky V. This scientifc and methodical publication presents a physicochemical concept for the preparation and application of singlet-oxygen therapy by activating photochemically sensitized air or ingesting water after its barbituration with activated singlet oxygen. Also, the technology of therapy and examples of its use in the treatment of a number of pathological processes for the purpose of correcting the disturbances of free radical oxidation are described. &copy; &laquo;Мединтех&raquo;, 2018 Chukhraiev N., Chukhraieva E., Gun&rsquo;ko M., Kurik L., Lomeiko S, Marushko Y., Samosyuk N., Tkalina A., Vladimirov A., Unichenko A, Zavorotnaya R., Zukow W. Singlet-oxygen therapy. Eds. Chukhraiev N., Vladimirov A., Zukow W. Edition had extended and translated from ukrainian. RSW. Medinteh. Radom. Kyiv. 2018. 124 p. DOI http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.1161333 124 p. Number of characters: 223 332 (with abstracts). Number of images: 18 x 1000 characters (lump sum) = 18 000 characters. Total: Number of characters: 241 332 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,033 sheet publications. ISBN 9781387548163 PBN https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/853364 Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom tel: 048 383 66 05 E-mail: med@rsw.edu.pl &lt;mailto:med@rsw.edu.pl&gt; 3 CONTENT Introduction ..................................................................5 1. THEORETICAL BASIS FOR SINGLET-OXYGEN THERAPY APPLICATION ....................................................7 1.1. Life-giving oxygen ...................................................................10 1.2. Singlet oxygen ......................................................................... 13 1.3 SOT as a healing factor ............................................................ 17 2. METHODS OF SOT APPLICATION. INDICATIONS AND CONTRAINDICATIONS. .....................................................20 2.1. General method of SOT using singlet oxygen inhalations and activated water ...................................................20 Technology of the metod...............................................................20 2.2. Features of singlet-oxygen therapy in pediatrics...................22 2.3. Some features of singlet-oxygen therapy by the method of inhalation...............................................................23 The SOM inhalation therapy for diseases of the respiratory system...............................................................24 2.4. Influence of SOT on the state of the broncho-pulmonary system in bronchial asthma..........................................................26 2.5. Effect of singlet-oxygen therapy on biophysical marks of deformability and osmotic resistance of erythrocytes in patients with chronic obstructive pulmonary disease........................................................................27 2.6. The effectiveness of SOM applied in complex treatment of children with nonspecifc respiratory diseases........34 2.7. Comparative analysis of singlet oxygen and oxygen cocktails used in patients with chronic obstructive bronchitis in conditions of complex sanatorium treatment on the South Coast.........................................................................43 2.8. Singlet-oxygen therapy of chronic tonsillitis.........................44 2.9. Inhalation singlet-oxygen phytotherapy................................46 3. DRINKING METHODS OF SINGLE-OXYGEN THERAPY....................................................................................50 3.1. Singlet-oxygen therapy in gastro-and nephropathies associated with the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) .............................................................................52 4. SINGLE-OXYGEN THERAPY IN COMPLEX TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES ...........56 4 4.1. Arterial hypertension: tactics of complex therapy and peculiarities of SCT ...................................................62 Treatment of arterial hypertension ..............................................63 5. THE USE OF SINGLE-OXYGEN THERAPY IN THE COMPLEX TREATMENT OF DIABETES MELLITUS ......................................................69 6. ORGANIZATION OF PREVENTIVE AND HEALTHCARE ACTIONS FOR CHILDREN IN CONDITIONS OF GENERAL LEARNING EDUCATIONAL INSTITUTIONS........................................... 77 6.1. Indications for the use of singlet-oxygen therapy and the procedure for conducting procedures.............................. 81 7. REGULATIONS ON THE SINGLET OXYGEN THERAPY ROOM AND APPARATUS FOR ITS IMPLEMENTATION................................................84 7.1. General regulations................................................................84 7.2. The main tasks of medical personnel in the cabinets of singlet-oxygen therapy................................................84 7.3. The order of sending patients and vacationers to the singlet-oxygen therapy room ..............................................85 7.4. Basic indications for singlet-oxygen therapy .........................85 SOT effects.................................................................................... 88 Basic contraindications for singlet oxygen therapy......................89 8. THE METHOD OF EDGE ANXIETY-DEPRESSIVE DISORDER CORRECTION IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS............................................................ 91 9. INTEGRATIVE APPROACH TO EXCESS WEIGHT REDUCTION ............................................................96 MACHINES FOR SINGLET-OXYGEN THERAPY..................................................................................104 THE EQUIPMENT OF SRC &quot;MEDINTECH&quot;.....................108 CE DECLARATION OF CONFORMITY...............................113 Recommended literature.............................................................114 Patents ......................................................................................... 118 5 INTRODUCTION The presence of free radicals in living organisms is a natural phenomenon as the physiological processes take place with their active participation. However, due to certain violations of internal mechanisms of self-regulation the disharmony of free radical reactions occurs, which ultimately manifests itself as a disease. Free radicals damage proteins and cell membranes, it contributes to the emergence of many diseases, including arthritis, allergic diseases, etc. Free radicals are defned as an atom or molecule that has one or more free electrons. At a course of oxidation-reduction biochemical reactions the free oxygen or OH radicals are produced. There is a natural antioxidant protection in living biological systems that regulates the processes of free radical oxidation and eventually converts them into low-active compounds. In the treatment of diseases associated with the violation of free radical oxidation the antioxidants are used. In 1996 swedish scientist Antony Van der Valk proposed singlet oxygen therapy as an alternative method of antioxidant protection, and the company PolyValk (Sweden) developed a special device named &laquo;Valcion&raquo; for inhalation therapy and water activation. Over the years of its application, the device has well proven itself in various clinics in Europe, America and CIS countries. The oxygen, which is contained in the air, under the influence of hard ultraviolet radiation is converted into singlet oxygen in the activator of the &laquo;Valcion&raquo;. The oxygen molecule O2 lives for a limited time in a singlet state, after which it decays and recovers to its normal state. This process of singlet-triplet dipole transition is accompanied by the emission of an electromagnetic wave of the ultraviolet range, which activate a chain of biochemical and biophysical processes aimed at normalizing exchange-oxidative reactions in the body. The results of the singlet oxygen practical application indicate that the frequency of asthma attacks in patients, in particular with bronchial asthma is signifcantly reduced under the influence of singlet oxygen. There are statisticaly confrmed results of successful treatment of rheumatic patients using the proposed method (V.E. Orel). In 1998, the Scientifc Research Center &laquo;Medinter&raquo; (Kiev) performed the development, and since 2000 started serial production of devices for singlet-oxygen therapy - the &laquo;MIT-S&raquo; series. Generators 6 of hard ultraviolet radiation are used as a source of radiation for the formation of singlet oxygen in the apparatus. In order to increase the singlet oxygen production efciency, the principle of double magnetic processing of steam-water mixture is aplied in the device MIT-S, (Patent of Ukraine No. 1395 &laquo;Apparatus for preparation of singlet-oxygen mixture&raquo;, September 16, 2002, Bulletin No. 9, 2002; the Patent of Ukraine № 33892 &laquo;Apparatus for the preparation of a singlet-oxygen mixture&raquo;, 10.07.2008, Patent of Russia No. 81644 &laquo;Apparatus for preparation of a singlet-oxygen mixture&raquo;, 27.03.2009). At the frst stage the steam-water mixture undergo the turbovortex magnetization. At the second stage, the activation of the steamwater mixture is carried out by hard ultraviolet radiation in a magnetic feld. The proposed principle of steam-water mixture treatment contributes to the emergence of spin polarization of electron clouds, to energy stability and increase in the effectiveness of the therapeutic action of the singlet-oxygen mixture. It was also found out that the treatment of a steam-water mixture with hard ultraviolet and quasilaser radiation in a magnetic feld leads to the formation of not only an extremely active oxygen form &ndash; the singlet (1O2), but also nitrogen oxide (NO). The latter, as it became known, is a universal regulator of physiological and metabolic processes both in a single cell and in the body as a whole. It is the nitric oxide produced in the body by the vascular endothelium (endothelium dependent relaxing factor) to which is given a special importance in the regulation of vascular tone, inflammation and immune response. NO has vasodilator, immunomodulatory, antiinflammatory, and anti-atherogenic effect. Therefore, singlet-oxygen therapy (SOT) can rightly be called singlet-oxygen-nitricoxide therapy (SONOT). However, in this work we have retained the term SOT as more well known and generally accepted. Application of singlet oxygen is performed by inhalation or taking aqueous solutions enriched with singlet oxygen. A technique for structuring water and other liquids for the preparation of singletoxygen cocktails or foams has also been developed. The duration of one procedure can be from 1 to 9 minutes. The use of aqueous solutions should occur within 10 minutes after their preparation. By analyzing the data of clinical observations and studies, it can be concluded that the method of antioxidant therapy using singlet oxygen 7 in the form of inhalations, cocktails and foams can be successfully used in pathological conditions associated with the violation of antioxidant protection. The method is easy to use and does not require special training of maintenance personnel. It can be used both in complex treatment of a number of diseases, and independently for the purpose of prevention and recovery of the population. Singlet-oxygen therapy has a normalizing effect on the immune system, stabilizes aerobic metabolism and thereby improves the performance of all organs and systems without causing side effects. Undoubtedly, the method of SOT will fnd wide application in various areas of clinical and rehabilitation medicine, and it already do &laquo;cramps&raquo; of many variants of inhalation therapy today. Simplicity of application, safety and high efciency make the method of SOT popular among doctors and patients. It goes without saying that further research is needed to clarify the mechanism of SOT action, the peculiarities of its use for specifc pathologies or functional disorders. The method of SOT is a new method of therapy in the world practice and the task of every physician and researcher is to accumulate &laquo;generalize&raquo; facts, making them available to the broad medical community. The presented manual can serve as a guide for the practical application and implementation of this accessible and yet unique method.&nbsp;&nbsp;

<strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidney</strong><strong>s</strong><strong> epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Radom, Poland</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>С.И. Доломатов, В.А. Жуков </strong> <strong>S.I. </strong><strong>Dolomatov, </strong><strong>W. </strong><strong>Zukow</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Эпигенетика почек</strong> <strong>Kidneys epigenetics</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Radom, 2019</strong> <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; <strong>Reviewers:</strong> <strong>dr hab. </strong><strong>R</strong><strong>. </strong><strong>Muszkieta, prof. nadzw.</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> <strong>dr hab. M</strong><strong>. </strong><strong>Napierała, prof. nadzw</strong><strong> (</strong><strong>Poland</strong><strong>)</strong> &nbsp; <strong>АННОТАЦИЯ</strong> В книге представлены сведения о роли эпигенетических механизмов в системе контроля функции почек в норме и при патологии. Результаты анализа роли эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных и регуляторных белков почки в норме указывают, во-первых, на высокую пластичность процессов изменения экспрессии генов. Во-вторых, иллюстрируют их способность адекватно реагировать на изменения параметров гомеостатических функций почек, что, в свою очередь, позволяет рассматривать данные процессы в качестве еще одного звена управления деятельностью органа наряду с нейро-эндокринными и внутриорганными уровнями гуморального контроля водно-солевого баланса организма. Приведены факты, подчеркивающие вовлеченность гуморальных факторов системного действия и внутрипочечных систем гуморального контроля в процессы эпигенетической перестройки экспрессии генов ренальной паренхимы в норме и при патологии. Также анализируется роль факторов среды в регуляции экспрессии генов. &nbsp; <strong>ANNOTATION</strong> The book provides information about the role of epigenetic mechanisms in the system of monitoring renal function in normal and pathological conditions. The results of the analysis of the role of epigenetic control of gene expression of kidney transport and regulatory proteins normally indicate, firstly, the high plasticity of gene expression change processes. Secondly, they illustrate their ability to adequately respond to changes in the parameters of homeostatic functions of the kidneys, which, in turn, makes it possible to consider these processes as another element in the management of organ activity along with neuro-endocrine and intraorgan levels of the humoral control of the body&rsquo;s water-salt balance. The facts that emphasize the involvement of humoral factors of systemic action and intrarenal systems of humoral control in the processes of epigenetic rearrangement of the expression of renal parenchyma genes in normal and pathological conditions are presented. The role of environmental factors in the regulation of gene expression is also analyzed. &nbsp; <strong>Ключевые слова: почки, эпигенетика.</strong> <strong>Key words: kidneys, epigenetics.</strong> &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: 2</strong><strong>50</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> <strong>СОДЕРЖАНИЕ</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> <strong>7</strong> <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> <strong>8</strong> <strong>INTRODUCTION</strong> <strong>11</strong> <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> <strong>13</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ&raquo;</strong> <strong>16</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong> <strong>2</strong><strong>1</strong> <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>23</strong> <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП)</strong> <strong>27</strong> <strong>1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ</strong> <strong>30</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo;</strong> <strong>33</strong> <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>47</strong> <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> <strong>49</strong> <strong>2.2. ГИПОКСИЯ</strong> <strong>50</strong> <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> <strong>52</strong> <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> <strong>54</strong> <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> <strong>57</strong> <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> <strong>59</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> <strong>61</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> <strong>69</strong> <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> <strong>70</strong> <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> <strong>76</strong> <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> <strong>79</strong> <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> <strong>83</strong> <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> <strong>87</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> <strong>89</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> <strong>105</strong> <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> <strong>107</strong> <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1)</strong> <strong>108</strong> <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1</strong> <strong>110</strong> <strong>4.1.4. Ангиотензиноген</strong> <strong>111</strong> <strong>4.1.5. (Про)Ренин</strong> <strong>112</strong> <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ</strong> <strong>114</strong> <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> <strong>116</strong> <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> <strong>120</strong> &nbsp; &nbsp; <strong>ВВЕДЕНИЕ</strong> &nbsp; Заболевание почек является одной из наиболее актуальных глобальных проблем современной медицины. Данные медицинской статистики показывают неуклонный рост числа нефрологических пациентов, нуждающихся в диализе и трансплантации органа (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). Дополняет драматичность картины тот факт, что данная тенденция демонстрирует актуальность и в отношении детей, включая новорожденных (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). Проблема носит серьезный характер, но даже привлечение к ее преодолению подходов генетики, основанных на законах моногенного наследования Г. Менделя, не в полной мере решает поставленную задачу. Выводы специалистов по медицинской генетике, изучающих наследование патологических признаков, способствующих повышению рисков возникновения почечной недостаточности, сопровождаются констатацией практической значимости выяснения эпигенетических механизмов поражения ткани почек (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016; Ma R.C.W., 2016). Действительно, обзоры результатов экспериментальных и клинических исследований, указывают на необходимость более глубокого развития научного направления, связанного с эпигенетическими механизмами патогенеза почечной недостаточности (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). Вместе с тем, особенность деятельности почки заключается в том, что различные сегменты ее структурно-функциональной единицы &ndash; нефрона, обладают существенными отличиями между собой, связанными с их транспортными возможностями, набором гуморальных факторов регуляции их активности и физико-химическими параметрами среды микроокружения. Действительно, гомеостатические функции разных отделов нефрона, координируются достаточно сложной системой гуморальных факторов, определяющих физиологические и патофизиологические механизмы реакции почек на изменения параметров водных бассейнов организма и внешних неблагоприятных воздействий. К числу таких гуморальных факторов следует отнести ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) (Lee-Son K., Jetton J.G, 2016), оксид азота (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011), трансформирующий фактор роста-бета (Shi M. et al., 2011) и т.д. Перечисленные гуморальные факторы контроля органогенеза и гомеостатических функций почек требуют более глубокого изучения, поскольку могут также являться медиаторами структурно-функциональных нарушений ренальной паренхимы, связанных, в том числе и с эпигенетическими преобразованиями процессов транскрипции и трансляции в условиях острой и хронической почечной недостаточности. С этих позиций, актуальность эпигенетического подхода обусловлена тем, что, во-первых, сведения об изменениях экспрессии генов, осуществляющих контроль над биосинтезом и экспрессией протеинов ренальной паренхимы, а также системных и внутрипочечных гуморальных факторов регуляции гомеостатической функции почек могут быть использованы в совершенствовании методов современной лабораторной диагностики заболеваний почек (Kobori H. et al., 2008). Во-вторых, выяснение эпигенетических механизмов патогенеза почечной недостаточности открывает перспективу в разработке принципиально новых фармакологических препаратов, в том числе, контролирующих синтез ренальной паренхимой различных физиологически активных молекул (Marumo T. et al., 2008; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В-третьих, выяснение эпигенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности позволяет по-новому оценить спектр применения и нефропротекторных свойств уже известных и широко применяемых препаратов, действие которых основано на коррекции активности гуморальных систем контроля гомеостатических функций органа (Reddy M.A. et al., 2014; Hayashi K. et al., 2015). Таким образом, мы видим свою задачу в том, чтобы попытаться интегрировать современные достижения молекулярной биологии и биохимии в уже существующую систему научных представлений о физиологических механизмах регуляции деятельности почек и патофизиологических процессах патогенеза становления и прогрессирования почечной недостаточности. Следовательно, цель нашей работы сводится к выяснению нескольких вопросов. Во-первых, какова роль эпигенетической трансформации хроматина и микро РНК в физиологических механизмах регуляции деятельности почек? Во-вторых, какова роль эпигенетических процессов нарушения баланса системного и внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек в становлении и прогрессировании почечной недостаточности? <strong>ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ</strong> &nbsp; Эпигенетика &mdash; современное научное направление, изучающее механизмы регуляции экспрессии генов. Эпигенетические механизмы не оказывают влияния на первичную структуру нуклеиновых кислот (Beckerman P. et al., 2014) и реализуются процессами метилирования и деметилирования ДНК (van der Wijst M.G.P. et al., 2015), РНК (Saletore Y. et al., 2013) и посттрансляционным процессингом гистоновых белков (Voon H.P.J., Wong L.H., 2016; Jamal A. et al., 2012). По нашему мнению, важно отметить, что процессы синтеза и постранскрипционного процессинга микро РНК находятся под жестким контролем энзимов (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres J.F., 201(). Помимо этого, микро РНК могут выполнять важную функцию в регуляции биосинтеза белка на уровне транскрипции или трансляции (Petrillo F. et al., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). По данным авторов цитируемых обзоров, изучение метаболизма микро РНК в различных биологических средах организма способствует разработке принципиально новых методов диагностики и лечения заболеваний почек. Помимо этого, эпигенетические механизмы принимают участие в адаптивных реакциях организма и популяции в ответ на изменения факторов среды через модуляцию экспрессии генов (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). Одним из наиболее изученных эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов является процесс метилирования ДНК. Данный процесс заключается в присоединении метиловых групп (CH₃) к одному из четырех видов нуклеотидов ДНК путем образования между ними ковалентной связи, однако, порядок последовательности нуклеотидов в цепи ДНК при этом не меняется (Lister R. et al., 2009;Woroniecki R. et al., 2011). За присоединение метиловых групп к нуклеотидам отвечает один из четырех изоферментов ядерных ДНК-метилтрансфераз (DNMT) &ndash; а именно DNMT1, DNMT2, DNMT3a или DNMT3b (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 распознает полуметилированную ДНК (каждую из её цепей) во время репликации (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a и DNMT3b обеспечивают метилирование ДНК de novo, т. е. повторно, в новых сайтах. Функция DNMT2 до сих пор является предметом дискуссии (Jamal A. et al., 2012). ДНК-метилтрансферазы обладают способностью встраивать особые &laquo;метки&raquo; в нуклеиновые кислоты, что приводит к изменению экспрессии данных генов (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). Высказывается предположение о том, что эпигенетические &laquo;метки&raquo; в цепи ДНК блокируют процесс транскрипции более двух третей объема ДНК (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Таким образом, клетки организма применяют ковалентную модификацию ДНК с целью регуляции экспрессии генов по так называемому принципу &ldquo;on/off&rdquo; (Quarta C. et al., 2016). Метилирование ДНК в большинстве случаев происходит на цитозиновом азотистом основании (С), располагающимся в паре с гуанином (G), на так называемых CpG-участках, или CpG-кластерах (Dwivedi R.S. et al., 2011). В человеческом организме около 70-80% CpG-динуклеотидов находятся в метилированном состоянии (Ziller M.J. et al., 2013). Участки цепи ДНК, где плотность CpG-кластеров особенно высока, называют CpG-островками (Zhang D. et al., 2009). Однако процесс метилирования ДНК осуществляется на участках с пониженной плотностью CpG-динуклеотидов (Ziller M.J. et al., 2013). Наряду с процессом метилирования ДНК большое значение в эпигенетической регуляции экспрессии генов имеет процесс деметилирования (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). Деметилирование ДНК &ndash; процесс высвобождения ДНК от метильных групп, который осуществляется при помощи специальных ферментов демиталаз (Auclair G., Weber M., 2012). Кроме того, к эпигенетическим механизмам относят также модификации белков-гистонов в результате процессов ацетилирования, деацетилирования, фосфорилирования, убиквитинирования и др. (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Процессы ацетилирования и деацетилирования возможны благодаря ряду специфических ферментов &mdash; гистонацетилазам (ацетилтрансферазам, HAT) и гистондеацетилазам (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Фосфорилирование же происходит за счет ферментов киназ (фосфотрансфераз) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Ковалентная модификация гистонов, как правило, ослабляет связь гистонового кора нуклеосомы и ДНК, что способствует доступности молекулы ДНК для процесса транскрипции (Rossetto D. et al., 2012). Однако, это правило не носит универсальный характер. Например, ацетилирование лизина в положении 27 гистона H3 (H3K27ac) ведёт к усилению экспрессии генов. Сочетание ацетилированного лизина 14 (H3K14ac) и фосфорилированного серина 10 гистона H3 (H3S10ph) так же говорит о повышенной экспрессии генов (Chen K.W., Chen L., 2017). Наряду с этим другие модификации, а именно ацетилирование лизина H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5 и др. и фосфорилирование треонина H3T3 и серина H3S28 и H4S1 аналогично приводят к активированию гена (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al., 2008; Rossetto D. et al., 2012). Деацетилирование гистонов, напротив, сопровождается инактивацией гена, поскольку влечет за собой конденсацию ДНК и невозможность протекания транскрипции (Ganai S.A. et al., 2016). Посттранскрипционная экспрессия генов регулируется таким эпигенетическим механизмом как интерференция РНК. Интерференция РНК &mdash; это процесс подавления процесса биосинтеза белка (транскрипция, трансляция) при помощи микро РНК (Nabzdyk C.S. et al., 2017). При этом микро РНК может оказывать непосредственное влияние на состояние трансляции (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). Собственно процесс подавления экспрессии генов именуется сайленсингом (Cui J. et al., 2017). МикроРНК &mdash; это класс коротких одноцепочечных некодирующих РНК длиной в 21-24 нуклеотида (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). За производство микро РНК ответственны эндогенные некодирующие участки ДНК. Помимо трансляции микро РНК обладает способностью подавлять экспрессию генов на стадии транскрипции (Dwivedi R.S. et al., 2011). Все регуляторные эффекты микро РНК встроены в определенную систему эпигенетического контроля функций данной популяции клеток (Dwivedi R.S. et al., 2011). Анализируя современные данные литературы, можно предположить, что эпигенетические механизмы являются важным элементом адаптации на популяционном и организменном уровне, осуществляющим координацию экспрессии генов адекватно изменениям факторов внешней среды. В нашем сознании понятие &laquo;эпигенетические механизмы&raquo; чаще ассоциируются с феноменом фетального программирования. Между тем, их деятельность активно протекает и в постнатальный период онтогенеза. Сложно сказать в чем именно может иметь место несовершенство этой формы адаптивного ответа, однако, ее реализация зачастую сопряжена с активацией патогенетических механизмов различных систем органов. <strong>INTRODUCTION</strong> &nbsp; Kidney disease is one of the most pressing global problems of modern medicine. Medical statistics show a steady increase in the number of nephrological patients in need of dialysis and organ transplantation (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Zununi Vahed S. et al., 2016). The drama of the picture complements the fact that this trend also shows relevance for children, including newborns (Woroniecki R. et al., 2011; Uwaezuoke S.N. et al., 2016; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). The problem is serious, but even the attraction of genetics approaches based on the monogenic inheritance laws of G. Mendel to its overcoming does not fully solve the problem posed. The findings of specialists in medical genetics who study the inheritance of pathological signs that increase the risk of renal failure are accompanied by a statement of the practical importance of finding out the epigenetic mechanisms of kidney tissue damage (K&ouml;ttgen A. et al., 2010; Lee-Son K., Jetton JG, 2016; Ma RCW, 2016). Indeed, reviews of the results of experimental and clinical studies indicate the need for a deeper development of the scientific direction related to the epigenetic mechanisms of the pathogenesis of renal failure (Thomas M.C., 2016; Witasp A. et al., 2017). At the same time, the peculiarity of the kidney activity is that the various segments of its structural and functional unit, the nephron, have significant differences among themselves related to their transport capabilities, a set of humoral factors regulating their activity and the physicochemical parameters of the microenvironment. Indeed, the homeostatic functions of different parts of the nephron are coordinated by a rather complex system of humoral factors that determine the physiological and pathophysiological mechanisms of the reaction of the kidneys to changes in the parameters of the body&rsquo;s water basins and external adverse effects. These humoral factors include the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) (Lee-Son K., Jetton JG, 2016), nitric oxide (Shirodkar AV, Marsden PA, 2011), transforming growth factor-beta (Shi M. et al., 2011), etc. The listed humoral factors controlling organogenesis and homeostatic functions of the kidneys require further study, since they can also mediate structural and functional disorders of the renal parenchyma, including epigenetic transformations of transcription and translation in conditions of acute and chronic renal failure. From this point of view, the relevance of the epigenetic approach is due to the fact that, firstly, information on changes in the expression of genes that control biosynthesis and expression of renal parenchyma proteins, as well as systemic and intrarenal humoral factors regulating the homeostatic function of the kidneys can be used to improve modern methods. laboratory diagnosis of kidney disease (Kobori H. et al., 2008). Secondly, the clarification of the epigenetic mechanisms of renal failure pathogenesis opens up the prospect of developing fundamentally new pharmacological drugs, including those controlling the synthesis of renal parenchyma of various physiologically active molecules (Marumo T. et al., 2008; Reddy MA, Natarajan R., 2015) . Third, clarifying the epigenetic mechanisms of progression of renal failure allows us to re-evaluate the range of applications and the nephroprotective properties of already known and widely used drugs, which are based on correcting the activity of the humoral control systems of homeostatic organ functions (Reddy MA et al., 2014; Hayashi K . et al., 2015). Thus, we see our task in trying to integrate modern advances in molecular biology and biochemistry into the already existing system of scientific ideas about the physiological mechanisms of regulating kidney activity and the pathophysiological processes of the pathogenesis of renal failure and progression. Consequently, the goal of our work comes down to clarifying a few questions. First, what is the role of epigenetic transformation of chromatin and micro RNA in the physiological mechanisms of regulation of kidney activity? Secondly, what is the role of the epigenetic processes of imbalance of the systemic and intrarenal metabolism of humoral factors regulating the function of the kidneys in the formation and progression of renal failure? <strong>GENERAL INFORMATION ON EPIGENETIC MECHANISMS</strong> &nbsp; Epigenetics is a modern scientific direction that studies the mechanisms of regulation of gene expression. Epigenetic mechanisms do not affect the primary structure of nucleic acids (Beckerman P. et al., 2014) and are implemented by DNA methylation and demethylation processes (van der Wijst MGP et al., 2015), RNA (Saletore Y. et al., 2013) and post-translational processing of histone proteins (Voon HPJ, Wong LH, 2016; Jamal A. et al., 2012). In our opinion, it is important to note that the processes of synthesis and post-transcriptional processing of micro RNA are tightly controlled by enzymes (Treiber T. et al., 2019; Michlewski G., C&aacute;ceres JF, 201 (). In addition, micro RNA can perform an important function in the regulation of protein biosynthesis at the level of transcription or translation (Petrillo F. et al., 2017; Thomas MJ et al., 2018). According to the authors of the cited reviews, the study of the metabolism of micro RNA in various biological media of the body contributes to the development of fundamentally new diagnostic methods and kidney disease treatment. of this, epigenetic mechanisms are involved in adaptive responses of the organism and population in response to changes in environmental factors through modulation of gene expression (Zama A.M., Uzumcu M., 2010). One of the most studied epigenetic mechanisms of regulation of gene expression is the process of DNA methylation. This process involves the addition of methyl groups (CH3) to one of four types of DNA nucleotides by forming a covalent bond between them, however, the order of the sequence of nucleotides in the DNA chain does not change (Lister R. et al., 2009; Woroniecki R. et al., 2011). One of the four nuclear DNA methyltransferase isoenzymes (DNMT), namely DNMT1, DNMT2, DNMT3a or DNMT3b, is responsible for the addition of methyl groups to nucleotides (Reddy M.A., Natarajan R., 2015; Efimova O.A. et al., 2012). DNMT1 recognizes semi-methylated DNA (each of its chains) during replication (Bechtel W. et al., 2010). DNMT3a and DNMT3b provide de novo methylation of DNA, i.e., repeatedly, in new sites. The DNMT2 function is still under discussion (Jamal A. et al., 2012). DNA methyltransferases have the ability to embed specific &ldquo;tags&rdquo; in nucleic acids, which leads to changes in the expression of these genes (van der Wijst M.G.P. et al., 2015). It is suggested that epigenetic &ldquo;tags&rdquo; in the DNA chain block the transcription process for more than two thirds of the DNA volume (Ponnaluri V.K.C. et al., 2016). Thus, the cells of an organism use covalent modification of DNA in order to regulate gene expression according to the so-called &ldquo;on / off&rdquo; principle (Quarta C. et al., 2016). DNA methylation in most cases occurs on the cytosine nitrogen base (C), which is paired with guanine (G), on the so-called CpG sites, or CpG clusters (Dwivedi R.S. et al., 2011). In the human body, about 70-80% of CpG dinucleotides are in the methylated state (Ziller M.J. et al., 2013). The portions of the DNA chain where the density of CpG clusters is particularly high are called CpG islands (Zhang D. et al., 2009). However, the process of DNA methylation is carried out in areas with low density of CpG dinucleotides (Ziller M.J. et al., 2013). Along with the process of DNA methylation, the process of demethylation is of great importance in the epigenetic regulation of gene expression (van der Wijst M.G.P. et al., 2015; Yefimova O.A. et al., 2012). DNA demethylation is the process of DNA release from methyl groups, which is carried out with the help of special enzymes of demetallas (Auclair G., Weber M., 2012). In addition, modifications of histone proteins as a result of acetylation, deacetylation, phosphorylation, ubiquitination, etc. are also considered epigenetic mechanisms (Ganai S.A. et al., 2016; Araki Y., Mimura T., 2017;). Acetylation and deacetylation processes are possible due to a number of specific enzymes - histone acetylases (acetyltransferases, HAT) and histone deacetylases (HDAC) (Gong F. et al., 2016). Phosphorylation occurs at the expense of enzymes of kinases (phosphotransferases) (Araki Y., Mimura T., 2017; Nathan D. et al., 2012). Covalent modification of histones, as a rule, weakens the connection between the histone core of the nucleosome and DNA, which contributes to the availability of the DNA molecule for the transcription process (Rossetto D. et al., 2012). However, this rule is not universal. For example, acetylation of lysine at position 27 of histone H3 (H3K27ac) leads to increased gene expression. The combination of acetylated lysine 14 (H3K14ac) and phosphorylated serine 10 histone H3 (H3S10ph) also indicates increased gene expression (Chen K.W., Chen L., 2017). Along with this, other modifications, namely acetylation of lysine H2AK5, H2BK20, H3K14, H4K5, etc., and threonine H3T3 and serine H3S28 and H4S1 phosphorylation similarly lead to gene activation (Araki Y., Mimura T., 2017; Wang Z. et al ., 2008; Rossetto D. et al., 2012). On the contrary, histone deacetylation is accompanied by gene inactivation, as it entails DNA condensation and the impossibility of transcription (Ganai S.A. et al., 2016). Post-transcriptional gene expression is regulated by such an epigenetic mechanism as RNA interference. RNA interference is the process of suppressing the process of protein biosynthesis (transcription, translation) using micro RNA (Nabzdyk C.S. et al., 2017). At the same time, micro RNA can have a direct impact on the state of translation (Dwivedi R.S. et al., 2011; Cui J. et al., 2017). The actual process of suppressing gene expression is called silencing (Cui J. et al., 2017). MicroRNA is a class of short single-stranded non-coding RNAs of 21-24 nucleotides in length (Dwivedi R.S. et al., 2011; Zhang D. et al., 2009). Endogenous noncoding regions of DNA are responsible for the production of micro RNA. In addition to translation, micro RNA has the ability to suppress gene expression at the transcription stage (Dwivedi R.S. et al., 2011). All regulatory effects of micro RNA are embedded in a specific system of epigenetic control of the functions of a given cell population (Dwivedi R.S. et al., 2011). Analyzing modern literature data, it can be assumed that epigenetic mechanisms are an important element of adaptation at the population and organism level, coordinating the expression of genes adequately to changes in environmental factors. In our consciousness, the concept of &ldquo;epigenetic mechanisms&rdquo; is more often associated with the phenomenon of fetal programming. Meanwhile, their activity is actively proceeding in the postnatal period of ontogenesis. It is difficult to say exactly what the imperfection of this form of adaptive response can take place, however, its implementation often involves activation of the pathogenetic mechanisms of various organ systems. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;ВВЕДЕНИЕ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 2.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 3.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 4.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi:10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 5.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 6.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 7.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 8.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 9.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 10.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi:10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 11.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 12.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 13.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 14.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 15.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 16.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 17.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 18.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 19.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 20.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 21.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 22.Treiber T., Treiber N., Meister G. Publisher Correction: Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(5):321 doi: 10.1038/s41580-019-0106-6 23.Michlewski G., C&aacute;ceres J.F. Post-transcriptional control of miRNA biogenesis. RNA. 2019;25(1):1-16 doi: 10.1261/rna.068692.118 &nbsp; 24.Petrillo F., Iervolino A., Zacchia M., Simeoni A., Masella C., Capolongo G., Perna A., Capasso G., Trepiccione F. MicroRNAs in Renal Diseases: A Potential Novel Therapeutic Target. Kidney Dis (Basel). 2017;3(3):111-119 doi: 10.1159/000481730 25.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T. Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Noncoding RNA. 2018;4(4). pii: E30 doi: 10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 26.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 27.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 28.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 29.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 30.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 31.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 32.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 33.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 <strong>ГЛАВА 1. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong> <strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ</strong><strong> </strong><strong>ФУНКЦИИ</strong><strong> </strong><strong>ПОЧЕК</strong><strong> </strong><strong>В</strong><strong> </strong><strong>НОРМЕ</strong><strong> </strong> &nbsp; &nbsp; Эпигенетические системы управления экспрессии генов выполняют принципиально важную функцию на разных этапах онтогенеза. Например, у плода они координируют нормальное течение нефрогенеза. В зрелом возрасте эпигенетические механизмы тесно вовлечены в систему контроля гомеомтатических функций органа. Процессы снижения функции почек у пожилых людей также тесно связаны с эпигенетическими механизмами. Оценивая роль эпигенетических механизмов в процессах органогенеза почки, необходимо отметить роль метилирования гистонов в цитодифференцировке эмбриональных клеток (Adli M. et al., 2015). Наряду с этим, подчеркивается роль баланса активности гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз в регуляции экспрессии генов на ранних стадиях органогенеза почки (Hilliard S.A, El-Dahr S.S., 2016). Высказывается мнение о том, что некоторые деацетилазы гистоновых белков (HDAC1 and HDAC2) могут быть критически важны для процессов развития канальцевого и сосудистого компонентов нефрона на ранних стадиях онтогенеза почки (Liu H. et al., 2018). Наряду с этим, в литературе имеются даные о том, что синтез некодидурющих РНК и реакции ацетилирования гистонов выполняют важную роль в формировании юкста-гломерулярного аппарата (ЮГА) в процессе нефрогенеза (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, внутриорганная продукция компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на ранних этапах онтогенеза также критически важна для координации гисто- и органогенеза. Установлено, что избыточное потребление хлорида натрия во время беременности может нарушать эти процессы через изменения активности внутриорганной экспрессии компонентов РАС и продукции оксида азота в тканях плода (Stocher D.P. et al., 2018). Анализ роли метилтрансфераз и деметилаз, а также гистон-ацетилтрансфераз и гистон-деацетилаз в процессах нефрогенеза позволил выявить определенные закономерности динамики активности данных групп ферментов по мере формирования нефрона (Hilliard S.A., El-Dah S.S., 2016). Авторы цитируемого обзора сопоставляют процессы нефрогенеза с топологией и динамикой во времени активности систем ковалентной модификации хроматина: остатков лизина в составе гистонов (H3K), остатков аргинина в составе гистонов (H3R) и молекулы ДНК. Наряду с процессами ковалентной модификации хроматина, механизмы транскрипции и метаболизма некодирующих РНК также могут иметь принципиально важное значение для нормального течения морфогенеза почки млекопитающих (Ho J., Kreidberg J.A., 2012). В настоящее время роль микро РНК в процессах органогенеза почки изучено достаточно подробно. В литературе имеются сведения о том, что некоторые семейства микро РНК критически важны для морфогенеза сосудисто-клубочкового и канальцевого отделов почки (Trionfini P., Benigni A., 2017). Возможно, эпигенетические механизмы органогенеза почки находятся под контролем гормонов системного действия материнского организма. В частности, показано, что такой способностью может обладать мелатонин (Tain Y.-L. et al., 2017). По мнению авторов, мелатонин обладает способностью контролировать не только формирование архитектуры нефрона, но и регулировать уровень активности внутрипочечной системы NO-синтаз и ренин-ангиотензиновой системы плода через интенсивность метилирования ДНК и ацетилирования белков гистонов. Кроме того, показано, что инсулин также обладает выраженным влиянием на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки человека (Lay A.C., Coward R.J.M., 2018). В литературе приводятся данные о том, что гипометилирование хроматина на уровне нейро-эндокринного звена контроля деятельности почки &mdash; одна из причин увядания гомеостатической функции органа в преклонном возрасте (Murgatroyd C. et al., 2010). Дальнейшие исследования позволили установить важное значение роли метилирования хроматина в возрастных изменениях системы контроля водно-солевого баланса у млекопитающих (Greenwood M.P. et al., 2018). В литературе уделяется внимание роли микро РНК и ковалентной модификации хроматина в процессах возрастных нарушений функции почек человека (Shiels P.G. et al., 2017). На основе анализа роли деацетилаз гистонов SIRT1 и SIRT3 в регуляции обменных процессов почки, делается вывод о том, что данная группа ферментов обладает выраженным нефропротекторным свойством, обеспечивая сдерживание процессов старения тканей органа (Morigi M. et al., 2018). <strong>1.1. ПЛАСТИЧНОСТЬ СИСТЕМ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ МОДУЛЯЦИИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ </strong> &nbsp; Как уже отмечалось выше, в зрелом возрасте эпигенетические механизмы сохраняют за собой важное место в регуляции функции почек, в частности, адаптивных реакций ренальной паренхимы. Необходимо подчеркнуть, что эпигенетические механизмы контроля биосинтеза белка сохраняют высокий уровень пластичности в зрелом возрасте. Иллюстрируя высокие показатели пластичности обсуждаемых процессов, можно упомянуть роль метилирования ДНК в формировании суточного ритма поведенческой активности млекопитающих (Azzi A. et al., 2014). Следовательно, есть основания полагать, что молекулярные механизмы регуляции экспрессии генов могут непосредственно координировать адаптивные реакции ренальной паренхимы. Возможно, эпигенетические механизмы, наряду с нейро-гуморальными системами контроля водно-солевого обмена, принимают участие в регуляции гомеостатических функций почек. В ряде публикаций указывается, что стимулом для молекулярных механизмов управления экспрессии генов, как правило, является динамика параметров констант водно-солевого баланса организма. Результаты более ранних исследований показали, что метилтрансфераза гистонов Dot1a непосредственно определяет альдостерон-зависимую транскрипцию гена EnaC-альфа в дистальных отделах нефрона (Zhang D. et al., 2009). Согласно данным литературы, состояние посттранскрипционного процессинга предшественника микроРНК в проксимальных нефроцитах может выполнять ключевую роль в адаптации канальцевого эпителия к ишемии, возможно, участвуя в патогенезе реперфузионного поражения S3-сегмента (Wei Q. et al., 2010). Подчеркивается, что интенсивность репаративных реакций ренальной паренхимы может контролироваться некодирующими РНК и состоянием метилирования Н2А и Н3 гистонов (Chou Y.-H. et al., 2017). В литературе имеются сведения о том, что у некоторых видов млекопитающих в адаптивных реакциях почки на острые изменения системных параметров водно-солевого обмена могут принимать участие механизмы регуляции экспрессии генов (MacManes M.D., 2017). Наряду с этим, в проксимальном сегменте нефрона объектом регуляторного влияния эпигенетических механизмов являются гены субъединиц натрий\калиевой АТФазы базолатеральной мембраны эпителия (Taub M., 2018). По мнению автора цитируемого обзора, сигналом для активации/инктивации транскрипции указанных генов может служить концентрация натрия в люминальной жидкости, а непосредственная реализация поступающих сигналов определяется интенсивностью ацетилирования гистонов. Наряду с этим, изменения внутриклеточной концентрации натрия в эпителии проксимального сегмента нефрона и тонкой восходящей петли Генле также может оказывать прямое влияние на состояние транскрипции генов транспортных белков, экспрессируемых данной популяцией нефроцитов (Gildea J.J. et al., 2018). Приводятся данные о том, что содержание натрия в рационе питания оказывает влияние на экспрессию генов белков-транспортеров натрия (ENaC и Na-Cl-котранспортер) в дистальном отделе нефрона (Ivy J.R. et al., 2018). С другой стороны, показано, что гипонатриевая диета стимулирует гипометилирование гена альдостерон-синтазы через активацию РАС (Takeda Y. et al., 2018). Привлекает внимание тот факт, что ядерные деацетилазы ренальной паренхимы (SIRT1,3,6,7) обладают способностью регулировать экспрессию ряда белков в тканях почки, имеющих фундаментальное значение для гомеостатических функций органа (Morigi M. et al., 2018). В частности, авторы обзора сообщают, что SIRT1 непосредственно регулирует экспрессию альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала, эндотелиальной NO-синтазы и рецептора к ангиотензину-2 (AT1R) в подоцитах и гладкомышечных волокнах кровеносных сосудов почки. По данным авторов SIRT3 участвует в регуляции обменных процессов в митохондриях, обладает противовоспалительным и противосклерозирующим действием. Белок SIRT6 также необходим для сдерживания просклерозирующих факторов. Следует отметить, что, наряду с ковалентной модификацией хроматина, важная роль в эпигенетическом контроле ренального транспорта веществ отводится некодирующим РНК (Hua J.X. et al., 2012). Показана важная роль микро РНК в регуляции транспорта натрия в эпителии нефрона (Mladinov D. et al., 2013). Наряду с ионорегулирующей функцией почек, установлено, что некодирующие РНК могут принимать участие в управлении осморегулирующей функцией почек млекопитающих (Huang W. et al., 2011; Luo Y. et al., 2014). Авторы цитируемых публикаций указывают на роль микро РНК в регуляции экспрессии транспортных белков медуллярных сегментов нефрона в ответ на острый гиперосмотический стимул. Следует отметить, что в норме экспрессия некоторых типов микро РНК в корковом и мозговом слое почки имеет четкие отличия (Chandrasekaran K. et al., 2012; Ichii O., Horino T., 2018). Приводится информация о непосредственном влиянии гиперосмотического стимула на экспрессию строго определенных типов микро РНК во внутренней медулле почки (Chandrasekaran K. et al., 2012). Вместе с тем, авторы обращают внимание на тот факт, что состояние метаболизма микро РНК в ренальной паренхиме может регулироваться гуморальными факторами нейро-эндокринного звена контроля гомеостатических функций почек. При этом микро РНК осуществляют контроль транспорта ионов не только в почке, но и системные параметры ионного гомеостаза (Hua J.X. et al., 2012). В ряде публикаций подчеркивается тезис о том, что микро РНК могут осуществлять постоянную тонкую регуляцию обменных процессов в ренальной паренхиме. Например, имеются сообщения о роли микро РНК в регуляции обменных процессов в подоцитах, в зависимости от возможных изменений величины гидростатического давления в клубочке и химического состава ультрафильтрата (Trionfini P., Benigni A., 2017). Одним из наиболее перспективных направлений исследований роли микро РНК в регуляции деятельности почки является анализ взаимосвязи внутриорганного метаболизма микро РНК и их содержания в биологических средах организма (Thomas M.J. et al., 2018). С точки зрения практической медицины, ценность таких исследований обусловлена необходимостью внедрения новых методов диагностики и терапии заболеваний почек (Trionfini P., Benigni A., 2017; Thomas M.J. et al., 2018). Вместе с тем, значительное внимание уделяется роли гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек в регуляции эспрессии генов в ренальной паренхиме (Hirohama D. et al., 2018; Lu C.C. et al., 2018). Приводятся данные о молекулярных механизмах регуляции локальной экспрессии белков-компонентов РАС (Martini A.G. et al., 2017; Lu C.C. et al., 2018). Ранее была показана роль микро РНК в регуляции экспрессии генов ренина (Sequeira-Lopez M.L.S. et al., 2010). В настоящее время установлена роль метилирования ДНК, ацетилирования и метилирования гистонов канальцевого эпителия в управлении экспрессией гена ангиотензиногена (Marumo T. et al., 2015). Показано участие метилирования ДНК, ковалентной модификации гистонов и метаболизма микро РНК в экспрессии генов ренина в почке (Martini A.G., Danser A.H.J., 2017). С другой стороны, выявлено значение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в регуляции экспрессии генов транспортных белков канальцевого отдела нефрона в ответ на изменение физиологических констант водно-солевого баланса (Hirohama D. et al., 2018). Установлено, что ковалентная модификация гистонов (метилирование и ацетилирование) может принимать участие в контроле экспрессии гена атриального натрийуретического пептида (Hohl M. et al., 2013). Сообщается, что эпигенетический контроль экспрессии гена атриального натрийуретического пептида способствует адаптивным изменениям продукции гормона (Sergeeva I.A. et al., 2016). При этом, атриальный натрийуретический пептид также рассматривается в качестве индуктора эпигенетических механизмов, реализуемых через специфические микро РНК (Li Y. et al., 2016). Не меньший интерес привлекают сведения о влиянии острого осмотического стимула на эпигенетические системы контроля синтеза аргинин-вазопрессина - АВП (Hayashi M. et al., 2006; Greenwood M.P. et al., 2016). Необходимо отметить, что половые стероидные гормоны также могут оказывать влияние на экспрессию гена АВП при участии эпигенетических механизмов (Augera C.J. et al., 2011). Поскольку канальцевые эффекты АВП реализуются при участии специфических поробразующих белков &mdash; аквапоринов, в частности, при участии аквапорина-2 (AQP2), привлекают интерес сведения о значении эпигенетического контроля данного белка (Park E.-J., Kwon T.H.; 2015; Jung H.J., Kwon T.-H.; 2016). <strong>1.2. ЭНДОКРИННЫЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА ОРГАНИЗМА В СИСТЕМЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ КОНТРОЛЯ ГОМЕОСТАЗА </strong> &nbsp; Предполагая определенную роль эпигенетических механизмов в регуляции гомеостатических функций почек и адаптивных изменениях органа, по нашему мнению, необходимо проанализировать, во-первых, информацию о роли эпигенетических механизмов в модуляции экспрессии генов белковых гормонов-регуляторов водно-солевого обмена. Во-вторых, свойства гуморальных факторов системного действия, как возможных индукторов эпигенетической трансформации ренальной паренхимы. Общеизвестна роль аргинин-вазопрессина, как системного регулятора осмотического гомеостаза, определяющего острую и точную реакцию организма на изменение пищевого и внутривенного поступления жидкости осмотически активных веществ (Bourque C.W., 2008; Thornton S.N.; 2010; Greenwood M.P. et al., 2015; Park E.-J., Kwon T.-H., 2015). Физиологическая роль ренин-ангиотензиновой системы определяется, как контролем реабсорбции весьма значительного объема ультрафильтрата, растворенных в нем натрия и калия, а также других жизненно важных компонентов ультрафильтрата (Zhuo J.L., Li X.C., 2001; Kurtz A., 2012; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Таким образом, Ангиотензин-II принимает участие в регуляции показателей ионного, осмотического, волемического, кислотно-основного гомеостаза, а также регулирует тонус кровеносных сосудов. Атриальный (мозговой) натрий уретический пептид &mdash; важнейший гуморальный регулятор волемического гомеостаза, определяющий выведение натрия и жидкости на уровне дистального отдела нефрона (Kuwahara К., Nakao К., 2010; Nakagawa Y. et al., 2019). &nbsp; 1.2.1. АРГИНИН-ВАЗОПРЕССИН (АВП) &nbsp; Результаты более ранних исследований позволили установить, что изменения физиологических констант осмотического и волемического гомеостаза оказывают влияние на уровни транскрипции гена аргинин вазопрессина (АВП) (Kondo N. et al., 2004). Кроме того, авторами цитируемой публикации была выявлена корреляция между концентрацией катионов натрия во внеклеточной жидкости и уровнем экспрессии гена аргинин вазопрессина. Было продемонстрировано также резкое усиление транскрипции гена АВП под влиянием осмотического стимула (Hindmarch C.C.T., Murphy D., 2010). Наряду с этим, было показано, что гиперосмотический стимул усиливает транскрипцию ряда генов, белки которых аккумулируются в задней доли гипофиза (Hindmarch C. et al., 2006). Выявлено, что активация транскрипции гена аргинин вазопрессина, под влиянием осмотического воздействия, демонстрирует более выраженную чувствительность к стимулу, в сравнении с другими нейропептидами задней доли гипофиза (Yue C. et al., 2008). Сложность вопроса в том, что к осмотическому стимулу чувствительны также гены гипоталамо-гипофизарной оси, принимающие участие в регуляции репродуктивной сферы (Qiu J. et al., 2007). В то же время, было установлено, что осмотические нагрузки оказывают специфическое влияние на экспрессию вполне определенной группы генов в супраоптическом ядре крысы (Johnson K.R. et al., 2015). При этом, необходимо отметить, что, вероятно, ген аргинин вазопрессина содержит нуклеотидную последовательность в области промотора, обладающей чувствительностью к изменениям показателей осмотического гомеостаза (Ponzio T.A. et al., 2012). Авторами установлено отличие в первичной последовательности нуклеотидов данного участка генов аргинин вазопрессина и окситоцина. Далее, сопоставляя классическую схему физиологического контроля осмотического гомеостаза и факты, подтверждающие участие эпигенетических механизмов, опираясь на выше изложенные результаты исследований, мы констатируем, что показатель экспрессии гена аргинин вазопрессина обладает чувствительностью к сдвигам осмоляльности внеклеточной жидкости организма. Вероятный механизм влияния физико-химических условий внеклеточной жидкости (концентрации хлорида натрия во внеклеточной жидкости) на состояние транскрипции гена аргинин вазопрессина, в основном, подтвердили ранее выполненные наблюдения (Kondo N. et al., 2004; Hindmarch C.C., Murphy D., 2010). При этом отмечается, что АВП, помимо регуляции осмотического гомеостаза, может отвечать за поведенческие реакции, поэтому, с точки зрения авторов, нарушения осмотического гомеостаза могут негативно отражаться на адаптивных поведенческих реакциях (Mitchell N.C. et al., 2018). Показано, что экспрессия гена аргинин вазопрессина демонстрирует высокий уровень пластичности, и что интенсивность метилирования ДНК в области помотора гена гормона может существенно изменяться в зависимости от состояния показателей осмотического гомеостаза организма (Greenwood M.P. et al., 2016). Сообщается о видоспецифических молекулярных механизмах, вовлеченных в индукцию транскрипции аргинин вазопрессина, на фоне дегидратации организма (Stewart L. et al., 2011). Высокий уровень пластичности эпигенетических систем контроля биосинтеза аргинин вазопрессина подтверждается тем фактом, что усиление транскрипции гена гормона регистрируется в условиях острого гиперосмотического стимула раствором хлорида натрия (Kawasaki M. et al., 2009). В настоящее время имеются данные и о том, какие энзиматические системы, отвечающие за ковалентную трансформацию хроматина принимают участие в изменении транскрипции гена аргинин вазопрессина (Archer T., 2015). Дальнейшие исследования, проведенные научными сотрудниками групппы Murphy D. показали, что к чувствительностью к осмотическому стимулу обладают целый ряд генов (Caprin2), белки которых могут быть важны в формировании адаптивного ответа супраоптических ядер гипоталамуса на изменения осмотического гомеостаза организма (Loh S.-Y. et al., 2017). При том, что показана роль гена Caprin2 в механизмах стабилизации матричной РНК аргинин вазопрессина (Konopacka A. et al., 2015). Высказанный тезис можно дополнить сведениями о том, что микро РНК также принимают участие в эпигенетической модуляции активности нейро-эндокринного контроля осмотического гомеостаза (Luo Y. et al., 2014). В этом блоке анализа данных литературы необходимо выделить тот факт, что аргинин вазопрессин может непосредственно контролировать экспрессию транспортного белка Na+,K+,2Cl- котранспортера в восходящей петле Генле нефрона (Konopacka A. et al., 2015). Однако, непосредственно усиление экспрессии гена Na+,K+,2Cl-котранспортера по влиянием аргинин вазопрессина, рассматривается в качестве долговременной АВП- зависимой стимуляции белка (Knepper M.A. et al., 2015). Вместе с тем, авторы обзора подчеркивают, что аргинин вазопрессин может контролировать в дистальных сегментах нефрона экспрессию таких транспортных белков, как: натрий-хлор котранспортирующий протеин, переносчик мочевины, некоторые субъединицы эпителиального натриевого канала порообразующих белков аквапоринов. Подчеркивается актуальность данных механизмов в изучении патогенеза заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы (Qian Q., 2018). Также анализируется АВП-зависимые системы внутриклеточной передачи сигнала (через протеин киназы) в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона, как звено индукции эпигенетического контроля экспрессии генов транспортных белков (Sanghi A. et al., 2014). С другой стороны, анализируется взаимосвязь различных изоформ аденилатциклаз и протеинкиназ в системе регуляции генов транспортных белков в эпителии собирательных трубочек (Roos K.P. et al., 2013). Завершая рассмотрение роли эпигенетических механизмов в поддержании осмотического гомеостаза, необходимо отметить участие АВП в долговременной стимуляции биосинтеза и экспрессии аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона (Wilson J.L.L. et al., 2013). Были установлены механизмы активации транскрипции гена аквапорина-2, включающие в себя механизмы внутриклеточной передачи сигнала, а также идентифицированы участки ДНК предполагаемого связывания регулятора транскрипции (Yua M.-J. et al., 2009). Проведен анализ метаболизма белка аквапорина-2 в эпителии собирательных трубочек канальцевого отдела нефрона и роль АВП в управлении транскрипции гена AQP2 (Jung H.J., Kwon T.H., 2016). Наряду с этим, авторы цитируемого обзор указывают на роль микро РНК (miR-32 и miR-137) в процессах внутриклеточного метаболизма протеина аквапорина-2. Оценивая роль эпигенетического контроля физиологических функций собирательных трубочек (Xiao Z. et al., 2016), авторы приходят к выводу, что баланс активности ядерных метилтрансфераз (Dot1lAC и Dot1lf/f) в эпителии данного сегмента нефрона, может оказывать существенное влияние на экспрессию белка аквапорин-2. Поскольку изменения в продукции и биологических эффектах аргинин вазопрессина имеют отношение не только к регуляции водно-солевого гомеостаза, но и к поведенческим реакциям человека, изучение эпигенетических процессов контроля, например, рецепторов АВП также является объектом междисциплинарных исследований (Bodden C. et al., 2017). &nbsp; 1.2.2. НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ &nbsp; Интерес к эпигенетическим системам контроля АНП также в некоторой степени обусловлен нейротропными эффектами гормона (Frieling H. et al., 2008). Были достаточно подробно изучены физиологически активные вещества, способные индуцировать транскрипцию генов атриального (АНП), мозгового (БНП) и С-типа натрийуретических пептидов, структура генов и самих натрийуретических гормонов (Gardner D.G. et al., 2007; Kuwahara К., Nakao К., 2010; Ichiki T., Burnett J.C., 2017; Nakagawa Y. et al., 2019). Вместе с тем, имеются данные о том, что АНП может синтезироваться эпителием канальцевого отдела нефрона (Dong L. et al., 2016; Pandey K.N., 2018). При этом, в некоторых обзорных публикациях высказывается тезис о важной практической значимости исследований эпигенетического контроля экспрессии генов натрийуретических пептидов (DiSalvo T.G., 2015; Man J. et al., 2018). Поскольку представляет интерес несколько аспектов данной проблемы: эффективность использования параметров синтеза и секреции натрийуретических пептидов в качестве диагностических маркеров ряда актуальных нозологий, исследования собственно механизмов контроля экспрессии генов этих гормонов и вовлеченность в этот процесс некоторых гормонов и цитокинов, участвующих в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек: ангиотензин-2, трансформирующий фактор роста-бета1, гормоны щитовидной железы (Sergeeva I.A., Christoffels V.M., 2013). Вместе с тем, данные литературы подчеркивают значение уровня экспрессии рецепторов натрийуретических пептидов в сердечно-сосудистой системе и ренальной паренхиме для понимания физиологических и патофизиологических эффектов гормонов (Pandey K.N., 2011; Kumar P. et al., 2014). Результаты экспериментальных исследований показали, что гипертрофия кардиомиоцитов токсического генеза сопровождается снижением продукции miR-133a на фоне усиления метилирования ДНК метилтрансферазами ДНК DNMT1 и DNMT3b, а также дозозависимым увеличением уровня м-РНК АНП и БНП (Huang L. et al., 2016). Снижение уровня miR-133a в миокарде было обнаружено у лабораторных крыс, подвергавшихся продолжительной инфузии ангиотензина-2 (Li Y. et al., 2016). Вместе с тем, авторы сообщают, что предварительное введение животным рекомбинантного АНП благоприятно сказывалось на динамике miR-133a. Показано, что в условиях неишемической кардиомиопатии наблюдается снижение экспрессии генов АНП и БНП в кардиомиоцитах на фоне усиления метилирования остатка лизина H3 гистона нуклеосомы (Ito E. et al., 2017). Наряду с этим, авторами публикации выявлена взаимосвязь биосинтеза АНП в кардиомиоцитах и продукции (miR-133a) микро РНК. Результаты дальнейших наблюдений показали, что микро РНК-30 может принимать участие в регуляции синтеза БНП (Nakagawa Y. et al., 2019). Важная роль в регуляторном эффекте гормона отводится его рецепторам. В этом смысле, привлекают внимание сведения о том, что уровень экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду, наиболее физиологически активных рецепторов к АНП (БНП), негативно коррелирует с параметрами энзиматической активности изоформы ДНК-метилтрансферазы DNMT3B (Shen K. et al., 2017). Наряду с этим, высказывается мнение о ключевой роли деацетилаз гистоновых белков (HDAC4) в регуляции экспрессии генов АНП И БНП в норме и при патологии (Hohl M. et al., 2013). В результате экспериментальных исследований установлено, что нарушения функционального состояния миокарда сопровождаются изменениями продукции АНП и БНП на фоне деметилирования H3K9 в промоторных областях генов данных белков и умеренного повышения ацетилирования Н3 гистона (H3K27ac) (Sergeeva I.A. et al., 2016). Тогда показатели ацетилирования H3K9 существенно не были изменены. Ранее полученные сведения также подчеркивают роль ацетилирования белков гистонов в регуляции экспрессии рецептора популяции А к натрийуретическому пептиду в ренальной паренхиеме, (Kumar P., Pandey K.N., 2009). По мнению авторы цитируемой публикации, ацетилтрансфераза белков гистонов (Р300), при участии специализированной микро РНК, может регулировать экспрессию гена гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида. В дальнейших исследованиях авторами было показано, что эпигенетический механизм регуляции экспрессии гуанилил циклазы-А/рецептора-А натрийуретического пептида (<em>Npr1</em>) на основе баланса ацетилирования гистонов (ацетилтрансфераза Р300 и деацетилазы гистонов HDAC1/2), может выполнять важную роль в поддержании физиологических констант волемического гомеостаза организма (Kumar P. et al., 2014). Вместе с тем, авторами высказывается мысль о том, что величина осмотического давления во неклеточной жидкости, уровень продукции ангиотензина-II и витамин Д могут оказывать влияние на показатели экспрессии гена <em>Npr1</em>. Подчеркивается, что амплификация генов (Nppa и Nppb), а также рецепторов натрийуретических пептидов, препятствует повышению кровяного давления, способствует усилению почечного кровотока, увеличению скорости клубочковой фильтрации, ограничивает процессы воспаления и фиброза в ренальной паренхме (Pandey K.N., 2018). Авторы цитируемого обзора также указывают, что натрийуретические пептиды обладают способностью сдерживать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Обращает на себя внимание тот факт, что значительное количество публикаций по данной тематике отмечают антагонизм физиологических эффектов натрийуретических пептидов и трансформирующего фактора роста бета1 (ТФР бета1). Причина такого внимания, по нашему мнению, объясняется фундаментальной ролью ТФР бета1 в ряде патогенетических механизмов нарушения функций органов сердечно-сосудистой системы и почек (Chen L. et al., 2018). В этом смысле, уместно привести данные о том, что ТФР бета1 может оказывать влияние на систему натрийуретических пептидов, подавляя транскрипцию гена <em>Npr1 -</em> основного рецептора гормонов<em> </em>в мышечном слое стенки аорты лабораторных мышей (Sen A. et al., 2016). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> <strong>&laquo;ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ</strong><strong> </strong><strong>МЕХАНИЗМЫ </strong><strong>В СИСТЕМЕ КОНТРОЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК В НОРМЕ&raquo; </strong> &nbsp; 1.Adli M., Parlak M., Li Y., El-Dahr S. Epigenetic States of Nephron Progenitors and Epithelial Differentiation. J Cell Biochem. 2015;116(6): 893&ndash;902 doi:10.1002/jcb.25048 &nbsp; 2.Hilliard S.A, El-Dahr S.S. Epigenetics mechanisms in renal development. Pediatr Nephrol. 2016;31(7):1055&ndash;1060 doi:10.1007/s00467-015-3228-x &nbsp; 3.Liu H., Chen S., Yao X., Li Y., Chen C.-H., Liu J., Saifudeen Z., El-Dahr S.S. Histone deacetylases 1 and 2 regulate the transcriptional programs of nephron progenitors and renal vesicles.Development. 2018;145,dev153619 doi:10.1242/dev.153619 &nbsp; 4.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev, 2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 5.Stocher D.P., Klein C.P., Saccomori A.B., August P.M., Martins N.C., Couto P.R.G, Hagen M.E.K., Mattй C. Maternal high-salt diet alters redox state and mitochondrial function in newborn rat offspring&rsquo;s brain. British Journal of Nutrition, 2018;119: 1003&ndash;1011 doi:10.1017/S0007114518000235 &nbsp; 6.Hilliard S.A., El-Dah S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale Journal of Biology and Medicine,2016;89(4):565-573 PMC5168832 &nbsp; 7.Mugatroyd C., Wu Y., Bockmuhl Y., Spengler D. The Janus face of DNA methylation in aging. Aging,2010;2(2):107-110 doi:10.18632/aging.100124 &nbsp; 8.Greenwood M.P., Greenwood M., Romanova E.V., Mecawi A.S., Paterson A., Sarenac O., Japundzic-Zigon N., Antunes-Rodrigues J., Paton J.F.R., Sweedler J.V., Murphy D. The effects of aging on biosynthetic processes in the rat hypothalamic osmoregulatory neuroendocrine system. Neurobiology of Aging, 2018; 65:178-191 doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2018.01.008 &nbsp; 9.Ho J., Kreidberg J.A. The Long and Short of MicroRNAs in the Kidney. J Am Soc Nephrol,2012;23: 400&ndash;404 doi: 10.1681/ASN.2011080797 &nbsp; 10.Trionfini P., Benigni A. MicroRNAs as Master Regulators of Glomerular Function in Health and Disease. J Am Soc Nephrol,2017;28:1686&ndash;1696 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2016101117 &nbsp; 11.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int. J. Mol. Sci., 2017; 18: 426 doi:10.3390/ijms18020426 &nbsp; 12.Lay A.C., Coward R.J.M. The Evolving Importance of Insulin Signaling in Podocyte Health and Disease. Front. Endocrinol,2018;9:693 doi: 10.3389/fendo.2018.00693 &nbsp; 13.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M., Kooman J.P., Stenvinkel P. The role of epigenetics in renal ageing. Nature Reviews Nephrology, 2017;13:471-482 doi:10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 14.Morigi M., Perico L., Benigni A. Sirtuins in Renal Health and Disease. Journal of the American Society of Nephrology, 2018;29(7):1799-1809 doi: 10.1681/ASN.2017111218 &nbsp; 15.Azzi A., Dallmann R., Casserly A., Rehrauer H., Patrignani A., Maier B., Kramer A., Brown S.A. Circadian behavior is light-reprogrammed by plastic DNA methylation, Nature Neuroscience,2014;17:377&ndash;382 doi:10.1038/nn.3651 &nbsp; 16.Zhang D., Yu Z., Cruz P., Kong Q., Li S., Kone B.C Epigenetics and the control of epithelial sodium channel expression in collecting duct. Kidney International, 2009; 75:260&ndash;267 doi:10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 17.Wei Q., Bhatt K., He H.-Z., Mi Q.-S., Haase V.H., Dong Z. Targeted Deletion of Dicer from Proximal Tubules Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury. J Am Soc Nephrol, 2010;21:756&ndash;761 doi: 10.1681/ASN.2009070718 &nbsp; 18.Chou Y.-H., Huang T.-M., Chu T.-S. Novel insights into acute kidney injury&ndash;chronic kidney disease continuum and the role of renin&ndash;angiotensin system. Journal of the Formosan Medical Association,2017;116:652e659 http://dx.doi.org/10.1016/j.jfma.2017.04.026 19.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol, 2017; 313:F262&ndash;F272 doi:10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 20.Taub M. Gene Level Regulation of Na,K-ATPase in the Renal Proximal Tubule Is Controlled by Two Independent but Interacting Regulatory Mechanisms Involving Salt Inducible Kinase 1 and CREB-Regulated Transcriptional Coactivators. Int. J. Mol. Sci, 2018;19:2086 doi:10.3390/ijms19072086 &nbsp; 21.Gildea J.J., Xu P., Kemp B.A., Carlson J,M., Tran HT, Bigler Wang D, et al. Sodium bicarbonate cotransporter NBCe2 gene variants increase sodium and bicarbonate transport in human renal proximal tubule cells. PLoS ONE, 2018;13(4): e0189464 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189464 &nbsp; 22.Ivy J.R., Evans L.C., Moorhouse R., Richardson RV, Al-Dujaili E.A.S., Flatman P.W., Kenyon C.J., Chapman K.E., Bailey M.A. Renal and Blood Pressure Response to a High-Salt Diet in Mice With Reduced Global Expression of the Glucocorticoid Receptor. Front. Physiol, 2018;9:848 doi: 10.3389/fphys.2018.00848 &nbsp; 23.Takeda Y., Demura M., Wang F., Karashima S., Yoneda T., Kometani M., Hashimoto A., Aono D., Horike S., Meguro-Horike M., Yamagishi M., Takeda Y. Epigenetic Regulation of Aldosterone Synthase Gene by Sodium and Angiotensin II. J Am Heart Assoc, 2018;7:e008281 doi: 10.1161/JAHA.117.008281 &nbsp; 24.Hua J.X., Ting Z.J., Chan C.H. Ion channels/transporters as epigenetic regulators? A microRNA perspective. Science china Life Sciences,2012;55(9):753&ndash;760 doi: 10.1007/s11427-012-4369-9 &nbsp; 25.Mladinov D., Liu Y., Mattson D.L., Liang M. MicroRNAs contribute to the maintenance of cell-type-specific physiological characteristics: miR-192 targets Na+/K+-ATPase b1. Nucleic Acids Research, 2013:41, No. 2 1273&ndash;1283 doi:10.1093/nar/gks1228 &nbsp; 26.Huang W., Liu H., Wang T., Zhang T., Kuang J., Luo Y., Chung S.S.M., Yuan L., Yang J.Y. Tonicity-responsive microRNAs contribute to the maximal induction of osmoregulatory transcription factor OREBP in response to high-NaCl hypertonicity. Nucleic Acids Research, 2011;39(2):475&ndash;485 doi:10.1093/nar/gkq818 &nbsp; 27.Luo Y., Liu Y., Liu M., Wei J., Zhang Y., Hou J., Huang W., Wang T., Li X., He Y., Ding F., Yuan L., Cai J., Zheng F., Yang J.Y. Sfmbt2 10th intron-hosted miR-466(a/e)-3p are important epigenetic regulators of Nfat5 signaling, osmoregulation and urine concentration in mice. Biochimica et Biophysica Acta, 2014;1839:97&ndash;106 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagrm.2013.12.005 &nbsp; 28.Chandrasekaran K., Karolina D.S., Sepramaniam S., Armugam A., Wintour E.M., Bertram J.F., Jeyaseelan K. Role of microRNAs in kidney homeostasis and disease. Kidney International,2012;81:617&ndash;627 doi:10.1038/ki.2011.448 &nbsp; 29.Ichii O., Horino T. MicroRNAs associated with the development of kidney diseases in humans and animals. J Toxicol Pathol,2018;31(1):23&ndash;34 doi:10.1293/tox.2017-0051 &nbsp; 30.Thomas M.J., Fraser D.J., Bowen T.Biogenesis, Stabilization, and Transport of microRNAs in Kidney Health and Disease. Non-coding RNA,2018;4(4):E30 doi:10.3390/ncrna4040030 &nbsp; 31.Hirohama D., Ayuzawa N., Ueda K., Nishimoto M., Kawarazaki W., Watanabe A., Shimosawa T., Marumo T., Shibata S., Fujita T. Aldosterone Is Essential for Angiotensin II-Induced Upregulation of Pendrin. J Am Soc Nephrol, 2018;29:57&ndash;68 doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2017030243 &nbsp; 32.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabetic nephropathy. Int. J. Med. Sci.,2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 33.Martini A.G., Xa L.K., Lacombe M.-J., Blanchet-Cohen A., Mercure C., Haibe-Kains B., Friesema E.C.H.., van den Meiracker A.H., Gross K.W., Azizi M., Corvol P., Nguyen G., Reudelhuber T.L., Danser A.H.J. Transcriptome Analysis of Human Reninomas as an Approach to Understanding Juxtaglomerular Cell Biology. Hypertension. 2017;69:1145-1155 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09179 &nbsp; 34.Sequeira-Lopez M.L.S., Weatherford E.T., Borges G.R., Monteagudo M.C., Pentz E.C., Harfe B.D., Carretero O., Sigmund C.D., Gomez R.A. The MicroRNA-Processing Enzyme Dicer Maintains Juxtaglomerular Cells. J Am Soc Nephrol,2010;21:460&ndash;467 doi: 10.1681/ASN.2009090964 &nbsp; 35.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W., Nishimoto M., Ayuzawa N., Watanabe A., Ueda K., Hirahashi J., Hishikawa K., Sakurai H., Shiota K., Fujita T. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol,2015;26:2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 36.Martini A.G., Danser A.H.J. Juxtaglomerular Cell Phenotypic Plasticity. High Blood Press Cardiovasc Prev,2017;24:231&ndash;242 doi 10.1007/s40292-017-0212-5 &nbsp; 37.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., Mьller S.-A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., Bцhm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest.2013;123(3):1359&ndash;1370 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 38.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E., Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development,2016;143:2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 39.Li Y., Cai X., Guan Y., Wang L., Wang S., Li Y. et al. Adiponectin Upregulates MiR-133a in Cardiac Hypertrophy through AMPK Activation and Reduced ERK1/2 Phosphorylation. PLoS ONE,2016;11(2):e0148482 doi:10.1371/journal.pone.0148482 &nbsp; 40.Hayashi M., Arima H., Goto M., Banno R., Watanabe M., Sato I., Nagasaki H., Oiso Y. Vasopressin gene transcription increases in response to decreases in plasma volume, but not to increases in plasma osmolality, in chronically dehydrated rats. Am J Physiol Endocrinol Metab,2006;290:E213&ndash;E217 doi:10.1152/ajpendo.00158.2005 &nbsp; 41.Greenwood M.P., Greenwood M., Gillard B.T., Loh S.Y., Paton J.F.R., Murphy D. Epigenetic Control of the Vasopressin Promoter Explains Physiological Ability to Regulate Vasopressin Transcription in Dehydration and Salt Loading States in the Rat. Journal of Neuroendocrinology, 2016;28(4):10.1111/jne.12371 doi: 10.1111/jne.12371 &nbsp; 42.Augera C.J., Cossa D., Augera A.P., Forbes-Lorman R.M. Epigenetic control of vasopressin expression is maintained by steroid hormones in the adult male rat brain. PNAS,2011;108(10):4242&ndash;4247 doi:10.1073/pnas.1100314108 &nbsp; 43.Park E.-J., Kwon T.H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press,2015;13:1-6 doi.org/10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 44.Jung H.J., Kwon T.-H. Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol,2016,311:F1318&ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 45.Bourque C.W. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci. 2008;9(7):519-531 doi: 10.1038/nrn2400 &nbsp; 46.Thornton S.N. Thirst and hydration: physiology and consequences of dysfunction. Physiol Behav. 2010;100(1):15-21 doi:10.1016/j.physbeh.2010.02.026 &nbsp; 47.Greenwood M.P., Mecawi A.S.,Hoe S.Z., Mustafa M.R., Johnson K.R., Al-Mahmoud G.A., Elias L.L.K., Paton J.F.R., Antunes-Rodrigues J., Gainer H., Murphy D., Hindmarch C.C.T. A comparison of physiological and transcriptome responses to water deprivation and salt loading in the rat supraoptic nucleus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015;<em> </em>308: R559&ndash;R568 doi:10.1152/ajpregu.00444.2014 &nbsp; 48.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 49.Zhuo J.L., Li X.C. New Insights and Perspectives on Intrarenal Renin-Angiotensin System: Focus on Intracrine/Intracellular Angiotensin II. Peptides. 2011; 32(7): 1551&ndash;1565 doi: 10.1016/j.peptides.2011.05.012 &nbsp; 50.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi:10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 52.Kuwahara К., Nakao К. Regulation and signifcance of atrial and brain natriuretic peptides as cardiac hormones. Endocrine Journal<em> </em>2010;57(7):555-565 PMID: 20571250 &nbsp; 53.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K.Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 &nbsp; 54.Kondo N., Arima H., Banno R., Kuwahara S., Sato I., Oiso Y. Osmoregulation of vasopressin release and gene transcription under acute and chronic hypovolemia in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;<em> </em>286(3): E337&ndash;E346 PMID:14613925 doi:10.1152/ajpendo.00328.2003 &nbsp; 55.Hindmarch C.C.T., Murphy D. The Transcriptome and the Hypothalamo Neurohypophyseal System. Pediatric Neuroendocrinology. Endocr Dev. 2010;17:1&ndash;10 https://doi.org/10.1159/000262523 &nbsp; 56.Hindmarch C., Yao S., Beighton G., Paton J., Murphy D. A comprehensive description of the transcriptome of the hypothalamoneurohypophyseal system in euhydrated and dehydrated rats. PNAS, 2006;103(5): 1609&ndash;1614 PMID:16432224 PMCID:PMC1360533 doi:10.1073/pnas.0507450103 &nbsp; 57.Mitchell N.C., Gilman T.L., Daws L.C., Toney G.M. High Salt Intake Enhances Swim Stress-Induced PVN Vasopressin Cell Activation and Active Stress Coping Psychoneuroendocrinology. 2018;93:29-38 https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2018.04.003 &nbsp; 58.Yue C., Mutsuga N., Sugimura Y., Verbalis J., Gainer H. Differential Kinetics of Oxytocin and Vasopressin Heteronuclear RNA Expression in the Rat Supraoptic Nucleus in Response to Chronic Salt Loading In vivo. Journal of Neuroendocrinology. 2008;20:227&ndash;232 PMID:18088359 doi: 10.1111/j.1365-2826.2007.01640.x &nbsp; 59.Hindmarch C.C., Murphy D. The transcriptome and the hypothalamo-neurohypophyseal system. Endocr Dev. 2010;17:1-10 Doi: 10.1159/000262523 &nbsp; 60.Qiu J., Yao S., Hindmarch C., Antunes V., Paton J., Murphy D. Transcription Factor Expression in the HypothalamoNeurohypophyseal System of the Dehydrated Rat: Upregulation of Gonadotrophin Inducible Transcription Factor 1 mRNA Is Mediated by cAMP-Dependent Protein Kinase A. J. Neurosci.2007;27(9):2196&ndash;2203 doi:10.1523/JNEUROSCI.5420-06.2007 &nbsp; 61.Johnson K.R., Hindmarch C.C.T., Salinas Y.D., Shi Y., Greenwood M., Hoe S.Z., et al. (2015) A RNASeq Analysis of the Rat Supraoptic Nucleus Transcriptome: Effects of Salt Loading on Gene Expression. PLoS ONE. 2015;10(4): e0124523 doi:10.1371/journal.pone.0124523 &nbsp; 62.Ponzio T.A., Fields R.L., Rashid O.M., Salinas Y.D., Lubelski D., Gainer H. Cell-Type Specific Expression of the Vasopressin Gene Analyzed by AAV Mediated Gene Delivery of Promoter Deletion Constructs into the Rat SON In Vivo. PloS One. 2012;7(11):e48860 doi: 10.1371/journal.pone.0048860 &nbsp; 63.Kawasaki M., Ponzio T.A., Yue C., Fields R.L., Gainer H. Neurotransmitter regulation of c-<em>fos </em>and vasopressin gene expression in the rat supraoptic nucleus. Exp Neurol. 2009; 219(1): 212&ndash;222 doi:10.1016/j.expneurol.2009.05.019 &nbsp; 64.Stewart L., Hindmarch C.C.T., Qiu J., Tung Y.-C. L., Yeo G.S.H., Murphy D. Hypothalamic Transcriptome Plasticity in Two Rodent Species Reveals Divergent Differential Gene Expression But Conserved Pathways. Journal of Neuroendocrinology. 2011; 23:177&ndash;185 PMID:21070396 doi: 10.1111/j.1365-2826.2010.02093.x &nbsp; 65.Archer T. Epigenetic Changes Induced by Exercise. Journal of Reward Defciency Syndrome. 2015;1(2):71-74 &nbsp; 66.Loh S.-Y., Jahans-Price T., Greenwood M.P., Greenwood M., Hoe S.-Z., Konopacka A., Campbell C., Murphy D., Hindmarch C.C.T. Unsupervised Network Analysis of the Plastic Supraoptic Nucleus Transcriptome Predicts Caprin2 Regulatory Interactions. eNeuro.2017;4(6). pii: ENEURO.0243-17.2017 doi: 10.1523/ENEURO.0243-17.2017 &nbsp; 67.Konopacka A., Greenwood M., Loh S.-Y., Paton J., Murphy D. RNA binding protein Caprin-2 is a pivotal regulator of the central osmotic defense response. eLife 2015;4:e09656 doi: 10.7554/eLife.09656 PMID:26559902 &nbsp; 68.Konopacka A., Qiu J., Yao S.T., Greenwood M.P., Greenwood M., Lancaster T., Inoue W., Mecawi A.S., Vechiato F.M., de Lima J.B., Coletti R., Hoe S.Z., Martin A., Lee J., Joseph M., Hindmarch C., Paton J., Antunes-Rodrigues J., Bains J., Murphy D. Osmoregulation requires brain expression of the renal Na-K-2Cl cotransporter NKCC2. J Neurosci.2015;35(13):5144-5155 doi: 10.1523/JNEUROSCI.4121-14.2015 &nbsp; 69.Knepper M.A., Kwon T.-H., Nielsen S. Molecular Physiology of Water Balance. N Engl J Med. 2015; 372(14): 1349&ndash;1358 doi:10.1056/NEJMra1404726 &nbsp; 70.Qian Q. Salt, water and nephron: Mechanisms of action and link to hypertension and chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2018; 23(Suppl Suppl 4): 44&ndash;49 doi:10.1111/nep.13465 PMID: 30298656 &nbsp; 71.Sanghi A., Zaringhalam M., Corcoran C.C., Saeed F., Hoffert J.D., Sandoval P., Pisitkun T., Knepper M.A.<strong> </strong>A knowledge base of vasopressin actions in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307: F747&ndash;F755 doi:10.1152/ajprenal.00012.2014 &nbsp; 72.Roos K.P., Bugaj V., Mironova E., Stockand J.D., Ramkumar N., Rees S., KohanD.E.Adenylyl Cyclase VI Mediates Vasopressin-Stimulated ENaC Activity. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 218&ndash;227 doi:10.1681/ASN.2012050449 PMCID: PMC3559481 PMID: 23264685 &nbsp; 73.Wilson J.L.L., Miranda C.A., Knepper M.A. Vasopressin and the Regulation of Aquaporin-2. Clin Exp Nephrol. 2013; 17(6): 10.1007/s10157-013-0789-5 doi:10.1007/s10157-013-0789-5 PMID: 23584881 &nbsp; 74.Yua M.-J., Miller R.L., Uawithya P., Rinschen M.M., Khositseth S., Braucht D.W.W., Chou C.L., Pisitkun T., Nelson R.D., Knepper M.A. Systems-level analysis of cell-specific AQP2 gene expression in renal collecting duct. PNAS. 2009;106(7): 2441&ndash;2446 https://doi.org/10.1073/pnas.0813002106 &nbsp; 75.Jung H.J., Kwon T.H.<strong> </strong>Molecular mechanisms regulating aquaporin-2 in kidney collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;<em> </em>311: F1318 &ndash;F1328 doi:10.1152/ajprenal.00485.2016 &nbsp; 76.Xiao Z., Chen L., Zhou Q., Zhang W. Dot1l deficiency leads to increased intercalated cells and upregulation of V-ATPase B1 in mice. Exp Cell Res. 2016; 344(2): 167&ndash;175. doi:10.1016/j.yexcr.2015.09.014 &nbsp; 77.Bodden C., van den Hove D., Lesch K.-P., Sachser N. Impact of varying social experiences during life history on behaviour, gene expression, and vasopressin receptor gene methylation in mice. Sci Rep. 2017; 7: 8719 doi:10.1038/s41598-017-09292-0 PMID: 28821809 &nbsp; 78.Frieling H., Bleich S., Otten J., Ro&uml;mer K.D., Kornhuber J., de Zwaan M., Jacoby G.E., Wilhelm J., Hillemacher T. Epigenetic Downregulation of Atrial Natriuretic Peptide but not Vasopressin mRNA Expression in Females with Eating Disorders is Related to Impulsivity. Neuropsychopharmacology. 2008;33:2605&ndash;2609 doi:10.1038/sj.npp.1301662 &nbsp; 79.Gardner D.G., Chen S., Glenn D.J., Grigsby C.L. Molecular Biology of the Natriuretic Peptide System Implications for Physiology and Hypertension. Hypertension. 2007;49:419-426 doi: 10.1161/01.HYP.0000258532.07418.fa &nbsp; 80.Ichiki T., Burnett J.C. Atrial Natriuretic Peptide. Old But New Therapeutic in Cardiovascular Diseases. Circ J.<em> </em>2017; 81:<strong> </strong>913&ndash;919 doi:10.1253/circj.CJ-17-0499 &nbsp; 81.Nakagawa Y., Nishikimi T., Kuwahara K. Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides. 2019;111:18-25 doi: 10.1016/j.peptides.2018.05.012 PMID:29859763 &nbsp; 82.Sergeeva I.A., Christoffels V.M. Regulation of expression of atrial and brain natriuretic peptide, biomarkers for heart developmentand disease. Biochim Biophys Acta. 2013;1832(12):2403-2413 doi: 10.1016/j.bbadis.2013.07.003 &nbsp; 83.Dong L., Wang H., Dong N., Zhang Ce., Xue B., Wu Q. Localization of corin and atrial natriuretic peptide expression in human renal segments. Clin Sci (Lond). 2016; 130(18): 1655&ndash;1664 doi:10.1042/CS20160398 &nbsp; 84.Pandey K.N. Molecular and genetic aspects of guanylyl cyclase natriuretic peptide receptor-A in regulation of blood pressure and renal function. Physiol Genomics. 2018;50(11):913-928 doi: 10.1152/physiolgenomics.00083.2018 &nbsp; 85.DiSalvo T.G. Epigenetic regulation in heart failure: part II DNA and chromatin. Cardiol Rev. 2015;23(6):269-281 doi:10.1097/CRD.0000000000000074 &nbsp; 86.Man J., Barnett P., Christofels V.M. Structure and function of the <em>Nppa</em>&ndash;<em>Nppb </em>cluster locus during heart development and disease. Cell Mol Life Sci. 2018;75(8):1435-1444 doi: 10.1007/s00018-017-2737-0 &nbsp; 87.Pandey K.N. Guanylyl Cyclase/Atrial Natriuretic Peptide Receptor-A: Role in the Pathophysiology of Cardiovascular Regulation. Can J Physiol Pharmacol. 2011; 89(8): 557&ndash;573 doi:10.1139/y11-054 &nbsp; 88.Kumar P., Periyasamy R., Das S., Neerukonda S., Mani I., Pandey K.N. All-Trans Retinoic Acid and Sodium Butyrate Enhance Natriuretic Peptide Receptor A Gene Transcription: Role of Histone Modification. Mol Pharmacol. 2014; 85(6):946-957 doi: 10.1124/mol.114.092221 &nbsp; 89.Huang L., Xi Z., Wang C, Zhang Y., Yang Z., Zhang S., Chen Y., Zuo Z. Phenanthrene exposure induces cardiac hypertrophy via reducing miR-133a expression by DNAmethylation. Sci Rep. 2016;6:20105 doi: 10.1038/srep20105 &nbsp; 90.Ito E., Miyagawa S., Fukushima S., Yoshikawa Y., Saito S., Saito T., Harada A., Takeda M., Kashiyama N., Nakamura Y., Shiozaki M., Toda K., Sawa Y. Histone Modification Is Correlated With Reverse Left Ventricular Remodeling in Nonischemic Dilated Cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2017;104:1531&ndash;1539 doi: 10.1016/j.athoracsur.2017.04.046 &nbsp; 91.Shen K., Tu T., Yuan Z., Yi J., Zhou Y., Liao X., Liu Q., Zhou X. DNA methylation dysregulations in valvular atrial fibrillation. Clinical Cardiology. 2017;40:686&ndash;691 doi: 10.1002/clc.22715 &nbsp; 92.Hohl M., Wagner M., Reil J.-C., M&uuml;ller S.A., Tauchnitz M., Zimmer A.M., Lehmann L.H., Thiel G., B&ouml;hm M., Backs J., Maack C. HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest<em>. </em>2013;123(3):1359&ndash;137 doi:10.1172/JCI61084 &nbsp; 93.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J. M., van der Made I., de Groot N.E., van de Werken H.J.G., Creemers E.E. Christoffels V.M. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016; 143(12):2135-2146 doi:10.1242/dev.132019 &nbsp; 94.Kumar P., Pandey K.N. Cooperative activation of <em>npr1</em> gene transcription and expression by interaction of ets-1 and P300. Hypertension. 2009; 54(1): 172&ndash;178 doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.133033 PMID: 19487584 &nbsp; 95.Kumar P., Tripathi S., Pandey K.N. Histone Deacetylase Inhibitors Modulate the Transcriptional Regulation of Guanylyl Cyclase/Natriuretic Peptide Receptor-A Gene. Interactive roles of modified histones, histone acetyltransferase, p300, and Sp1. Journal of biological chemistry. 2014; 289(10):6991-7002 doi: 10.1074/jbc.M113.511444 &nbsp; 96.Chen L., Yang T., Lu D.W., Zhao H., Feng Y.L., Chen H., Chen D.Q., Vaziri N.D., Zhao Y.Y. Central role of dysregulation of TGF-&beta;/Smad in CKD progression and potential targets of its treatment. Biomed Pharmacother. 2018;101:670-681 doi: 10.1016/j.biopha.2018.02.090 &nbsp; 97.Sen A., Kumar P., Garg R., Lindsey S.H., Katakam P.V.G., Bloodworth M., Pandey K.N. Transforming growth factor b1 antagonizes the transcription, expression and vascular signaling of guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor A &ndash; role of dEF1. FEBS Journal. 2016; 283(9):1767&ndash;1781 doi:10.1111/febs.13701 PMID:26934489 &nbsp; <strong>ГЛАВА 2. НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ </strong> <strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Приступая к обсуждению данной темы, считаем необходимым подчеркнуть, что, во-первых, в отличие от предыдущих разделов, при рассмотрении большинства факторов, включая факторы внешней среды, способных оказывать влияние на экспрессию генов, речь идет о надорганизменном уровне, чаще всего, о популяции. Во-вторых, косвенно затронуты вопросы участия эпигенетических механизмов в процессах наследования приобретенных признаков и их роли в эволюционных преобразований. Возможно, сочетание новых признаков, обусловленных не только мутациями, но и эпигенетическими механизмами внутри популяции, может оказать влияние на процессы микроэволюции. Необходимо отметить, что в современной литературе уделяется внимание поставленным вопросам. В частности, указывается, что предполагаемые глобальные изменения климатических условий учитывают актуальность эпигенетических преобразований для динамики адаптивных изменений популяций человека (Hu J., Barrett R.D.H., 2017). Поэтому, экспериментальные данные, полученные в исследованиях на животных позволяют, с одной стороны, расширить наши представления о роли эпигенетических система контроля адаптивных реакций на изменения факторов среды. С другой стороны, предположить возможность закрепления этих адаптивных преобразований экспрессии генов в ряду поколений. При этом, авторы цитируемого обзора, во-первых, подчеркивают важное значение эпигенетических механизмов для экологической пластичности различных видов животных. Во-вторых, приводят конкретные примеры передачи в последующие поколения эпигенетических изменений хроматина у некоторых видов млекопитающих. Наряду с этим, привлекают внимание сведения об устойчивых сочетаниях генов, выполняющих ведущую роль в формировании экологической пластичности животных к изменениям, например, температурного режима окружающей среды (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). Заслуживает внимания и тот факт, что комбинация данных генов в ряду позвоночных животных обладает достаточно высокой эволюционной консервативностью. Поэтому, необходимо отметить, что в современной литературе высказываются мнения о том, что эпигенетические преобразования, сформированные в генотипе родительских особей, могут выполнять принципиально важную функцию в эволюционном процессе, поскольку могут передаваться потомству и играть существенную роль в адаптивных реакциях потомства (Wang Y. et al., 2017). Авторы приводят ряд аргументов, подтверждающих возможность наследования эпигенетических трансформаций хроматина и у человека. Аналогичная точка зрения, относительно возможности наследования в поколениях эпигенетической модуляции экспрессии генов, обусловленной, в первую очередь, ковалентной модификацией хроматина, высказывается и в последующих публикациях (Norouzitallab P. et al., 2019). Вместе с тем, приведенные сведения о наследовании эпигенетических модификаций генома, во-первых, не являются общепризнанными. Во-вторых, возможный тип наследования эпигенетических трансформаций также мало изучен. Тем не менее, мы посчитали необходимым включить в обзор краткое упоминание об этих аспектах эпигенетики, поскольку возможность их реализации существует. Следовательно, рассматривая роль эпигенетических механизмов в адаптивных реакциях почки на факторы среды (не только внешних) в масштабе популяций, уместно принять к сведению возможность наследования эпигенетических перестроек в системе регуляции экспрессии генов, равно, как и их возможное участие в эволюционных процессах. Также, на наш взгляд, необходимо учитывать интересы практической медицины, особенно, если речь идет об участии эпигенетических процессов в патофизиологических механизмах заболеваний почек. В данном разделе, в качестве тем для обсуждения нами выбраны факторы внешней среды, в том числе и антропогенной природы. Наряду с этим, некоторые факторы, связанные с устойчивыми нарушениями физиологических констант организма также достаточно широко распространены в популяциях человека и заслуживают рассмотрения. <strong>2.1. ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, КАК ФАКТОР ИНДУКЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ</strong> &nbsp; Даже принимая к сведению тот факт, что представители биологического вида Homo sapiens sapiens проживают в искусственно созданной среде и используют различные способы формирования микроклимата своих жилищ, климатические факторы среды, в частности, температура среды, до настоящего времени оказывает исключительно важное влияние на человека (Cheshire W.P. Jr., 2016; Beker B.M. et al., 2018). Обсуждение вероятности стремительных изменений климатических условий на планете Земля не входит в круг наших задач. Вместе стем, мы исходим из того, что уже существующее разнообразие климатических условий различных географических широт, а также межсезонные флуктуации климатических условий можно рассматривать, как важный стимул в изучении роли эпигенетических процессов в адаптации организма к изменению температурного режима среды (Franks S.J., Hoffmann A.A., 2012; Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). В данном случае, температурный режим рассматривается в качестве одного из основных факторов среды, способных вызывать устойчивые эпигенетические изменения структуры ДНК человека, которые, направлены на повышение адаптивных возможностей популяции и, вероятно, могут передаваться по наследству (Giuliani C. et al., 2015). Вместе с тем, авторы иллюстрируют адаптивный характер эпигенетических изменений, адекватных геофизическим условиям проживания данных популяций человека. Почки наземных позвоночных животных (амниот) выполняют жизненно важную функцию поддержания постоянства внутренней среды организма. При этом, с одной стороны, физиологические и патофизиологические аспекты адаптации почек человека к изменению температурного режима среды постоянно находятся в центре внимания современной науки (Johnson R.J. et al., 2016; de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F., 2017). С другой стороны, участие эпигенетических механизмов в этих процессах требует более глубокого изучения. Тем не менее, установлено, что, в частности, тепловой стресс оказывает мощное влияние на перестройку метаболизма микро РНК в почках (Permenter M.G. et al., 2019). Вместе с тем, авторы цитируемой публикации отмечают органоспецифический характер изменений метаболизма микро РНК под влиянием повышения температуры. Ранее было показано, что белки семейства аквапорины также могут изменять свою экспрессию в почках и слюнных железах под влиянием температурного фактора (как повышение, так и понижение температуры) у позвоночных животных (Wollenberg Valero K.C. et al., 2014). <strong>2.2. </strong><strong>ГИПОКСИЯ.</strong> &nbsp; Наряду с температурным фактором, одним из важнейших факторов среды, способным оказать влияние на состояние эпигенетических механизмов человека, является гипоксия (Giuliani C. et al., 2015). Гипоксическая гипоксия может оказывать влияние на структурные показатели и функциональное состояние ренальной паренхимы через систему HIFs-протеинов, контролируя экспрессию генов, белки которых критически важны для регуляции деятельности почек (Poonit N.D. et al., 2018). С другой стороны, гипоксия ренальной паренхимы различного генеза рассматривается в качестве одного из базовых индукторов эпигенетических механизмов трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек человека (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Известно, что, стимулируемый гипоксией HIF-1альфа, является одним из ведущих активаторов эпигенетических механизмов (Perez-Perri J.I. et al., 2011). Являясь важным звном в системе адаптации почки к гипоксии, HIF-1альфа может быть непосредственно вовлечен в патогенетические механизмы хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). Установлено, что HIFs-зависимое угнетение метилирования гистонов (H3K9me3 и H3K27me3) может сопутствовать прогрессированию почечной недостаточности (Nangaku M. et al., 2017). Сообщается, что эпигенетические механизмы активации ренин-ангиотензиновой системы могут выполнять ключевую роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности (Chou Y.H. et al., 2017). Вместе с тем, показано, что HIF-1альфа на уровне транскрипции изменяет баланс экспрессии компонентов РАС в направлении стимуляции биосинтеза компонентов оси Ангиотензин-I-превращающий фермент (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецепторы против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1-рецепторов (Clarke N.E., Turner A.J., 2012; Macconi D. et al., 2014). Помимо того, что HIF-1альфа усиливает экспрессию АТ1-рецепторов и АСЕ, в условиях гипоксии в почке наблюдается резкая активация АСЕ-независимого пути образования Ангиотензин-I в присутствии индуцированного гипоксией лактат-химаза-зависимого механизма (Xie G. et al., 2017). В совокупности, индуцированное гипоксией смещение баланса в пользу оси Ангиотензин-I-превращающего фермента (АСЕ)/Ангиотензин-2/АТ1-рецептор против угнетения контура отрицательной обратной связи РАС АСЕ-2/Ангиотензин-1-7/MASS1 способствует активации воспаления, нарушению клеточного цикла клеток ренальной паренхимы, состоянию энергетического обмена нефроцитов, а также активации эпителиально-мезенхимальной трансформации (Macconi D. et al., 2014; Chou Y.H. et al., 2017). Эпигенетические механизмы, стимулированные гипоксией, выполняют важную роль в хронизации и прогрессирования почечной недостаточности, индуцируя нарушение функции подоцитов (Lin C.-L. et al., 2014) и мезангиума (Lu Z. et al., 2017). По мнению ряда исследователей, ключевым звеном в этом процессе является поражение проксимального отдела нефрона (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Наряду с этим приводятся аргументы о том, что стимулируемые семейством HIF-протеинов эпигенетический процессы являются перспективным объектом фармакологических методов сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Shoji K. et al., 2014). <strong>2.3. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ</strong> &nbsp; Гипергликемия, в подавляющем большинстве случаев, рассматривается в качестве симптома, сопутствующего течению сахарного диабета. Тем не менее, устойчиво повышенный уровень глюкозы во внеклеточной жидкости выступает в качестве самостоятельного патогенетического фактора ренальных дисфункций (Dounousi E. et al., 2015), способного инициировать дальнейшее прогрессирование почечной недостаточности при участии ковалентной трансформации хроматина (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Lu Z. et al., 2017). Обсуждая роль гипергликемии в эпигенетических механизмах перестройки функции почки, необходимо отметить, что данному симптому сахарного диабета 2-го типа сопутствует также изменения секреции инсулина, нарушения обменных процессов, усиление продукции активных форм кислорода, нарушение параметров системной и внутриорганной гемодинамики, повышение уровня HIF-1 (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). По мнению цитируемых авторов, HIF-1 обладает способностью стимулировать эпигенетические механизмы активации экспрессии ферментов деметилаз гистонов. Высказывается мнение о том, что гипергликемия в значительной степени ответственна за ряд характерных изменений систем передачи внутриклеточного сигнала в целом ряде различных популяций клеток почки, включая клетки канальцевого эптелия, фибробласты, эндотелиоциты, клетки мезангиума и подоциты (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). В обзоре указывается, что стимуляция фиброза тканей почки может усиливаться TGF-&beta;, индуцирующего повышение таких эпигенетических меток, как miR-29, H3K9/14Ac,<strong> </strong>H3K9Ac, H3K4me1 и H3K4me3, на фоне снижения H3K9me3. Указанные изменения могут сопровождаться усилением экспрессии гена <em>Agt</em> (ангиотензиногена) в проксимальных нефроцитах, вызванной ингибированием DNMT и повышением активности HDAC. С другой стороны, следует учитывая роль сопутствующих сахарному диабету изменений гемодинамических параметров на эпигенетические процессы. Известно, что устойчивое повышение кровяного давления может способствовать повышению экспрессии гена Асе (ангиотензин-превращающего фермента) в том числе и в почках через повышение уровня меток H3KAc и H3K4me, на фоне снижения экспрессии метки H3K9me2 (Liang M. et al., 2013; Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Эпигенетические механизмы патогенеза и прогрессирования гипертонической болезни рассмотрены в ряде обзорных публикаций (Friso S. et al., 2013; Wise I.A., Charchar F.J., 2016). Авторами цитируемых работ указан ряд генов, экспрессия которых тесно связана с течением гипертонии, включая гены ренина, АСЕ, рецепторов ангиотензина-2 и эндотелиальной NO-синтазы. Эпигенетическая перестройка экспрессии генов системы NO-синтаз может индуцироваться гипоксией (Fish J.E. et al., 2010) и гипергликемией (Advani A. et al., 2011; Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Показано, что ингибитор ферментов деацетилаз белков гистонов vorinostat способствует снижению албуминурии, отложению коллагена IV клетками мезангиума, а также оксидативный стресс в экспериментальной модели сахарного диабета 1 типа (Advani A. et al., 2011). <strong>2.4. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ</strong> &nbsp; Широко известно нефротоксическое действие тяжелых металлов. Наряду с этим в литературе имеются отдельные сведения об их эпигенетических эффектах (Ruiz-Hernandez A. et al., 2015). В частности, авторами показано усиление метилирование ДНК в зависимости от продолжительности экспозиции к кадмию, a также общая тенденция к гипометилированию ДНК на фоне повышения свинца в крови. Относительно ртути, экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что ртуть может изменить характер метилирования ДНК. В эмбриональных стволовых клетках крысы метилртуть уменьшала пролиферацию нервных клеток, в связи с гипометилированием ДНК. Также авторы цитируемой публикации сообщают, что механизмы индукции тяжелыми металлами эпигенетической перестройки ДНК остаются крайне мало изучены. Поскольку высоко токсичные тяжелые металлы (ртуть, кадмий и свинец) в организм человека поступают, как правило, в следовых количествах не вызывая острого токсического эффекта, представляет интерес анализ их влияния на изменение обменных процессов в организме, эндокринных функций поджелудочной железы, в патогенезе резистентности тканей к инсулину и избыточной массы тела (Kuo C.-C. et al., 2013). Действительно, эпигенетические эффекты тяжелых металлов могут быть индуцированы достаточно низкими уровнями поступления ксенобиотиков, как правило, не превышающие санитарные нормы. Наиболее ранние публикации, посвященные данной тематике, содержат информацию о том, что, например, тяжелый металл Со2+ может стимулировать процессы транскрипции некоторых белков независимо от внутриклеточной эндогенной продукции активных форм кислорода (Salnikow K. et al., 2000). В дальнейшем были непосредственно указаны индуцированные Со2+, HIF‐1&alpha;-зависимые эпигенетические механизмы, связанные с ферментными системами метилирования ДНК и ацетилирования гистонов (Maxwell P., Salnikow K., 2004). В современной литературе роль эпигенетических механизмов в реализации токсических и канцерогенных эффектов тяжелых металлов широко признана (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Также широко признана важность роли HIF‐1&alpha;-зависимых эпигенетических механизмов, индуцируемых тяжелыми металлами (Salnikow K. et al., 2008; Nagasawa H., 2011; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013; Eskandani M. et al., 2017). Было также показано, что стимуляция кобальтом отложений белков внеклеточного матрикса, а также индукция регуляторных пептидов VEGF и эритропоэтина связаны с HIF‐1&alpha; (Tanaka T. et al., 2005). По нашему мнению, научная новизна предлагаемого подхода, состоит в том, что впервые было предложено теоретически обоснованное эпигенетическими механизмами контроля экспрессии генов объяснение патогенеза смертельно опасных онкологических заболеваний, индуцированных тяжелыми металлами. При этом, патогенез этих заболеваний не рассматривался, как результат прямого повреждения ДНК. Был разработан подход, основанный на малигнизирующих эффектах тяжелых металлов, обусловленных специфической ковалентной модификацией хроматина, изменяющей экспрессию генов (Salnikow K., Zhitkovich A., 2008; Salnikow K. et al., 2008). Продуктивность такого подхода была подтверждена последующими результатами исследований (Chervona Y, Costa M., 2012; Brocato J.,<strong> </strong>Costa M., 2013). Результаты исследований in vitro на культуре малигнизированных клеток показали, что присутствие в среде тяжелых металлов оказывает существенное влияние на уровни HIF-1&alpha; в клетках, а также на состояние экспрессии генов, идентифицированных, как гены факторов транскрипции, маркеров дифференциации клеток, цитокинов и факторов роста, протеинкиназ, супрессоров опухолей и онкогенов (Bae S. et al., 2012). По данным авторов, им удалось выделить группу генов, чувствительных, в частности, к ионам Со2+. Установлено также, что тяжелые металлы, через процессы ацетилирования белков-гистонов, регулирует экспрессию гена внеклеточной супероксид дисмутазы<strong> </strong> (Hattori S. et al., 2016). С другой стороны, показано, что применение в эксперименте ингибитора деацетилаз гистоновых белков (valproic acid), способствует ослаблению патофизиологических эффектов HIF-1&alpha; (Luo H.-M. et al., 2013; Kim Y.J. et al., 2017). Наряду с этим, показано, что HIF-1&alpha; может регулировать не только ковалентную модификацию хроматина, но и биосинтез малых некодирующих РНК, способных определять биосинтез белка на уровне транскрипции или трансляции (Kwak J. et al., 2018). Действительно, в литературе имеются данные о том, что HIF могут оказывать влияние на системы метаболизма некодирующих малых РНК (Ho J.J. et al., 2012; Ibrahim A.A. et al., 2017). При этом, в исследованиях in vitro установлена связь между присутствием в среде дихлорида кобальта, HIFs протеинами и показателями экспрессии клетками микро РНК (Silakit R. et al., 2018). Приводятся данные о том, что HIF-зависимые механизмы, через систему микро РНК принимают участие в регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов (Kwak J. et al., 2018). Механизмы индукции Со2+ процессов воспаления занимают важное место в патогенезе кобальтовой интоксикации, однако роль эпигенетических механизмов, определяющих синтез (в том числе и микро РНК) провоспалительных факторов белковой природы изучены пока не достаточно (Kumanto M. et al., 2017). По нашему мнению, в литературе проведен достаточно детальный анализ роли тяжелых металлов в индукции базовых механизмов эпигенетической трансформации систем контроля экспрессии генов. В тоже время, нельзя исключить определенных органоспецифических особенностей их реализации. Например, в почках. При том, что ренальная паренхима является одной из основных мишеней для данной группы ксенобиотиков. <strong>2.5. ЭНДОКРИНОПАТИИ</strong> &nbsp; Течение эндокринопатий связано с тем, что на состояние эпигенетических механизмов может одновременно оказывать существенное влияние несколько факторов. Пример такого комбинированного влияния мы уже рассматривали, анализируя эпигенетические эффекты гипергликемии. Вместе с тем, фактор неадекватной секреции инсулина и изменение чувствительности тканей к гормону не является второстепенным и может участвовать в эпигенетических механизмах регуляции деятельности почки (Shiels P.G. et al., 2017). Авторы цитируемого обзора рассматривают роль инсулина в эпигенетической системе контроля деятельности почек в процессе возрастных изменений функции органа. В этом смысле, представляют интерес сведения о базовых эпигенетических механизмах, способных детерминировать резистентность тканей к регуляторному воздействию инсулина (Seok S. et al., 2018). Сложность точной оценки степени влияния различных факторов (гипергликемия, изменение чувствительности тканей к инсулину, оксидативный стресс и т.д) течения сахарного диабета второго типа на перестройку экспрессии генов &mdash; вполне объективная проблема. Вместе с тем, в литературе имеются данные о том, что собственно резистентность к инсулину может, через регуляцию метилирования гистонов, принимать участие в патофизиологических механизмах нарушении целостности слоя подоцитов, провоцируя усиление альбуминурии и прогрессирование нефропатии (Lizotte F. et al., 2016). Действительно, ранее экспериментально было подтверждено участие инсулина в регуляции экспрессии генов мыши и человека через систему метилирования ДНК (Kuroda A. et al., 2009). Известно также, что альдостерон через систему метилирования гистонов может непосредственно регулировать экспрессию гена альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала дистального отдела нефрона &alpha;<em>ENaC</em> (Kone B.C., 2013), а также эндотелина-1 (Welch A.K. et al., 2016). Высказывается мнение, что понимание этих эпигенетических механизмов альдостерона представляет интерес, как в лечении гипертонической болезни, так и в борьбе с избыточным весом (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В качестве потенциального индуктора эпигенетической трансформации гуморальных систем контроля гомеостатических функций почек можно упомянуть гормоны щитовидной железы. В литературе имеются указания на регуляторные эффеты гормонов щитовидной железы, рассматриваемых, как природные ингибиторы ацетилазы белков-гистонов (Re A. et al., 2016). Также установлено, что эпигенетические эффекты тироксина стимуляции деацетилазы гистонов-5 (HDAC5) могут реализовываться через путь передачи сигнала, сопряженный с интегрином &alpha;v&beta;3/PKD/HDAC5 (Liu X. et al., 2014). В литературе представлены данные и о том, что в условиях гипофункции щитовидной железы также наблюдается закономерное изменение экспрессии некоторых генов через механизм импринтинга (Hu Z. et al., 2014; Leow M.K., 2016). Следовательно, как гипо- так и гипертиреоз могут рассматриваться в качестве потенциальных индукторов эпигенетической перестройки гуморальных систем контроля деятельности почки. Поскольку широко известен тот факт, что нарушение тиреоидного статуса организма усиливает риск заболевания почек через активацию РАС (Kobori H. et al., 1999). <strong>2.6. </strong><strong>ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПАТОГЕННЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ</strong> &nbsp; Воспалительные реакции тканей почки человека в ответ на инфекционные и неинфекционные заболевания, анализируются с учетом их популяционных особенностей с позиций современных взглядов на филогенез выделительной системы и принципы антропогенеза (Chevalier R.L., 2017). В литературе подчеркивается роль эпигенетических механизмов в эволюционных аспектах формирования адаптивных реакций иммунной системы и тканей почки. При этом, особое внимание уделяется механизмам иммунопатологии почки. В связи с этим в ряде публикаций высказывается мнение о том, что у человека эпигенетическая перестройка (метилирование и ацетилирование гистонов) клеток моноцитарного ряда, направленная на регуляцию выработки провоспалительных факторов, может сохранятся и передаваться дочерним клеткам, определяя особенности течения заболевания (Venet F., Monneret G., 2018). По мнению некоторых исследователей, эпигенетические изменения в иммунной системе, вызванные хроническим воспалением и повышенным окислительным стрессом, могут рассматриваться в качестве базового патогенетического механизма патологии почек и могут приводить к необратимым нарушениям ренальной паренхимы (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Помимо этого, на основе результатов популяционных исследований была проанализирована возможная роль микрофлоры организма человека в эпигенетической перестройке иммунных реакций, связанных с риском заболеваний почек (Uy N. et al., 2015). Дальнейшие исследования показали, что состояние микрофлоры организма может оказывать влияние на риск заболевания почек через эпигенетические механизмы перестройки внутрипочечной РАС (Marques F.Z. et al., 2017). По мнению некоторых авторов, нарушения функции почек могут быть тесно связаны с нарушениями микрофлоры кишечника, поскольку данный показатель оказывает влияние на состояние иммунитета кишечника таким образом, что он больше не может поддерживать физиологический контроль микробиоты (Syed-Ahmed M., Narayanan M., 2019). Авторы цитируемого обзора рассматривают эпигенетическую активацию провоспалительных реакций, возможно, за пределами почечной паренхимы, как мощный индуктор патологических изменений органа. Аналогичную точку зрения высказывают и другие авторы, обращая внимание на тот факт, что эпигенетические механизмы могут выполнять определенную роль в патогенезе прогрессирующей почечной недостаточности на фоне нарушений микрофлоры кишечника (Lu C.C. et al., 2018). Наряду с эим, привлекают внимание сведения о том, что метаболиты микрофлоры кишечника могут оказывать влияние на состояние внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы. Предполагая наличие патогенетических механизмов активации внутрипочечных систем гуморального контроля гомеостатических функций почек &mdash; ренин-ангиотензиновой системы. Показана актуальность эпигенетической индукции РАС и при вирусной инвазии (Chandel N. et al., 2013). <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ</strong> &laquo;<strong>НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ АКТИВАЦИИ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Hu J., Barrett R.D.H. Epigenetics in natural animal populations. J Evol Biol. 2017;30(9):1612-1632 doi: 10.1111/jeb.13130 2.Wollenberg Valero K.C., Pathak R., Prajapati I., Bankston S., Thompson A., Usher J., Isokpehi R.D. A candidate multimodal functional genetic network for thermal adaptation. PeerJ. 2014;2:e578 doi: 10.7717/peerj.578 &nbsp; 3.Wang Y., Liu H., Sun Z. Lamarck rises from his grave: parental environment-induced epigenetic inheritance in modelorganisms and humans. Biol Rev Camb Philos Soc. 2017;92(4):2084-2111 doi: 10.1111/brv.12322 &nbsp; 4.Norouzitallab P., Baruah K, Vanrompay D., Bossier P. Can epigenetics translate environmental cues into phenotypes? Sci Total Environ. 2019;647:1281-1293 doi: 10.1016/j.scitotenv.2018.08.063 &nbsp; 5.Cheshire W.P. Jr. Thermoregulatory disorders and illness related to heat and cold stress. Auton Neurosci. 2016;196:91-104 doi: 10.1016/j.autneu.2016.01.001 &nbsp; 6.Beker B.M., Cervellera C., De Vito A., Musso C.G. Human Physiology in Extreme Heat and Cold. Int Arch Clin Physiol. 2018;1:001 &nbsp; 7.Franks S.J., Hoffmann A.A. Genetics of climate change adaptation. Annu Rev Genet. 2012;46:185-208 doi: 10.1146/annurev-genet-110711-155511 &nbsp; 8.Giuliani C., Bacalini M.G., Sazzini M., Pirazzini C., Franceschi C., Garagnani P., Luiselli D. The epigenetic side of human adaptation: hypotheses, evidences and theories. Ann Hum Biol, 2015; 42(1): 1&ndash;9 doi: 10.3109/03014460.2014.961960 &nbsp; 9.Johnson R.J., Stenvinkel P., Jensen T., Lanaspa M.A., Roncal C., Song Z., Bankir L., S&aacute;nchez-Lozada L.G.Metabolic and Kidney Diseases in the Setting of Climate Change, Water Shortage, and Survival Factors. J Am Soc Nephrol. 2016;27(8):2247-2256 doi: 10.1681/ASN.2015121314 &nbsp; 10.de Lorenzo A., Lia&ntilde;o F. High temperatures and nephrology: The climate change problem. Nefrologia. 2017;37(5):492-500 doi: 10.1016/j.nefro.2016.12.008 &nbsp; 11.Permenter M.G., McDyre B.C., Ippolito D.L., Stallings J.D. Alterations in tissue microRNA after heat stress in the conscious rat: potential biomarkers of organ-specific injury. BMC Genomics. 2019;20(1):141 doi: 10.1186/s12864-019-5515-6 &nbsp; 12.Poonit N.D., Zhang Y.C., Ye C.Y., Cai H.L., Yu C.Y., Li T., Cai X.H. Chronic intermittent hypoxia exposure induces kidney injury in growing rats. Sleep Breath. 2018;22(2):453-461 doi: 10.1007/s11325-017-1587-1 &nbsp; 13.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID 07315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 14.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 15.Shoji K., Tanaka T., Nangaku M. Role of hypoxia in progressive chronic kidney disease and implications for therapy. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23(2):161-168 doi: 10.1097/01.mnh.0000441049.98664.6c &nbsp; 16.Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; 17.Chou Y.H., Huang T.M., Chu T.S. Novel insights into acute kidney injury-chronic kidney disease continuum and the role of renin-angiotensin system. J Formos Med Assoc. 2017;116(9):652-659 doi: 10.1016/j.jfma.2017.04.026 &nbsp; 18.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396. doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 19.Lin C.-L., Lee P.-H., Hsu Y.-C. et al. MicroRNA-29a Promotion of Nephrin Acetylation Ameliorates Hyperglycemia-Induced Podocyte Dysfunction. J Am Soc Nephrol. 2014; 25(8):1698&ndash;1709 doi: 10.1681/ASN.2013050527 &nbsp; 20.Lu Z.,Liu N., Wang F. Epigenetic Regulations in Diabetic Nephropathy. J. Diabetes Res. 2017; 2017: 780505 doi: 10.1155/2017/7805058 &nbsp; 21.Dounousi E., Duni A., Leivaditis K. et al. Improvements in the Management of Diabetic Nephropathy. Rev Diabet Stud. 2015; 12(1-2): 119&ndash;133 doi: 10.1900/RDS.2015.12.119 &nbsp; 22.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol. Metab. Syndr. 2014; 6: 17 doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 23.Ruiz-Hernandez A., Kuo C.-C., Rentero-Garrido P. et al. Environmental chemicals and DNA methylation in adults: a systematic review of the epidemiologic evidence. Clin Epigenetics. 2015; 7(1): 55 doi: 10.1186/s13148-015-0055-7 &nbsp; 24.Kuo C.-C., Moon K., Thayer K.A., Navas-Acien A. Environmental Chemicals and Type 2 Diabetes: An Updated Systematic Review of the Epidemiologic Evidence. Curr Diab Rep. 2013; 13(6): 831&ndash;849 doi: 10.1007/s11892-013-0432-6 &nbsp; 25.Salnikow K., Su W., Blagosklonny M.V., Costa M. Carcinogenic metals induce hypoxia-inducible factor-stimulated transcription by reactive oxygen species-independent mechanism. Cancer Res. 2000;60(13):3375-3378 PMID: 10910041 &nbsp; 26.Tanaka T., Kojima I., Ohse T, Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M.Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Lab Invest. 2005;85(10):1292-1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 27.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 &nbsp; 28.Chai Y.C., Mendes L.F., van Gastel N., Carmeliet G., Luyten F.P. Fine-tuning pro-angiogenic effects of cobalt for simultaneous enhancement of vascular endothelial growth factor secretion and implant neovascularization. Acta Biomater. 2018;72:447-460 doi: 10.1016/j.actbio.2018.03.048 &nbsp; 29.Karaczyn A., Ivanov S., Reynolds M., Zhitkovich A., Kasprzak K.S., Salnikow K. Ascorbate depletion mediates up-regulation of hypoxia-associated proteins by cell density and nickel. J Cell Biochem. 2006;97(5):1025-1035 doi:10.1002/jcb.20705 &nbsp; 30.Yuan Y., Hilliard G., Ferguson T., Millhorn D.E. Cobalt inhibits the interaction between hypoxia-inducible factor-alpha and von Hippel-Lindau protein by direct binding to hypoxia-inducible factor-alpha. J Biol Chem. 2003;278(18):15911-15916 doi:10.1074/jbc.M300463200 &nbsp; 31.Stenger C., Naves T., Verdier M., Ratinaud M.H.The cell death response to the ROS inducer, cobalt chloride, in neuroblastoma cell lines according to p53 status. Int J Oncol. 2011;39(3):601-609 doi:10.3892/ijo.2011.1083 &nbsp; 32.Chimeh U., Zimmerman M.A., Gilyazova N., Li P.A. B355252, A Novel Small Molecule, Confers Neuroprotection Against Cobalt Chloride Toxicity In Mouse Hippocampal Cells Through Altering Mitochondrial Dynamics And Limiting Autophagy Induction. Int J Med Sci. 2018;15(12):1384-1396 doi:10.7150/ijms.24702 &nbsp; 33.Shrivastava K., Ram M.S., Bansal A., Singh S.S., Ilavazhagan G.Cobalt supplementation promotes hypoxic tolerance and facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat brain. High Alt Med Biol. 2008;9(1):63-75 doi: 10.1089/ham.2008.1046 34.Jeon E.S., Shin J.H., Hwang S.J., Moon G.J., Bang O.Y., Kim H.H.Cobalt chloride induces neuronal differentiation of human mesenchymal stem cells through upregulation of microRNA-124a. Biochem Biophys Res Commun. 2014;444(4):581-587 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.114 &nbsp; 35.Chen Y., Zhao Q., Yang X., Yu X., Yu D., Zhao W.. Effects of cobalt chloride on the stem cell marker expression and osteogenic differentiation of stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Cell Stress Chaperones. 2019 doi: 10.1007/s12192-019-00981-5 &nbsp; 36.Matsumoto M., Makino Y., Tanaka T., Tanaka H., Ishizaka N., Noiri E., Fujita T., Nangaku M. Induction of Renoprotective Gene Expression by Cobalt Ameliorates Ischemic Injury of the Kidney in Rats. J Am Soc Nephrol 14: 1825&ndash;1832, 2003 PMID:12819242 &nbsp; 37.Tanaka T., Kojima I., Ohse T., Ingelfinger J.R., Adler S., Fujita T., Nangaku M. Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model. Laboratory Investigation. 2005;85: 1292&ndash;1307 doi:10.1038/labinvest.3700328 &nbsp; 38.Tan L., Lai X., Zhang M., Zeng T., Liu Y., Deng X., Qiu M., Li J., Zhou G., Yu M., Geng X., Hu J., Li A. A stimuli-responsive drug release nanoplatform for kidney-specific anti-fibrosis treatment. Biomater Sci. 2019;7(4):1554-1564 doi: 10.1039/c8bm01297k 39.Nagasawa H. Pathophysiological response to hypoxia - from the molecular mechanisms of malady to drug discovery: drug discovery for targeting the tumor microenvironment. J Pharmacol Sci. 2011;115(4):446-452 PMID: 21422725 &nbsp; 40.Eskandani M., Vandghanooni S., Barar J., Nazemiyeh H., Omidi Y. Cell physiology regulation by hypoxia inducible factor-1: Targeting oxygen-related nanomachineries of hypoxic cells. Int J Biol Macromol. 2017;99:46-62 doi: 10.1016/j.ijbiomac.2016.10.113 &nbsp; 41.Czarnek K., Terpiłowska S., Siwicki A.K.Selected aspects of the action of cobalt ions in the human body. Cent Eur J Immunol. 2015;40(2):236-242 doi:10.5114/ceji.2015.52837 &nbsp; 42.Lawrence H., Deehan D.J., Holland J.P., Anjum S.A., Mawdesley A.E., Kirby J.A., Tyson-Capper A.J.. Cobalt ions recruit inflammatory cells <em>in vitro</em> through human Toll-like receptor 4. Biochem Biophys Rep. 2016;7:374-378 doi: 10.1016/j.bbrep.2016.07.003 &nbsp; 43.Anjum S.A., Lawrence H., Holland J.P., Kirby J.A., Deehan D.J., Tyson-Capper A.J. Effect of cobalt-mediated Toll-like receptor 4 activation on inflammatory responses in endothelial cells. Oncotarget. 2016;7(47):76471-76478 doi: 10.18632/oncotarget.13260 &nbsp; 44.Shweta, Mishra K.P., Chanda S., Singh S.B., Ganju L.A comparative immunological analysis of CoCl2 treated cells with in vitro hypoxic exposure. Biometals. 2015;28(1):175-185 doi: 10.1007/s10534-014-9813-9 &nbsp; 45.Liang Y., Zhen X., Wang K., Ma J. Folic acid attenuates cobalt chloride-induced PGE2 production in HUVECs via the NO/HIF-1alpha/COX-2 pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2017;490(2):567-573 doi:10.1016/j.bbrc.2017.06.079 &nbsp; 46.Kumanto M., Paukkeri E.-L., Nieminen R., Moilanen E. Cobalt(II) Chloride Modifies the Phenotype of Macrophage Activation. Basic &amp; Clinical Pharmacology &amp; Toxicology, 2017;121:98&ndash;105 doi: 10.1111/bcpt.12773 &nbsp; 47.Friso S., Carvajal C.A., Fardella C.E., Olivieri O. Epigenetics and arterial hypertension: the challenge of emerging evidence. Transl Res. 2015;165(1):154-165 doi: 10.1016/j.trsl.2014.06.007 &nbsp; 48.Wise I.A., Charchar F.J. Epigenetic Modifications in Essential Hypertension. Int J Mol Sci. 2016; 17(4): 451 doi: 10.3390/ijms17040451 &nbsp; 49.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 50.Seok S., Kim Y.C., Byun S., Choi S., Xiao Z., Iwamori N., Zhang Y., Wang C., Ma J., Ge K., Kemper B., Kemper J.K. Fasting-induced JMJD3 histone demethylase epigenetically activates mitochondrial fatty acid &beta;-oxidation. J Clin Invest. 2018;128(7):3144-3159 doi: 10.1172/JCI97736 &nbsp; 51.Lizotte F., Denhez B., Guay A., G&eacute;vry N., C&ocirc;t&eacute; A.M., Geraldes P. Persistent Insulin Resistance in Podocytes Caused by Epigenetic Changes of SHP-1 in Diabetes. Diabetes. 2016;65(12):3705-3717 doi:10.2337/db16-0254 &nbsp; 52.Kuroda A., Rauch T.A., Todorov I. et al. Insulin Gene Expression Is Regulated by DNA Methylation. PLoS One. 2009; 4(9): e6953 doi: 10.1371/journal.pone.0006953 &nbsp; 53.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 54.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 55.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 56.Hu Z., Zhuo X., Shi Y. et al. Iodine deficiency up-regulates monocarboxylate transporter 8 expression of mouse thyroid gland. Chin Med J (Engl). 2014;127(23):4071-4076 &nbsp; 57.Leow M.K. A Review of the Phenomenon of Hysteresis in the Hypothalamus&ndash;Pituitary&ndash;Thyroid Axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2016; 7: 64 doi: 10.3389/fendo.2016.00064 &nbsp; 58.Kobori H., Ichihara A., Miyashita Y. et al. Local renin-angiotensin system contributes to hyperthyroidism-induced cardiac hypertrophy. J Endocrinol. 1999;160(1):43-47 &nbsp; 59.Chevalier R.L. Evolutionary Nephrology. Kidney Int Rep. 2017; 2(3): 302&ndash;317 doi: 10.1016/j.ekir.2017.01.012 &nbsp; 60.Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression. Nat Rev Nephrol. 2018;14(2):121-137 doi: 10.1038/nrneph.2017.165 &nbsp; 61.Syed-Ahmed M., Narayanan M. Immune Dysfunction and Risk of Infection in Chronic Kidney Disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26(1):8-15 doi: 10.1053/j.ackd.2019.01.004 &nbsp; 62.Uy N., Graf L., Lemley K., Kaskel F. Effects of Gluten-Free, Dairy-Free Diet on Childhood Nephrotic Syndrome and Gut Microbiota. Pediatr Res. 2015; 77(1-2): 252&ndash;255 doi: 10.1038/pr.2014.159 &nbsp; 63.Marques F.Z., Nelson E., Chu P.Y. et al. High-Fiber Diet and Acetate Supplementation Change the Gut Microbiota and Prevent the Development of Hypertension and Heart Failure in Hypertensive Mice. Circulation. 2017;135(10):964-977 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545 &nbsp; 64.Lu C.C., Ma K.L., Ruan X.Z., Liu B.C. Intestinal dysbiosis activates renal renin-angiotensin system contributing to incipient diabeticnephropathy. Int J Med Sci. 2018;15(8):816-822 doi: 10.7150/ijms.25543 &nbsp; 65.Chandel N., Husain M., Goel H. et al. VDR hypermethylation and HIV-induced T cell loss. J Leukoc Biol. 2013; 93(4): 623&ndash;631 doi: 10.1189/jlb.0812383 <strong>ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ</strong> &nbsp; Обсуждая физиологические и патофизиологические аспекты эпигенетического контроля экспрессии генов клеток ренальной паренхимы, необходимо учитывать, что почки обладают автономной системой продукции тканевых гормонов, с одной стороны, принимающих участие в системе ауторегуляции гомеостатических функций и внутриорганного кровотока. С другой стороны, способных индуцировать эпигенетическую трансформацию экспрессии регуляторных и транспортных белков в интересах системного контроля гомеостаза. Вместе с тем, данным эпигенетическим системам контроля экспрессии генов отводится важная патофизиологическая роль в индукции патогенеза почечной недостаточности. Следовательно, еще одним объектом исследований молекулярной биологии и генетики в изучении патогенеза заболеваний почек являются принципиально новые фармакологические методы сдерживания прогрессирования почечной недостаточности. <strong>3.1. РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)</strong> &nbsp; Для того чтобы более полно охарактеризовать результаты эпигенетической перестройки локальной внутрипочечной РАС для функции почек, мы позволим себе кратко упомянуть широко известную схему функционирования внутрипочечной РАС. Согласно существующим представлениям, утвердившимся в мировой литературе, в почке основным местом синтеза ренина являются специализированные клетки ЮГА. Субстрат ренина &ndash; ангиотензиноген, синтезируется в печени. Основные регуляторные эффекты ангиотензина-II, образующегося в результате поступательной конверсии ангиотензиногена в ангиотензин-I при участии ренина, а затем и в ангиотензин-II при участии ангиотензин-превращающего фермента-1 (АПФ-1), сосредоточены на уровне проксимального сегмента нефрона и кровеносных сосудов почки, главным образом, через АТ1-популяцию рецепторов. Благодаря этим эффектам ангиотензин-II осуществляет контроль кровяного давления, волемического гомеостаза, параметров ионного и кслотно-основного гомеостаза организма, а также принимает участие в ауторегуляции почечного кровотока. Некоторые авторы не исключают, что в норме ангиотензиноген может в небольших количествах синтезироваться нефроцитами проксимального отдела нефрона (Kobori H. et al., 2013). Вместе с тем, результаты экспериментальных исследований указывают, что главным источником ангиотензиногена в норме является печень (Matsusaka T. et al., 2012). Помимо АПФ-1, в почке достаточно высокие уровни активности АПФ-2, отвечающего за образование ангиотензина-1-7, отвечающего за механизмы отрицательной обратной связи к ангиотензину-II, хотя, строго говоря, ангиотензин-1-7 антагонистом октапептида не является. В указанной схеме преобразования ангиотензиногена в ангиотензин-II регуляторным ферментом является ренин. При этом, более ранние источники литературы указывали роль процесса ацитилирования гистонов в контроле прогрессирования заболеваний почек, сердца, легких (Bush E.W., McKinsey T.A., 2010). В обсуждении роли преобразований экспрессии компонентов ренин-ангиотензиновой системы почки в процессах патогенеза почечной недостаточности, высказывается мысль о том, что индукцию экспрессии ренина/проренина в канальцевом эпителии следует рассматривать в качестве одного из ключевых событий (Prieto M.C. et al., 2013). Рассматривается роль усиления экспрессии ренина в канальцевом отделе нефрона в патогенезе фиброза почки и гипертонической болезни (Prieto M.C. et al., 2013; Gonzalez A.A., Prieto M.C., 2015). В литературе анализируются возможные молекулярные механизмы индукции экспрессии гена ренина в почках, включая механизмы экспансии ренин-секретирующих клеток за пределы юкста-гломерулярного аппарата (Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A., 2010; Kurtz A., 2012). В настоящее время экспансия экспрессии гена ренина (за счет рекрутирования новых, ранее не синтезировавших ренин клеток) рассматривается, как результат, в основном, деятельности эпигенетических механизмов (Gomez R.A., 2017). С другой стороны, эпигенетические системы контроля экспрессии гена ренина сохраняют свою актуальность не только для тканей почки, но и для процессов кроветворения, иммунокомпетентных клеток и т. д. (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2018). Необходимо отметить, что, по мнению ряда авторов, ангиотензин-II следует рассматривать в качестве одного из основных факторов, способствующих прогрессированию почечной недостаточности, через нарушение внутриорганной гемодинамики, стимуляцию фиброза органа, активацию провоспалительных факторов, ограничение клеточного цикла канальцевого эпителия и нарушение обменных процессов в нефроцитах (Kobori H. et al., 2013). Указывается, что по мере прогрессирования почечной недостаточности концентрации ангиотензина-II в тканях почки могут существенно повышаться, на фоне незначительных изменений уровня октапептида в системном кровотоке (Matsusaka T. et al., 2012; Kobori H. et al., 2013). Привлекает внимание тот факт, что существенному увеличению внутриренальной продукции ангиотензина-II, на фоне прогрессирования почечной недостаточности, сопутствует отчетливый прирост биосинтеза белков-компонентов РАС: ангиотензиногена, проренина, АПФ-1 и АТ1-рецепторов ангиотензина-II (основной популяции рецепторов, отвечающих за большинство физиологических и патофизиологических эффектов ангиотензина-II), не только в проксимальных нефроцитах, но и в атипичных очагах активности РАС - эпителии дистальных отделов нефрона (Kobori H. et al., 2013). Авторы цитируемой публикации детально не обсуждают возможную роль эпигенетических механизмов в перестройке внутрипочечной РАС по мере нарастания патологических изменений ренальной паренхимы. Тем не менее, сама логика излагаемых фактов подводит к этому вопросу. Постараемся выяснить, насколько обосновано такое предположение. Действительно, дальнейшие исследования показали, что экспрессия компонентов РАС может регулироваться эпигенетическими механизмами на разных этапах онтогенеза (Tain Y.-L. et al., 2017; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017, Witasp A. et al., 2017). При этом, эпигенетическая модуляция экспрессии компонентов РАС рассматривается, в качестве одного из ведущих патогенетических механизмов целого ряда опасных заболеваний (Tain Y.-L. et al., 2017). В частности, показано, что эпигенетические изменения критически важны для понимания перехода острой почечной недостаточности в хроническую форму (Rodr&iacute;guez-Romo R. et al., 2015). В литературе мы встречаем данные о том, что в условиях экспериментальной модели фетального программирования подтверждено участие эпигенетических факторов в регуляции уровней экспрессии АТ1 рецепторов ангиотензина-II (Bogdarina I. et al., 2007; Wu L. et al., 2016). Важным является тот факт, что эпигенетические механизмы, усиливая синтез компонентов РАС, создают условия для активации внутриклеточных (аутокринных) эффектов ангиотензина-II, что, по мнению некоторых авторов, является базовым патогенетическим механизмом РАС-зависимых повреждений тканей почек и сердца (De Mello W.C., 2015). В качестве иллюстрации к высказанному мнению можно привести данные о том, что ацетилирование гистонов 3 (H3Ac), а также их триметилирование (H3K4me3) и диметилирование (H3K9me2) может способствовать высвобождению промотора гена АПФ-1 в почечной паренхиме, обеспечивая биосинтез фермента (Liang M. et al., 2013). С одной стороны, в соответствии с классическим представлением о деятельности РАС, АПФ-1 в нашем организме присутствует в избытке и не является лимитирующим фактором в процессах образования ангиотензина-II. Но если оценивать упомянутый факт с позиций формирования полноценно функционирующей внутриклеточной РАС, то он приобретает совершенно иное значение (Abadir P.M. et al., 2012; Ellis B. et al., 2012). Действительно, по данным литературы, повышение экспрессии в тканях почки гена АПФ-1 является маркером неблагоприятного течения диабетической нефропатии (Thomas M.C., 2016). В дополнение к сказанному, можно привести сообщение группы исследователей, выявивших в условиях диабетической нефропатии усиление внутриклеточной продукции ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах, обусловленное ацетилированием (H3K9) и триметилированием (H3K4me3) белка гистона-3 (Marumo T. et al., 2015). По мнению авторов, выявленный эффект может в равной степени свидетельствовать, как о повышении функциональной нагрузки на данный сегмент нефрона, так и о включении патофизиологических механизмов, индуцирующих повреждение данной популяции клеток канальцевого эпителия. Мнение о том, что повышение экспрессии ангиотензиногена в проксимальных нефроцитах может рассматриваться в качестве маркера прогрессирования почечной недостаточности, высказывают и другие авторы (O&#39;Leary R. et al., 2016; Bourgeois C.T. et al., 2017). Патофизиологические и эпигенетические механизмы этого феномена требуют более глубокого исследования. Однако, установлено, что на процессы эпигенетического контроля синтеза ангиотензиногена проксимальными нефроцитами могут оказывать влияние такие факторы, как интерферон-гамма (Satou R. et al., 2013), IL-6 (O&#39;Leary R. et al., 2016) и половые стероидные гормоны (Bourgeois C.T. et al., 2017). Наряду с этим, ангиотензин-II также обладает способностью модулировать состояние экспрессии белков в тканях почки, стимулируя повышение экспрессии АТ1 рецепторов и трансформирующего фактора роста-бета1, на фоне угнетения АПФ-2 (Macconi D. et al., 2014). Эпигенетические механизмы, инициируемые на стадии острой почечной недостаточности, могут рассматриваться в качестве фактора, создающего предпосылки прогрессирования почечной недостаточности, формируя неблагоприятный прогноз течения заболевания (Beckerman P. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Lee-Son K., Jetton J.G., 2016). В контексте обсуждаемой темы уместно напомнить, что фармакологические ингибиторы РАС (ингибиторы АПФ-1, антагонисты АТ1 рецепторов и ингибиторы ренина) довольно широко и успешно применяются, в том числе, при решении проблемы сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности. Применение данной группы препаратов способствует ослаблению протеинурии, предотвращает поражение канальцевого эпителия, содействует ограничению воспаления и фиброза почки (Macconi D. et al., 2014). Поэтому, вполне логичным является вопрос о возможном участии блокаторов РАС в нормализации изменений, индуцированных эпигенетической перестройкой хроматина. Установлено, что в условиях острой почечной недостаточности токсического генеза, ренопротекторные свойства антагониста АТ1 рецепторов (лозартана) обусловлены сдерживанием, в том числе, эпигенетических механизмов, индуцирующих десквамацию подоцитов и усиление протеинурии (Hayashi K. et al., 2015). В частности, авторами выявлено, что лозартан влияет на состояние метилирования промотора гена белка нефрина. По некоторым данным, в условиях экспериментальной модели диабетической нефропатии, лозартан может оказывать умеренный благоприятный эффект на состояние эпигенетических механизмов в тканях почки крыс (Reddy M.A. et al., 2013). В дальнейшем, в условиях ранее примененной экспериментальной модели, авторы показали, что лозартан эффективно блокирует эпигенетические механизмы (через регуляцию процессов ацетилирования H3K9/14Ac) экспрессии генов, ответственных за стимуляцию синтеза ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и моноцитарного хемоаттрактанта протеина-1 (MCP-1), являющихся важными медиаторами повреждения тканей почек (Reddy M.A. et al., 2014). На основании полученных данных авторы цитируемой публикации делают вывод о том, что наиболее эффективная фармакологическая терапия почечной недостаточности должна базироваться на комбинированном применении ингибиторов РАС и специфических модуляторов эпигенетических механизмов. Аналогичную точку зрения высказываются и другие авторы, предполагая, что к наиболее благоприятным терапевтическим результатам может привести сочетанное назначение нефрологическим пациентам ингибитора АПФ-1 и ингибитора деацетилазы гистонов (HDACI) (Zhong Y. et al., 2013). Признавая эффективность лозартана в ограничении метилирования гистонов Harshman L.A. и Zepeda-Orozco D. (2016) видят перспективность клинического использования в нефрологической практике препаратов, относящихся к группе ингибиторов HDACI. Наряду с этим, высказывается мнение о роли микро-РНК в эпигенетических механизмах активации локальной РАС почек при хронической почечной недостаточности (Witasp A. et al., 2017). В литературе высказывается мнение о том, что изучение эпигенетических механизмов функционирования внутриклеточной РАС является фундаментальным направлением современной медицинской науки, призванное решать наиболее актуальные практические задачи в области нефрологии и заболеваний сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические аспекты перестройки внутрипочечной (внутриорганной) РАС принципиально важны для понимания патофизиологических механизмов нарушения деятельности почек, сопряженных с усилением внутриклеточной продукции ангиотензина-II. Во-первых, эпигенетическая модификация хроматинового комплекса приводит к появлению новых атипичных очагов интенсивной продукции ангиотензина-II в канальцевом эпителии проксимального и дистального отдела нефрона. Во-вторых, самодостаточная (содержащая все основные компоненты) внутриклеточная РАС канальцевого эпителия переключается на аутокринный и паракринный механизмы, с одной стороны, ослабляет свою роль в физиологической регуляции гомеостатических функций почек. С другой стороны, активация внутриклеточной РАС все более нацелена на патофизиологические механизмы усиления повреждения ткани через нарушения энергетического обмена клетки (De Mello W.C., 2017). Кроме того, активируемые эпигенетическими механизмами гены белков-компонентов РАС, через повышение продукции ангиотензина-II, запускают новый виток каскадного усиления ковалентной модификации хроматина, где в качестве индуктора эпигенетических преобразований, напрямую или опосредовано выступает сам ангиотензин-II. Об этом убедительно свидетельствует эффективность применения блокаторов РАС в отношении эпигенетической трансформации хроматина клеток почки. В-третьих, в доступной нам литературе имеются единичные косвенные данные, позволяющие судить о том, насколько эффективно проникают внутрь клеток (в том числе в эпителий канальца) фармакологические ингибиторы РАС (Foster D.R. et al., 2009). При том, что существует очевидная потенциальная возможность с помощью ингибиторов РАС оказывать влияние на внутриклеточные эффекты ангиотензина-II, нацеленные на регуляцию экспрессии генов (da Silva Novaes A. et al., 2018). При этом мы можем только предполагать характер возможного терапевтического действия селективных ингибиторов на внутриклеточную РАС. В-четвертых, данное направление исследований способствует разработке принципиально новых фармакологических препаратов, способствующих более эффективному решению практических задач не только в нефрологии, но и в борьбе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и в области онкологии. <strong>3.2. МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ.</strong> &nbsp; Анализ фармакологических способов контроля метаболизма минералокортикоидов вовлечен в довольно широкий круг задач, далеко выходящий за пределы изучения патогенеза почечной недостаточности (Zhang D. et al., 2009; Welch A.K. et al., 2016; Bavishi C. et al., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Azzam Z.S. et al., 2017). Однако, роль альдостерона в патогенезе заболеваний почек, по-прежнему занимает одно из центральных мест (Currie G. et al., 2016). Строго говоря, альдостерон синтезируется вне почки. Тем не менее, мы посчитали возможным рассмотрение эпигенетических эффектов, связанных с его метаболизмом в контексте анализируемого вопроса, поскольку его физиологические, патофизиологические и фармакологические аспекты тесно связаны с функционированием локальной РАС коры надпочечников и внутрипочечной РАС (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Возможно, такое объединение может иметь и более обоснованный аргументы, однако, данный вопрос требует дополнительного изучения (De Mello W.C., 2017). Тем не менее, уже известные факты, широко применяемые в практической медицине (Bavishi C. et al., 2016; Currie G. et al., 2016), дают нам право дополнить выше изложенные аргументы сведениями о роли эпигенетических механизмов в патофизиологии альдостерона и РААС. Позволим себе еще одно краткое замечание. В процессе филогенеза появление у амниот минералокортикоидов произошло относительно недавно &ndash; в связи с выходом позвоночных животных на сушу. В то время, как у низших позвоночных (анамний) функцию минералокортикоидов выполнял кортизол (Dolomatov S.I. et al., 2012). Вероятно, поэтому мы наблюдаем интерференцию эффектов альдостерона и глюкокортикоидов на процессы реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона человека (Feraille E., Dizin E., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). В данном случае упоминание о минералокортикоидной функции глюкокортикоидов следует рассматривать, как попытку более полно оценить обсуждаемые процессы. Возможно, рассмотрение регуляторных эффектов альдостерона, необходимо начать с того, что наиболее важными стимулами интенсивности его секреции в коре надпочечников являются: повышение содержания ионов калия во внеклеточной (внутрисосудистой) жидкости и ангиотензина-II, образующийся в локальной (внутриорганной) РАС надпочечников и почек (Feraille E., Dizin E., 2016; Kawarazaki W., Fujita T., 2016; Nehme A., Zibara K., 2017). Поскольку стимулирующее действие ангиотензина-II на уровень секреции альдостерона реализуется через АТ1-популяцию рецепторов, уместно напомнить, что ранее была установлена роль эпигенетических механизмов в управлении экспрессией АТ1 рецепторов, в том числе и в корковом веществе надпочечников (Bogdarina I. et al., 2007; Liang M. et al., 2013). Кроме того, показано, что механизмы фетального программирования, обусловленные даже непродолжительным повышением кортизола в крови матери могут усиливать экспрессию их рецепторов у плода (Liang M. et al., 2013; Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). По мнению авторов цитируемых публикаций, такой механизм может способствовать неадекватной стимуляции реабсорбции натрия в зрелом возрасте, приводя к системным нарушениям параметров гемодинамики. Кроме того, авторы отмечают, что активация реабсорбции натрия в дистальном отделе нефрона может осуществляться и за счет триметилирования of H3K36, сопровождающегося подавлением экспрессии гена 11&beta;-гидроксистероид дегидрогеназы-2, отвечающей за метаболический клиренс глюкокортикоидов. Необходимо подчеркнуть, что патофизиологические механизмы альдостерона в почках непосредственно сопряжены со стимуляцией фиброгенеза в тканях органа, повреждением подоцитов и нарастанием протеинурии (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). В современной литературе мы наблюдаем повышение интереса к эпигенетическим механизмам перестройки работы почки, связанных с изменением экспрессии транспортных систем натрия, калия и хлора в различных сегментах нефрона (Tain Y.L., Hsu C.N., 2017). Одно из центральных мест этого направления исследований прочно занимает эпителиальный натриевый канал (ENaC) дистального отдела нефрона (Duarte J.D. et al., 2012; Kone B.C., 2013; Yu Z. et al., 2013). В цитируемых источниках сообщается, что альдостерон стимулирует транскрипцию гена белка альфа-субъединицы EnaC (&alpha;ENaC) через активацию фермента глюкокортикоид-индуцируемую киназу-1, подавляющую активность Dot1a (метилтрансферазу белков-гистонов H3K79), транскрипционного фактора Af9 и гистоновой деацетилазы Sirt1, изменяя активность комплекса Dot1/Af9. Кроме того, в литературе имеются данные о том, что индуцированная альдостероном модификация хроматина может способствовать усилению экспрессии гена эндотелина-1 в соединительных трубочках внутренней медуллы (Welch A.K. et al., 2016). Поскольку рецепторам минералокортикоидов отводится важная роль в реализации эпигенетических эффектов альдостерона, могут представлять интерес данные о том, какова роль данной популяции рецепторов в регуляции экспрессии генов, чувствительных к влиянию альдостерона (Ueda K. et al., 2014). Привлекают внимание сообщения о том, что эпигенетические изменения в системе РААС могут принципиально нарушать механизмы стимуляции секреции альдостерона в корковом веществе надпочечников, ослабляя регуляторную роль внутриорганной РАС почек и надпочечников, выводя на первые позиции совершенно иные факторы (например, лептин), непосредственно не связанные с функциональным состоянием почек и не привязанные к параметрам водно-солевого обмена (Kawarazaki W., Fujita T., 2016). Таким образом, проведенный анализ данных литературы показал, что эпигенетические механизмы перестройки метаболизма альдостерона являются важным фактором в патогенезе ренальных дисфункций и патологических нарушений системной гемодинамики. Установлено, что эпигенетические механизмы затрагивают: систему регуляции метаболизма неполовых стероидов; контролирующих экспрессию транспортных белков дистального отдела нефрона; секрецию физиологически активных пептидов в канальцевом отделе нефрона. Кроме того, есть основания предполагать, что процессы регулирования секреции альдостерона также могут подвергаться эпигенетическим изменениям, приводя к неадекватной стимуляции продукции гормона. Возможно, совокупность выявленных закономерностей позволяет некоторым авторам утверждать, что вызванная эпигенетической перестройкой хроматина неограниченная активация РААС и взаимное усиление патофизиологических эффектов ангиотензина-II и альдостерона является одним из базовых патогенетических механизмов хронических заболеваний почек и органов сердечно-сосудистой системы (De Mello W.C., 2017). <strong>3.3. ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА-бета1 </strong> &nbsp; Согласно данным литературы, трансформирующий фактор роста-бета1 (ТФР-бета1) принадлежит к суперсемейству цитокинов, в состав которых, помимо ТФР-бета, входит большое количество белков, например, ВМР, в норме имеющих важное значение для цитодифференцировки тканей и процессов заживления ран (Shi M. et al., 2011). В стимуляции внутриренального синтеза ТФР-бета1важную роль играет ангиотензин-II через АТ1 популяцию рецепторов (Reddy M.A. et al., 2014). Между тем, авторы цитируемого источника отмечают, что антагонисты АТ1 рецепторов и блокаторы АПФ-1 оказывают умеренное благоприятное воздействие на процессы фиброза органа при хронической почечной недостаточности, поскольку существуют РАС-независимые пути индукции ТФР-бета1. Известно, что ТФР-бета1 и ТФР-бета3 является ключевым фактором стимуляции фиброгенеза ткани почки в условиях хронической почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Обнаружено, что патологические нарушения почек в условиях экспериментальных моделей острой почечной недостаточности сопровождаются достаточно быстрым приростом продукции ТФР-бета1 в тканях почки, в том числе, благодаря активации эпигенетических механизмов (Zager R.A. et al., 2011), нарушая нормальное течение репаративных процессов в почке (Bonventre J.V., Yang L., 2011). В экспериментальных условиях острой почечной недостаточности in vivo и в моделировании острого токсического воздействия на культивируемые проксимальные нефроциты было установлено, что стимуляция метилирования Н3 (H3K4mе3) предшествует резкому повышению уровня мРНК ТФР-бета1 в ткани (Zager R.A., Johnson A.C.M., 2010). Результаты экспериментальных исследований подтверждают, что эпигенетическая активация гена ТФР-бета1 происходит в условиях острой почечной недостаточности, способствуя хронизации заболеваний почек (Sun G. et al., 2014). Поскольку ТФР-бета1 может участвовать в метастазировании злокачественных опухолей, является одним из основных индукторов фиброза почек, печени, легких, кожи, проблеме клинического применения анти-ТФР-бета терапии, основанной, в том числе, на эпигенетических механизмах, уделяется значительное внимание, как наиболее перспективному направлению в лечении целого ряда опасных заболеваний (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015). В частности, анализируется эффективность различных способов подавления патогенетических ТФР-бета1-заисимых механизмов через селективное ингибирование популяции II-типа рецепторов цитокина (Doi S. et al., 2011), применение антисывороток ТФР-бета1 протеина (Zeisberg M., Zeisberg E.M., 2015), использование селективных блокаторов активности деацетилаз гистоновых белков (HDAC) (Guo W. et al., 2009). Хотя, по мнению некоторых авторов, в качестве основной мишени специфических блокаторов деацетилаз гистонов следует рассматривать фермент HDAC класса I, которая, возможно, критически важна для стимуляции ТФР-бета1-зависимого фиброза почек (Liu N. et al., 2013). Также, некоторыми авторами высказывается мнение о целесообразности фармакологической коррекции баланса активности феерментов ацетилтрансфераз гистонов (HATs) и ферментов деацетилаз гистонов (HDACs) (Yuan H. et al., 2013). Необходимо отметить, что в литературе представлены обзоры, содержащие достаточно глубокий и всесторонний анализ возможных системных терапевтических эффектов ингибиторов энзиматической активности HDACs, нацеленных на предотвращение фиброза внутренних органов, включая почки, а также других модуляторов эпигенетических изменений в ренальной паренхиме (Van Beneden K. et al., 2013; Tang J., Zhuang S., 2015). Приводятся аргументы в пользу терапевтической эффективности ингибиторов метилирования в развитии ТФР-бета1-зависимого фиброгенеза почки (Bechtel W. et al., 2010). При этом, в качестве наиболее актуальной мишени перспективных препаратов предлагается фермент метилтрансфераза 7/9 (SET7/9), осуществляющая монометилирование остатка лизина 4 белка-гистона H3 (H3K4me1) (Sasaki K. et al., 2016). На том основании, что некоторые виды микроРНК (в частности, miR-29b) обладают способностью подавлять некоторые просклерозирующие эффекты ТФР-бета1, предполагается, данное направление также может быть в перспективе применено для сдерживания прогрессирующей почечной недостаточности (Wing M.R. et al., 2013). Установлено, что некоторые микроРНК (микро РНК-21 и микро ТНК-192), могут рассматриваться в качестве индукторов ТФР-бета1-зависимого тубулоинтерстициального фиброза и гломерулосклероза (Liu R. et al., 2015). Стимулированное ТФР-бета1 повышение транскрипции микро РНК<em>-192</em> подтверждено в опытах in vitro в культуре клеток (человека и мыши) мезангиума, подоцитов, эндотелиоцитов и канальцевого эпителия (Kato M. et al., 2013). Авторам также удалось установить, что стимуляция ТФР-бета1 транскрипции микро РНК<em>-192</em> зависит от нескольких участков ацетилирования гистона Н3 (H3K9, H3K14 и H3K27). Кроме того, авторами данной публикации высказывается мысль о том, что микро РНК-192 принадлежит особая роль в каскадном усилении просклерозирующих эффектов ТФР-бета1 через активацию транскрипции микро РНК-200b и микро РНК-200c, повышающих экспрессию генов коллагена-1альфа2 (<em>Col1a2</em><em>), коллагена-4альфа1(</em><em>Col4a1</em>) и самого ТФР-бета1 (<em>TGF-</em>&beta;<em>1</em>). С другой стороны, известно, что ТФР-бета1 через Smad3-протеин, стимулирует образование микро РНК-21, активирующей, в свою очередь, экспрессию генов collagen I и fibronectin, а также способствующей повышению уровня &alpha;-SMA в почке (Wing M.R. et al., 2013). Показано, что ТФР-бета1 через активацию фермента метилирования гистонов H3K4-метилтрансферазы SET7/9, повышает экспрессию генов, запускающих, процессы фиброгенеза в почке. Напротив, подавление SET7/9 ингибирует экспрессию индуцируемых ТФР-бета1 генов фиброза (Reddy M.A, Natarajan R., 2015; Dressler G.R., Patel S.R., 2015; Hilliard S.A., El-Dahr S.S., 2016). Возможно, медиаторами эффекта ТФР-бета1 в отношении активности SET7/9 являются продукты реакции, катализируемой ферментом 12/15-липоксигеназы (Yuan H. et al., 2016). Наряду с этим, сообщается о том, что ТФР-бета1-зависимая активация фиброгенеза осуществляется через систему внутриклеточной передачи сигнала Smad-протеинами (Reddy M.A, Natarajan R., 2015). Авторы указывают, что, например, Smad2-протеин причастен к стимуляции ацетилирования молекулы гистона Н3 (H3K9/14Ac). Наряду с ранее названными эпигенетическими изменениями, отмечается, что метилирование гистона Н3 (H3K9me2 и H3K9me3) является важным механизмом в регуляции экспрессии генов коллагена-1альфа1 (Col1&alpha;1) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) (Reddy M.A. et al., 2013; Sun G. et al., 2014). Одним из базовых патогенетических механизмов тубулоинтерстициальных повреждений канальцевого отдела нефрона является эпителиально-мезенхимальная трансформация, маркером интенсивности которого служит экспрессия &alpha;-актина (&alpha;SMA). В связи с этим представляет интерес сообщение о том, что в условиях экспериментальной модели односторонней обструкции мочеточника у мышей TGF-&beta;1 не оказывал существенного влияния на состояние H3K9Ac в проксимальных нефроцитах и миофибробластах. Наряду с этим, цитокин приводил к перераспределению метки H3K9Me3 в хроматине ядра фибробластов, что коррелировало с увеличением экспрессии &alpha;-SMA (Hewitson T.D. et al., 2017). Таким образом, обзор литературы показал, что эпигенетические эффекты TGF-&beta;1 оказывают весьма значительное влияние на процессы фиброгенеза в тканях почек, затрагивая, фактически, все известные механизмы импринтинга: метилирование и ацетилирование гистоновых белков, а также перестройку экспрессии некоторых специфических микро РНК. Следует отметить, что эпигенетические механизмы, инициируемые TGF-&beta;1 в ренальной паренхиме, не только непосредственно участвуют в реализации просклерозирующего эффекта цитокина, но и способствуют резкому усилению TGF-&beta;1-зависимых патогенетических механизмов ремоделирования ренальной паренхимы. При этом, ингибирование TGF-&beta;1-зависимой модификации хроматина способствует сдерживанию патологических изменений деятельности почек. Что, с одной стороны, доказывает важную патогенетическую роль TGF-&beta;1 в хронизации и прогрессировании почечной недостаточности. С другой стороны, это открывает новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, что подтверждается сведениями о готовности их применения в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). <strong>3.4. МОЛЕКУЛА ОКСИДА АЗОТА (</strong><strong>NO</strong><strong>)</strong> &nbsp; По данным литературы, эпигенетические механизмы выполняют очень важную функцию в регуляции аргинин-зависимого пути синтеза NO в системе изоформ NO-синтаз: эндотелиальной (nNOS - NOS-1), индуцибельной (iNOS - NOS-2), и нейрональной (eNOS - NOS-3). Некоторые авторы выделяют еще одну изоформу &ndash; митохондриальную mtNOS. Имеются данные о том, что гипоксия, один из наиболее мощных активаторов эпигенетической модификации хроматина, способствует изменению экспрессии генов различных изоформ фермента NOS (Shirodkar A.V., Marsden P.A., 2011). Согласно данным цитируемого обзора, ишемия может сопровождаться репрессией гена eNOS в эндотелиоцитах, на фоне активации транскрипции всех трех изоформ NOS в неоинтиме, включая транскрипцию гена eNOS в мышечных волокнах стенки кровеносных сосудов. Авторы отмечают, что добавление к культивируемым клеткам гладкой мускулатуры сосудистой стенки ингибитора метилтрансферазы ДНК (5-azacytidine), а также как ингибитора HDAC (Trichostatin A), приводило к стимуляции транскрипцию гена eNOS в этих клетках, также, способствуя увеличению мРНК eNOS. В исследованиях in vitro на культуре проангиогенных клеток (early EPCs) и мезангиобластов было установлено, что добавление в среду только 3-deazaneplanocin A (DZNep), ингибитора триметилирования H3K27, не оказывало существенного влияния на экспрессию гена eNOS, тогда, как сочетанное воздействие на клетки DZNep и ингибитора гистоновой дезацетилазы Trichostatin A (TSA) увеличивает экспрессию eNOS (Ohtani K. et al., 2011). Результаты клинических наблюдений, подтверждая роль метилирования и ацетилирования гистонов в регуляции экспресси гена eNOS, также акцентируют внимание на процессах метилирования ДНК (Kheirandish-Gozal L. et al., 2013). Возможно, анализ процесса метилирования промотора гена eNOS представляет интерес в составлении прогноза рисков патологических нарушений некоторых показателей минерального обмена человека (Harvey N.C. et al., 2012). Эпигенетические механизмы контроля экспрессия eNOS в эндотелии кровеносных сосудов почки критически важны в процессе органогенеза, а также адаптации почки к гипоксии и изменениям параметров внутрипочечной гемодинамики (Jamal A. et al., 2012). По данным источника, эндотелиоциты могут не проявлять чувствительность к действию цитокинов, стимулирующих экспрессию iNOS, в том случае, если промотор этого гена обильно метилирован, В норме в тканях почки преимущественно представлены nNOS (NOS-1), в основном в области macula densa, а также eNOS (NOS-3) в эндотелиоцитах и в канальцевом эпителии. Известно, что NO участвует в регуляции ренальной гемодинамики, канальцевого транспорта натрия, регуляции величины скорости клубочковой фильтрации. Является важным фактором контроля тубуло-гломерулярной обратной связи, регулятором агрегатного состояния крови и процессов воспаления. Однако, динамика изменения внутрипочечной продукции NO не всегда совпадает с уровнем экспрессии генов NO-синтаз. Так, как интенсивность внутрипочечного синтеза NO, по мере прогрессирования почечной недостаточности, может снижаться в результате поражения сосудистого русла, фиброза коркового слоя почек, изменения метаболизма субстрата (L-Arginine), повышения концентрации эндогенного блокатора NO-синтаз (асимметричного диметиларгинина - ADMA) и доступности кофакторов NOS-синтазных энзиматических комплексов. Установлено, что прогрессирование почечной недостаточности сопровождается снижением внутрипочечной продукции NO, что коррелирует с интенсивностью фиброгенеза в почке (Schmidt Dellamea B. et al., 2014). Вместе с тем, авторы отмечают роль некоторых биологически активных веществ (инсулина, фактора некроза опухоли-альфа, ангиотензина-II) в регуляции экспрессии генов NO-синтаз. Возможно, стимулируемая инсулином избыточная экспрессия гена eNOS (NOS-3) является одним из важнейших патогенетических механизмов прогрессирования диабетической нефропатии, поскольку в условиях экспериментальной модели, введение животным vorinostat (неселективного ингибитора гистон-деацетилаз класса I и класса II понижало экспрессию данного гена, что способствовало ограничению протеинурии о накопления белков внеклеточного матрикса мезангиальными клетками (Advani A. et al., 2011). Сообщается, что, во-первых, в условиях экспериментальной патологии почек избыточная внутрипочечная продукция оксида азота является важным патогенетическим фактором развития гломерулопаии. Во-вторых, Trichostatin A (TSA) - ингибитор гистон-деацетилаз может способствовать нормализации избыточной продукции NO, как клетками мезангиума, так и индуцибельной iNOS, активируемой некоторыми провоспалительными цитокинами (например, IL-1&beta;) (Van Beneden K. et al., 2013). Возможно, ингибиторы деацетилаз гистонов следует рассматривать в качестве перспективной группы фармакологических препаратов, позволяющих сдерживать целый ряд NO-зависимых патогенетических механизмов прогрессирования почечной недостаточности: воспалительный и просклерозирующий компоненты тубуло-интерстициальных повреждений, блокировать активацию фибробластов почки и апоптоз канальцевого эпителия почки (Jamal A. et al., 2012). Кроме того, ингибиторы деацетилаз гистонов, снижая в почке экспрессию генов iNOS и eNOS, способствуют восстановлению функции почек на фоне ограничения образования &alpha;-SMA, коллагена I, фибронектина, ТФР бета1, а также ограничивают апоптоз в условиях диабетической нефропати (Khan S., Jena G., 2014). Установлено, что гипоксия является одним из наиболее мощных факторов, регулирующих экспрессию гена <em>NOS3</em> эндотелиальной NO-синтазы эндотелиоцитов через снижение и ацетилирования гистоновых белков, и метилирования остатков лизина 4 в гистоне H3 (Fish J.E. et al., 2010). Высказывается мнение о том, что, спровоцированное гипоксией усиление экспрессии индуцибельной iNOS, также может оказывать нефропротекторный эффект при реперфузионных повреждениях органа (Bonventre J.V., Yang L., 2012). Тем не менее, продолжительная стимуляция экспрессии iNOS при токсическом поражении почки рассматривается в качестве неблагоприятного фактора, усугубляющего течение заболевания (Sattarinezhad E. et al., 2017). Необходимо признать, что проблема эпигенетической перестройки внутрипочечной системы оксида азота достаточно многогранна, в частности, в литературе представлены работы, посвященные анализу изменений баланса некоторых гуморальных регуляторов деятельности почки (NO, ангиотензина-II, производных арахидоновой кислоты) в условиях фетального программирования (Tain Y.-L., Joles J.A., 2016). Обсуждаемые вопросы постоянно находятся в поле зрения современной науки, о чем свидетельствуют обзорные публикации, содержащие сведения о фундаментальных эпигенетических механизмах регуляции системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, нельзя исключать возможности наличия органоспецифических, в том числе в ренальной паренхиме, механизмов контроля экспрессии различных изоформ NOS, в частности, iNOS и eNOS (Cerkezkayabekir A. et al., 2017). Суммируя изложенные факты, можно сделать вывод о том, что эпигенетическая трансформация системы оксида азота является важным компонентом патогенетических механизмов нарушения деятельности почек. Имеющиеся в литературе факты указывают, что инициирование данной перестройки, например, гипоксией тканей или под воздействием гормонов и цитокинов, может осуществляться на самых ранних этапах заболевания почек. Кроме того, ренальная система NOS подвергается радикальной модификации по мере прогрессирования почечной недостаточности, что проявляется в уменьшении экспрессии nNOS в корковом веществе почек, неуклонном снижении экспрессии eNOS в эндотелиоцитах и появлении атипичной локализации eNOS в мышечном слое сосудистой стенки, стимуляции экспрессии iNOS. С одной стороны, известно, что NOS почек (главным образом nNOS) принимают участие в регуляции активности внутриорганной РАС, а молекула NO &ndash; один из основных антагонистов ренотропных эффектов ангиотензина-II на сосудистом и канальцевом уровне (Chappell M.C., 2012; Thoonen R. et al., 2013). Следовательно, ослабление внутриорганных регуляторных влияний конститутивных NO-синтаз может являться одной из причин неограниченной активации внутрипочечной РАС и ТФР-бета в условиях прогрессирования почечной недостаточности (Macconi D. et al., 2014). Более того, по мнению некоторых авторов именно активацию митохондриальной NOS допустимо рассматривать в ряду основных патогенетических механизмов эпигенетической активации внутриклеточной РАС (De Mello W.C., 2017). С другой стороны, неадекватная активация экспрессии NOS (eNOS и iNOS) на определенных этапах течения заболевания, в силу специфики физико-химических свойств конечного продукта &ndash; молекулы оксида азота и особенностей функционирования NO-синтазных комплексов, может служить источником активных форм кислорода и азота, внося, таким образом, существенный вклад в усиление патологических процессов (Advani A. et al., 2011; Sattarinezhad E. et al., 2017; Tain Y.-L. et al., 2017). Помимо этого, обсуждение эпигенетических перестроек аргинин-зависимого пути образования NO не исчерпывает всей темы метаболизма оксида азота в почках в норме и при патологии. Известно, что существует механизм ресинтеза молекулы NO, использующий в качестве субстрата химически стабильные продукты окисления NO (нитриты, нитраты и др.) и контролируемый такими белками, как гемоглобин или цитохром Р450. В современных обзорах мы встречаем упоминание аргинин-независимого синтеза NO в связи с эпигенетической модуляций системы оксида азота (Vasudevan D. et al., 2016; Socco S. et al., 2017). Однако, данные механизмы имеют определенную специфику, характерную для обменных и транспортных процессов, протекающих в тканях почек. <strong>3.5. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ СИСТЕМЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК</strong> &nbsp; Результаты проведенного обзора позволяют сделать вывод о том, что эпигенетические механизмы вносят очень важный вклад в перестройку гуморальных систем регуляции деятельности почек в условиях почечной недостаточности, во многом способствуя прогрессирующему сокращению популяции действующих нефронов, непосредственно создавая предпосылки неблагоприятного течения заболевания. При этом, можно выделить несколько общих тенденций, характерных для эпигенетической трансформации внутриренального синтеза и метаболизма физиологически активных веществ. Во-первых, формирование атипичных очагов их продукции, что наиболее явно присутствует в процессах перестройки систем РАС и оксида азота. Во-вторых, гуморальные факторы, осуществляющие в неповрежденной почке координацию физиологических систем контроля гомеостатической деятельности почек, по мере усиления некоторых эпигенетических изменений, все более утрачивают функции регуляции гомеостаза и переключаются на патофизиологический путь индукции ренальных дисфункций и стимуляции прогрессирования почечной недостаточности. В-третьих, эпигенетические изменения, затрагивающие гены белков, выполняющих ключевые функции в синтезе и метаболизме гуморальных факторов регуляции функций почек, могут выполнять роль пускового механизма становления и прогрессирования почечной недостаточности. В дальнейшем, неограниченный синтез этих молекул белковой и небелковой природы приводит к триггерному усилению процесса, в том числе, опять же с привлечением эпигенетической перестройки хроматина. Следовательно, с одной стороны, гены белков, управляющих продукцией гуморальных факторов регуляции функций почек, являются объектом импринтинга. С другой стороны, стимулированная импринтингом модуляция синтеза гуморальных факторов, на последующем витке спирали, содействует дальнейшему углублению эпигенетической модификации хроматина и усилению роста их образования. Наиболее отчетливо указанная закономерность прослеживается в неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета почек. В-четвертых, анализируя спровоцированную импринтингом трансформацию баланса ренотропных регуляторных эффектов гуморальных факторов, можно сделать вывод о том, что в этих условиях наблюдается безмерное нарастание вазотонического, просклерозирующего и провоспалительного потенциала в результате неограниченной активации РААС и системы ТФР-бета. На этом фоне происходит неуклонное сокращение регуляторных возможностей оппозиционного вектора контроля, представленного, в частности, системой оксида азота, в первую очередь, конститутивными изоформами eNOS и nNOS. В-пятых, раскрытие эпигенетических процессов в становлении и прогрессировании нефропатий различного генеза не только способствует созданию более прочной теоретической основы патогенеза почечной недостаточности, но и открывает перспективы к разработке принципиально новых фармакологических способов коррекции функции почек. К сожалению, формат рукописи не позволяет уделить данной теме того внимания, которое она безусловно заслуживает. Между тем, важный практический интерес представляют результаты исследования роли эпигенетических механизмов в модуляции систем аргинин-вазопрессина (Murgatroyd C., 2014; Lesse A. et al., 2017), порообразующих белков аквапоринов (Park E.-J., Kwon T.-H., 2015; MacManes M.D., 2017) и атриального натрийуретического пептида (Sergeeva I.A. et al., 2014; 2016). Равно, как и ренотропные эпигенетические эффекты инсулина (Kumar S. et al., 2016; Shiels P.G. et al., 2017), факторов, индуцируемых гипоксией (HIFs семейство протеинов) (Perez-Perri J.I. et al., 2011; Liu J. et al., 2017), продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (Yuan H. et al., 2016) и тироксина (Liu X. et al., 2014; Re A. et al., 2016) могут иметь самое непосредственное отношение к обсуждаемым вопросам. По нашему мнению, данная тема может представлять интерес для понимания особенностей патофизиологических механизмов нарушения функции почек. Поскольку, эпигенетическая модификация хроматина играет принципиально важную роль в нарушении баланса внутрипочечного метаболизма гуморальных факторов регуляции функции почек. Средства фармакологической коррекции, разработанные в соответствии с пониманием механизмов импринтинга в значительной степени, могут способствовать в сдерживании хронизации и прогрессирования почечной недостаточности. Напротив, отказ от более современной стратегии сдерживания прогрессирующих нарушений ренальной паренхимы, может иметь последствия в форме изменений процессов синтеза гуморальных факторов под влиянием эпигенетических механизмов, оказыващих дальнейшее влияние на ковалентную модификацию хроматина, а также усиливающих патофизиологические механизмы повреждения ренальной паренхимы. <strong>СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ </strong>&laquo;<strong>ФАКТОРЫ ВНУТРИОРГАННОЙ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК. ИХ МЕСТО И РОЛЬ В ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕНАЛЬНОЙ ПАРЕНХИМЫ&raquo;</strong> &nbsp; 1.Bush E.W., McKinsey T.A. Protein acetylation in the cardiorenal axis: the promise of histone deacetylase inhibitors. Circ Res. 2010;106(2):272-284 doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.209338 2.Prieto M.C., Gonzalez A.A., Navar L.G. Evolving concepts on regulation and function of renin in distal nephron. Pflugers Arch. 2013;465(1):121-132 doi: 10.1007/s00424-012-1151-6 3.Gonzalez A.A., Prieto M.C. Roles of collecting duct renin and (pro)renin receptor in hypertension: mini review. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2015;9(4):191-200 doi: 10.1177/1753944715574817 4.Sequeira Lopez M.L., Gomez R.A. Novel mechanisms for the control of renin synthesis and release. Curr Hypertens Rep. 2010;12(1):26-32 doi: 10.1007/s11906-009-0080-z 5.Kurtz A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens. 2012;25(8):839-847 doi: 10.1038/ajh.2011.246 6.Gomez R.A. Fate of Renin Cells During Development and Disease. Hypertension. 2017;69(3):387-395 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08316 &nbsp; 7.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Renin cells in homeostasis, regeneration and immune defence mechanisms. Nat Rev Nephrol. 2018;14(4):231-245 doi: 10.1038/nrneph.2017.186 &nbsp; 8.Reddy M.A, Natarajan R. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases Kidney Int. 2015 88(2): 250&ndash;261 doi: 10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 9.Uwaezuoke S.N., Okafor H.U., Muoneke V.N. et al. Chronic kidney disease in children and the role of epigenetics: Future therapeutic trajectories. Biomed Rep. 2016; 5(6): 660&ndash;664 doi: 10.3892/br.2016.781 &nbsp; 10.Zununi Vahed S., Samadi N., Mostafidi E. et al. Genetics and Epigenetics of Chronic Allograft Dysfunction in Kidney Transplants. Iran J Kidney Dis. 2016;10(1):1-9 &nbsp; 11.Lee-Son K., Jetton J.G. AKI and Genetics: Evolving Concepts in the Genetics of Acute Kidney Injury: Implications for Pediatric AKI. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 61&ndash;68 doi: 10.1055/s-0035-1557112 &nbsp; 12.Woroniecki R., Gaikwad A., Susztak K. Fetal environment, epigenetics, and pediatric renal disease. Pediatr Nephrol. 2011; 26(5): 705&ndash;711 doi: 10.1007/s00467-010-1714-8 &nbsp; 13.K&ouml;ttgen A., Pattaro C., B&ouml;ger C.A. et al. Multiple New Loci Associated with Kidney Function and Chronic Kidney Disease: The CKDGen consortium. Nat Genet. 2010; 42(5): 376&ndash;384 doi: 10.1038/ng.568 &nbsp; 14.Ma R.C.W. Genetics of cardiovascular and renal complications in diabetes. J Diabetes Investig. 2016; 7(2): 139&ndash;154 doi: 10.1111/jdi.12391 &nbsp; 15.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep.2016;16:31 doi 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 16.Witasp A., Van Craenenbroeck A.H., Shiels P.G. et al. Current epigenetic aspects the clinical kidney researcher should embrace. Clinical Science. 2017; 131:1649&ndash;1667 doi:10.1042/CS20160596 &nbsp; 17.Shirodkar A.V., Marsden P.A. Epigenetics in cardiovascular disease. Curr Opin Cardiol. 2011; 26(3): 209&ndash;215 doi: 10.1097/HCO.0b013e328345986e &nbsp; 18.Shi M., Zhu J., Wang R. et al. Latent TGF-&beta; structure and activation. Nature. 2011; 474(7351): 343&ndash;349 doi: 10.1038/nature10152 &nbsp; 19.Kobori H., Katsurada A., Miyata K. et al. Determination of plasma and urinary angiotensinogen levels in rodents by newly developed ELISA. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(5): F1257&ndash;F1263 doi: 10.1152/ajprenal.00588.2007 &nbsp; 20.Marumo T., Hishikawa K., Yoshikawa M., Fujita T. Epigenetic Regulation of BMP7 in the Regenerative Response to Ischemia. J Am Soc Nephrol. 2008; 19(7): 1311&ndash;1320 doi: 10.1681/ASN.2007091040 &nbsp; 21.Hayashi K., Sasamura H., Nakamura M. et al. Renin-angiotensin blockade resets podocyte epigenome through Kruppel-like Factor 4 and attenuates proteinuria. Kidney Int. 2015;88(4):745-753 doi: 10.1038/ki.2015.178 &nbsp; 22.Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi: 10.1038/ki.2013.387 &nbsp; 23.Kobori H., Kamiyama M., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Cardinal Role of the Intrarenal Renin-Angiotensin System in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. J Investig Med. 2013; 61(2): 256&ndash;264 doi:10.231/JIM.0b013e31827c28bb &nbsp; 24.Beckerman P., Ko Y.-A., Susztak K. Epigenetics: a new way to look at kidney diseases. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29(10): 1821&ndash;1827 doi: 10.1093/ndt/gfu026 &nbsp; 25.van der Wijst M.G.P., Venkiteswaran M., Chen H. et al. Local chromatin microenvironment determines DNMT activity: from DNA DNMT activity: from DNA methyltransferase to DNA demethylase or DNA dehydroxymethylase. Epigenetics. 2015; 10(8): 671&ndash;676 doi:10.1080/15592294.2015.1062204 &nbsp; 26.Saletore Y.,Chen-Kiang S., Mason C.E. Novel RNA regulatory mechanisms revealed in the epitranscriptome. RNA Biol. 2013; 10(3): 342&ndash;346 doi: 10.4161/rna.23812 &nbsp; 27.Voon H.P.J., Wong L.H. New players in heterochromatin silencing: histone variant H3.3 and the ATRX/DAXX chaperone. Nucleic Acids Res. 2016; 44(4): 1496&ndash;1501 doi: 10.1093/nar/gkw012 &nbsp; 28.Jamal A., Man H.S.J., Marsden P.A. Gene Regulation in the Vascular Endothelium: Why Epigenetics Is Important for the Kidney. Semin Nephrol. 2012; 32(2): 176&ndash;184 doi: 10.1016/j.semnephrol.2012.02.009 &nbsp; 29.Zama A.M., Uzumcu M. Epigenetic effects of endocrine-disrupting chemicals on female reproduction: An ovarian perspective. Front Neuroendocrinol. 2010; 31(4): 420&ndash;439 doi:10.1016/j.yfrne.2010.06.003 &nbsp; 30.Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature. 2009; 462: 315-322 doi: 10.1038/nature08514 &nbsp; 31.Efimova O.A., Pendina A.A., Tikhonov A.V. et al. DNA methylation - a major mechanism of human genome reprogramming and regulation. Medical Genetics. 2012; 4(118): 10-18 &nbsp; 32.Bechtel W., McGoohan S., Zeisberg E.M. et al. Methylation determines fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. Nat Med. 2010; 16(5): 544&ndash;550 doi: 10.1038/nm.2135 &nbsp; 33.Ponnaluri V.K.C., Ehrlich K.C., Zhang G., Lacey M., Johnston D., Pradhan S., Ehrlich M. Association of 5-hydroxymethylation and 5-methylation of DNA cytosine with tissue-specific gene expression. Epigenetics. 2016; 12(2): 123-138 doi: 10.1080/15592294.2016.1265713 &nbsp; 34.Quarta C., Shneider R., Tschӧp M.H. Epigenetic ON/OFF Switches for Obesity. Cell. 2016; 164(3): 341-342 doi: 10.1016/j.cell.2016.01.006 &nbsp; 35.Dwivedi R.S., Herman J.G., McCaffrey T. et al. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011; 79(1): 23-32 doi: 10.1038/ki.2010.335 &nbsp; 36.Ziller M.J., Gu H., M&uuml;ller F., Donaghey J. et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature. 2013; 500(7463): 477-481. doi: 10.1038/nature12433 &nbsp; 37.Zhang D., Yu Z., Cruz P. et al. Epigenetics and the Control of Epithelial Sodium Channel Expression in Collecting Duct. Kidney Int. 2009; 75(3): 260&ndash;267 doi: 10.1038/ki.2008.475 &nbsp; 38.Auclair G., Weber M. Mechanisms of DNA methylation and demethylation in mammals. Biochimie. 2012; 94(11): 2202-2211 doi: 10.1016/j.biochi.2012.05.016 &nbsp; 39.Araki Y., Mimura T. The Histone Modification Code in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm. 2017;2017:2608605 doi: 10.1155/2017/2608605 &nbsp; 40.Ganai S.A., Ramadoss M., Mahadevan V. Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitors - emerging roles in neuronal memory, learning, synaptic plasticity and neural regeneration. Curr Neuropharmacol. 2016; 14(1):55-71 &nbsp; 41.Gong F., Chiu L.Y., Miller K.M. Acetylation Reader Proteins: Linking Acetylation Signaling to Genome Maintenance and Cancer. PLoS Genet. 2016; 12(9):e1006272 doi: 10.1371/journal.pgen.1006272 &nbsp; 42.Nathan D., Ingvarsdottir K., Sterner D. E. et al. Histone sumoylation is a negative regulator in Saccharomyces cerevisiae and shows dynamic interplay with positive-acting histone modifications. Genes and Development. 2006; 20(8):966&ndash;976. doi: 10.1101/gad.1404206 &nbsp; 43.Rossetto D., Avvakumov N., C&ocirc;t&eacute; J. Histone phosphorylation: a chromatin modification involved in diverse nuclear events. Epigenetics. 2012; 7(10):1098&ndash;1108 doi: 10.4161/epi.21975 &nbsp; 44.Chen K.W., Chen L. Epigenetic Regulation of BDNF Gene during Development and Diseases. Int J Mol Sci. 2017; 18(3): 571 doi: 10.3390/ijms18030571 &nbsp; 45.Wang Z., Zang C., Rosenfeld J. A. et al. Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome. Nature Genetics. 2008; 40(7):897&ndash;903 doi: 10.1038/ng.154 &nbsp; 46.Nabzdyk C.S., Pradhan-Nabzdyk L., LoGerfo F.W. RNAi therapy to the wall of arteries and veins: anatomical, physiologic, and pharmacological considerations. J Transl Med. 2017; 15:164 doi: 10.1186/s12967-017-1270-0 &nbsp; 47.Cui J., Qin L., Zhang J., Abrahimi P. et al. Ex vivo pretreatment of human vessels with siRNA nanoparticles provides protein silencing in endothelial cells. Nat Commun. 2017; 8:191 doi: 10.1038/s41467-017-00297-x &nbsp; 48.Matsusaka T., Niimura F., Shimizu A. et al. Liver Angiotensinogen Is the Primary Source of Renal Angiotensin II. J Am Soc Nephrol. 2012; 23(7): 1181&ndash;1189 doi: 10.1681/ASN.2011121159 &nbsp; 49.Harshman L.A., Zepeda-Orozco D. Genetic Considerations in Pediatric Chronic Kidney Disease. J Pediatr Genet. 2016; 5(1): 43&ndash;50 doi: 10.1055/s-0035-1557111 &nbsp; 50.Tain Y.-L., Huang L.-T., Hsu C.-N. Developmental Programming of Adult Disease: Reprogramming by Melatonin? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 426. doi: 10.3390/ijms18020426 &nbsp; 51.Tain Y.L., Hsu C.N. Developmental Origins of Chronic Kidney Disease: Should We Focus on Early Life? Int J Mol Sci. 2017; 18(2): 381 doi: 10.3390/ijms18020381 &nbsp; 52.Bogdarina I., Welham S., King P.J. et al. Epigenetic modification of the renin-angiotensin system in the fetal programming of hypertension. Circ Res. 2007; 100(4): 520&ndash;526 doi: 10.1161/01.RES.0000258855.60637.58 &nbsp; 53.Wu L., Shi A., Zhu D. et al. High sucrose intake during gestation increases angiotensin II type 1 receptor-mediated vascular contractility associated with epigenetic alterations in aged offspring rats. Peptides. 2016;86:133-144 doi: 10.1016/j.peptides.2016.11.002 &nbsp; 54.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 55.Liang M., Cowley A.W., Mattson D.L. et al. Epigenomics of Hypertension. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 392&ndash;399 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.011 &nbsp; 56.Abadir P.M., Walston J.D., Carey R.M. Subcellular characteristics of functional intracellular renin&ndash;angiotensin systems. Peptides. 2012; 38(2): 437&ndash;445 doi: 10.1016/j.peptides.2012.09.016 &nbsp; 57.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. Review: Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi: 10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 58.Thomas M.C. Epigenetic Mechanisms in Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016;16:31 doi: 10.1007/s11892-016-0723-9 &nbsp; 59.Marumo T., Yagi S., Kawarazaki W. et al. Diabetes Induces Aberrant DNA Methylation in the Proximal Tubules of the Kidney. J Am Soc Nephrol. 2015; 26(10): 2388&ndash;2397 doi: 10.1681/ASN.2014070665 &nbsp; 60.Satou R., Miyata K., Gonzalez-Villalobos R.A. et al. Interferon-&gamma; biphasically regulates angiotensinogen expression <em>via</em> a JAK-STAT pathway and suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) in renal proximal tubular cells. FASEB J. 2012; 26(5): 1821&ndash;1830 doi: 10.1096/fj.11-195198 &nbsp; 61.O&#39;Leary R., Penrose H., Miyata K., Satou R. Macrophage-derived IL-6 contributes to ANG II-mediated angiotensinogen stimulation in renal proximal tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310(10): F1000&ndash;F1007 doi: 10.1152/ajprenal.00482.2015 &nbsp; 62.Bourgeois C.T., Satou R., Prieto M.C. HDAC9 is an epigenetic repressor of kidney angiotensinogen establishing a sex difference. Biol Sex Differ. 2017; 8: 18. doi: 10.1186/s13293-017-0140-z &nbsp; 63.Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Suppl. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; 64.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 65.Rodr&iacute;guez-Romo R., Berman N., G&oacute;mez A., Bobadilla N.A. Epigenetic regulation in the acute kidney injury (AKI) to chronic kidney disease transition (CKD). Nephrology (Carlton). 2015; 20:736&ndash;743 doi: 10.1111/nep.12521 &nbsp; 66.Reddy M.A., Park J.T., Natarajan R. Epigenetic Modifications in the Pathogenesis of Diabetic Nephropathy. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 341&ndash;353 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.006 &nbsp; 67.Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5): 801&ndash;811 doi: 10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; 68.De Mello W.C. Local Renin Angiotensin Aldosterone Systems and Cardiovascular Diseases. Med Clin North Am. 2017;101(1):117-127 doi: 10.1016/j.mcna.2016.08.017 &nbsp; 69.Foster D.R., Yee S., Bleske B.E. et al. Lack of interaction between the peptidomimetic substrates captopril and cephradine. J Clin Pharmacol. 2009;49(3):360-367 doi: 10.1177/0091270008329554 &nbsp; 70.da Silva Novaes A., Ribeiro R.S., Pereira L.G., Borges F.T., Boim M.A. Intracrine action of angiotensin II in mesangial cells: subcellular distribution of angiotensin II receptor subtypes AT1 and AT2. Mol Cell Biochem. 2018;448(1-2):265-274 doi: 10.1007/s11010-018-3331-y &nbsp; 71.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 72.Bavishi C., Bangalore S., Messerli F.H. Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitors in Hypertension: Is There Evidence for Benefit Independent of Blood Pressure Reduction? Prog Cardiovasc Dis. 2016;59(3):253-261 doi: 10.1016/j.pcad.2016.10.002 &nbsp; 73.Kawarazaki W., Fujita T.The Role of Aldosterone in Obesity-Related Hypertension. Am J Hypertens. 2016; 29(4): 415&ndash;423 doi: 10.1093/ajh/hpw003 &nbsp; 74.Azzam Z.S., Kinaneh S., Bahouth F. et al. Involvement of Cytokines in the Pathogenesis of Salt and Water Imbalance in Congestive Heart Failure. Front Immunol. 2017; 8: 716 doi: 10.3389/fimmu.2017.00716 &nbsp; 75.Currie G., Taylor A.H., Fujita T. et al. Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2016; 17(1): 127 doi: 10.1186/s12882-016-0337-0 &nbsp; 76.Feraille E., Dizin E. Coordinated Control of ENaC and Na+,K+-ATPase in Renal Collecting Duct. J Am Soc Nephrol. 2016;27(9):2554-2563 doi: 10.1681/ASN.2016020124 &nbsp; 77.Nehme A., Zibara K. Efficiency and specificity of RAAS inhibitors in cardiovascular diseases: how to achieve better end-organ protection? Hypertension Research. 2017; (6):1&ndash;7 doi:10.1038/hr.2017.65 &nbsp; 78.Dolomatov S.I., Zukow W.A., Novikov N.Y. The regulation of osmotic and ionic balance in fish reproduction and in the early stages of ontogeny. Russian Journal of Marine Biology. 2012; 38(5): 365&ndash;374 doi:org/10.1134/S1063074012050057 &nbsp; 79.Duarte J.D., Zineh I., Burkley B. et al. Effects of genetic variation in H3K79 methylation regulatory genes on clinical blood pressure and blood pressure response to hydrochlorothiazide. J Transl Med. 2012; 10: 56 doi: 10.1186/1479-5876-10-56 &nbsp; 80.Kone B.C. Epigenetics and the Control of the Collecting Duct Epithelial Sodium Channel. Semin Nephrol. 2013; 33(4): 383&ndash;391 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.010 &nbsp; 81.Yu Z., Kong Q., Kone B.C. Aldosterone reprograms promoter methylation to regulate <em>&alpha;</em><em>ENaC</em> transcription in the collecting duct. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 305(7): F1006&ndash;F1013 doi: 10.1152/ajprenal.00407.2013 &nbsp; 82.Welch A.K., Jeanette Lynch I., Gumz M.L. et al. Aldosterone alters the chromatin structure of the murine endothelin-1 gene. Life Sci. 2016;159:121-126 doi: 10.1016/j.lfs.2016.01.019 &nbsp; 83.Ueda K., Fujiki K., Shirahige K. et al. Genome-wide analysis of murine renal distal convoluted tubular cells for the target genes of mineralocorticoid receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2014; 445(1): 132&ndash;137 doi: 10.1016/j.bbrc.2014.01.125 &nbsp; 84.Liu R., Lee K., He J.C. Genetics and Epigenetics of Diabetic Nephropathy. Kidney Dis (Basel). 2015; 1(1): 42&ndash;51 doi: 10.1159/000381796 &nbsp; 85.Kato M., Dang V., Wang M. et al. TGF-&beta; Induces Acetylation of Chromatin and of Ets-1 to Alleviate Repression of miR-192 in Diabetic Nephropathy. Sci Signal. 2013; 6(278): ra43 doi: 10.1126/scisignal.2003389 &nbsp; 86.Hilliard S.A., El-Dahr S.S. Epigenetics of Renal Development and Disease. Yale J Biol Med. 2016; 89(4): 565&ndash;573 &nbsp; 87.Dressler G.R., Patel S.R. Epigenetics in Kidney Development and Renal Disease. Transl Res. 2015; 165(1): 166&ndash;176 doi: 10.1016/j.trsl.2014.04.007 &nbsp; 88.Sun G., Cui W., Guo Q., Miao L. Histone Lysine Methylation in Diabetic Nephropathy. J Diabetes Res. 2014; 2014: 654148 doi: 10.1155/2014/654148 &nbsp; 89.Wing M.R., Ramezani A., Gill H.S. et al. Epigenetics of Progression of Chronic Kidney Disease: Fact or Fantasy? Semin Nephrol. 2013; 33(4): 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.008 &nbsp; 90.Zager R.A., Johnson A.C.M., Becker K. Acute unilateral ischemic renal injury induces progressive renal inflammation, lipid accumulation, histone modification, and &ldquo;end-stage&rdquo; kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1334&ndash;F1345 doi: 10.1152/ajprenal.00431.2011 &nbsp; 91.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 92.Zager R.A., Johnson A.C.M. Progressive histone alterations and proinflammatory gene activation: consequences of heme protein/iron-mediated proximal tubule injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2010; 298(3): F827&ndash;F837 doi: 10.1152/ajprenal.00683.2009 &nbsp; 93.Zeisberg M., Zeisberg E.M. Precision renal medicine: a roadmap towards targeted kidney fibrosis therapies. Fibrogenesis Tissue Repair. 2015; 8: 16 doi: 10.1186/s13069-015-0033-x &nbsp; 94.Doi S., Zou Y., Togao O. et al. Klotho Inhibits Transforming Growth Factor-&beta;1 (TGF-&beta;1) Signaling and Suppresses Renal Fibrosis and Cancer Metastasis in Mice. J Biol Chem. 2011; 286(10): 8655&ndash;8665 doi: 10.1074/jbc.M110.174037 &nbsp; 95.Guo W., Shan B., Klingsberg R.C. et al. Abrogation of TGF-&beta;1-induced fibroblast-myofibroblast differentiation by histone deacetylase inhibition. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009; 297(5): L864&ndash;L870 doi: 10.1152/ajplung.00128.2009 &nbsp; 96.Liu N., He S., Ma L. et al. Blocking the Class I Histone Deacetylase Ameliorates Renal Fibrosis and Inhibits Renal Fibroblast Activation via Modulating TGF-Beta and EGFR Signaling. PLoS One. 2013; 8(1): e54001 doi: 10.1371/journal.pone.0054001 &nbsp; 97.Yuan H., Reddy M.A., Sun G. et al. Involvement of p300/CBP and epigenetic histone acetylation in TGF-&beta;1-mediated gene transcription in mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F601&ndash;F613 doi: 10.1152/ajprenal.00523.2012 &nbsp; 98.Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi: 10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; 99.Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015; 24(4): 351&ndash;358 doi: 10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; 100.Sasaki K., Doi S., Nakashima A. et al. Inhibition of SET Domain&ndash;Containing Lysine Methyltransferase 7/9 Ameliorates Renal Fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2016; 27(1): 203&ndash;215 doi: 10.1681/ASN.2014090850 &nbsp; 101.Yuan H., Reddy M.A., Deshpande S. et al. Epigenetic Histone Modifications Involved in Profibrotic Gene Regulation by 12/15-Lipoxygenase and Its Oxidized Lipid Products in Diabetic Nephropathy. Antioxid Redox Signal. 2016; 24(7): 361&ndash;375 doi: 10.1089/ars.2015.6372 &nbsp; 102.Hewitson T.D., Holt S.D., Tan S.J. et al. Epigenetic Modifications to H3K9 in Renal Tubulointerstitial Cells after Unilateral Ureteric Obstruction and TGF-&beta;1 Stimulation. Front Pharmacol. 2017; 8: 307 doi: 10.3389/fphar.2017.00307 &nbsp; 103.Ohtani K., Vlachojannis G.J., Koyanagi M. et al. Epigenetic Regulation of Endothelial Lineage Committed Genes in Pro-Angiogenic Hematopoietic and Endothelial Progenitor Cells. Novelty and Significance. Circulation Research. 2011;109:1219-1229 doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.247304 &nbsp; 104.Kheirandish-Gozal L., Khalyfa A., Gozal D. et al. Endothelial Dysfunction in Children With Obstructive Sleep Apnea Is Associated With Epigenetic Changes in the <em>eNOS</em> Gene. Chest. 2013; 143(4): 971&ndash;977 doi: 10.1378/chest.12-2026 &nbsp; 105.Harvey N.C., Lillycrop K.A., Garratt E. et al. Evaluation of methylation status of the eNOS promoter at birth in relation to childhood bone mineral content. Calcif Tissue Int. 2012; 90(2): 120&ndash;127 doi: 10.1007/s00223-011-9554-5 &nbsp; 106.Schmidt Dellamea B., Bauermann Leit&atilde;o C., Friedman R., Canani L.H. Nitric oxide system and diabetic nephropathy. Diabetol Metab Syndr. 2014; 6: 17. doi: 10.1186/1758-5996-6-17 &nbsp; 107.Advani A., Huang Q., Thai K. et al. Long-Term Administration of the Histone Deacetylase Inhibitor Vorinostat Attenuates Renal Injury in Experimental Diabetes through an Endothelial Nitric Oxide Synthase-Dependent Mechanism. Am J Pathol. 2011; 178(5): 2205&ndash;2214 doi: 10.1016/j.ajpath.2011.01.044 &nbsp; 108.Khan S., Jena G. Sodium butyrate, a HDAC inhibitor ameliorates eNOS, iNOS and TGF-&beta;1-induced fibrogenesis, apoptosis and DNA damage in the kidney of juvenile diabetic rats. Food Chem Toxicol. 2014;73:127-139 doi: 10.1016/j.fct.2014.08.010 &nbsp; 109.Fish J.E., Yan M.S., Matouk C.C. et al. Hypoxic Repression of Endothelial Nitric-oxide Synthase Transcription Is Coupled with Eviction of Promoter Histones. J Biol Chem. 2010; 285(2): 810&ndash;826 doi: 10.1074/jbc.M109.067868 &nbsp; 110.Bonventre J.V., Yang L. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest. 2011; 121(11): 4210&ndash;4221 doi: 10.1172/JCI45161 &nbsp; 111.Sattarinezhad E., Panjehshahin M.R., Torabinezhad S. et al. Protective Effect of Edaravone Against Cyclosporine-Induced Chronic Nephropathy Through Antioxidant and Nitric Oxide Modulating Pathways in Rats. Iran J Med Sci. 2017; 42(2): 170&ndash;178 &nbsp; 112.Tain Y.-L., Joles J.A. Reprogramming: A Preventive Strategy in Hypertension Focusing on the Kidney. Int J Mol Sci. 2016; 17(1): 23 doi: 10.3390/ijms17010023 &nbsp; 113.Vasudevan D., Bovee R.C., Thomas D.D. Nitric oxide, the new architect of epigenetic landscapes. Nitric Oxide. 2016;59:54-62 doi: 10.1016/j.niox.2016.08.002 &nbsp; 114.Socco S., Bovee R.C., Palczewski M.B. et al. Epigenetics: The third pillar of nitric oxide signaling. Pharmacol Res. 2017;121:52-58 doi: 10.1016/j.phrs.2017.04.011 &nbsp; 115.Cerkezkayabekir A., Sanal F., Bakar E. et al. Naringin protects viscera from ischemia/reperfusion injury by regulating the nitric oxide level in a rat model. Biotech Histochem. 2017;92(4):252-263 doi: 10.1080/10520295.2017.1305499 &nbsp; 116.Chappell M.C. The Non-Classical Renin-Angiotensin System and Renal Function. Compr Physiol. 2012; 2(4): 2733&ndash;2752 doi: 10.1002/cphy.c120002 &nbsp; 117.Thoonen R., Sips P.Y., Bloch K.D. et al. Pathophysiology of Hypertension in the Absence of Nitric Oxide/Cyclic GMP Signaling. Curr Hypertens Rep. 2013; 15(1): 47&ndash;58 doi: 10.1007/s11906-012-0320-5 &nbsp; 118.Murgatroyd C. Epigenetic programming of neuroendocrine systems during early life. Exp Physiol. 2014;99(1):62-65 doi: 10.1113/expphysiol.2013.076141 &nbsp; 119.Lesse A., Rether K., Gr&ouml;ger N. et al. Chronic Postnatal Stress Induces Depressive-like Behavior in Male Mice and Programs second-Hit Stress-Induced Gene Expression Patterns of OxtR and AvpR1a in Adulthood. Mol Neurobiol. 2017;54(6):4813-4819 doi: 10.1007/s12035-016-0043-8 &nbsp; 120.Park E.-J., Kwon T.-H. A Minireview on Vasopressin-regulated Aquaporin-2 in Kidney Collecting Duct Cells. Electrolyte Blood Press. 2015; 13(1): 1&ndash;6 doi: 10.5049/EBP.2015.13.1.1 &nbsp; 121.MacManes M.D. Severe acute dehydration in a desert rodent elicits a transcriptional response that effectively prevents kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313(2):F262-F272 doi: 10.1152/ajprenal.00067.2017 &nbsp; 122.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Van Der Made I. et al. A transgenic mouse model for the simultaneous monitoring of ANF and BNP gene activity during heart development and disease. Cardiovasc Res. 2014;101(1):78-86 doi: 10.1093/cvr/cvt228 &nbsp; 123.Sergeeva I.A., Hooijkaas I.B., Ruijter J.M. et al. Identification of a regulatory domain controlling the Nppa-Nppb gene cluster during heart development and stress. Development. 2016;143(12):2135-2146 doi: 10.1242/dev.132019 &nbsp; 124.Kumar S., Pamulapati H., Tikoo K. Fatty acid induced metabolic memory involves alterations in renal histone H3K36me2 and H3K27me3. Mol Cell Endocrinol. 2016;422:233-242 doi: 10.1016/j.mce.2015.12.019 &nbsp; 125.Perez-Perri J.I., Acevedo J.M., Wappner P. Epigenetics: New Questions on the Response to Hypoxia. Int J Mol Sci. 2011; 12(7): 4705&ndash;4721 doi: 10.3390/ijms12074705 &nbsp; 126.Liu J., Wei Q., Guo C. et al. Hypoxia, HIF, and Associated Signaling Networks in Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2017; 18(5): 950 doi: 10.3390/ijms18050950 &nbsp; 127.Shiels P.G., McGuinness D., Eriksson M. et al. The role of epigenetics in renal ageing. Nat Rev Nephrol. 2017;13(8):471-482 doi: 10.1038/nrneph.2017.78 &nbsp; 128.Liu X., Zheng N., Shi Y.N. et al. Thyroid hormone induced angiogenesis through the integrin &alpha;v&beta;3/protein kinase D/histone deacetylase 5 signaling pathway. J Mol Endocrinol. 2014;52(3):245-254 doi: 10.1530/JME-13-0252 &nbsp; 129.Re A., Nanni S., Aiello A. et al. Anacardic acid and thyroid hormone enhance cardiomyocytes production from undifferentiated mouse ES cells along functionally distinct pathways. Endocrine. 2016;53(3):681-688 doi: 10.1007/s12020-015-0751-2 &nbsp; <strong>ГЛАВА 4. БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; По нашему мнению, обсуждение роли патофизиологических механизмов контроля экспрессии генов белков, принимающих участие в регуляции деятельности почек, предполагает использование в виде иллюстрации какой-либо определенной модели патологии. В качестве такой модели нами были выбраны процессы малигнизации и метастазирования опухолей. С одной стороны, одним из важных маркеров малигнизации клеток, есть изменения в процессах биосинтеза белков, в норме не характерных для данной популяции клеток. С другой стороны, онкологические заболевания, выбранные в качестве примера, на первый взгляд, не имеют прямого отношения к системам контроля водно-солевого гомеостаза. Тем не менее, они, во-первых, демонстрируют некоторые специфические, нельзя сказать, что второстепенные, свойства протеинов, объединяемых общим термином &laquo;компоненты РАС&raquo;. Во-вторых, описываемые закономерности изменения экспрессии белков &mdash; &laquo;компонентов РАС&raquo; при онкологических заболеваниях дают повод оценить широкий спектр функций данной группы протеинов. По данным литературы, компоненты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) могут принимать участие в процессах малигнизации тканей, стимулировать рост и метастазирование опухолей (Regulska K. et al., 2013; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016; Pinter M., Jain R.K., 2017; Pinter M. et al., 2017). Более ранние исследования продемонстрировали диагностическую ценность анализа экспрессии компонентов РАС в онкологии (Rоmer F. K., 1981). Результаты современных исследований подтверждают тезис о диагностической ценности анализа экспрессии компонентов РАС, подчеркивая также их значение в составлении прогноза течения заболевания и выборе способа лечения злокачественных опухолей (Regulska K. et al., 2013; Tawinwung S. et al., 2015; Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). Наряду с этим, следует указать, что пептиды-компоненты РАС рассматривают в качестве ключевых патогенетических механизмов роста и метастазирования злокачественных опухолей, включая стимуляцию локальной продукции ангиотензина-II (А<strong>-</strong>II), повышение экспрессии рецепторов к А-II, изменение баланса экспрессии ангиотензин-I-превращающих ферментов (АСЕ-1 и АСЕ-2) и уровень образования продуктов их реакции (А-II и А-1-7 соответственно) (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017; Sun H. et al., 2017). Объектом внимания некоторых исследований является изучение степени риска индукции канцерогенеза ингибиторами РАС (Connolly S. et al., 2011; Azoulay L. et al., 2012; Yang Y. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017). Вместе с тем, патогенетические механизмы, индуцирующие увеличение экспрессии белков-компонентов РАС в малигнизированных клетках, их роль в процессах роста и метастазирования остаются мало изученными. <strong>4.1. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ АНАЛИЗА ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС В ОНКОЛОГИИ</strong> &nbsp; <strong>4.1.1. Рецепторы к А-</strong><strong>II</strong> &nbsp; А-II оказывает свое влияние через АТ1 и АТ2 популяции рецепторов. Установлено, что в клетках астроцитомы человека частота выявления АТ1 рецепторов у пациентов с высокой степенью злокачественности опухоли (степень III и IV) возрастает до 67% против 10% в группе с низким уровнем злокачественности, что положительно коррелирует с интенсивностью пролиферации клеток и плотностью неоангиогенеза (Arrieta O. et al., 2008). В исследованиях на лабораторных животных, привитых культурой клеток колоректального рака (CRC), было установлено, что А-II через АТ1 и АТ2 рецепторы стимулирует миграцию малигнизированных клеток и их метастазирование в печень (Nguyen L. et al., 2016). Сообщается, что при некоторых онкологических заболеваниях легких раковые клетки, демонстрирующие высокие уровни экспрессии АТ1-рецепторов, обладают резистентностью к воздействию цитостатиков (Cheng Q. et al., 2016). Анализ клинических наблюдений позволяет сделать вывод о том, что повышение экспрессии АТ1 рецепторов малигнизированными клетками свидетельствует о неблагоприятном прогнозе течения заболевания, обусловленном стимуляцией неоангиогенеза, роста и метастазирования опухоли (Keizman D. et al., 2011; Sun H. et al., 2017). Подчеркивается, что активация плейотропных АТ1-зависимых проонкогенных эффектов А-II может затрагивать в том числе лимфоциты и связанные с опухолью макрофаги, что приводит к снижению противоракового иммунитета, изменению продукции интерлейкинов и провоспалительных цитокинов (Coulson R. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). Значительный прирост АТ1 белка в трансформированных клетках происходит за счет активации гена <em>AGTR</em><em>1</em> (Coulson R. et al., 2017). Возможно, стимуляция неоангиогенеза, реализуемая через АТ1 рецепторы, является одним из универсальных патогенетических механизмов прогрессирования опухолей различного генеза (Osumi H. et al., 2015; Pinter M., Jain R.K., 2017). Приводятся данные о синэргических эффектах систем рецепторов АТ1/А-II и АТ2/А-II в стимуляции неоангиогенеза (Ager E.I. et al., 2011), а также усилении миграции клеток, воспаления формирование внеклеточного матрикса через AT1 и AT2 рецепторы к А-II (Aydiner A. et al., 2015). Показано, что изменения экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов допустимо рассматривать в качестве маркеров малигнизации слизистой желудка, индуцированной патогенными микроорганизмами, например <em>Helicobacter</em><em> </em><em>pylori</em> (Sugimoto M. et al., 2012), а также при прогрессировании плоскоклеточного рака языка (Itinteang T. et al., 2016), прогрессировании колоректального рака и оценке степени риска его метастазирования (Kuniyasu H., 2012; Shimizu Y. et al., 2017), диагностике онкологических заболеваний легких (Gallagher P.E. et al., 2011) и молочной железы (Vinson G.P. et al., 2012). Уровень экспрессии рецепторов А-II рассматривается в качестве прогностического критерия течения плоскоклеточного рака пищевода (Li S.-H. et al., 2016) и светлоклеточного рака почки (Dolley-Hitze T. et al., 2010). Возможно, динамика изменения экспрессии <em>АТ1 и АТ2 </em>может рассматриваться в качестве интегрального индикатора чувствительности малигнизированной ткани к воздействию гуморальных индукторов канцерогенеза (Rhodes D.R. et al., 2009; Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017). В ряде обзорных публикаций достаточно подробно изложена оценка результатов исследования особенностей экспрессии АТ1 и АТ2 рецепторов А-II при различных онкологических заболеваниях, их диагностическая и прогностическая ценность. Представлены аргументы с точки зрения их роли в патогенезе заболеваний, прогрессировании и диссеминации опухолей, а также перспективность клинического применения селективных антагонистов рецепторов А-II в целях повышения эффективности химиотерапии, иммунотерапии и ингибиторов неоангиогенеза в онкологии (Vinson G.P. et al., 2012; Regulska K. et al., 2013; Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Sobczuk P. et al., 2017; Pinter M., Jain R.K., 2017). &nbsp; <strong>4.1.2. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент (АСЕ-1).</strong><strong> </strong> &nbsp; Ангиотензин-I-превращающий фермент (<strong>АСЕ-1</strong>), карбоксипедиптидаза, один из ключевых факторов, осуществляющих превращение ангиотензина-I (А-1) в физиологически активный ангиотензин-II (А-II). Вместе с тем, при патологии, включая онкологические заболевания, роль АСЕ-1 в образовании А-II может изменяться за счет усиления вклада АСЕ-независимого пути конверсии А-1 в А-II в присутствии альфа-химазы и других пептидаз, формируя резистентность опухолевых клеток к современным методам противораковой терапии (Xie G. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Широко известен и тот факт, что АСЕ-1, обладая относительно низкой субстратной специфичностью, может участвовать не только в образовании А-II, но и в метаболизме кининов, а также других физиологически активных молекул, потенциально актуальных для процессов канцерогенеза, роста и диссеминации опухолей (Regulska K. et al., 2013; Sobczuk P. et al., 2017). Привлекают внимание сведения о том, что АСЕ-1, помимо пептидазной активности, может непосредственно участвовать во внутриклеточной передаче сигнала А-II, фактически являясь рецептором октапептида (de Alvarenga E.C. et al., 2016). По мнению авторов цитируемой публикации, механизм АСЕ-зависимой рецепции А-II может выполнять важную роль в управлении миграции и пролиферации раковых клеток. Следовательно, динамика изменения топологии и уровней экспрессии АСЕ при онкологических заболеваниях может служить маркером локализации проонкогенных эффектов А-II и других гуморальных факторов, метаболизм которых связан с функциями компонентов РАС. Например, при онкологических заболеваниях почек наблюдается закономерное изменение активности и топологии экспрессии белков АСЕ (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). В норме эпителий корковых сегментов канальцевого отдела нефрона, в частности, эпителий проксимального отдела, демонстрирует высокие показатели экспрессии АСЕ, который отсутствует в клетках светлоклеточного рака почки (CCRCC) и выявляется только в кровеносных сосудах опухоли (Errarte P. et al., 2017). Авторами показано, что уровень экспрессии белка в опухоли и величина его энзиматической активности в плазме крови могут служить маркером CCRCC агрессивности опухоли и является индикатором выживаемости пациентов с CCRCC. С другой стороны, перспектива применения широко известных ингибиторов АСЕ в целях подавления неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях рассматривается в качестве одного из основных аргументов к применению препаратов данной группы в онкологии (Shen J. et al., 2016). Показано, что способствующее ускользанию от противоракового иммунитета микроокужение опухолевых клеток мышей, может формироваться макрофагами и связанными с опухолью фибробластами (Nakamura K. et al., 2018). По мнению авторов, резко повышенный в макрофагах уровень экспрессии АСЕ указывает на повышение интенсивности локальной продукции физиологически активных веществ, вызывающих иммуносупрессию: оксид азота, трансфомирующий фактор роста-бета1 и PGE2. В норме экспрессия АСЕ критически важна для формирования специфического микроокружения в процессах цитодифференцировки на стадии эмбрионального развития органа или в некоторых интенсивно пролиферирующих тканях взрослого человека. Однако, чрезмерно высокий уровень экспрессии не только ассоциируется с нарушениями гемопоэза, но и рассматривается, как эффект ACE в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Существенное повышение экспрессии АСЕ рака гортани свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания и высоком риске метастазирования опухоли (Han C., Ge W., 2016). Следовательно, изменение экспрессии АСЕ-1 наряду с изучением полиморфизма гена АСЕ широко используется в современной онкологии в качестве маркера тяжести течения заболевания и его прогноза (Regulska K. et al., 2013). Вместе с тем, уровень экспрессии АСЕ-1 клетками злокачественных опухолей не всегда коррелирует с интенсивностью локального продукции А-II, по причине усиления активности, например, химазы, регулирующей АСЕ-независимый путь образования А-II (Xie G. et al., 2017). Помимо этого, необходимо учитывать, что АСЕ непосредственно принимает участие в регуляции иммунных реакций организма (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). &nbsp; <strong>4.1.3. Ангиотензин-</strong><strong>I</strong><strong>-превращающий фермент-2 (АСЕ-2) и ось ACE2/Ang-(1&ndash;7)/M</strong><strong>AS</strong><strong>1.</strong><strong> </strong> &nbsp; АСЕ-2, гомолог АСЕ-1, отвечает за метаболический клиренс А-II, используемого ферментом в качестве субстрата для синтеза ангиотензина-1-7 (А-1-7). В свою очередь, А-1-7, осуществляя регуляторное влияние через МAS1-рецепторы, оказывает оппозиционное действие вазотоническим, провоспалительным и просклерозирующим эффектам А-II (Clarke N.E., Turner A.J., 2012). Снижение уровня экспрессии АСЕ-2 клетками рака молочной железы рассматривается в качестве маркера тяжелой формы течения заболевания с высоким риском метастазирования (Yu С. et al., 2016). По мнению авторов, уровень экспрессии АСЕ-2 отражает степень влияния ACE2/Ang-(1&ndash;7)/MAS1 оси на ограничение трансформации кальций-зависимых путей внутриклеточной передачи сигнала, характерной для процесса малигнизации клеток. Показано, что уровень экспрессии АСЕ-2 отрицательно коррелирует с интенсивностью неоангиогенеза в некоторых опухолях легких и чувствительностью раковых клеток к цитостатикам. Активность оси ACE2/Ang-(1-7)/MAS1 может угнетать секрецию VEGFа и подавлять активности матричных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9, тем самым способствуя ограничению неоангиогенеза, повышению чувствительности опухоли к цитостатикам и снижению риска метестазирования (Feng Y. et al., 2011; Cheng Q. et al., 2016). В ряде публикаций указывается, что гипоксия является признаком солидных опухолей, подчеркивая, что условия гипоксии способствуют усилению проонкогенного влияния АСЕ-1/А-II на фоне снижения эффектов оси ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 (Fan L. et al., 2014). Авторами цитируемой публикации показано, что in vitro в культуре клеток карциномы легких Льюиса гипоксия способствует снижению экспрессии АСЕ-2 на фоне АСЕ-1/А-II-зависимой индукции VEGFа. Приводятся аргументы в пользу перспективности клинического использования А-1-7, как фактора противораковой терапии опухоли груди, клетки которой не экспрессируют рецепторы эстрогенов, рецепторы прогестерона и рецептора-2 эпидермального фактора роста (Luo Y. et al., 2015). Некоторые обзоры также содержат позитивную оценку перспектив ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси в противораковой фармакологии (Regulska K. et al., 2013). Наряду с этим, подчеркивается, что характер влияния ACE-2/Ang-(1-7)/MAS1 оси на раковые клетки и прогрессирование опухоли может зависеть от локализации опухоли (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Sobczuk P. et al., 2017). В частности, приводятся данные о том, что А-1-7 стимулирует метастазирование почечно-клеточного рака (RCC), индуцирует активацию генов провоспалительных факторов, в целом способствуя прогрессированию заболевания (Sobczuk P. et al., 2017). Принимая к сведению изложенные факты, авторы склоняются к мнению о том, что А-1-7 в отношении RCC обладает, скорее, пронкогенным действием. &nbsp; <strong>4.1.4. Ангиотензиноген.</strong> &nbsp; Ангиотензиноген (<strong>Agt</strong>) является универсальным предшественником А-II и А-1-7. В норме Agt, главным образом, синтезируется в печени. При онкологических заболеваниях, как правило, печень сохраняет роль основного источника Agt (Vinson G.P. et al., 2012). Однако, представляют интерес данные о диагностической ценности локальной продукции Agt, как маркера канцерогенеза. Также привлекают внимание особенности метаболизма Agt раковыми клетками. С одной стороны, локальная продукция Agt рассматривается в качестве одного из наиболее информативных маркеров активности опухолевого неоангиогенеза (Choi J.-H. et al., 2014). С другой стороны, согласно данным цитируемой публикации, доминирующим продуктом конверсии Agt в опухолевых тканях является А-II. При этом, комбинированное влияние HIF-1-альфа и А-II, на фоне более высокой продукции Agt, рассматривается в качестве базового патогенетического механизма стимуляции ростовых факторов (в частности, VEGFа), активирующих опухолевый неоангиогенез. Действительно, результаты клинических исследований показали, что, во-первых, повышенная экспрессия гена Agt у пациентов с глиобластомой, может расцениваться, как маркер резистентности опухоли к противораковой терапии, направленной на угнетение опухолевого неоангиогенеза (Urup T. et al., 2016). Во-вторых, более высокая экспрессия гена Agt опухолевой тканью сопровождается усилением локальной продукции А-II. Тем не менее, в литературе приводятся данные о том, что также Agt обладает способностью угнетать неоангиогенез (Wegman-Ostrosky T. et al., 2015). Обсуждая локальную продукцию Agt, необходимо уточнить, что, по мнению некоторых авторов, стимуляция локальной экспрессии компонентов РАС, включая Agt, рассматривается в качестве центрального индуктора внутриклеточного каскада регуляторных белков, определяющих процессы малигнизации клеток и метастазирования (Sugimoto M. et al., 2012). Более того, опубликованные результаты не исключают возможности активации и перестройки внутриклеточного метаболизма компонентов РАС в раковых клетках (Blanco L.. et al., 2014). Что не противоречит мнению об универсальной патогенетической роли активации внутриклеточной РАС, причастной также и к процессам модуляции экспрессии генов (Ellis B. et al., 2012; De Mello W.C., 2015). Вместе с тем, указывается на тканеспецифические особенности экспрессии Agt, как маркера риска онкологических заболеваний. Например, риск возникновения рака легких ассоциируется со снижением продукции Agt белка (Wang H. et., 2015). По мнению авторов, эпигенетические механизмы снижения экспрессии гена <em>Agt</em> и точечные мутации гена <em>Agt</em> могут рассматриваться в качестве факторов, усиливающих риск онкологических заболеваний легких. Возможно, динамика локальной продукции Agt протеина и его уровни в плазме крови могут по-разному формировать прогноз течения метастазов колоректального рака (Martin P. et al., 2014). Авторами установлено, что повышение уровня Agt протеина в сыворотке крови достоверно ассоциировалось с худшей общей выживаемостью, а эпителиальная экспрессия Agt достоверно ассоциировалась с улучшенной выживаемостью без прогрессирования заболевания. Еще один аспект диагностической ценности локальной продукции Agt протеина опухолевыми тканями может быть обусловлен закономерным изменением экспрессии гена <em>Agt</em> по мере течения заболевания (Vinson G.P. et al., 2012). &nbsp; <strong>4.1.5. (Про)Ренин.</strong> &nbsp; В последнее время молекула (про)ренина и ее рецепторы привлекает все большее внимание не только, в качестве регуляторного фермента РАС, но и как важный элемент механизмов контроля онтогенеза, заживления ран и патогенеза ряда заболеваний (Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S., 2016). В некоторых обзорах, посвященных анализу патогенетической роли РАС в онкологических заболеваниях, встречаются сведения о важном влиянии ренина на процессы малигнизации клеток и прогрессирования опухоли (Vinson G.P. et al., 2012; Sugimoto M. et al., 2012). В исследованиях in vitro установлено, что ренин может оказывать стимулирующее влияние на рост культуры клеток почечно-клеточного рака (Hu J. et al., 2015). Экспрессия ренина может рассматриваться, как маркер нормального созревания предшественников клеток крови или их малигнизации (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). Авторы цитируемого обзора подчеркивают, что экспрессия ренина была обнаружена в клетках острого миелоидного лейкоза, в клетках хронического миелоидного лейкоза и острого лимфолейкоза. Высказывается мнение о том, что стволовые клетки костного мозга, которые экспрессируют ренин являться источником лимфобластного лейкоза (Belyea B.C. et al., 2014). По данным литературы, экспрессия гена ренина в процессе нормального и малигнизированного емопоэза может регулироваться эпигенетическими механизмами (Belyea B.C. t al., 2014; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). В контексте обсуждаемой емы уместно напомнить, что сложно функционирующая, относительно мало зученная, система рецепторов к (про)ренину имеет отношение не только к АС, но и к регуляции экспрессии генов белков-индукторов процессов оспаления и фиброза тканей (Nguyen G., 2011). Дальнейшие исследования одтвердили РАС-независимые эффекты системы рецепторов к (про)ренину, родемонстрировав их роль в регуляции фундаментальных механизмов онтроля гомеостаза клетки (M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Также было установлено, то уровни в плазме крови рецепторов к (про)ренину ((P)RR) в группе нкологических пациентов были резко повышены (Shibayama Y. et al., 2015). На сновании анализа динамики экспрессии (P)RR в клетках на различной стадии алигнизации авторами цитируемой публикации делается вывод о том, что P)RR могут быть тесно вовлечены в процессы онкогенез в поджелудочной елезе. Результаты изучения in vitro экспрессии PRR в культивируемых клетках лиомы человека позволяютс сделать вывод о том, что этот рецептор может ыть как прогностическим маркером, так и мишенью в лечении заболевания Kouchi M. et al., 2017). Приводятся данные о том, что изменение экспрессии P)RR в процессе гемопоэза может рассматриваться в качестве перспективного аркера диагностики в онкогематологии (Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016). <strong>4.2. ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КАК ВОЗМОЖНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ЭКСПРЕССИИ ПРОТЕИНОВ-КОМПОНЕНТОВ РАС ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ </strong> &nbsp; Представленная выше краткая информация о динамике экспрессии протеинов-компонентов РАС в опухолевых тканях свидетельствует о том, что, во-первых, этот показатель может существенно повышаться в тканях, для которых в норме не характерны высокие уровни экспрессии данной группы протеинов (Sugimoto M. et al., 2012; Shibayama Y. et al., 2015; Han C., Ge W., 2016; Itinteang T. et al., 2016; Yue Z. et al., 2016). И напротив, при некоторых онкологических заболеваниях клетки постепенно утрачивают присущую им в норме способность экспрессировать белки РАС (Errarte P. et al., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Во-вторых, отмечается закономерное изменение экспрессии и топологии белков РАС в опухолевых тканях в зависимости от стадии течения и степени тяжести заболевания (Vinson G.P. et al., 2012; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Kouchi M. et al., 2017). В ряде публикаций приводятся доказательства ведущей роли эпигенетических механизмов в изменении синтеза белков, способных стимулировать процессы малигнизации, воспаления, фиброза и метастазирования (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Tan W. et al., 2014; Harb-De la Rosa A.et al., 2015; Cheng Y. et al., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; Semenza G.L., 2016). При этом, уделяется внимание эпигенетической перестройке экспрессии генов протеинов-компонентов РАС в процессах малигнизации и роста раковых клеток (TsaiY.-P., Wu K.-J., 2012; Han C.-D., Ge W.-S., 2016; Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y., 2016; ie G. et al., 2017). Эпигенетическая перестройка экспрессии компонентов РАС тносительно новое и мало изученное направление в онкологии. В норме, л ние пигенетических механизмов на динамику экспрессии генов белков АС про еживается на ранних стадиях гисто- и органогенеза, а также в нтенсивно про ферирующих тканях (Belyea B.C. et al., 2014; Haznedaroglu .C., Malkan U.Y , 016). Сообщается, что одним из универсальных индукторов кспрессии ген в елков-компонентов РАС, по мере прогрессирования локачественных нов бразований, может являться <em>HIF</em><em>-1альфа </em>(TsaiY.-P., Wu .-J., 2012; Choi J.-H. et l., 2014; Xie G. et al., 2017). Установлено, что ряд акторов, соп тствующих ечению сахарного диабета, также может оказывть лияние на экс рессию генов елков РАС, усиливая риск онкологических аболеваний (Ya g X. et al., 2012; eddy M.A. et al., 2012; Reddy M.A., Natarajan., 2015; Weg an-Ostrosky T. et al., 015).<em> Возможно, </em><em>HIF</em><em>-1альфа епосредственно при имает участие в егуляции экспрессии нгиотензиногена (</em>Agt) (Choi J.- . et al., 2014). В свою чередь, локальная родукция Agt критически важна для усиления образования -II, тимулирующего опухолевый неоангиогенез и мет стазирование через Т1-рецепторы. Сообщается, что антагонист АТ1-рецепторов олмесартан ожет ерез активацию синтеза микроРНК-205 инг бировать экспрессию VEGF-а аковыми клетками (Yue Z. et al., 2016). В дан ом случае А-II рассматривается ачестве регулятора процессов тра скрипции. Действительно, спериментальные исследования показывают, что А-II может усиливать дукцию провоспалительных цитокинов (IFN&gamma;, TNF ) и матричных ме аллопротеиназ (MMP2, MMP9), стимулируя адгезию раковых клеток к эндотелиальным клеткам, а также активируя их трансэндотелиальную миграцию и миграцию опухолевых клеток через белки внеклеточного матрикса (Rodrigues-Ferreira S., et al. 2012). Наряду с этим, высказывается мнение об универсальности эпигенетической перестройки экспрессии компонентов РАС в патогенезе, в том числе, и онкологических заболеваний (Kemp J.R. et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). С другой стороны, приводятся сведения об эпигенетических эффектах А-1-7, направленных на ограничение подвижности раковых клеток и их способности к метастазированию (de Oliveira da Silva B. et al., 2016). С этой точки зрения особое значение приобретают данные о способности АСЕ-1 участвовать в механизмах внутриклеточной передачи сигнала А-II (de Alvarenga E.C. et al., 2016). Не менее актуальной является информация о важности системы (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину в управлении экспрессии генов, независимо от состояния активности РАС (Nguyen G., 2011; M&uuml;ller D.N. et al., 2012). Результаты дальнейших исследований подтверждают тезис о том, что система (про)ренин &mdash; рецепторы к (про)ренину могут выполнять важную функцию в патогенезе и течении онкологических заболеваний (Shibayama Y. et al., 2015; Wang C. et al., 2016; Kaneko K. et al., 2017). <strong>4.3. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭКСПРЕССИИ КОМПОНЕНТОВ РАС И ЛОКАЛЬНАЯ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА</strong> &nbsp; Само понятие &laquo;локальная РАС&raquo; формировалось, как представление об элементе внутриорганного гуморального комплекса контроля гомеостатических функций данного органа. На примере локальной РАС почек эту мысль можно проиллюстрировать следующим примером. В норме, адекватным стимулом активации внутриренальной РАС есть два различных механизма, обусловленных внутриорганными изменениями кровяного давления и интенсивности транспорта хлорида натрия в области macula densa. В результате активации системы происходит усиление секреции клетками юкста-гломерулярного аппарата регуляторного фермента РАС &mdash; ренина и повышение продукции А-II. Основные ренотропные физиологические эффекты А-II реализуются, в основном, в отношении параметров внутрипочечной гемодинамики, процессов фильтрации и канальцевого транспорта веществ (г.о. натрия) на уровне проксимального отдела нефрона. В том числе через инициацию эффектов, контролирующих транскрипцию транспортных и регуляторных белков в проксимальных нефроцитах (Li X.C. et al., 2012; Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012). В физиологических условиях, индукция секреции ренина (Sparks M.A. et al., 2014) и А-II-зависимая стимуляция транскрипции транспортных белков канальцевого эпителия (Shao W. et al., 2013) адекватны текущему состоянию водно-солевого баланса организма. Например, вызванная гипонатриевой диетой физиологическая стимуляция РАС не сопряжена с повышением ренальных потерь Agt или с развитием повреждений ренальной паренхимы (Shao W. et al., 2013). Следовательно, конечным результатом деятельности сложного комплекса гуморальных регуляторов внутрипочечной системы контроля гомеостаза является поддержание стабильных параметров кровяного давления, ионного гомеостаза, кислотно-основного равновесия, постоянства объема внеклеточной жидкости организма (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012; Zhuo J.L. et al., 2013; Sparks M.A. et al., 2014; Ferr&atilde;o F.M. et al., 2014). При этом, топология основной массы ренин-секретирующих клеток почки в области ЮГА, скорее всего, имеет принципиально важное значение. Поскольку данная популяция клеток непосредственно получает информацию о параметрах гемодинамики и о состоянии транспорта ионов хлора и натрия в дистальных извитых сегментах нефрона. Напротив, появление эктопических очагов секреции, например, ренина за пределами ЮГА (в канальцевом эпителии, клетках мезангиума) лишает клетки-продуценты адекватной стимуляции. По нашему мнению, такие события, в совокупности с локализацией продукции всех белков-компонентов РАС в одной клетке может создавать предпосылки для неограниченной активации сформировавшихся эктопических очагов РАС, нацеленных на инициацию и каскадное усиление патологических изменений в ренальной паренхиме. С другой стороны, гипоксия, оксидативный стресс, высокий уровень глюкозы в крови и другие неблагоприятные факторы способны индуцировать эпигенетические механизмы активации фиброза и воспаления ренальной паренхимы, в том числе и изменений топологии компонентов РАС через механизмы контроля экспрессии генов (Macconi D.et al., 2014; Reddy M.A., NatarajanR. , 2015, Nangaku M. et al., 2017). Одним из важных результатов указанных событий есть усиление секреции ренина в паренхиме мозгового слоя почки (ZhuoJ.L., 2011), в гладкомышечных клетках артериол, мезангиальных клетках и в интерстиции через эпигенетические механизмы контроля экспрессии генов (Sparks M.A. et al., 2014; De Mello W.C., 2015). Ренин &mdash; регуляторный фермент РАС, детерминирующий интенсивность дальнейшей продукции А-II. Накопление активных форм кислорода (ROS) в почечной ткани способствует усилению экскреции Agt почками, усиливая цепь обратной связи между активацией ROS и дальнейшей активацией ROS синтеза Agt (Nguyen M.T.X. et al., 2015). Показано, что инфузия животным А-II существенно активирует биосинтез Agt в проксимальных нефроцитах, приводя к дальнейшему росту канальцевой продукции А-II и повышению его патогенетического влияния (Ramkumar N. et al., 2016). В целом, аккумуляция компонентов РАС в проксимальных нефроцитах, усиление внутриклеточной продукции А-II и его эффектов на процессы транскрипции, функции митохондрий, усиление продукции ROS &mdash; один из базовых патогенетических механизмов нарушений гомеостатических функций почек (Navar L.G. et al., 2011; Ellis B. et al., 2012; Li X.C., Zhuo J.L., 2016). В качестве диагностического критерия патологической трансформации внутрипочечной РАС рекомендуется использование ренальной экскреции ангиотензиногена (Kobori H.et al., 2002; Navar L.G. et al., 2011; Alge J.L. et al., 2013). Таким образом, патологическая трансформация внутрипочечной РАС осуществляется: 1.Под контролем эпигенетических механизмов, изменяющих процессы транскрипции, в том числе белков-компонентов РАС. 2.В результате формирования эктопических очагов биосинтеза ключевых белков-компонентов РАС. 3.В результате усиления внутриклеточной продукции А-II и усиления влияния октапептида на транскрипцию белков. 4.Ослаблением экспрессии АСЕ-2, снижением продукции А-1-7, эффекты которого носят оппозиционный характер по отношению к А-II. В результате, в отличии от физиологических условий, патологическое изменение топологии и уровня экспрессии компонентов РАС приводит: 1.К появлению эктопических очагов РАС, в т.ч. усилению внутриклеточной РАС канальцевого эпителия.2.К образованию эктопических очагов РАС (ренин, ангиотензиноген) способствующих ускользанию пусковых механизмов активации РАС от базовых егуляторных стимулов параметров водно-солевого баланса организма и гемодинамики. 3.К изменению вектора регуляторных эффектов эктопических очагов РАС, которые больше не направлены на поддержание гомеостаза. Сформировавшиеся эктопические очаги экспрессии компонентов РАС обеспечивает дальнейшую неограниченную индукцию фиброза, воспаления и гипертрофии клеток ренальной паренхимы. 4.К изменению внутриклеточных систем передачи сигнала (Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A., 2012) и баланса регуляторного влияния А-II и А-1-7, в сторону усиления активности АСЕ-1 и альфа-химазы на фоне снижения экспрессии АСЕ-2 (Sparks M.A. et al., 2014).Отметим, что подобные изменения происходят и в результате перестройки экспрессии компонентов РАС в клетках злокачественных опухолей, индуцирующих малигнизацию клеток, фиброз и воспаление ткани, неоангиогенез, метастазирование и иммуносупрессию (Regulska K. et al., 2013; Pinter M., Jain R.K., 2017; Sobczuk P. et al., 2017). Также, как в патогенезе и прогрессировании почечной недостаточности, компоненты РАС раковых клеток не причастны к выполнению гомеостатических функций. Следовательно, по нашему мнению, локальной РАС не являются. С точки зрения интересов практической медицины речь идет о целесообразности использования блокаторов РАС в лечении онкологических заболеваний. По нашему мнению, в этом вопросе можно выделить несколько аспектов. С одной стороны, усиление экспрессии эктопических очагов РАС клетками злокачественной опухоли, на первый взгляд, дает основание ожидать результативности использования ингибиторов АСЕ и антагонистов рецепторов А-II в лечении онкологических заболеваний. В действительности, монотерапия блокаторами РАС онкологических заболеваний может демонстрировать достаточно умеренный терапевтический результат. Сообщается о путях усиления противораковых эффектов ингибиторов РАС в комплексе с мероприятиями иммунотерапии и химиотерапии (Pinter M., Jain R.K., 2017). Наряду с этим, указывается на потенциальные риски, связанные с использованием определенных блокаторов РАС в лечении конкретных онкологических заболеваний (Sobczuk P. et al., 2017), вплоть до полной нецелесообразности их применения (S&oslash;rensen G.V. et al., 2013; Chae Y.K. et al., 2014; Nakai Y. et. al., 2016). С другой стороны, на основе анализа природы экспрессии эктопических очагов РАС, предполагаются качественно иные способы их фармакологической коррекции, основанные на модулировании эпигенетических механизмов подавления активности эктопической РАС (Zhong Y. et al., 2013; Reddy M.A. et al., 2014). Высказывается мнение об универсальной роли эпигенетических механизмов в патогенезе формирования эктопической РАС при онкологических и неонкологических заболеваниях (Kemp J.R. et al., 2014; Tang J., Zhuang S., 2015; Reddy M.A., NatarajanR., 2015). Анализируются перспективные способы лечения онкологических заболеваний, полностью базирующиеся на управлении эпигенетическими механизмами при помощи синтетических microRNA (Tan W. et al., 2014; Felipe A.V. et al., 2014). Новые перспективы использования селективных модуляторов эпигенетических процессов в практической медицине, представляющих интерес и для онкологии, подтверждаются сведениями о готовности применения данной группы фармакологических препаратов (ингибиторы деацетилаз) в доклинических испытаниях (Van Beneden K. et al., 2013). Таким образом, проведенный обзор литературы показал, что изменение экспрессии компонентов РАС тесно связано с патогенезом малигнизации клеток, прогрессированием раковых опухолей, а также стимуляцией процессов метастазирования. Сведения о состоянии экспрессии белков компонентов РАС способствуют пониманию механизмов канцерогенеза и диссеминации клеток опухоли. Эти данные позволяют использовать качественные и количественные параметры экспрессии компонентов РАС в качестве маркеров тяжести течения онкологического заболевания. Тесная вовлеченность компонентов РАС вканцерогенез послужила основой для использования ингибиторов РАС (ингибиторов АСЕ-1 и антагонистов рецепторов А-II) в терапии онкологических заболеваний. Вместе с тем, анализ причин изменения экспрессии белков РАС в клетках опухоли позволил выявить, что весьма значимая функция в этих процессах принадлежит эпигенетическим механизмам регуляции экспрессии генов. Благодаря исследованиям состояния эпигенетических механизмов при онкологических заболеваниях были разработаны принципиально новые методы их коррекции, основанные на применении селективных регуляторов систем ковалентной модификации белков-гистонов (например, ингибитор деацетилаз) и технология синтеза микро РНК. Имеющиеся в литературе данные о фармакологических свойствах указанных препаратов позволяют предположить их перспективность в эффективном лечении онкологических заболеваний. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ &laquo;<strong>БЕЛКИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ&raquo;</strong> 1.Regulska K., Stanisz B., Regulski M. The renin-angiotensin system as a target of novel anticancer therapy. Curr Pharm Des. 2013;19(40):7103-7125 doi: 10.2174/13816128113199990508 &nbsp; 2.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 3.Pinter M., Weinmann A., W&ouml;rns M.-A. et al. Use of inhibitors of the renin&ndash;angiotensin system is associated with longer survival in patients with hepatocellular carcinoma.United European Gastroenterol J. 2017; 5(7): 987&ndash;996 doi: 10.1177/2050640617695698 &nbsp; 4.Pinter M., Jain R.K. Targeting the renin-angiotensin system to improve cancer treatment: Implications for immunotherapy. Science Translational Medicine. 2017; 9(410):eaan5616 doi: 10.1126/scitranslmed.aan5616 &nbsp; 5.Rоmer F. K. Angiotensin-converting enzyme and its association with outcome in lung cancer. Br. J. Cancer 1981;43:135-142 &nbsp; 6.Tawinwung S., Ninsontia C., Chanvorachote P. Angiotensin II Increases Cancer Stem Cell-like Phenotype in Lung Cancer Cells. Anticancer Res. 2015;35(9):4789-4797 &nbsp; 7.Sobczuk P., Szczylik C., Porta C., Czarnecka A.M. Renin angiotensin system deregulation as renal cancer risk factor. Oncol Lett. 2017;14(5): 5059&ndash;5068 doi: 10.3892/ol.2017.6826 &nbsp; 8.Sun H., Li T., Zhuang R. et al. Do renin&ndash;angiotensin system inhibitors influence the recurrence, metastasis, and survival in cancer patients? Evidence from a meta-analysis including 55 studies. Medicine (Baltimore). 2017; 96(13): e6394 doi: 10.1097/MD.0000000000006394 &nbsp; 9.Connolly S., Yusuf S., Swedberg K. et al. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138,769 individuals. ARB Trialists Collaboration. J Hypertens. 2011;29(4):623-635 doi: 10.1097/HJH.0b013e328344a7de &nbsp; 10.Azoulay L., Assimes T.L., Yin H. et al. Long-Term Use of Angiotensin Receptor Blockers and the Risk of Cancer. PLoS One. 2012; 7(12): e50893 doi: 10.1371/journal.pone.0050893 &nbsp; 11.Yang Y., Zhang F., Skrip L. et al. Lack of an Association between Angiotensin Receptor Blocker Based Therapy and Increased Risk of Cancer: Evidence from Large Observational Studies. PLoS One. 2015; 10(3): e0119775 doi: 10.1371/journal.pone.0119775 &nbsp; 12.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 13.Arrieta O., Pineda-Olvera B., Guevara-Salazar P. et al. Expression of AT1 and AT2 angiotensin receptors in astrocytomas is associated with poor prognosis. Br J Cancer. 2008; 99(1): 160&ndash;166 doi: 10.1038/sj.bjc.6604431 &nbsp; 14.Nguyen L., Ager E.I., Neo J., Christophi C. Regulation of colorectal cancer cell epithelial to mesenchymal transition by the renin angiotensin system. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(10):1773-1782 doi: 10.1111/jgh.13307 &nbsp; 15.Cheng Q., Zhou L., Zhou J et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncol Rep. 2016;36(3):1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 16.Keizman D., Huang P., Eisenberger M.A. et al. Angiotensin system inhibitors and outcome of sunitinib treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma: A retrospective examination. Eur J Cancer. 2011; 47(13): 1955&ndash;1961 doi: 10.1016/j.ejca.2011.04.019 &nbsp; 17.Coulson R., Liew S.H., Connelly A.A. et al. The angiotensin receptor blocker, Losartan, inhibits mammary tumor development and progression to invasive carcinoma. Oncotarget. 2017; 8(12): 18640&ndash;18656 doi: 10.18632/oncotarget.15553 &nbsp; 18.Osumi H., Matsusaka S., Wakatsuki T. et al. Angiotensin II type-1 receptor blockers enhance the effects of bevacizumab-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Mol Clin Oncol. 2015; 3(6): 1295&ndash;1300 doi: 10.3892/mco.2015.630 &nbsp; 19.Ager E.I., Wen S.W., Chan J. et al. Altered efficacy of AT1R-targeted treatment after spontaneous cancer cell-AT1R upregulation. BMC Cancer. 2011; 11: 274 doi: 10.1186/1471-2407-11-274 &nbsp; 20.Aydiner A., Ciftci R., Sen F. Renin-Angiotensin System Blockers May Prolong Survival of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Erlotinib. Medicine (Baltimore). 2015; 94(22): e887 doi: 10.1097/MD.0000000000000887 &nbsp; 21.Sugimoto M., Yamaoka Y., Shirai N., Furuta T. Role of renin-angiotensin system in gastric oncogenesis. J Gastroenterol Hepatol. 2012; 27(3): 442&ndash;451 doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06964.x &nbsp; 22.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 23.Kuniyasu H. Multiple roles of angiotensin in colorectal cancer. World J Clin Oncol. 2012; 3(12): 150&ndash;154 doi: 10.5306/wjco.v3.i12.150 &nbsp; 24.Shimizu Y., Amano H., Ito Y. et al. Angiotensin II subtype 1a receptor signaling in resident hepatic macrophages induces liver metastasis formation. Cancer Sci. 2017;108: 1757&ndash;1768 doi: 10.1111/cas.13306 &nbsp; 25.Gallagher P.E., Cook K., Soto-Pantoja D. et al. Angiotensin Peptides and Lung Cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2011; 11(4): 394&ndash;404 &nbsp; 26.Vinson G.P., Barker S., Puddefoot J.R. The renin&ndash;angiotensin system in the breast and breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2012;19 (1): R1-R19 doi: 10.1530/ERC-11-0335 &nbsp; 27.Li S.-H., Lu H.-I., Chang A.Y.W. et al. Angiotensin II type I receptor (AT1R) is an independent prognosticator of esophageal squamous cell carcinoma and promotes cells proliferation via mTOR activation. Oncotarget. 2016; 7(41): 67150&ndash;67165 doi: 10.18632/oncotarget.11567 &nbsp; 28.Dolley-Hitze T., Jouan F., Martin B. et al. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? Br J Cancer. 2010; 103(11): 1698&ndash;1705 doi: 10.1038/sj.bjc.6605866 &nbsp; 29.Rhodes D.R., Ateeq B., Cao Q. et al. AGTR1 overexpression defines a subset of breast cancer and confers sensitivity to losartan, an AGTR1 antagonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(25):10284&ndash;10289 doi: 10.1073/pnas.0900351106 &nbsp; 30.Wegman-Ostrosky T., Soto-Reyes E., Vidal-Mill&aacute;n S., S&aacute;nchez-Corona J. The renin-angiotensin system meets the hallmarks of cancer. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16:227&ndash;233 doi: 10.1177/1470320313496858 &nbsp; 31.Errarte P., Beitia M., Perez I. et al. Expression and activity of angiotensin-regulating enzymes is associated with prognostic outcome in clear cell renal cell carcinoma patients. PLoS One. 2017; 12(8): e0181711 doi: 10.1371/journal.pone.0181711 &nbsp; 32.Xie G., Liu Y., Yao Q. et al. Hypoxia-induced angiotensin II by the lactate-chymase-dependent mechanism mediates radioresistance of hypoxic tumor cells. Sci Rep. 2017; 7: 42396 doi: 10.1038/srep42396 &nbsp; 33.de Alvarenga E.C., de Castro Fonseca M., Coelho Carvalho C. et al. Angiotensin Converting Enzyme Regulates Cell Proliferation and Migration. PLoS One. 2016; 11(12): e0165371 doi: 10.1371/journal.pone.0165371 &nbsp; 34.Shen J., Huang Y.-M., Wang M. et al. Renin&ndash;angiotensin system blockade for the risk of cancer and death. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2016;17(3):1&ndash;14 doi: 10.1177/1470320316656679 &nbsp; 35.Nakamura K., Yaguchi T., Ohmura G. et al. Involvement of local renin-angiotensin system in immunosuppression of tumor microenvironment. Cancer Science. 2018;109(1):54&ndash;64 doi:10.1111/cas.13423 &nbsp; 36.Haznedaroglu I.C., Malkan U.Y. Local bone marrow renin-angiotensin system in the genesis of leukemia and other malignancies. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2016;20(19):4089-4111 &nbsp; 37.Han C., Ge W. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit, 2016; 22: 4132-4138 doi:10.12659/MSM.896933 &nbsp; 38.Clarke N.E., Turner A.J. Angiotensin-ConvertingEnzyme2: The first Decade. International Journal of Hypertension.2012; 2012: 307315 Article ID307315 doi:10.1155/2012/307315 &nbsp; 39.Yu С., Tang W., Wang Y. et al., Downregulation of ACE2/Ang-(1&ndash;7)/Mas axis promotes breast cancer metastasis by enhancing store-operated calcium entry. Cancer Letters. 2016;376(2):268-277 doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.006 &nbsp; 40.Cheng Q., Zhou L., Zhou J. et al. ACE2 overexpression inhibits acquired platinum resistance-induced tumor angiogenesis in NSCLC. Oncology Reports. 2016;36: 1403-1410 doi: 10.3892/or.2016.4967 &nbsp; 41.Feng Y., Ni L., Wan H. et al. Overexpression of ACE2 produces antitumor effects via inhibition of angiogenesis and tumor cell invasion in vivo and in vitro. Oncology Reports. 2011; 26: 1157-1164 doi: 10.3892/or.2011.1394 &nbsp; 42.Fan L., Feng Y., Wan H.Y. et al. Hypoxia induces dysregulation of local renin-angiotensin system in mouse Lewis lung carcinoma cells. Genetics and Molecular Research. 2014;13(4): 10562-10573 doi<strong>:</strong>10.4238/2014.December.12.19 &nbsp; 43.Luo Y., Tanabe E., Kitayoshi M. et al. Expression of MAS1 in breast cancer. Cancer Sci. 2015;106(9):1240&ndash;1248 doi: 10.1111/cas.12719 &nbsp; 44.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi:10.14348/molcells.2014.0119 45.Urup T., Michaelsen S.R.,Olsen L.R. et al. Angiotensinogen and HLA class II predict bevacizumab response in recurrent glioblastoma patients. Mol Oncol. 2016; 10(8): 1160&ndash;1168 doi: 10.1016/j.molonc.2016.05.005 &nbsp; 46.Blanco L., Sanz B., Perez I. et al. Altered glutamyl-aminopeptidase activity and expression in renal neoplasms. BMC Cancer. 2014; 14:386 doi:10.1186/1471-2407-14-386 &nbsp; 47.Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012; 302(5): R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; 48.De Mello W.C. Chemical Communication between Heart Cells is Disrupted by Intracellular Renin and Angiotensin II: Implications for Heart Development and Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2015; 6: 72 doi: 10.3389/fendo.2015.00072 &nbsp; 49.Wang H., Zhang K., Qin H. et. Genetic Association Between Angiotensinogen Polymorphisms and Lung Cancer Risk. Medicine (Baltimore). 2015; 94(37): e1250 doi:10.1097/MD.0000000000001250 &nbsp; 50.Martin P., Noonan S., Mullen M.P. et al. Predicting response to vascular endothelial growth factor inhibitor and chemotherapy in metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2014; 14: 887 Doi: 10.1186/1471-2407-14-887 &nbsp; 51.Gomez R.A., Sequeira-Lopez M.L.S. Novel Functions of Renin Precursors in Homeostasis and Disease. Physiology (Bethesda). 2016; 31(1): 25&ndash;33 doi: 10.1152/physiol.00039.2015 &nbsp; 52.Hu J., Zhang L.-C., Song X. et al. KRT6 interacting with notch1 contributes to progression of renal cell carcinoma, and aliskiren inhibits renal carcinoma cell lines proliferation in vitro. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8(8): 9182&ndash;9188 53.Nguyen G. Renin, (pro)renin and receptor: an update. Clinical Science. (2011) 120, 169&ndash;178 doi:10.1042/CS20100432 54.M&uuml;ller D.N., Binger K.J., Riediger F. Prorenin receptor regulates more than the renin-angiotensin system. Annals of Medicine. 2012; 44(Suppl 1): S43&ndash;S48 &nbsp; 55.Shibayama Y., Fujimori T., Nguyen G. et al. (Pro)renin receptor is crucial for Wnt/&beta;-catenin-dependent genesis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Sci Rep. 2015; 5: 8854 doi: 10.1038/srep08854 56.Kouchi M., Shibayama Y., Ogawa D. et al. (Pro)renin receptor is crucial for glioma development via the Wnt/b-catenin signaling pathway. J. Neurosurg. 2017; 127:819&ndash;828 57.Belyea B.C., Xu F., Pentz E.S. et al. Identification of renin progenitors in the mouse bone marrow that give rise to B-cell leukaemia. Nat Commun. 2014; 5: 3273 doi:10.1038/ncomms4273 58.Yue Z., Yun-shan Z., Feng-xia X. miR-205 mediates the inhibition of cervical cancer cell proliferation using olmesartan. Journal of the Renin-AngiotensinAldosterone System. 2016; 17(3): 1&ndash;8 doi: 10.1177/1470320316663327 &nbsp; 59.Itinteang T., Dunne J.C., Chibnall A.M. et al. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma express components of the renin&ndash;angiotensin system. J Clin Pathol. 2016; 69(10): 942&ndash;945 doi: 10.1136/jclinpath-2016-203736 &nbsp; 60.TsaiY.-P., Wu K.-J. Hypoxia-regulated target genes implicated in tumor metastasis. J Biomed Sci. 2012; 19(1): 102. doi: 10.1186/1423-0127-19-102 &nbsp; 61.Tan W., Li Y., Lim S.-G., Tan T.M.C. <em>miR-106b-25/miR-17-92</em> clusters: Polycistrons with oncogenic roles in hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2014; 20(20): 5962&ndash;5972 doi:10.3748/wjg.v20.i20.5962 &nbsp; 62.Cheng Y., Guo Y., Zhang Y. et al. MicroRNA-106b is involved in transforming growth factor &beta;1&ndash;induced cell migration by targeting disabled homolog 2 in cervical carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2016; 35: 11 doi: 10.1186/s13046-016-0290-6 &nbsp; 63.Harb-De la Rosa A., Acker M., Swain S., Manoharan M. The role of epigenetics in kidney malignancies. Cent European J Urol. 2015; 68(2): 157&ndash;164 doi:10.5173/ceju.2015.453 &nbsp; 64.Semenza G.L. The Hypoxic Tumor Microenvironment: A Driving Force for Breast Cancer Progression. Biochim Biophys Acta. 2016; 1863(3): 382&ndash;391 doi:10.1016/j.bbamcr.2015.05.036 &nbsp; 65.Han C.-D., Ge W.-S. Up-Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme (<em>ACE</em>) Enhances Cell Proliferation and Predicts Poor Prognosis in Laryngeal Cancer. Med Sci Monit. 2016; 22: 4132&ndash;4138 doi: 10.12659/MSM.896933 &nbsp; 66.Choi J.-H., Nguyen M.-P., Lee D. et al. Hypoxia-Induced Endothelial Progenitor Cell Function Is Blunted in Angiotensinogen Knockout Mice. Mol Cells. 2014; 37(6): 487&ndash;496 doi: 10.14348/molcells.2014.0119 &nbsp; 67.Yang X., So W.Y., Ma R.C. et al. Diabetes and cancer: the mechanistic implications of epidemiological analyses from the Hong Kong Diabetes Registry. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(5):379-387 doi: 10.1002/dmrr.2287 &nbsp; 68.Reddy M.A., Park J.T., NatarajanR. Epigenetic modifications and diabetic nephropathy. Kidney Res Clin Pract. 2012; 31(3): 139&ndash;150 doi:10.1016/j.krcp.2012.07.004 &nbsp; 69.Reddy M.A., NatarajanR. Recent Developments in Epigenetics of Acute and Chronic Kidney Diseases. Kidney Int. 2015; 88(2): 250&ndash;261 doi:10.1038/ki.2015.148 &nbsp; 70.Rodrigues-Ferreira S., Abdelkarim M., Dillenburg-Pilla P. et al. Angiotensin II Facilitates Breast Cancer Cell Migration and Metastasis. PLoS One. 2012; 7(4): e35667 doi: 10.1371/journal.pone.0035667 &nbsp; 71.Kemp J.R., Unal H., Desnoyer R. et al. Angiotensin II-regulated microRNA 483-3p directly targets multiple components of the Renin-Angiotensin System. J Mol Cell Cardiol. 2014; 75: 25&ndash;39 doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.06.008 &nbsp; 72.de Oliveira da Silva B., Furtado Lima K., Gon&ccedil;alves L. et al. MicroRNA Profiling of the Effect of the Heptapeptide Angiotensin-(1-7) in A549 Lung Tumor Cells Reveals a Role for miRNA149-3p in Cellular Migration Processes. PLoSOne. 2016; 11(9): e0162094 doi: 10.1371/journal.pone.0162094 &nbsp; 73.Wang C., Guo D., Wang Q. et al. Aliskiren targets multiple systems to alleviate cancer cachexia. Oncol Rep. 2016;36(5):3014-3022 doi: 10.3892/or.2016.5118 74.Kaneko K., Ohba K., Hirose T. et al. Expression of (Pro)renin Receptor During Rapamycin-Induced Erythropoiesis in K562 Erythroleukemia Cells and Its Possible Dual Actions on Erythropoiesis. Tohoku J. Exp. Med. 2017; 241:35-43 doi: 10.1620/tjem.241.35 &nbsp; 75.Li X.C., Hopfer U., Zhuo J.L. Novel signaling mechanisms of intracellular angiotensin II-induced NHE3 expression and activation in mouse proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2012; 303(12): F1617&ndash;F1628 doi: 10.1152/ajprenal.00219.2012 76.Satou R., Gonzalez-Villalobos R.A.The role of the JAK-STAT pathway in blood pressure and intrarenal renin-angiotensin system regulation. JAKSTAT. 2012; 1(4): 250&ndash;256 doi: 10.4161/jkst.22729 &nbsp; Shao W., Seth D.M., Prieto M.C. et al. Activation of the renin-angiotensin system by a low-salt diet does not augment intratubular angiotensinogen and angiotensin II in rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304(5): F505&ndash;F514 doi: 10.1152/ajprenal.00587.2012 Sparks M.A., Crowley S.D., Gurley S.B. et al. Classical Renin-Angiotensin System in Kidney Physiology. Compr Physiol. 2014; 4(3): 1201&ndash;1228 doi: 10.1002/cphy.c130040 Ferr&atilde;o F.M., Lara L.S., Lowe J. Renin-angiotensin system in the kidney: What is new? World J Nephrol. 2014; 3(3): 64&ndash;76 doi: 10.5527/wjn.v3.i3.64 Zhuo J.L., Ferrao F.M., Zheng Y., Li X.C. New Frontiers in the Intrarenal Renin-Angiotensin System: A Critical Review of Classical and New Paradigms. Front Endocrinol (Lausanne). 2013; 4: 166 doi: 10.3389/fendo.2013.00166 &nbsp; Macconi D., Remuzzi G., Benigni A. Key fibrogenic mediators: old players. Renin&ndash;angiotensin system. Kidney Int Supp l. 2014; 4(1): 58&ndash;64 doi: 10.1038/kisup.2014.11 &nbsp; Nangaku M., Hirakawa Y., Mimura I. et al. Epigenetic Changes in the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Transition. Nephron. 2017;137:256&ndash;259 doi.org/10.1159/000476078 &nbsp; ZhuoJ.L. Augmented intratubular renin and prorenin expression in the medullary collecting ducts of the kidney as a novel mechanism of angiotensin II-induced hypertension. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 301(6): F1193&ndash;F1194 doi: 10.1152/ajprenal.00555.2011 &nbsp; Nguyen M.T.X., Han J., Ralph D.L. et al. Short-term nonpressor angiotensin II infusion stimulates sodium transporters in proximal tubule and distal nephron. Physiol Rep. 2015; 3(9): e12496 doi: 10.14814/phy2.12496 Ramkumar N.,Stuart D.,Calquin M. et al. Possible role for nephron‐derived angiotensinogen in angiotensin‐II dependent hypertension. Physiol Rep. 2016; 4(1): e12675 doi: 10.14814/phy2.12675 Navar L.G., Kobori H., Prieto M.C., Gonzalez-Villalobos R.A. Intratubular renin-angiotensin system in hypertension. Hypertension. 2011; 57(3): 355&ndash;362 doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.163519 &nbsp; Ellis B., Li X.C., Miguel-Qin E. et al. <strong>Review:</strong> Evidence for a functional intracellular angiotensin system in the proximal tubule of the kidney. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2012;302(5):R494&ndash;R509 doi:10.1152/ajpregu.00487.2011 &nbsp; Li X.C., Zhuo J.L. Recent Updates on the Proximal Tubule Renin-Angiotensin System in Angiotensin II-Dependent Hypertension. Curr Hypertens Rep. 2016; 18(8): 63 doi:10.1007/s11906-016-0668-z &nbsp; Kobori H., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G. Urinary excretion of angiotensinogen reflects intrarenal angiotensinogen production. Kidney Int. 2002; 61(2): 579&ndash;585 doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00155.x &nbsp; Alge J.L., Karakala N., Neely B.A. et al. Urinary Angiotensinogen and Risk of Severe AKI. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(2): 184&ndash;193 doi:10.2215/CJN.06280612 &nbsp; S&oslash;rensen G.V., Ganz P.A., Cole S.W. et al. Use of &beta;-Blockers, Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Angiotensin II Receptor Blockers, and Risk of Breast Cancer Recurrence: A Danish Nationwide Prospective Cohort Study. J.Clin Oncol. 2013;31(18):2265&ndash;2272 doi:10.1200/JCO.2012.43.9190 &nbsp; Chae Y.K.,, Dimou A., Pierce S. et al. The effect of calcium channel blockers on the outcome of acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma. 2014;55(12): 2822&ndash;2829 doi:10.3109/10428194.2014.901513 &nbsp; Nakai Y., Isayama H., Sasaki T. et al. No Survival Benefit from the Inhibition of Renin&ndash;Angiotensin System in Biliary Tract Cancer. Anticancer research. 2016; 36: 4965-4970 doi:10.21873/anticanres.11065 Zhong Y., Chen E.Y., Liu R. et al. Renoprotective Effect of Combined Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme and Histone Deacetylase. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(5):801&ndash;811 doi:10.1681/ASN.2012060590 &nbsp; Reddy M.A., Sumanth P., Lanting L. et al. Losartan reverses permissive epigenetic changes in renal glomeruli of diabetic db/db mice. Kidney Int. 2014; 85(2): 362&ndash;373 doi:10.1038/ki.2013.387 &nbsp; Felipe A.V., de Oliveira J., Chang P.Y. et al. RNA Interference: a Promising Therapy for Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15(14):5509-5515 doi.org/10.7314/APJCP.2014.15.14.5509 &nbsp; Tang J., Zhuang S. Epigenetics in acute kidney injury. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(4):351&ndash;358 doi:10.1097/MNH.0000000000000140 &nbsp; Van Beneden K., Mannaerts I., Pauwels M. et al. HDAC inhibitors in experimental liver and kidney fibrosis. Fibrogenesis Tissue Repair. 2013; 6: 1 doi:10.1186/1755-1536-6-1 &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>Dolomatov S.I., Zukow W. </strong><strong>Эпигенетика почек</strong><strong> = Kidneys epigenetics</strong><strong>. </strong><strong>RSW. Radom,</strong><strong> 144 </strong><strong>p. ISBN </strong><strong>9780359774524</strong><strong>.</strong><strong> DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.3270699</strong><strong> PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &copy; The Author(s) 2019. This monograph is published with Open Access. Open Access This monograph is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncommercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author(s) and source are credited. &nbsp; &nbsp; Attribution &mdash; You must attribute the work in the manner specified by the author or licensor (but not in any way that suggests that they endorse you or your use of the work). Noncommercial &mdash; You may not use this work for commercial purposes. Share Alike &mdash; If you alter, transform, or build upon this work, you may distribute the resulting work only under the same or similar license to this one. &nbsp; Zawartość jest objęta licencją Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 4.0 &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; <strong>DOI </strong><strong>http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.</strong><strong>3270699</strong> &nbsp; <strong>PBN Poland </strong><strong>https://pbn.nauka.gov.pl/sedno-webapp/works/917606</strong> &nbsp; Radomska Szkoła Wyższa w Radomiu, Polska ul. 1905 roku 26/28 26-600 Radom Tel: 048 383 66 05 mail: med@rsw.edu.pl &nbsp; <strong>144</strong><strong> p. Number of characters: </strong><strong>250</strong><strong> 000 (with abstracts). Number of images:</strong><strong> 4 </strong><strong>x 1000 characters (lump sum) =</strong><strong> 4 </strong><strong>000 characters.</strong> <strong>Total: Number of characters: 2</strong><strong>54</strong><strong> 000 (with abstracts, summaries and graphics) = 6,</strong><strong>35</strong><strong> sheet publications.</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; <strong>ISBN 9780359774524</strong> &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp; &nbsp;

Introduction and Background Sexual choking / strangulation encompasses a range of practices where pressure is applied to the neck to restrict air or blood flow during a sexual encounter. While choking is most commonly associated with the application of hands around a person’s neck, other limbs or ligatures, such as the forearm or rope, may also be used (Herbenick et al., Frequency 3122; Herbenick et al., Prevalence 1059). This article will predominantly use the term “choking” or “sexual choking” to match teen vernacular and public discourse. These terms, however, may be used interchangeably with other more context-specific terms used in the literature such as “breath play”, “strangulation”, “erotic asphyxiation”, and “sexual asphyxia” (Cardoso 1070; Vilhjálmsdóttir and Forberg 4). Recent studies exploring the prevalence of sexual choking (Sharman et al., Prevalence 1; Herbenick et al,. Prevalence 1068; Vilhjálmsdóttir and Forberg 24) indicate that sexual strangulation is a relatively common practice among young adults, including trans or gender-marginalised populations. In a recent Australian study, researchers found that 57% of participants (aged 18–35 years) reported being sexually strangled (from a sample of 4,702 adult Australians; Sharman et al., Prevalence 1). A US-based study of undergraduate and graduate students also found that choking during sexual encounters was consensual 92.1% of the time (Herbenick et al., Frequency 3130), indicating that choking can be a favoured and consensual activity between sexual partners. However, it is widely acknowledged and agreed upon that there is no adaptation of the practice that is entirely free from risk (Cardoso 1069; Schori et al 291); engaging in any form of the act can have harmful and potentially lethal consequences. The authors acknowledge that the devastating effects of sexual violence (including family and intimate partner violence (IPV) and sexual assault), which strangulation and non-fatal strangulation (NFS) form a part of, are a serious and significant issue (Bennett 167; White et al., 2); however, this article seeks to explore sexual choking practices within consensual contexts, given the rising prevalence of these behaviours. Pornography is often noted as the primary reason for the popularisation of sexual choking throughout modern discourse and existing research (Herbenick et al., Frequency 3135; Sharman et al., Prevalence 1). However, erotic asphyxiation and sexual hanging depictions are documented centuries earlier through renaissance paintings and prehistoric art such as Mayan relics (Tarr 57). In their study of 4,702 Australian adult participants (aged 18–35), Sharman and colleagues found that pornography was the most common way individuals reported first hearing about choking as a sexual activity (34.8%), whereas others discovered the concept via discussions with friends (11.5%; Prevalence 6). Other studies have identified shifts in sexual repertoire, such as choking, that may have been influenced by pornography (Herbenick et al., Diverse 624). However, much of public discourse is focussed on pornography’s influence without causal links. Nominal data taken from the Australian Research Council Project Adolescents’ Perceptions of Harm from Accessing Online Sexual Content which investigated teens' (aged 11–17 years) perceptions of pornography is explored in this article. Teens suggested that young people often mimic acts, such as sexual choking, that are depicted in pornography, and criticised pornography for not displaying safety parameters normally used in the BDSM/kink community. Some teens speculated that sexual choking may be a relatively common occurrence between young people. These teens suggest that there is a need for more accessible education and resources about risky sexual behaviours. This article explores teens’ perspectives of sexual choking through a sexological and public health lens and suggests that a broader harm reduction approach may result in better outcomes than an abstinence-only approach. This article may assist to inform public policy, public health strategies, and educational approaches. ‘Breath Play’ in BDSM/Kink The acronym BDSM stands for ‘bondage and discipline, dominance and submission, sadism and masochism’, can refer to a range of meanings and experiences, and often involves consensual power exchange, restraint, or intense sensations (Carlström 404; Lawrence and Love-Crowell 67; Schori et al. 293; Sprott 2). Breath play is an activity some may explore within BDSM/kink, and can include an array of activities that restrict airways or play with breath for sexual arousal (Sharman et al., Strangulation 1; Tomassilli et al., 439). BDSM has become popularised in recent years and is often misrepresented in the media, leading to pathologisation and misunderstanding of the practice (Ortmann and Sprott 34; Shahbaz and Chirinos 21). The BDSM/kink community prioritises safety as part of a “controlled set of practices governed by clear and identifiable cultural standards of behaviour” (Bennett 173). These practices require mutual consent to specific acts and refer to frameworks such as Safe, Sane, and Consensual (SSC), Risk-Aware Consensual Kink (RACK), and “safe words” (Bennet 164; Gewirtz-Meydan 584; Holt 928; Schori et al. 293), where safety is paramount. However, some of the most common injuries within the BDSM/kink community relate to breath play (a.k.a. “choking”; Sprott et al. 1723), including death (Schori et al. 295), and while informed BDSM practitioners are able to practice breath play in more aware and mindful ways, risk can never be fully eliminated (Holt 920; Schori et al. 291). Exploration through kink has been linked to healing and transformation of trauma, contributing to the development of a notion of healthy sexuality (Cascalheira et al. 373; Sprott 2). This exploration may provide a way to confront shame and explore desires and fantasies in a controlled, safe environment, which is compatible with a healthy, normal life (Lawrence and Love-Crowell 69; Gewirtz-Meydan, et al. 584; Sprott 4). Studies warn that in spite of concerns around the growing prevalence of sexual strangulation and choking, stigmatisation of kink-related activities is not conducive to improvements in public health for minority populations (Sharman et al. Prevalence 12; Herbernick et al., Frequency 3135). Shaming those who wish to engage in breath play and sexual choking (kink-shaming) is not advised, particularly given that this article explores that some teens may wish to engage in alternate sexual practices, potentially irrespective of the popularisation of such acts. Teen Perspectives A total of 49 interviews were carried out with 30 Australian teens aged 11–17 years; 30 were carried out in 2021–2022, with a further 19 interviews undertaken with the same teens at least one year later (2023). This research focussed on teen perspectives of pornography, and participants were predominantly recruited through social media. Permission was first sought via a parent who also agreed to an interview, as per the project’s ethics approval, and both parents and teens were given a small gift to thank them for their time. While discussing the impact of pornography, some teens instigated discussions around what they referred to as “choking”. Sexual choking was not the focus of the pornography study, and while the findings discussed were incidental, the organic discussions provide nominal insights into teens’ perspectives of sexual choking behaviours. One big danger with pornography is people start watching it and then they’ll start on the soft porn, and they’ll go from this into the next and that’s how they end up at BDSM. They’ll go to a partner and the partner’s also been watching it, but one of them doesn’t know about ‘aftercare’ [and] how to go and take care of the partner, or any of that sort of stuff, and while it starts well and they’ll have a hoot of a time, they don’t know proper limits, so they don’t know. For instance, if it’s choking, how to actually choke, because [if] you do it wrong, it’s not good. (Miles, 16) Miles illustrates a level of digital sexual literacy and awareness by utilising terms such as “aftercare”, a kink-specific terminology, which involves the checking-in and care of a sexual partner following a sexual encounter or “scene” (Fuentes 3). Miles used podcasts and social media to supplement his sexual knowledge, as he felt schools were not providing sufficient information, as is evident in other studies (Cardoso and Scarcelli 8). While most information sourcing for adults in BDSM and alternative sexual practices is done via self-directed means or social groups (Sprott, et al. 49), further availability of resources in non-formal environments could be useful to teens too. “Third-person media effects” may be evident in Miles’s reflection here, where individuals can perceive media to have a stronger influence on others than themselves (Perloff 357). Miles illustrates these effects while trying to make sense of his and his peers’ experiences. Miles speculates that pornography may inform young people’s sexual scripts, but often lack associated safety information that would normally accompany acts within the kink community. He believed the omission of safety information and relevant frameworks is where the harm lies. Similarly, Warren (17) stated: like if they’re watching hardcore stuff and they’re choking a girl, the girl might actually be getting suffocated by not doing it right, they could hurt the girl, like, a false idea of what it actually is. Warren recognised how the adoption of particular sexual scripts could be harmful when they occur without information to assist individuals to practise in safer ways. Given pornography has been explored as an influence for changes in sexual scripts and potentially contributes to popularising acts such as choking (Wright et al. 1100), these changes could be balanced with more available resources and education. In answer to whether resources could be of assistance, Warren answered: if there was a kink or something and they wanted to learn how to do that properly, it’d be good to have a video that they could actually learn. That’d be good. Teens recognised a gap, where more explicit educational resources could assist teens practicing risky behaviours, whether influenced by pornography or not, to engage in ways that can potentially reduce harm. The danger of teens potentially mimicking acts without being educated or informed about safety parameters, was further explored by Miles (16): in my cohort, [sexual choking is] seen as something that’s a bit risky, but a bit cool, and the girls are into [it] – but don’t really know [how], so there’s a lot of lines that are crossed because they don’t know how to set them up or while there might be safe words, they might not actually know how to [implement them] and have only seen porn where the safety borderlines are set beforehand, all you see is the porn. Miles reflected that safety practices such as “safe words”, or prior discussions of consent are seldom depicted in mainstream pornography. “Safe words” are a previously agreed-upon word or gesture which communicates to a partner the need to immediately cease a sexual activity (Weiss 78). Although borrowed from BDSM/kink, these frameworks could be considered as part of mainstream communication and harm-minimisation strategies (Herbernick et al., Frequency 3134) and could also be adopted as part of wider sexuality education skill development. It must also be considered that teens may perceive choking to be a risky, “cool” sexual practice and thus may feel peer pressured to engage. Indeed, existing research (Sharman et al. Strangulation) posits that “wanting” to engage in choking behaviours may reflect social conditioning (11), much like other sexual behaviours. Seraphina (12) shared that most young people she knew had seen pornography: “even girls watch that stuff [pornography] as well, like, with girls doing it, like, pretty much everyone has watched it or has come across it”. She implies that pornography viewing is widespread among teens, where some teens may be inspired by acts depicted in porn. Given choking was perceived as “cool” or “risky”, some teens may perceive expectation and/or pressure to engage in sexual choking, whereas some teens may genuinely desire to engage in these acts. These findings suggest that teens could benefit from education which encourages them to introspect and reflect upon whether they genuinely wish to engage in sexual acts or whether they feel socially pressured to do so. Most teens claimed that they were able to discern that porn is a fantasy and not very representative of reality; “you probably have to also keep in mind if you are looking at that sort of stuff, that it’s staged or fake or whatever and that that’s not realistic necessarily” (Heath, 14). Despite this, some young people believed their peers had a tendency to mimic what they had seen online: yes, it can be harmful for a load of people mainly because some dumb men might see a video and try to do it [pornographic acts] to a woman. (David, 11) A lot of people copy what they see online in general anyway, especially with the TikTok trends and everything so I reckon that people would copy things online. But I think it’s still pretty bad, I'm not sure why you’d want to copy things like that [acts in pornography], I mean sometimes I can understand TikTok trends but I think that’s on a different level and it’s just pretty bad. (Lauren, 13) These findings are supported by existing research (Rothman et al. 743; Smith 71), which found that young people often imitate what they see in pornography. Teens believe their peers can be quite impressionable, particularly in the digital age, and may be primed to copying behaviours online. Arguably, media literacy, including pornography literacy, could assist in encouraging teens to be aware of risk and to be more critical of the content they consume. Given the prevalence of choking behaviours among young people, educational programs and relevant messaging could consider discussing alternate sexual practices and how to engage in safer ways (Herbernick et al., Frequency 3133; Wright et al. 1105), particularly given that the predominant message that young people receive is to abstain, yet behaviours persist. Harm Reduction While it is widely acknowledged that there is no “risk-free” way to engage in choking behaviours (Cardoso 1069; Schori et al. 291), there is a need to acknowledge that there are some that will continue to practice or experiment with these behaviours. In the same way that a “zero tolerance” attitude around illicit substances and other sexual practices impedes help-seeking behaviours, acts as a barrier to education and information, and drives these behaviours underground, so too will an abstinence-only approach to sexual choking. Many authors have written about the dangers and ineffectiveness of abstinence-only sex education programs (particularly in the United States; Heals; LeClair; Santelli Abstinence; Santelli Abstinence-Only; and others), but there is also a significant amount of literature available relating to sex work, HIV/AIDS, chem-sex, and other high-risk sexual behaviours highlighting that “abolition is not effective in reducing those harms and indeed may, in fact, exacerbate them” (Dea 340). Harm reduction is an important yet controversial strategy that provides an “alternative to the moral/criminal” approaches in public health (Dea 302–4). While abstinence is the ideal goal, harm reduction seeks to reduce the harm associated with stigmatised behaviours through a larger, nested approach that allow experts and governments to acknowledge that these behaviours occur within society, without supporting the risky behaviour (Hickle 302; Wellbourne-Wood 407). This approach takes a morally neutral stance which shifts the emphasis to health and human rights, and acknowledges that social approaches are a more suitable and more effective approach (Denis-Lalonde 321; Hawk et al. 4; Hickle 302; Keane 228; Steenholdt and Colquhoun 12). Harm reduction incorporates a range of strategies, including education, information provision, prevention, care guides, and first aid training, along with policy, legislative, and punitive measures (Dea 305; Denis-Lalonde 318; Hawk 2). To reduce harm to individuals who may engage in sexually risky behaviours, experts must navigate barriers such as stigma, marginalisation, or lack of awareness (Sansone et al. 3). The criminalisation of sex work, for instance, can result in increased risk and harms, as sex workers may be afraid to seek help when they are in danger (Dea 305). Harm reduction interventions, on the other hand, link vulnerable and marginalised individuals with experts capable of providing necessary assistance, information, and education (Hickle 302). The criminalisation of risky sexual behaviours alone places clinicians, sexual health practitioners, and those seeking help, assistance, or information, in a problematic position (Piatkowski et al. 62). When faced with an individual seeking assistance, the practitioner must decide whether to aid in the minimisation of potential harms or follow legally sanctioned procedures (referral to domestic family violence services or police referral; Victoire 875). On the other hand, individuals face challenges in seeking help and support due to the stigma and fear associated with the illegal nature of these health behaviours (Piatkowski et al. 62; Stangl et al. 1). As Treloar states: “it’s really hard to step up and identify with living with a stigmatised condition or identity or practice. For someone who’s prohibited [criminalised] on top of that, the fear of repercussions is even greater” (Treloar in Australian Academy of Science). Stigma, discrimination, and marginalisation of individuals who engage in alternative sexual practices, by both medical professionals and others, is widespread (Bezreh et al.; Hansen-Brown et al.; and others). In order to seek help, an individual needs to feel confident that they will not face criminal sanctions from the police, nor will they be subject to stigma or marginalisation from society (Sansone et al. 7). Conclusion There is little published evidence on how teens perceive sexual choking and strangulation practices. This article offers nominal insight into teens' perspectives of choking depicted in pornography, and speculates on the prevalence of the practice among their peers. Like adults, teens indicated that many young people (of all genders) share an inclination to partake in alternative sexual practices such as “choking”. Participants also recognised that their peers were uneducated in terms of “safer” alternative practices, often learning BDSM/kink-inspired acts from pornography. However, young people felt that pornography could be misleading, given that safety parameters normally implemented in the kink scene were not often displayed on screen, leaving room for potentially dangerous consequences. Some teens suggested that resources and educational information could assist them to navigate these practices in safer ways. More adolescent-focussed research with a greater sample size is needed, with research questions more specifically aligned with the prevalence of sexual strangulation and teens’ interpretation of these risky sexual behaviours, particularly given the limitations of this study sample. The authors note that this article neither advocates nor condones these behaviours. This article opts for an educational risk-reduction approach that acknowledges that teens and adults alike partake in kink-inspired behaviours, and as such calls for relevant resources and discussion to support individuals. In the face of acknowledging the prevalence of choking and breath play behaviour, as Cardoso states, “instead of asking how we can stop breath play, should we not ask how to make it safer, how to make it less stigmatized – in the end, less deadly?” (1071). References Australian Academy of Science. Illegal Drug Regulation in Australia: ‘It’s Almost Unethical Not to Revisit This. Australian Academy of Law and Australian Academy of Science Joint Symposium, 14 Dec. 2022. &lt;https://www.science.org.au/news-and-events/news-and-media-releases/illegal-drug-regulation-in-australia-its-almost-unethical-not-to-revisit-this&gt;. Bennett, Theodore. "A Fine Line between Pleasure and Pain: Would Decriminalising BDSM Permit Nonconsensual Abuse?" Liverpool Law Review 42.2 (2021): 161–183. Bezreh, Tanya, et al. "BDSM Disclosure and Stigma Management: Identifying Opportunities for Sex Education."American Journal of Sexuality Education 7.1 (2012): 37–61. Bichard, Helen, et al. "The Neuropsychological Outcomes of Non-Fatal Strangulation in Domestic and Sexual Violence: A Systematic Review." Neuropsychological Rehabilitation 32.6 (2020): 1164–1192. Cardoso, Daniel. "Choking Autoerotic Asphyxiation: For a Reconfiguration of Discourses around Breath Play." The Journal of Sexual Medicine 19.7 (2022): 1069–1072. Cardoso, Daniel, and Cosimo Marco Scarcelli. “Breaking the Silence: Young People, Sex Information and the Internet in Italy and Portugal." Gender and Sexuality in the European Media. Eds. Cosimo Marco Scarcelli et al. London: Routledge, 2021. 41–57. Cascalheira, Cory J., et al. "Curative Kink: Survivors of Early Abuse Transform Trauma through BDSM." Sexual and Relationship Therapy 38.3 (2023): 353-383. Carlström, Charlotta. "BDSM, Becoming and the Flows of Desire." Culture, Health &amp; Sexuality 21.4 (2019): 404–415. Chapple, Lauren Elise. Characteristics of Individuals Who Participate in Autoerotic Asphyxiation Practices: An Exploratory Study. PhD thesis. The University of North Dakota, 2018. Dea, Shannon. "Toward a Philosophy of Harm Reduction." Health Care Analysis 28.4 (2020): 302–313. Denis-Lalonde, Dominique, Candace Lind, and Andrew Estefan. "Beyond the Buzzword: A Concept Analysis of Harm Reduction." Research and Theory for Nursing Practice 33.4 (2019): 310–323. Dora, Marta, et al. "DSM-5 Paraphilic Disorders Criteria in the Light of Autoerotic Asphyxiophilia and Non-Sexual Form of Oxygen Restriction." Psychiatria Polska 53 (2019): 1103–1112. Fritz, Niki, et al. "Porn Sex versus Real Sex: Sexual Behaviors Reported by a US Probability Survey Compared to Depictions of Sex in Mainstream Internet-Based Male–Female Pornography." Archives of Sexual Behavior 51.2 (2022): 1187–1200. Fuentes, Sage B. "Caring about Aftercare: Thesis Presentation of Initial Findings." Bachelor of Science in Psychology and University Honors. Portland State University, 2019. Gewirtz-Meydan, Ateret, et al. "The Complex Interplay between BDSM and Childhood Sexual Abuse: A Form of Repetition and Dissociation or a Path Toward Processing and Healing?" Journal of Sex &amp; Marital Therapy 50.5 (2024): 583-594. Hansen-Brown, Ashley A., and Sabrina E. Jefferson. "Perceptions of and Stigma toward BDSM Practitioners." Current Psychology 42.23 (2023): 19721–19729. Hawk, Mary, et al. "Harm Reduction Principles for Healthcare Settings." Harm Reduction Journal 14 (2017): 1–9. Heels, Sonja W. "The Impact of Abstinence-Only Sex Education Programs in the United States on Adolescent Sexual Outcomes." Perspectives 11.3 (2019). &lt;https://scholars.unh.edu/perspectives/vol11/iss1/3&gt;. Herbenick, Debby, et al. "Diverse Sexual Behaviors and Pornography Use: Findings from a Nationally Representative Probability Survey of Americans Aged 18 to 60 Years." The Journal of Sexual Medicine 17.4 (2020): 623–633. Herbenick, Debby, et al. "Frequency, Method, Intensity, and Health Sequelae of Sexual Choking among US Undergraduate and Graduate Students." Archives of Sexual Behavior 51.6 (2022): 3121–3139. Herbenick, Debby, et al. "Prevalence and Characteristics of Choking/Strangulation during Sex: Findings from a Probability Survey of Undergraduate Students." Journal of American College Health 71.4 (2021): 1059–1073. Hickle, Kristine, and Sophie Hallett. "Mitigating Harm: Considering Harm Reduction Principles in Work with Sexually Exploited Young People." Children &amp; Society 30.4 (2016): 302–313. Holt, Karen. "Blacklisted: Boundaries, Violations, and Retaliatory Behavior in the BDSM Community." Deviant Behavior 37.8 (2016): 917–930. Keane, Helen. "Critiques of Harm Reduction, Morality and the Promise of Human Rights." International Journal of Drug Policy 14.3 (2003): 227–232. Lawrence, Anne A., and Jennifer Love-Crowell. "Psychotherapists' Experience with Clients who Engage in Consensual Sadomasochism: A Qualitative Study." Journal of Sex &amp; Marital Therapy 34.1 (2007): 67-85. Ortmann, David M., and Richard A. Sprott. Sexual Outsiders: Understanding BDSM Sexualities and Communities. Lanham: Rowman &amp; Littlefield, 2012. Perloff, Richard M. "The Third Person Effect: A Critical Review and Synthesis." Media Psychology 1.4 (1999): 353–378. Rothman, Emily F., et al. "'Without Porn… I Wouldn’t Know Half the Things I Know Now': A Qualitative Study of Pornography Use among a Sample of Urban, Low-Income, Black and Hispanic Youth." The Journal of Sex Research 52.7 (2015): 736–746. Sansone, Andrea, et al. “Harm Reduction in Sexual Medicine.” Sexual Medicine Reviews 10.1 (2022): 3–22. Santelli, John, et al. "Abstinence and Abstinence-Only Education: A Review of US Policies and Programs." Journal of Adolescent Health 38.1 (2006): 72–81. Santelli, John S., et al. "Abstinence-Only-until-Marriage: An Updated Review of US Policies and Programs and Their Impact." Journal of Adolescent Health 61.3 (2017): 273–280. Schori, Anouk, et al. "How Safe Is BDSM? A Literature Review on Fatal Outcome in BDSM Play." International Journal of Legal Medicine 136.1 (2022): 287–295. Shahbaz, Caroline, and Peter Chirinos. Becoming a Kink Aware Therapist. New York: Routledge, 2016. Sharman, Leah S., et al. "Strangulation during Sex among Undergraduate Students in Australia: Toward Understanding Participation, Harms, and Education." Sexuality Research and Social Policy (2024): 1–14. Sharman, Leah S., et al. "Prevalence of Sexual Strangulation/Choking among Australian 18–35 Year-Olds." Archives of Sexual Behavior (2024): 1–16. Smith, Marshall. "Youth Viewing Sexually Explicit Material Online: Addressing the Elephant on the Screen." Sexuality Research and Social Policy 10 (2013): 62–75. Sprott, Richard A. "Reimagining 'Kink': Transformation, Growth, and Healing through BDSM." Journal of Humanistic Psychology (2020): 0022167819900036. Sprott, Richard A., et al. "Kink Community Education: Experiential Learning and Communities of Practice." Journal of Positive Sexuality 5.2 (2019): 48-58. Sprott, Richard A., et al. "Rates of Injury and Healthcare Utilization for Kink-Identified Patients." The Journal of Sexual Medicine 18.10 (2021): 1721–1734. Stangl, A.L., et al. “The Health Stigma and Discrimination Framework: A Global, Crosscutting Framework to Inform Research, Intervention Development, and Policy on Health-Related Stigmas.” BMC Medicine 17.31 (2019). Steenholdt, D., and R.M. Colquhoun. "30 Years of Harm Minimisation – How Far Have We Come? An Australian Perspective: Evidence Based Review of the Influence and Impact on Drug Use in Australia under the ‘Harm Minimisation Strategy’.” Dandenong: Dalgarno Institute, 2015. Tarr, Clayton Carlyle. "Pleasurable Suspension: Erotic Asphyxiation in the Nineteenth Century." Nineteenth-Century Contexts 38.1 (2016): 55–68. Tomassilli, Julia C., et al. "Behind Closed Doors: An Exploration of Kinky Sexual Behaviors in Urban Lesbian and Bisexual Women." Journal of Sex Research 46.5 (2009): 438-445. Weiss, Margot. Techniques of Pleasure: BDSM and the Circuits of Sexuality. Durham: Duke UP, 2020. Wellbourne-Wood, David. "Harm Reduction in Australia: Some Problems Putting Policy into Practice." International Journal of Drug Policy 10.5 (1999): 403–413. White, Catherine, et al. "‘I thought he was going to kill me’: Analysis of 204 Case Files of Adults Reporting Non-Fatal Strangulation as Part of a Sexual Assault over a 3 Year Period." Journal of Forensic and Legal Medicine 79 (2021): 102128. Wright, Paul J., et al. "Pornography Consumption and Sexual Choking: An Evaluation of Theoretical Mechanisms." Health Communication 38.6 (2023): 1099–1110. Vilhjálmsdóttir, Aðalheiður, and Thelma María Forberg. Sexual Asphyxia: The State of Choking during Sex in Iceland. BSc in Psychology. Reykjavik University, 2024.

IntroductionCoffee, as a stimulant, and the spaces in which it is has been consumed, have long played a vital role in fostering communication, creativity, and sociality. This article explores the interrelationship of café space, communication, creativity, and materialism. In developing these themes, this article is structured in two parts. The first looks back to the coffee houses of the seventeenth and eighteenth centuries to give a historical context to the contemporary role of the café as a key site of creativity through its facilitation of social interaction, communication and information exchange. The second explores the continuation of the link between cafés, communication and creativity, through an instance from the mid-twentieth century where this process becomes individualised and is tied more intrinsically to the material surroundings of the café itself. From this, we argue that in order to understand the connection between café space and creativity, it is valuable to consider the rich polymorphic material and aesthetic composition of cafés. The Social Life of Coffee: London’s Coffee Houses While the social consumption of coffee has a long history, here we restrict our focus to a discussion of the London coffee houses of the seventeenth and eighteenth centuries. It was during the seventeenth century that the vogue of these coffee houses reached its zenith when they operated as a vibrant site of mercantile activity, as well as cultural and political exchange (Cowan; Lillywhite; Ellis). Many of these coffee houses were situated close to the places where politicians, merchants, and other significant people congregated and did business, near government buildings such as Parliament, as well as courts, ports and other travel route hubs (Lillywhite 17). A great deal of information was shared within these spaces and, as a result, the coffee house became a key venue for communication, especially the reading and distribution of print and scribal publications (Cowan 85). At this time, “no coffee house worth its name” would be without a ready selection of newspapers for its patrons (Cowan 173). By working to twenty-four hour diurnal cycles and heightening the sense of repetition and regularity, coffee houses also played a crucial role in routinising news as a form of daily consumption alongside other forms of habitual consumption (including that of coffee drinking). In Cowan’s words, “restoration coffee houses soon became known as places ‘dasht with diurnals and books of news’” (172). Among these was the short-lived but nonetheless infamous social gossip publication, The Tatler (1709-10), which was strongly associated with the London coffee houses and, despite its short publication life, offers great insight into the social life and scandals of the time. The coffee house became, in short, “the primary social space in which ‘news’ was both produced and consumed” (Cowan 172). The proprietors of coffee houses were quick to exploit this situation by dealing in “news mongering” and developing their own news publications to supplement their incomes (172). They sometimes printed news, commentary and gossip that other publishers were not willing to print. However, as their reputation as news providers grew, so did the pressure on coffee houses to meet the high cost of continually acquiring or producing journals (Cowan 173; Ellis 185-206). In addition to the provision of news, coffee houses were vital sites for other forms of communication. For example, coffee houses were key venues where “one might deposit and receive one’s mail” (Cowan 175), and the Penny Post used coffeehouses as vital pick-up and delivery centres (Lillywhite 17). As Cowan explains, “Many correspondents [including Jonathan Swift] used a coffeehouse as a convenient place to write their letters as well as to send them” (176). This service was apparently provided gratis for regular patrons, but coffee house owners were less happy to provide this for their more infrequent customers (Cowan 176). London’s coffee houses functioned, in short, as notable sites of sociality that bundled together drinking coffee with news provision and postal and other services to attract customers (Cowan; Ellis). Key to the success of the London coffee house of the seventeenth and eighteenth centuries was the figure of the virtuoso habitué (Cowan 105)—an urbane individual of the middle or upper classes who was skilled in social intercourse, skills that were honed through participation in the highly ritualised and refined forms of interpersonal communication, such as visiting the stately homes of that time. In contrast to such private visits, the coffee house provided a less formalised and more spontaneous space of sociality, but where established social skills were distinctly advantageous. A striking example of the figure of the virtuoso habitué is the philosopher, architect and scientist Robert Hooke (1635-1703). Hooke, by all accounts, used the opportunities provided by his regular visits to coffee houses “to draw on the knowledge of a wide variety of individuals, from servants and skilled laborers to aristocrats, as well as to share and display novel scientific instruments” (Cowan 105) in order to explore and develop his virtuoso interests. The coffee house also served Hooke as a place to debate philosophy with cliques of “like-minded virtuosi” and thus formed the “premier locale” through which he could “fulfil his own view of himself as a virtuoso, as a man of business, [and] as a man at the centre of intellectual life in the city” (Cowan 105-06). For Hooke, the coffee house was a space for serious work, and he was known to complain when “little philosophical work” was accomplished (105-06). Sociality operates in this example as a form of creative performance, demonstrating individual skill, and is tied to other forms of creative output. Patronage of a coffee house involved hearing and passing on gossip as news, but also entailed skill in philosophical debate and other intellectual pursuits. It should also be noted that the complex role of the coffee house as a locus of communication, sociality, and creativity was repeated elsewhere. During the 1600s in Egypt (and elsewhere in the Middle East), for example, coffee houses served as sites of intensive literary activity as well as the locations for discussions of art, sciences and literature, not to mention also of gambling and drug use (Hattox 101). While the popularity of coffee houses had declined in London by the 1800s, café culture was flowering elsewhere in mainland Europe. In the late 1870s in Paris, Edgar Degas and Edward Manet documented the rich café life of the city in their drawings and paintings (Ellis 216). Meanwhile, in Vienna, “the kaffeehaus offered another evocative model of urban and artistic modernity” (Ellis 217; see also Bollerey 44-81). Serving wine and dinners as well as coffee and pastries, the kaffeehaus was, like cafés elsewhere in Europe, a mecca for writers, artists and intellectuals. The Café Royal in London survived into the twentieth century, mainly through the patronage of European expatriates and local intellectuals such as Wyndham Lewis, Ezra Pound, T. S. Elliot, and Henri Bergson (Ellis 220). This pattern of patronage within specific and more isolated cafés was repeated in famous gatherings of literary identities elsewhere in Europe throughout the twentieth century. From this historical perspective, a picture emerges of how the social functions of the coffee house and its successors, the espresso bar and modern café, have shifted over the course of their histories (Bollerey 44-81). In the seventeenth and eighteenth centuries, the coffee house was an important location for vibrant social interaction and the consumption and distribution of various forms of communication such as gossip, news, and letters. However, in the years of the late nineteenth and early twentieth centuries, the café was more commonly a site for more restricted social interaction between discrete groups. Studies of cafés and creativity during this era focus on cafés as “factories of literature, inciters to art, and breeding places for new ideas” (Fitch, The Grand 18). Central in these accounts are bohemian artists, their associated social circles, and their preferred cafés de bohème (for detailed discussion, see Wilson; Fitch, Paris Café; Brooker; Grafe and Bollerey 4-41). As much of this literature on café culture details, by the early twentieth century, cafés emerge as places that enable individuals to carve out a space for sociality and creativity which was not possible elsewhere in the modern metropolis. Writing on the modern metropolis, Simmel suggests that the concentration of people and things in cities “stimulate[s] the nervous system of the individual” to such an extent that it prompts a kind of self-preservation that he terms a “blasé attitude” (415). This is a form of “reserve”, he writes, which “grants to the individual a [certain] kind and an amount of personal freedom” that was hitherto unknown (416). Cafés arguably form a key site in feeding this dynamic insofar as they facilitate self-protectionism—Fitch’s “pool of privacy” (The Grand 22)—and, at the same time, produce a sense of individual freedom in Simmel’s sense of the term. That is to say, from the early-to-mid twentieth century, cafés have become complex settings in terms of the relationships they enable or constrain between living in public, privacy, intimacy, and cultural practice. (See Haine for a detailed discussion of how this plays out in relation to working class engagement with Paris cafés, and Wilson as well as White on other cultural contexts, such as Japan.) Threaded throughout this history is a clear celebration of the individual artist as a kind of virtuoso habitué of the contemporary café. Café Jama Michalika The following historical moment, drawn from a powerful point in the mid-twentieth century, illustrates this last stage in the evolution of the relationship between café space, communication, and creativity. This particular historical moment concerns the renowned Polish composer and conductor Krzysztof Penderecki, who is most well-known for his avant-garde piece Threnody to the Victims of Hiroshima (1960), his Polymorphia (1961), and St Luke Passion (1963-66), all of which entailed new compositional and notation techniques. Poland, along with other European countries devastated by the Second World War, underwent significant rebuilding after the war, also investing heavily in the arts, musical education, new concert halls, and conservatoria (Monastra). In the immediate post-war period, Poland and Polish culture was under the strong ideological influence exerted by the Soviet Union. However, as Thomas notes, within a year of Stalin’s death in 1953, “there were flickering signs of moderation in Polish culture” (83). With respect to musical creativity, a key turning point was the Warsaw Autumn Music Festival of 1956. “The driving force” behind the first festival (which was to become an annual event), was Polish “composers’ overwhelming sense of cultural isolation and their wish to break the provincial nature of Polish music” at that time (Thomas 85). Penderecki was one of a younger generation of composers who participated in, and benefited from, these early festivals, making his first appearance in 1959 with his composition Strophes, and successive appearances with Dimensions of Time and Silence in 1960, and Threnody in 1961 (Thomas 90). Penderecki married in the 1950s and had a child in 1955. This, in combination with the fact that his wife was a pianist and needed to practice daily, restricted Penderecki’s ability to work in their small Krakow apartment. Nor could he find space at the music school which was free from the intrusion of the sound of other instruments. Instead, he frequented the café Jama Michalika off the central square of Krakow, where he worked most days between nine in the morning and noon, when he would leave as a pianist began to play. Penderecki states that because of the small space of the café table, he had to “invent [a] special kind of notation which allowed me to write the piece which was for 52 instruments, like Threnody, on one small piece of paper” (Krzysztof Penderecki, 2000). In this, Penderecki created a completely new set of notation symbols, which assisted him in graphically representing tone clustering (Robinson 6) while, in his score for Polymorphia, he implemented “novel graphic notation, comparable with medical temperature charts, or oscillograms” (Schwinger 29) to represent in the most compact way possible the dense layering of sounds and vocal elements that is developed in this particular piece. This historical account is valuable because it contributes to discussions on individual creativity that both depends on, and occurs within, the material space of the café. This relationship is explored in Walter Benjamin’s essay “Polyclinic”, where he develops an extended analogy between the writer and the café and the surgeon and his instruments. As Cohen summarises, “Benjamin constructs the field of writerly operation both in medical terms and as a space dear to Parisian intellectuals, as an operating table that is also the marble-topped table of a café” (179). At this time, the space of the café itself thus becomes a vital site for individual cultural production, putting the artist in touch with the social life of the city, as many accounts of writers and artists in the cafés of Paris, Prague, Vienna, and elsewhere in Europe attest. “The attraction of the café for the writer”, Fitch argues, “is that seeming tension between the intimate circle of privacy in a comfortable room, on the one hand, and the flow of (perhaps usable) information all around on the other” (The Grand 11). Penderecki talks about searching for a sound while composing in café Jama Michalika and, hearing the noise of a passing tram, subsequently incorporated it into his famous composition, Threnody (Krzysztof Penderecki, 2000). There is an indirect connection here with the attractions of the seventeenth century coffee houses in London, where news writers drew much of their gossip and news from the talk within the coffee houses. However, the shift is to a more isolated, individualistic habitué. Nonetheless, the aesthetic composition of the café space remains essential to the creative productivity described by Penderecki. A concept that can be used to describe this method of composition is contained within one of Penderecki’s best-known pieces, Polymorphia (1961). The term “polymorphia” refers not to the form of the music itself (which is actually quite conventionally structured) but rather to the multiple blending of sounds. Schwinger defines polymorphia as “many formedness […] which applies not […] to the form of the piece, but to the broadly deployed scale of sound, [the] exchange and simultaneous penetration of sound and noise, the contrast and interflow of soft and hard sounds” (131). This description also reflects the rich material context of the café space as Penderecki describes its role in shaping (both enabling and constraining) his creative output. Creativity, Technology, Materialism The materiality of the café—including the table itself for Penderecki—is crucial in understanding the relationship between the forms of creative output and the material conditions of the spaces that enable them. In Penderecki’s case, to understand the origins of the score and even his innovative forms of musical notation as artefacts of communication, we need to understand the material conditions under which they were created. As a fixture of twentieth and twenty-first century urban environments, the café mediates the private within the public in a way that offers the contemporary virtuoso habitué a rich, polymorphic sensory experience. In a discussion of the indivisibility of sensation and its resistance to language, writer Anna Gibbs describes these rich experiential qualities: sitting by the window in a café watching the busy streetscape with the warmth of the morning sun on my back, I smell the delicious aroma of coffee and simultaneously feel its warmth in my mouth, taste it, and can tell the choice of bean as I listen idly to the chatter in the café around me and all these things blend into my experience of “being in the café” (201). Gibbs’s point is that the world of the café is highly synaesthetic and infused with sensual interconnections. The din of the café with its white noise of conversation and overlaying sounds of often carefully chosen music illustrates the extension of taste beyond the flavour of the coffee on the palate. In this way, the café space provides the infrastructure for a type of creative output that, in Gibbs’s case, facilitates her explanation of expression and affect. The individualised virtuoso habitué, as characterised by Penderecki’s work within café Jama Michalika, simply describes one (celebrated) form of the material conditions of communication and creativity. An essential factor in creative cultural output is contained in the ways in which material conditions such as these come to be organised. As Elizabeth Grosz expresses it: Art is the regulation and organisation of its materials—paint, canvas, concrete, steel, marble, words, sounds, bodily movements, indeed any materials—according to self-imposed constraints, the creation of forms through which these materials come to generate and intensify sensation and thus directly impact living bodies, organs, nervous systems (4). Materialist and medium-oriented theories of media and communication have emphasised the impact of physical constraints and enablers on the forms produced. McLuhan, for example, famously argued that the typewriter brought writing, speech, and publication into closer association, one effect of which was the tighter regulation of spelling and grammar, a pressure toward precision and uniformity that saw a jump in the sales of dictionaries (279). In the poetry of E. E. Cummings, McLuhan sees the typewriter as enabling a patterned layout of text that functions as “a musical score for choral speech” (278). In the same way, the café in Penderecki’s recollections both constrains his ability to compose freely (a creative activity that normally requires ample flat surface), but also facilitates the invention of a new language for composition, one able to accommodate the small space of the café table. Recent studies that have sought to materialise language and communication point to its physicality and the embodied forms through which communication occurs. As Packer and Crofts Wiley explain, “infrastructure, space, technology, and the body become the focus, a move that situates communication and culture within a physical, corporeal landscape” (3). The confined and often crowded space of the café and its individual tables shape the form of productive output in Penderecki’s case. Targeting these material constraints and enablers in her discussion of art, creativity and territoriality, Grosz describes the “architectural force of framing” as liberating “the qualities of objects or events that come to constitute the substance, the matter, of the art-work” (11). More broadly, the design features of the café, the form and layout of the tables and the space made available for individual habitation, the din of the social encounters, and even the stimulating influences on the body of the coffee served there, can be seen to act as enablers of communication and creativity. Conclusion The historical examples examined above indicate a material link between cafés and communication. They also suggest a relationship between materialism and creativity, as well as the roots of the romantic association—or mythos—of cafés as a key source of cultural life as they offer a “shared place of composition” and an “environment for creative work” (Fitch, The Grand 11). We have detailed one example pertaining to European coffee consumption, cafés and creativity. While we believe Penderecki’s case is valuable in terms of what it can tell us about forms of communication and creativity, clearly other cultural and historical contexts may reveal additional insights—as may be found in the cases of Middle Eastern cafés (Hattox) or the North American diner (Hurley), and in contemporary developments such as the café as a source of free WiFi and the commodification associated with global coffee chains. Penderecki’s example, we suggest, also sheds light on a longer history of creativity and cultural production that intersects with contemporary work practices in city spaces as well as conceptualisations of the individual’s place within complex urban spaces. References Benjamin, Walter. “Polyclinic” in “One-Way Street.” One-Way Street and Other Writings. Trans. Edmund Jephcott and Kingsley Shorter. London: Verso, 1998: 88-9. Bollerey, Franziska. “Setting the Stage for Modernity: The Cosmos of the Coffee House.” Cafés and Bars: The Architecture of Public Display. Eds. Christoph Grafe and Franziska Bollerey. New York: Routledge, 2007. 44-81. Brooker, Peter. Bohemia in London: The Social Scene of Early Modernism. Houndmills, Hamps.: Palgrave Macmillan, 2007. Cohen, Margaret. Profane Illumination: Walter Benjamin and the Paris of Surrealist Revolution. Berkeley: U of California P, 1995. Cowan, Brian. The Social Life of Coffee: The Emergence of the British Coffeehouse. New Haven: Yale UP, 2005. Ellis, Markman. The Coffee House: A Cultural History. London: Weidenfeld &amp; Nicholson, 2004. Fitch, Noël Riley. Paris Café: The Sélect Crowd. Brooklyn: Soft Skull Press, 2007. -----. The Grand Literary Cafés of Europe. London: New Holland Publishers (UK), 2006. Gibbs, Anna. “After Affect: Sympathy, Synchrony, and Mimetic Communication.” The Affect Theory Reader. Eds. Melissa Gregg and Gregory J. Siegworth. Durham: Duke University Press, 2010. 186-205. Grafe, Christoph, and Franziska Bollerey. “Introduction: Cafés and Bars—Places for Sociability.” Cafés and Bars: The Architecture of Public Display. Eds. Christoph Grafe and Franziska Bollerey. New York: Routledge, 2007. 4-41. Grosz, Elizabeth. Chaos, Territory, Art: Deleuze and the Framing of the Earth. New York: Columbia UP, 2008. Haine, W. Scott. The World of the Paris Café. Baltimore: Johns Hopkins UP, 1996. Hattox, Ralph S. Coffee and Coffeehouses: The Origins of a Social Beverage in the Medieval Near East. Seattle: U of Washington P, 1985. Hurley, Andrew. Diners, Bowling Alleys and Trailer Parks: Chasing the American Dream in the Postwar Consumer Culture. New York: Basic Books, 2001. Krzysztof Penderecki. Dir. Andreas Missler-Morell. Spektrum TV production and Telewizja Polska S.A. Oddzial W Krakowie for RM Associates and ZDF in cooperation with ARTE, 2000. Lillywhite, Bryant. London Coffee Houses: A Reference Book of Coffee Houses of the Seventeenth, Eighteenth, and Nineteenth Centuries. London: George Allen &amp; Unwin, 1963. McLuhan, Marshall. Understanding Media: The Extensions of Man. London: Abacus, 1974. Monastra, Peggy. “Krzysztof Penderecki’s Polymorphia and Fluorescence.” Moldenhauer Archives, [US] Library of Congress. 12 Jan. 2012 ‹http://memory.loc.gov/ammem/collections/moldenhauer/2428143.pdf› Packer, Jeremy, and Stephen B. Crofts Wiley. “Introduction: The Materiality of Communication.” Communication Matters: Materialist Approaches to Media, Mobility and Networks. New York, Routledge, 2012. 3-16. Robinson, R. Krzysztof Penderecki: A Guide to His Works. Princeton, NJ: Prestige Publications, 1983. Schwinger, Wolfram. Krzysztof Penderecki: His Life and Work. Encounters, Biography and Musical Commentary. London: Schott, 1979. Simmel, Georg. The Sociology of Georg Simmel. Ed. and trans. Kurt H. Wolff. Glencoe, IL: The Free P, 1960. Thomas, Adrian. Polish Music since Szymanowski. Cambridge: Cambridge UP, 2005. White, Merry I. Coffee Life in Japan. Berkeley: U of California P, 2012. Wilson, Elizabeth. “The Bohemianization of Mass Culture.” International Journal of Cultural Studies 2.1 (1999): 11-32.