Academic literature on the topic 'Leberkrankheit'

Hepatische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) sind klinisch aus verschiedenen Gründen wichtig. Sie können fast jede andere Leberkrankheit imitieren und müssen demzufolge bei unklaren Leberleiden immer in die Differentialdiagnose mit eingeschlossen werden. Die Diagnose kann in den meisten Fällen nur indirekt, aufgrund des zeitlichen Zusammenhangs mit der Therapie und durch Ausschluss anderer Leberkrankheiten, gestellt werden. Reexpositionen sind gefährlich und sollten in der Regel vermieden werden. Kenntnis der wichtigsten Risikofaktoren ist wichtig zur Vermeidung von hepatischen UAW. Da es keine spezifischen Therapien gibt, ist das frühzeitige Absetzen der verdächtigten Medikamente zur Begrenzung von Schäden essentiell.

ZusammenfassungDie nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) gehört aktuell zu den häufigsten Leberkrankheiten in der Welt. Die wichtigsten exogenen Determinanten der NAFLD sind Übergewicht, Diabetes und metabolisches Syndrom. In den letzten Jahren konnte nachgewiesen werden, dass die Träger bestimmter Genvarianten nicht nur häufiger NAFLD entwickeln, sondern auch ein erhöhtes Risiko für eine fortschreitende Leberschädigung aufweisen. In Analysen sehr großer Patientenkohorten mit NAFLD konnten drei Polymorphismen, PNPLA3 p.I148M, TM6SF2 p.E167K und MBOAT7 rs641738, als sichere Risikofaktoren für die Entstehung einer Fettleber identifiziert werden. Diese Varianten sind auch mit Komplikationen der NAFLD, wie zum Beispiel Leberzirrhose und Leberkrebs, assoziiert. In dieser Übersicht werden ausgewählte Studien zu diesen Genpolymorphismen vorgestellt. Wir diskutieren ihre möglichen pathophysiologischen Mechanismen und stellen das Konzept einer genbasierten Leberkrankheit, PASH (PNPLA3-assoziierte Steatohepatitis), vor.

Zusammenfassung. Die Inzidenz von medikamentösen Hepatopathien wird in der Schweiz auf 10 – 20 Fälle pro 100’000 Personen pro Jahr geschätzt. Es handelt sich um klinisch wichtige Erkrankungen, da sie iatrogen sind, fast jede andere Leberkrankheit imitieren können und bei unklaren Leberleiden immer in die Differentialdiagnosen mit einbezogen werden sollten. Die Diagnose kann in den meisten Fällen nur indirekt, aufgrund des zeitlichen Zusammenhangs mit der Therapie, der Reaktion nach Absetzen der vermuteten Arzneistoffe und nach Ausschluss anderer Leberkrankheiten gestellt werden. In den meisten Fällen handelt es sich um Idiosynkrasien, welche allergisch oder metabolisch bedingt sein können. Die Kenntnis der wichtigsten Risikofaktoren ist wichtig zur Vermeidung von medikamentösen Hepatopathien. Zur Identifikation des auslösenden Medikamentes bei allergisch bedingten Hepatitiden kann der Lymphozytentransformationstest (LTT) beigezogen werden, der bei systemischen Reaktionen wie DRESS häufig positiv ist (> 65 %); bei isoliert auftretenden Hepatitiden ist er nur in ca. 30 % positiv. Eine Reexposition kann gefährlich sein und sollte, wenn möglich, vermieden werden. Da es keine spezifischen Therapien gibt, ist das frühzeitige Absetzen der verdächtigten Medikamente zur Begrenzung von Schäden essentiell.

Die Autoimmunhepatitis ist eine chronische Leberkrankheit unklarer Ätiologie. Neben der Erhöhung von Leberwerten ist sie charakterisiert durch Hypergammaglobulinämie, Autoantikörper, und histologisch durch eine «interface hepatitis» sowie Plasmazellinfiltraten in den Portalfeldern. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. Unbehandelt hat die Krankheit eine hohe Mortalität. Die meisten Patienten können aber mit Corticosteroiden und/oder Azathioprin erfolgreich behandelt werden.

Die autoimmune Hepatitis (AIH) ist eine seltene chronische Leberkrankheit (ca. 5% aller chronischen Lebererkrankungen), bei der als Folge des Toleranzverlustes gegen hepatozelluläre Proteine eine Zerstörung der Hepatozyten mit Übergang in eine Zirrhose zugrunde liegt. Klinisch ist sie charakterisiert durch die Prädominanz des weiblichen Geschlechts, eine Hypergammaglobulinämie und das gute Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie. Drei verschiedene Subtypen können unterschieden werden. Die häufigste Form ist die «lupoide Hepatitis» (AIH-Typ 1) mit Nachweis der Antikörper gegen Kerne und glatte Muskulatur. Diagnostisch relevant sind in diesem Zusammenhang vor allem die Antikörper gegen Aktin. Die Anti-LKM-1-Autoantikörper sind serologisch Marker für die AIH-Typ 2. Bei jungen Menschen sind sie bevorzugt nachweisbar, und der Verlauf dieser autoimmunen Erkrankung ist aggressiver als der der lupoiden Hepatitis. Die Antikörper gegen das lösliche Leberprotein (SLA) und das Leber-Pankreas-spezifische Antigen (LP) können isoliert oder in Assoziation mit Antikörpern gegen Kerne und glatte Muskulatur auftreten. Es ist offen, ob sie eine eigene Subgruppe (AIH-Typ 3) charakterisieren. Die antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (ANCA) erkennen zytoplasmatische oder nukleäre Komponenten von neutrophilen Granulozyten. Eine eindeutige Identifizierung ihrer Antigen-Determinanten steht noch aus. Sie kommen häufig bei der AIH-Typ 1, aber nicht bei der AIH-Typ 2 vor. Auch bei Patienten mit primär-sklerosierender Cholangitis (PSC) lassen sie sich häufig nachweisen (40–70%). Eine Sonderform stellt die autoimmune Cholangitis dar, die klinisch/histologisch die Kriterien einer primär-biliären Zirrhose (PBC) zeigt, serologisch jedoch negativ ist für antimitochondriale Antikörper (AMA), bei der aber hochtitrige Antikörper gegen Kerne nachweisbar sind. Man darf sie mit großer Wahrscheinlichkeit als Subtyp einer PBC klassifizieren. Finden sich klinisch/histologisch die Zeichen einer hepatitischen bzw. cholestatischen Lebererkrankung und lassen sich diese mit diagnostisch relevanten Autoantikörpern assoziieren, muss in erster Linie an ein Überlappungssyndrom gedacht werden. Mit großer Sicherheit kann z.B. die Diagnose AIH/PBC gestellt werden, wenn Antikörper gegen SLA/LP oder LKM in Assoziation mit AMA nachweisbar sind. Bei Patienten mit klassischer Manifestation einer PSC (ERCP-typische Befunde plus Colitis ulcerosa) muss dann an ein ‹Overlap› zwischen PSC und AIH gedacht werden, wenn z.B. gleichzeitig ANCA sowie die AIH-typischen Antikörper gegen SLA/LP oder LKM positiv sind. Neben diesen auf die Leber bzw. Gallengänge bezogenen autoimmunen Manifestationen kann die AIH auch mit organspezifischen Autoimmunerkrankungen insbesondere einer autoimmunen Thyreoiditis assoziiert sein. Auch bei dem polyglandulären Syndrom (APS-1), bei der multiple endokrinologische und nicht-endokrinologische Manifestationen im Vordergrund stehen, ist das Auftreten einer AIH bei einem Teil der Patienten beobachtet worden.

Aufgabenstellung Bei Milchkühen wird häufig in Verbindung mit Leistungsminderung und Gesundheits-störungen von einer Überlastung der Leber gesprochen. Makroskopisch sichtbare Veränderungen dieses Organes bei Not-, Krank-, aber auch bei Normalschlachtun-gen scheinen diese Meinung zu unterstützen. Da sich z.B. von 1950 mit 1851 kg bis 1985 mit 4370 kg (3,5% Fett) die durchschnittliche Jahresmilchleistung der Kühe in der DDR mehr als verdoppelte, Stammkühe sogar 7255 kg erreichten, wird aus die-ser Leistungsentwicklung und den damit verbundenen Anforderungen z. T. unkritisch schnell auf ein Leberversagen geschlossen, besonders dann, wenn zusätzliche Qua-litätsmängel des Futters vorliegen. Eine klinische Objektivierung des Leberzustandes wird allgemein für schwierig und die therapeutische Beeinflussbarkeit für wenig aus-sichtsreich gehalten. Aus dieser Situation wurde die Aufgabe abgeleitet, - das gegenwärtige Vorkommen von Leberschäden beim Rind zu erfassen und zu analysieren - die Bedeutung des Buttersäureeinflusses, der peripartalen Fütterung, eines Fut-terentzuges sowie einer medikamentell stimulierten Lipolyse für die Entstehung von Leberschäden und die Entwicklung pathologischer Prozesse zu untersuchen - die Diagnostik von Leberschäden bei Berücksichtigung von Belangen der tierärzt-lichen Praxis zu objektivieren und - Möglichkeiten zur medikamentellen Entlastung der Leber sowie ausgewählter Präparate auf leberschädigende Effekte zu prüfen Bei der Bearbeitung bildeten die Lipidansammlung als die häufigste Schädigungsart der Leber sowie die freien Fettsäuren (FFS) im Blut und ihre Beziehung zu Kriterien der Leberfunktion den Schwerpunkt. Material und Methodik Das Vorkommen von Leberschäden wurde analysiert in - 2 Milchproduktionsbetrieben (A und B) an 22 bzw. 18 SMR-Kühen mit einer Jah-resmilchleistung von 4500 bzw. 5350 kg FCM im peripartalen Zeitraum - während 5-jähriger Stoffwechselkontrollen nach TGL 34313 in einem Bezirk bei Kühen 2 bis 8 Wochen p. p. mit einem Leistungsniveau zwischen 3500 bis 5000 kg FCM - an 336 Rindern einer Medizinischen Tierklinik in den Jahren 1978 bis 1987 - an 941 not- und krankgeschlachteten Rindern (895 Kühe, 46 Mastbullen) zweier Sanitätsschlachtbetriebe (SSB A und B) mit klinisch-chemischen (hpts. Bilirubin und ASAT im Blut sowie Leberlipide) und z. T. histologischen Methoden. Zur Ätiologie und Pathogenese von Leberschäden erfolgten Untersuchungen bei - subakuter intraruminaler Buttersäurebelastung (0,5-, 1,0-,2,0 g/kg KM) an 42 Rin-dern - 95 Kühen im peripartalen Zeitraum mit unterschiedlicher Fütterung, und zwar • energiereich in der Trockenperiode (a. p.), bedarfsgerecht p. p. • energiereich a. p., energiereduziert p. p. • energiereduziert ab 4 bis 2 Wochen a. p., bedarfsgerecht p. p. • nach den Angaben des DDR-Futtermittelbewertungssystemes - 10 Kühen und Schafen während 3-, 10- und 12-tägigen Futterentzuges sowie bei - Intravenöser Adrenalinapplikation (3 Kühe, 0,5 mg/100 kg KM) durch komplexe klinisch-chemische und histologische Analysen mit den Schwerpunk-ten Leberlipide sowie FFS, Bilirubin, ASAT, Ketonkörper und Glucose im Blut unter Einbeziehung weiterer Kriterien des Kohlenhydrat-, Fett-, Eiweiß- und Mineralstoff-wechsels, des Säure-Base-Haushaltes sowie von Hormonen. Die Diagnostik von Leberschäden wurde bearbeitet durch - methodische Untersuchungen zum Tagesverlauf der FFS sowie zum Einfluss ei-ner Adrenalinapplikation (9 bzw. 6 Rinder) - Vergleich zwischen indirekter (Leberschwimmprobe) und direkter Leberlipid-bestimmung (59 Kühe) - Analyse verschiedener Leberfunktions- und Stoffwechselparameter im periparta-len Zeitraum (40 Kühe) - Analyse der Befunde von 101 not- und krankgeschlachteten Kühen. In den Mittelpunkt wurden dabei die Leberlipide und die diagnostische Aussagefä-higkeit der FFS in Beziehung zu weiteren klinisch-chemischen sowie histologischen Parametern gestellt. Eine leberentlastende Wirkung wurde für Nicotinsäure an 20 Kühen bei 3 Tagen Futterentzug (5 und 10 g/d) sowie an 35 Kühen peripartal 1 Wo-che a. p. und 2 Wochen p. p. bei verschiedenen Dosierungen und z. T. Energiere-striktion, für Biliton® (Dehydrocholsäure) (5,5 g/d) an 9 Kühen peripartal sowie an 5 kranken Rindern getestet. Die Prüfung möglicher leberschädigender Effekte von ACTH (0,5, 0,6 und 1,0 IE/kg KM) und Glucocorticosteroiden (Prednisolut® - 0,5 mg/kg FM; Prednisolon 0,2, 04 und 0,6 mg/kg KM) erfolgte bei ein- und fünftägiger Applikation an 10 Schafen und 26 Kühen sowie für Phenylbutazon® (5 g/d) an 5 Kü-hen peripartal. Die zum Wirkungsnachweis eingesetzten Untersuchungsmethoden umfassten komplex klinisch-chemische Kriterien, im peripartalen Zeitraum auch Leis-tungsparameter sowie z. T. histologische Befundungen. Von den erzielten Ergebnissen lassen sich folgende Thesen ableiten: Thesen 1. Leberschäden dominieren bei Kühen in der Phase der Frühlaktation und zu-sätzlich ausgangs der Winterfütterung. Ketose, Geburts- und Puerperalstörun-gen, entzündliche Prozesse und Indigestionen sind häufig von Leberschäden begleitet. Deshalb hat der Fütterung und Haltung der hochträchtigen und frischabge-kalbten Kühe, der ausgehenden Winterfütterung und der Verhütung der o. g. Krankheiten auch zur Prophylaxe von Leberschäden besondere Aufmerksam-keit zu gelten. 2. Untersuchungen in 2 Betrieben zufolge kommt die Leberverfettung bei 27% bzw. 56% der Milchkühe (4500, 5350 kg FCM) 1 bis 4 Wochen p. p. vor. Im gleichen Zeitraum liegen pathologische ASAT-Aktivitäten und Bilirubinkonzent-rationen bei 41% bzw. 56% der Kühe vor. Ihr Anteil verringert sich (21% bzw. 24%), wenn der Untersuchungszeitraum bis auf 8 Wochen p. p. ausgedehnt wird. 3. In den letzten 20 Jahren ist eine Verschiebung der Häufigkeit von Krankheiten mit Leberschäden zu beobachten. So treten hämolytische Anämien seltener auf. Fast die Hälfte der not- und krankgeschlachteten Kühe hat eine makroskopisch veränderte Leber. In ihnen überwiegt eindeutig die Leberver-fettung (55%) gegenüber reaktiv-entzündlichen (29%) und degenerativen Pro-zessen (16%). 4. Die Hauptursache gesteigerter Lipidkonzentrationen in der Leber von Milchkü-hen p. p. ist eine energetische Überfütterung in der Trockenstehperiode. Der Lipidgehalt der Leber steigt noch weiter an, wenn derartige Kühe vor der Ge-burt nicht mehr ausreichend energetisch versorgt werden. Deshalb ist der Hauptweg zur Verhütung der postpartalen Leberverfettung in der Fütterung der Milchkühe nach den Angaben des DDR-Futtermittelbewertungssystemes zu sehen. 5. Dreiwöchige Buttersäurebelastung verursacht keine Leberschädigung. Zu be-achtlicher Fettansammlung in der Leber kommt es dagegen, wenn Kühen 3 Tage das Futter entzogen wird. Die bei der Verfütterung qualitätsgeminderter Silage oft zu beobachtenden Leberschäden haben demnach nicht unmittelbar ihre Ursache in dem hohen Buttersäuregehalt, sondern sind auf andere Fakto-ren zurückzuführen, zu denen u. a. auch die energetisch unzureichende Ver-sorgung zu zählen ist. Auch im Interesse der Verhütung von Leberschäden hat der Produktion von Silagen bester Qualität alle Aufmerksamkeit zu gelten. 6. Pathogenetisch geht der postpartalen Leberverfettung ein Konzentrationsan-stieg der FFS voraus. Sie erreichen ihr Maximum 1 Woche p. p. und damit früher als die Leberlipide. Umgekehrt folgt den sinkenden FFS-Konzentrationen auch eine Abnahme der Leberlipidkonzentration. Bei Futter-entzug wird die fehlende Energieaufnahme schnell durch einen deutlichen Konzentrationsanstieg der FFS angezeigt. 7. Bei Energiemangel besteht eine gesicherte Beziehung (p ≤ 0,01) zwischen FFS und Bilirubin. Eine solche besteht auch, wenn die FFS-Konzentration durch i. v. Adrenalingaben gesteigert wurde. Dieser kausale Zusammenhang wird in der Literatur mit der Konkurrenz beider Metabolite um ein mikrosoma-les Transportprotein in den Leberzellen gedeutet. 8. In Energiemangelsituationen (postpartal, Futterentzug) treten regelmäßig stei-gende ß-OH-Butyrat (BHB)- Konzentrationen auf. Sie sind gegenüber dem Anstieg der FFS zeitlich versetzt und werden von Glucosekonzentrationen im Blutplasma bis gegen den unteren Grenzbereich als Zeichen der Kohlenhyd-ratverarmung begleitet. 9. Die Aktivität der ASAT ist postpartal durch puerperale Einflüsse (Karunkelab-bau u. a.) sowie Körpermasseverlust (Proteinabbau in Muskelzellen), nicht aber bei Futterentzug gesteigert. Die postpartal bestehenden gesicherten Be-ziehungen zwischen ASAT-Aktivität und Leberlipidkonzentration sind mittelba-rer Art. ASAT-Aktivitäten und BHB-Konzentration verlaufen nicht regelmäßig parallel. 10. Klinische Störungen gehen peripartal überwiegend mit erhöhten Leberlipid-konzentrationen einher. Keine Beziehungen bestehen zwischen Konzeptions-erfolg einerseits und den Konzentrationen der FFS und Leberlipide 1 und 2 Wochen p. p. andererseits. Bei später zuchtuntauglichen Kühen liegen die Pa-rameter Ketonkörper, Leberglycogen und die GGT im peripartalen Zeitraum gehäuft außerhalb des xˉ ± s-Bereiches. Gesichert indirekt bzw. direkt korrelie-ren die Fruchtbarkeits- und Milchleistungen mit dem Körpermasseverlust p. p.. Die individuellen Unterschiede zwischen Kühen sind beachtenswert. 11. Zur indirekten Bestimmung der Lipidkonzentration in der Leber eignet sich die Schwimmprobe. Für die Beziehung zwischen relativer Dichte (y) sowie der Lipidkonzentration (x) gilt die Beziehung y=1,095 – 0,002 x bzw. x=500(1,095-y). Die Leberschwimmprobe wird zur Anwendung in der tierärztli-chen Praxis empfohlen. Bei der Interpretation der Lipidkonzentration ist die Abhängigkeit vom Laktationsstadium zu berücksichtigen. Peripartal besteht eine gesicherte Beziehung (p ≤ 0,001) zwischen Energiedefizit und Konzentra-tion der Leberlipide. 12. Der chemisch bestimmbare Fettgehalt der Leber korreliert über eine Exponen-tialfunktion (p ≤ 0,001) mit dem histologisch in 4 bzw. 7 Klassen befundeten, jedoch liegen bei histologisch gering- und mittelgradigen Fettablagerungen i.d.R. chemisch noch keine unphysiologischen Lipidkonzentrationen vor. Die diagnostische Bedeutung der Gesamtlipidkonzentration in der Leber hängt von ihrer Genese ab und ist begrenzt. 13. Auf eine Leberverfettung kann diagnostisch mit hoher Sicherheit geschlossen werden, wenn die Konzentration der FFS, des Bilirubins und der Ketonkörper im Blut bzw. der FFS-Triglycerid-Quotient gesteigert sind. Das BHB verdient gegenüber den Gesamtketonkörpern den Vorzug, da es enger mit dem Leber-lipidgehalt korreliert. Pathologische Leberlipidkonzentrationen sind häufig, aber nicht immer mit erhöhten ASAT-Aktivitäten verbunden. 14. Bei der Interpretation der Parameter FFS, Bilirubin, Ketonkörper, ASAT und Leberlipide sind Einflüsse durch das Laktationsstadium, bei den FFS zusätz-lich durch Stress sowie bei FFS und BHB durch die Fütterung zu berücksichti-gen. Stress- und fütterungsbedingte Veränderungen erreichen aber nicht das Ausmaß wie z. B. bei der klinischen Ketose. 15. Eine klinisch-chemische Differenzierung reaktiv-entzündlicher und degenerati-ver Leberveränderungen ist mit den Parametern ASAT, GGT und Gesamtlipi-de möglich. Die ALAT verdeutlicht den Schweregrad von Leberschäden. 16. Triglyceride und Gesamtlipide widerspiegeln unterschiedliche Fütterungsin-tensität peripartal nur gering. Der FFS-Triglycerid-Quotient korreliert zwar eng mit dem Leberfett, rechtfertigt diagnostisch den Bestimmungsaufwand aber nicht. Blutglucose und Leberglycogen stehen zum Leberfett in negativer Be-ziehung. Gesamteiweiß, Harnstoff, Creatinin, Albumin und Cholesterol lassen nur in Einzelfällen bzw. nur bei schweren Leberalterationen gerichtete Kon-zentrationsabweichungen erkennen. 17. Zur Diagnostik von Leberschäden sind unter Berücksichtigung praktischer As-pekte zu empfehlen: - für den Tierarzt in der Praxis: die Leberschwimmprobe - für BIV und vergleichbare Einrichtungen: 1. Stufe - Bilirubin und Ketonkörper (gegebenenfalls differenziert) 2. Stufe - zusätzlich FFS, GLDH, GGT, ASAT, (ALAT) 3. Stufe - histologische Untersuchungen von Leberbioptat, Leberlipide, -glycogen, gegebenenfalls unter Klinikbedingungen Leberfunktionsproben (Bromsulphthalein, Indocyaningrün) 18. Nicotinsäure zeigt bei Futterentzug sowie im peripartalen Zeitraum günstige Effekte auf den Kohlenhydratstoffwechsel wirkt antiketogen, senkt den Biliru-binspiegel, schränkt aber die Lipolyse peripartal nicht nachhaltig ein. Nicotin-säureamid hat peripartal die gleichen Wirkungen. Die Anwendung der Nicotin-säure ist besonders zur Pro- und Metaphylaxe der Ketone zu empfehlen, ihre begrenzte Wirkung auf die Lipolyse unterstreicht aber mit Nachdruck, dass der Verhütung einer gesteigerten Lipolyse mit Leberverfettung alle Aufmerksam-keit zu widmen ist. 19. Dehydrocholsäure (Biliton®) beeinflusst den Stoffwechsel von Milchkühen postpartal durch Senkung der Bilirubin-, BHB- und FFS-Konzentrationen sowie ASAT-Aktivitäten günstig. Gleiche therapeutische Effekte können bei der Be-handlung von Kühen mit Ketose und Indigestionen erzielt werden. Biliton® kann ergänzend zur Leberschutztherapie zur Behandlung von Leberkrankhei-ten empfohlen werden. Bei sekundären Stoffwechselveränderungen ist die Elimination der primären Störung Voraussetzung für den Therapieerfolg. 20. Phenylbutazon® beeinflusst als Prostaglandin-Synthesehemmer den Fett-stoffwechsel. In der ersten Woche p.p. appliziertes Phenylbutazon® hat auf den Stoffwechsel, die Milch- und Fruchtbarkeitsleistungen negative Auswir-kungen. Sein Einsatz sollte in Belastungssituationen nicht unkritisch erfolgen. 21. Der Literatur sind mögliche negative Auswirkungen von ACTH und Glucocor-ticoiden auf den Fettstoffwechsel und die Leberfunktion zu entnehmen. Ver-änderungen der FFS-Konzentrationen im Blutplasma konnten aber experimen-tell weder nach einmaliger Gabe von ACTH und Prednisolut an Schafen, noch während fünftägiger Prednisolongaben an Rindern beobachtet werden. Auch die bei den Rindern durchgeführten histologischen Untersuchungen der Le-berbioptate erbrachten keinerlei Veränderungen. 22. Gegenüber Prednisolon® (100 und 300 mg/Kuh) steigert eine einmalige ACTH-Applikation (300 IE/Kuh) die Glucosekonzentration im Blutplasma stär-ker, bis zum 3. Tag post applicationem bleibt die Glucosekonzentration nach Prednisolongabe aber auf einem höheren Niveau. Dasselbe trifft für das Ge-samteiweiß zu. Aufgrund dieser längeren Wirkungsdauer ist dem Prednisolon® therapeutisch der Vorzug z. B. bei der Behandlung der Ketose einzuräumen. 23. Aus den Untersuchungen geht insgesamt ein häufiges Vorkommen von Lipi-dablagerungen in der Leber von Rindern verschiedenen Ursprungs hervor. Ih-re Diagnostik ist sicher über Leberbiopsie bzw. weitgehend sicher über die Konzentration der FFS, des Bilirubins und des BHB im Blutplasma möglich. Die Bedeutung der Lipidablagerung für den Gesamtorganismus sowie die Rol-le hormoneller Dysfunktionen für die Entstehung von Leberschäden bedürfen weiterer Bearbeitung. Auch zur Therapie von Leberschäden sind neue Unter-suchungen erforderlich.

Aufgabenstellung Bei Milchkühen wird häufig in Verbindung mit Leistungsminderung und Gesundheits-störungen von einer Überlastung der Leber gesprochen. Makroskopisch sichtbare Veränderungen dieses Organes bei Not-, Krank-, aber auch bei Normalschlachtun-gen scheinen diese Meinung zu unterstützen. Da sich z.B. von 1950 mit 1851 kg bis 1985 mit 4370 kg (3,5% Fett) die durchschnittliche Jahresmilchleistung der Kühe in der DDR mehr als verdoppelte, Stammkühe sogar 7255 kg erreichten, wird aus die-ser Leistungsentwicklung und den damit verbundenen Anforderungen z. T. unkritisch schnell auf ein Leberversagen geschlossen, besonders dann, wenn zusätzliche Qua-litätsmängel des Futters vorliegen. Eine klinische Objektivierung des Leberzustandes wird allgemein für schwierig und die therapeutische Beeinflussbarkeit für wenig aus-sichtsreich gehalten. Aus dieser Situation wurde die Aufgabe abgeleitet, - das gegenwärtige Vorkommen von Leberschäden beim Rind zu erfassen und zu analysieren - die Bedeutung des Buttersäureeinflusses, der peripartalen Fütterung, eines Fut-terentzuges sowie einer medikamentell stimulierten Lipolyse für die Entstehung von Leberschäden und die Entwicklung pathologischer Prozesse zu untersuchen - die Diagnostik von Leberschäden bei Berücksichtigung von Belangen der tierärzt-lichen Praxis zu objektivieren und - Möglichkeiten zur medikamentellen Entlastung der Leber sowie ausgewählter Präparate auf leberschädigende Effekte zu prüfen Bei der Bearbeitung bildeten die Lipidansammlung als die häufigste Schädigungsart der Leber sowie die freien Fettsäuren (FFS) im Blut und ihre Beziehung zu Kriterien der Leberfunktion den Schwerpunkt. Material und Methodik Das Vorkommen von Leberschäden wurde analysiert in - 2 Milchproduktionsbetrieben (A und B) an 22 bzw. 18 SMR-Kühen mit einer Jah-resmilchleistung von 4500 bzw. 5350 kg FCM im peripartalen Zeitraum - während 5-jähriger Stoffwechselkontrollen nach TGL 34313 in einem Bezirk bei Kühen 2 bis 8 Wochen p. p. mit einem Leistungsniveau zwischen 3500 bis 5000 kg FCM - an 336 Rindern einer Medizinischen Tierklinik in den Jahren 1978 bis 1987 - an 941 not- und krankgeschlachteten Rindern (895 Kühe, 46 Mastbullen) zweier Sanitätsschlachtbetriebe (SSB A und B) mit klinisch-chemischen (hpts. Bilirubin und ASAT im Blut sowie Leberlipide) und z. T. histologischen Methoden. Zur Ätiologie und Pathogenese von Leberschäden erfolgten Untersuchungen bei - subakuter intraruminaler Buttersäurebelastung (0,5-, 1,0-,2,0 g/kg KM) an 42 Rin-dern - 95 Kühen im peripartalen Zeitraum mit unterschiedlicher Fütterung, und zwar • energiereich in der Trockenperiode (a. p.), bedarfsgerecht p. p. • energiereich a. p., energiereduziert p. p. • energiereduziert ab 4 bis 2 Wochen a. p., bedarfsgerecht p. p. • nach den Angaben des DDR-Futtermittelbewertungssystemes - 10 Kühen und Schafen während 3-, 10- und 12-tägigen Futterentzuges sowie bei - Intravenöser Adrenalinapplikation (3 Kühe, 0,5 mg/100 kg KM) durch komplexe klinisch-chemische und histologische Analysen mit den Schwerpunk-ten Leberlipide sowie FFS, Bilirubin, ASAT, Ketonkörper und Glucose im Blut unter Einbeziehung weiterer Kriterien des Kohlenhydrat-, Fett-, Eiweiß- und Mineralstoff-wechsels, des Säure-Base-Haushaltes sowie von Hormonen. Die Diagnostik von Leberschäden wurde bearbeitet durch - methodische Untersuchungen zum Tagesverlauf der FFS sowie zum Einfluss ei-ner Adrenalinapplikation (9 bzw. 6 Rinder) - Vergleich zwischen indirekter (Leberschwimmprobe) und direkter Leberlipid-bestimmung (59 Kühe) - Analyse verschiedener Leberfunktions- und Stoffwechselparameter im periparta-len Zeitraum (40 Kühe) - Analyse der Befunde von 101 not- und krankgeschlachteten Kühen. In den Mittelpunkt wurden dabei die Leberlipide und die diagnostische Aussagefä-higkeit der FFS in Beziehung zu weiteren klinisch-chemischen sowie histologischen Parametern gestellt. Eine leberentlastende Wirkung wurde für Nicotinsäure an 20 Kühen bei 3 Tagen Futterentzug (5 und 10 g/d) sowie an 35 Kühen peripartal 1 Wo-che a. p. und 2 Wochen p. p. bei verschiedenen Dosierungen und z. T. Energiere-striktion, für Biliton® (Dehydrocholsäure) (5,5 g/d) an 9 Kühen peripartal sowie an 5 kranken Rindern getestet. Die Prüfung möglicher leberschädigender Effekte von ACTH (0,5, 0,6 und 1,0 IE/kg KM) und Glucocorticosteroiden (Prednisolut® - 0,5 mg/kg FM; Prednisolon 0,2, 04 und 0,6 mg/kg KM) erfolgte bei ein- und fünftägiger Applikation an 10 Schafen und 26 Kühen sowie für Phenylbutazon® (5 g/d) an 5 Kü-hen peripartal. Die zum Wirkungsnachweis eingesetzten Untersuchungsmethoden umfassten komplex klinisch-chemische Kriterien, im peripartalen Zeitraum auch Leis-tungsparameter sowie z. T. histologische Befundungen. Von den erzielten Ergebnissen lassen sich folgende Thesen ableiten: Thesen 1. Leberschäden dominieren bei Kühen in der Phase der Frühlaktation und zu-sätzlich ausgangs der Winterfütterung. Ketose, Geburts- und Puerperalstörun-gen, entzündliche Prozesse und Indigestionen sind häufig von Leberschäden begleitet. Deshalb hat der Fütterung und Haltung der hochträchtigen und frischabge-kalbten Kühe, der ausgehenden Winterfütterung und der Verhütung der o. g. Krankheiten auch zur Prophylaxe von Leberschäden besondere Aufmerksam-keit zu gelten. 2. Untersuchungen in 2 Betrieben zufolge kommt die Leberverfettung bei 27% bzw. 56% der Milchkühe (4500, 5350 kg FCM) 1 bis 4 Wochen p. p. vor. Im gleichen Zeitraum liegen pathologische ASAT-Aktivitäten und Bilirubinkonzent-rationen bei 41% bzw. 56% der Kühe vor. Ihr Anteil verringert sich (21% bzw. 24%), wenn der Untersuchungszeitraum bis auf 8 Wochen p. p. ausgedehnt wird. 3. In den letzten 20 Jahren ist eine Verschiebung der Häufigkeit von Krankheiten mit Leberschäden zu beobachten. So treten hämolytische Anämien seltener auf. Fast die Hälfte der not- und krankgeschlachteten Kühe hat eine makroskopisch veränderte Leber. In ihnen überwiegt eindeutig die Leberver-fettung (55%) gegenüber reaktiv-entzündlichen (29%) und degenerativen Pro-zessen (16%). 4. Die Hauptursache gesteigerter Lipidkonzentrationen in der Leber von Milchkü-hen p. p. ist eine energetische Überfütterung in der Trockenstehperiode. Der Lipidgehalt der Leber steigt noch weiter an, wenn derartige Kühe vor der Ge-burt nicht mehr ausreichend energetisch versorgt werden. Deshalb ist der Hauptweg zur Verhütung der postpartalen Leberverfettung in der Fütterung der Milchkühe nach den Angaben des DDR-Futtermittelbewertungssystemes zu sehen. 5. Dreiwöchige Buttersäurebelastung verursacht keine Leberschädigung. Zu be-achtlicher Fettansammlung in der Leber kommt es dagegen, wenn Kühen 3 Tage das Futter entzogen wird. Die bei der Verfütterung qualitätsgeminderter Silage oft zu beobachtenden Leberschäden haben demnach nicht unmittelbar ihre Ursache in dem hohen Buttersäuregehalt, sondern sind auf andere Fakto-ren zurückzuführen, zu denen u. a. auch die energetisch unzureichende Ver-sorgung zu zählen ist. Auch im Interesse der Verhütung von Leberschäden hat der Produktion von Silagen bester Qualität alle Aufmerksamkeit zu gelten. 6. Pathogenetisch geht der postpartalen Leberverfettung ein Konzentrationsan-stieg der FFS voraus. Sie erreichen ihr Maximum 1 Woche p. p. und damit früher als die Leberlipide. Umgekehrt folgt den sinkenden FFS-Konzentrationen auch eine Abnahme der Leberlipidkonzentration. Bei Futter-entzug wird die fehlende Energieaufnahme schnell durch einen deutlichen Konzentrationsanstieg der FFS angezeigt. 7. Bei Energiemangel besteht eine gesicherte Beziehung (p ≤ 0,01) zwischen FFS und Bilirubin. Eine solche besteht auch, wenn die FFS-Konzentration durch i. v. Adrenalingaben gesteigert wurde. Dieser kausale Zusammenhang wird in der Literatur mit der Konkurrenz beider Metabolite um ein mikrosoma-les Transportprotein in den Leberzellen gedeutet. 8. In Energiemangelsituationen (postpartal, Futterentzug) treten regelmäßig stei-gende ß-OH-Butyrat (BHB)- Konzentrationen auf. Sie sind gegenüber dem Anstieg der FFS zeitlich versetzt und werden von Glucosekonzentrationen im Blutplasma bis gegen den unteren Grenzbereich als Zeichen der Kohlenhyd-ratverarmung begleitet. 9. Die Aktivität der ASAT ist postpartal durch puerperale Einflüsse (Karunkelab-bau u. a.) sowie Körpermasseverlust (Proteinabbau in Muskelzellen), nicht aber bei Futterentzug gesteigert. Die postpartal bestehenden gesicherten Be-ziehungen zwischen ASAT-Aktivität und Leberlipidkonzentration sind mittelba-rer Art. ASAT-Aktivitäten und BHB-Konzentration verlaufen nicht regelmäßig parallel. 10. Klinische Störungen gehen peripartal überwiegend mit erhöhten Leberlipid-konzentrationen einher. Keine Beziehungen bestehen zwischen Konzeptions-erfolg einerseits und den Konzentrationen der FFS und Leberlipide 1 und 2 Wochen p. p. andererseits. Bei später zuchtuntauglichen Kühen liegen die Pa-rameter Ketonkörper, Leberglycogen und die GGT im peripartalen Zeitraum gehäuft außerhalb des xˉ ± s-Bereiches. Gesichert indirekt bzw. direkt korrelie-ren die Fruchtbarkeits- und Milchleistungen mit dem Körpermasseverlust p. p.. Die individuellen Unterschiede zwischen Kühen sind beachtenswert. 11. Zur indirekten Bestimmung der Lipidkonzentration in der Leber eignet sich die Schwimmprobe. Für die Beziehung zwischen relativer Dichte (y) sowie der Lipidkonzentration (x) gilt die Beziehung y=1,095 – 0,002 x bzw. x=500(1,095-y). Die Leberschwimmprobe wird zur Anwendung in der tierärztli-chen Praxis empfohlen. Bei der Interpretation der Lipidkonzentration ist die Abhängigkeit vom Laktationsstadium zu berücksichtigen. Peripartal besteht eine gesicherte Beziehung (p ≤ 0,001) zwischen Energiedefizit und Konzentra-tion der Leberlipide. 12. Der chemisch bestimmbare Fettgehalt der Leber korreliert über eine Exponen-tialfunktion (p ≤ 0,001) mit dem histologisch in 4 bzw. 7 Klassen befundeten, jedoch liegen bei histologisch gering- und mittelgradigen Fettablagerungen i.d.R. chemisch noch keine unphysiologischen Lipidkonzentrationen vor. Die diagnostische Bedeutung der Gesamtlipidkonzentration in der Leber hängt von ihrer Genese ab und ist begrenzt. 13. Auf eine Leberverfettung kann diagnostisch mit hoher Sicherheit geschlossen werden, wenn die Konzentration der FFS, des Bilirubins und der Ketonkörper im Blut bzw. der FFS-Triglycerid-Quotient gesteigert sind. Das BHB verdient gegenüber den Gesamtketonkörpern den Vorzug, da es enger mit dem Leber-lipidgehalt korreliert. Pathologische Leberlipidkonzentrationen sind häufig, aber nicht immer mit erhöhten ASAT-Aktivitäten verbunden. 14. Bei der Interpretation der Parameter FFS, Bilirubin, Ketonkörper, ASAT und Leberlipide sind Einflüsse durch das Laktationsstadium, bei den FFS zusätz-lich durch Stress sowie bei FFS und BHB durch die Fütterung zu berücksichti-gen. Stress- und fütterungsbedingte Veränderungen erreichen aber nicht das Ausmaß wie z. B. bei der klinischen Ketose. 15. Eine klinisch-chemische Differenzierung reaktiv-entzündlicher und degenerati-ver Leberveränderungen ist mit den Parametern ASAT, GGT und Gesamtlipi-de möglich. Die ALAT verdeutlicht den Schweregrad von Leberschäden. 16. Triglyceride und Gesamtlipide widerspiegeln unterschiedliche Fütterungsin-tensität peripartal nur gering. Der FFS-Triglycerid-Quotient korreliert zwar eng mit dem Leberfett, rechtfertigt diagnostisch den Bestimmungsaufwand aber nicht. Blutglucose und Leberglycogen stehen zum Leberfett in negativer Be-ziehung. Gesamteiweiß, Harnstoff, Creatinin, Albumin und Cholesterol lassen nur in Einzelfällen bzw. nur bei schweren Leberalterationen gerichtete Kon-zentrationsabweichungen erkennen. 17. Zur Diagnostik von Leberschäden sind unter Berücksichtigung praktischer As-pekte zu empfehlen: - für den Tierarzt in der Praxis: die Leberschwimmprobe - für BIV und vergleichbare Einrichtungen: 1. Stufe - Bilirubin und Ketonkörper (gegebenenfalls differenziert) 2. Stufe - zusätzlich FFS, GLDH, GGT, ASAT, (ALAT) 3. Stufe - histologische Untersuchungen von Leberbioptat, Leberlipide, -glycogen, gegebenenfalls unter Klinikbedingungen Leberfunktionsproben (Bromsulphthalein, Indocyaningrün) 18. Nicotinsäure zeigt bei Futterentzug sowie im peripartalen Zeitraum günstige Effekte auf den Kohlenhydratstoffwechsel wirkt antiketogen, senkt den Biliru-binspiegel, schränkt aber die Lipolyse peripartal nicht nachhaltig ein. Nicotin-säureamid hat peripartal die gleichen Wirkungen. Die Anwendung der Nicotin-säure ist besonders zur Pro- und Metaphylaxe der Ketone zu empfehlen, ihre begrenzte Wirkung auf die Lipolyse unterstreicht aber mit Nachdruck, dass der Verhütung einer gesteigerten Lipolyse mit Leberverfettung alle Aufmerksam-keit zu widmen ist. 19. Dehydrocholsäure (Biliton®) beeinflusst den Stoffwechsel von Milchkühen postpartal durch Senkung der Bilirubin-, BHB- und FFS-Konzentrationen sowie ASAT-Aktivitäten günstig. Gleiche therapeutische Effekte können bei der Be-handlung von Kühen mit Ketose und Indigestionen erzielt werden. Biliton® kann ergänzend zur Leberschutztherapie zur Behandlung von Leberkrankhei-ten empfohlen werden. Bei sekundären Stoffwechselveränderungen ist die Elimination der primären Störung Voraussetzung für den Therapieerfolg. 20. Phenylbutazon® beeinflusst als Prostaglandin-Synthesehemmer den Fett-stoffwechsel. In der ersten Woche p.p. appliziertes Phenylbutazon® hat auf den Stoffwechsel, die Milch- und Fruchtbarkeitsleistungen negative Auswir-kungen. Sein Einsatz sollte in Belastungssituationen nicht unkritisch erfolgen. 21. Der Literatur sind mögliche negative Auswirkungen von ACTH und Glucocor-ticoiden auf den Fettstoffwechsel und die Leberfunktion zu entnehmen. Ver-änderungen der FFS-Konzentrationen im Blutplasma konnten aber experimen-tell weder nach einmaliger Gabe von ACTH und Prednisolut an Schafen, noch während fünftägiger Prednisolongaben an Rindern beobachtet werden. Auch die bei den Rindern durchgeführten histologischen Untersuchungen der Le-berbioptate erbrachten keinerlei Veränderungen. 22. Gegenüber Prednisolon® (100 und 300 mg/Kuh) steigert eine einmalige ACTH-Applikation (300 IE/Kuh) die Glucosekonzentration im Blutplasma stär-ker, bis zum 3. Tag post applicationem bleibt die Glucosekonzentration nach Prednisolongabe aber auf einem höheren Niveau. Dasselbe trifft für das Ge-samteiweiß zu. Aufgrund dieser längeren Wirkungsdauer ist dem Prednisolon® therapeutisch der Vorzug z. B. bei der Behandlung der Ketose einzuräumen. 23. Aus den Untersuchungen geht insgesamt ein häufiges Vorkommen von Lipi-dablagerungen in der Leber von Rindern verschiedenen Ursprungs hervor. Ih-re Diagnostik ist sicher über Leberbiopsie bzw. weitgehend sicher über die Konzentration der FFS, des Bilirubins und des BHB im Blutplasma möglich. Die Bedeutung der Lipidablagerung für den Gesamtorganismus sowie die Rol-le hormoneller Dysfunktionen für die Entstehung von Leberschäden bedürfen weiterer Bearbeitung. Auch zur Therapie von Leberschäden sind neue Unter-suchungen erforderlich.:1. Einleitung und Aufgabenstellung 2. Vorkommen von Leberschäden beim Rind 2.1 Literaturübersicht 2.2 Eigene Untersuchungen 2.2.1 Erhebungen zum Vorkommen von Leberschäden (Leberverfettung) bei Kühen zweier Betriebe im peripartalen Zeitraum 2.2.2 Erhebungen zum Vorkommen von Leberschäden in MVA eines Bezirkes bei Stoffwechselkontrollen gemäß TGL 34313 2.2.3 Erhebungen zum Vorkommen von Leberschäden im Patientengut des WB Innere Medizin und Pathophysiologie, Leipzig, 2.2.4 Erhebungen zum Vorkommen von Leberschäden im Einzugsbereich zweier Sanitätsschlachtbetriebe (SSB) 3. Untersuchungen zur Ätiologie und Pathogenese von Leberschäden beim Rind 3.1 Subakute Buttersäurebelastung beim Rind 3.2 Einfluss unterschiedlicher Fütterungsintensität sowie Haltungsform in der peripartale Periode auf die Leberfunktion bei Milchkühen 3.3 Einfluss von Futterentzug bei Kühen auf die Leberfunktion 4. Untersuchungen zur Diagnostik von Leberschäden beim Rind 4.1 Untersuchungen zur Diagnostik von Leberschäden beim Rind im peripartalen Zeitraum 4.2 Untersuchungen zur Diagnostik von Leberschäden beim Rind an Schlachttieren 4.3 Methodische Untersuchungen zur Diagnostik von Leberschäden beim Rind 5. Untersuchungen zur medikamentellen Beeinflussung der Leberfunktion beim Rind 5.1 Literatur 5. 2 Eigene Untersungen 5.2 .1 Einfluss von Nicotinsäure bzw. Nicotinsäureamid auf die Leberfunktion 5.2.2 Untersuchungen zum Einfluss von Phenylbutazon auf die Leberfunktion 5.2.3 Untersuchungen zum Einfluss von Biliton auf die Leberfunktion 5.2.4 Untersuchungen zum Einfluss von ACTH und Glucocorticoiden auf die Leberfunktion 6. Zusammenfassung 7. Angewendete Untersuchungsmethoden 8. Statistische Methoden, Abkürzungen und Zeichen 9. Abkürzungsverzeichnis, Literaturverzeichnis, Thesen