Academic literature on the topic 'Leptine – Dissertations universitaires comme sujet'

La leptine, une adipokine sécrétée par le tissu adipeux blanc, joue un rôle majeur dans la régulation de la prise alimentaire et des dépenses énergétiques. Les individus, ou les animaux totalement dépourvus de leptine souffrent d'une obésité morbide, d'un diabète de type 2 et d'une stéatose hépatique massive. Chez l'homme, le déficit total en leptine est très rare. En revanche le déficit partiel en leptine (DPL) est plus répandu et pourrait prédisposer au développement d'un surpoids et d'une obésité. Les souris ob/+, partiellement déficientes en leptine, constituent un bon modèle de prédisposition génétique au développement d'un surpoids et de troubles métaboliques. Dans une première partie de ma thèse, nous avons recherché si les altérations métaboliques induites par le DPL sont aggravées par une alimentation hypercalorique (HC). Nos résultats montrent que dans un contexte nutritionnel d'excès calorique, le DPL aggrave l'augmentation de l'adiposité corporelle, l'intolérance au glucose (associée à une légère résistance à l'insuline), et favorise une hypertriglycéridémie à l'état nourri et le développement d'une stéatohépatite modérée. Dans une deuxième partie de ma thèse, nous avons recherché à déterminer si un traitement supplétif en leptine, ou une administration d'acide β-aminoisobutyrique (BAIBA, un catabolite de la thymine), pouvaient ou non prévenir l'apparition des anomalies métaboliques chez les souris ob/+ nourries par le régime HC. Nos résultats indiquent que le traitement supplétif en leptine, ou l'administration de BAIBA sont susceptibles de prévenir totalement ou partiellement les troubles métaboliques chez les souris ob/+ nourries par le régime HC
Leptin , an adipokine mainly expressed in adipose tissue, plays a central role in the control of food intake and energy expenditure. Total leptin deficiency due to missense leptin (ob) gene mutation leads to morbid obesity, type 2 diabetes and massive steatosis in ob/ob mice or in men. Although total leptin deficiency is extremely rare in humans, a larger number of individuels could have low levels of leptin as the consequence of a heterozygous mutation within the ob gene (partial leptin deficiency, PLD). PLD mice (ob/+ mice) could be an experimental model to study genetic predisposition to overweight and metabolic abnormalities. In the first part of my thesis, by feeding ob/+ mice with an hypercaloric diet (HC diet), we try to show how a calorie excess can dramatically increase body fat mass and promote associated metabolic disorders. Our results clearly demonstrated that a PLD under HC feeding promotes obesity, glucose intolerance (associated with a mild insulin résistance), post-absorptive hypertriglyceridemia and steatohepatitis. In the second part of my thesis, we try to determine if a leptin supplementation or whether a β- aminoisobutyric acid (BAIBA, a catabolite of thymine) administration could prevent or not most of the disorders in ob/+ mice fed the HC diet. Our results showed that leptin supplementation and BAIBA administration were susceptible to prevent totally or partially most of the metabolic disorders in ob/+ mice fed the HC diet

Le diabète de type 2 (DT2) et la cachexie ont en commun des anomalies métaboliques du tissu adipeux blanc (TA) et une augmentation des acides gras (AG) dans le sang à l’origine d’une insulino-résistance. La concentration des AG circulants résulte de l’équilibre entre lipolyse et réestérification qui nécessite la synthèse de glycérol-3 phosphate à partir de substrats non glucidiques (glycéronéogenèse). Nous avons étudié les effets de la leptine, de l’insuline et de l’interféron gamma (INF-) sur la glycéronéogenèse, la lipolyse et la production du monoxyde d’azote (NO) dans les adipocytes ou explants de TA péri-épididymaire de rat. Nous avons mis en évidence une résistance mutuelle entre la leptine et l’insuline sur l’activation de la NO synthase (NOS) III : IRS-1 est phosphorylé sur la Ser307 par la leptine via PKA et Jak2 est déphosphorylé par l’insuline. Nous avons démontré que la leptine, contrairement à son effet lipolytique à court terme, inhibe la libération du glycérol des adipocytes à long terme. De plus, elle inhibe la glycéronéogenèse et l’expression génique et protéique de la lipase hormono-sensible et de la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK-C) impliquées dans la lipolyse et la glycéronéogenèse. En utilisant un inhibiteur des NOS et un donneur de NO exogène, nous avons déterminé l’implication du NO dans cette régulation. Enfin la combinaison de cytokines leptine/INF- abolit totalement l’inhibition de l’expression génique de PEPCK-C (6h) exercée par chacune d’elles. En conclusion, l’interférence entre la leptine et l’insuline pourrait être intervenir dans l’apparition de l’insulino- et de la leptino-résistance en relation avec l’obésité et le DT2
Type-2 diabetes and cachexia are associated with adipose tissue (AT) metabolic dysfunction and increased plasma non-esterified fatty acids (NEFA) contributing to insulin resistance. In adipocytes, NEFA efflux is the result of lipolysis and NEFA re-esterification which requires glycerol-3 phosphate synthesis from non carbohydrate substrates (glyceroneogenesis). We investigated the effects of leptin, insulin and interferon gamma (INF- alone or in combination on glyceroneonegenesis, lipolysis and nitric oxide (NO) production in adipocytes or in explants from rat epididymal AT. We showed a negative crosstalk in leptin and insulin signaling pathways implicated in NO synthase III activation: IRS-1 was phosphorylated on Ser307 by leptin via PKA with subsequent Jak2 dephosphorylation induced by insulin. Leptin inhibited glycerol release during long-term treatment whereas its short-term effect was lipolytic. Additionnaly, leptin reduced glyceroneogenic flux and gene and protein expression of hormone-sensitive lipase and phosphoenolpyruvate carboxykinase (PECPK-C), key-enzymes of lipolysis and glyceroneogenesis. Using the NOS inhibitor L-NAME and the NO donor SNAP, we determined that NO was involved in leptin regulation. Our results revealed that a 6h exposure of AT to leptin/INF- combination totally abolished the inhibition of PEPCK-C gene expression occurring during the treatment with either INF- or leptin. We suggest that the interference between leptin and insulin signaling could play a crucial role in leptin- and insulin-resistance correlated with obesity and the development of type-2 diabetes

Actuellement, l'obésité et le diabète de type 2 sont des pathologies en pleine expansion dans les pays développés. Ces deux maladies sont liées à l'insulinorésistance, phénomène qui se caractérise par la perte d'efficacité de l'action de l'insuline. Le sujet de mon étude, Grb14, est un adaptateur moléculaire de la famille Grb7 qui s'exprime spécifiquement dans les tissus cibles de l'insuline. C'est un inhibiteur de la signalisation insulinique qui se fixe sur l'IR et bloque son activité tyrosine kinase. Mon travail de thèse a consisté à déterminer l'influence de Grb14 sur le fonctionnement des cellules adipocytaires, ainsi qu'à étudier les déterminants moléculaires des interactions protéiques de Grb14 au sein de la signalisation insulinique. J'ai mis en évidence un nouveau rôle de Grb14 : son influence inhibitrice sur la sécrétion de la leptine. De nouvelles hypothèses ont été soulevées afin de comprendre quel est le lien entre Grb14 et la sensibilité à l'insuline, mais aussi afin de déterminer si Grb14 pourrait être impliqué dans le cancer. Ainsi, mes résultats ont montré que Grb14 est une protéine qui est impliquée dans de multiples événements cellulaires
Currently, obesity and type 2 diabetes are pathologies in full expansion in the developed countries. These two diseases are linked to insulinoresistance, phenomenon which is characterized by the loss of effectiveness of insulin action. The subject of my study, Grb14, is a molecular adapter of the Grb7 family which is expressed specifically in insulin sensitive tissues. It is an inhibitor of insulin signaling which interacts with the IR and blocks its tyrosin kinase activity. My work consisted in determining the influence of Grb14 on adipocytes function, and studying the molecular determinants of Grb14 molecular interactions in insulin signaling. I highlighted a new role of Grb14: its inhibiting influence on the secretion of leptin. New assumptions were raised in order to understand the link between Grb14 and insulin sensitivity, but also in order to determine if Grb14 could be implicated in cancer. Thus, my results showed that Grb14 is a protein which is involved in multiple cellular events

La glycoprotéine VI (GPVT), récepteur d'activation précoce des plaquettes par les collagènes, joue un rôle clé dans la thrombose artérielle, processus pathologique commun aux maladies cardiovasculaires. L'inhibition des interactions GPVI-collagène pourrait être une approche efficace pour le développement de nouvelles molécules antithrombotiques. Pour y parvenir, deux stratégies ont été envisagées lors de cette étude : 1) bloquer GPVI par un fragment d'anticorps recombinant, et 2) utiliser un mime peptidique soluble, compétiteur de GPVI. Voie 1 : A partir de l'hybridome 9O12. 2 sécréteur d'une IgG monoclonale, un fragment d'anticorps recombinant scFv a été conçu et exprimé par voie recombinante. Il conserve les caractéristiques de liaison de l'IgG parentale anti-GPVI (haute affinité et neutralisation de l'interaction GPVI-collagène). Ce scFv recombinant purifié inhibe l'agrégation plaquettaire induite par le collagène in vitro dans des conditions mimant le flux artériel. Le scFv humanisé que nous avons ensuite obtenu dans ce travail peut servir de module de base pour le développement d'un Fab humanisé. Voie 2 : Des mimes peptidiques solubles de GPVI ont été identifiés après criblage d'une banque de dodécapeptides vis-à-vis de l'IgG 9O12. 2. L'un d'entre eux a été synthétisé sous forme de peptide contraint. Il se lie au collagène (KD=10"8M) et entre en compétition avec la GPVI recombinante pour la liaison au collagène. La détection d'une accumulation de collagène (fibrose) a été observée in vivo. Cette propriété le rend particulièrement attractif pour le développement d'une méthode d'imagerie isotopique non invasive permettant le diagnostic et le suivi de la fibrose
Glycoprotein VI (GPVI), the major receptor for platelet activation by collagens, plays an important role in arterial thrombosis, a pathologic process common to cardiovascular diseases. Inhibition of GPVI-collagen interaction could represent an attractive strategy to develop antithrombotic molecules. Two approaches were evaluated in this study : 1) Blocking GPVI with a recombinant antibody fragment, and 2) Using a soluble peptidomimetick witch compete with GPVI for binding to collagen. Strategy 1 : Starting from 9O12. 2 hybridoma secreting a monoclonal IgG, a recombinant single chain antibody fragment was design and expressed as a recombinant protein in the periplasm of bacteria. It retains the binding proprietes of the parental IgG (high affinity, neutralisation of GPVI-collagen interaction). Purified scFv is able to inhibit platelet aggregation induced by collagen in vitro in conditions which mimick the arterial flow. The humanized scFv were next obtained an it can be use as a starting block to design a recombinant therapeutic humanized Fab fragment. Strategy 2 : After screening of a random dodecapeptide library expressed at the bacterial surface with the neutralizing antibody IgG 9O12. 2, solubles peptidomimeticks of human GPVI were identified. One of them were synthetized as constrained peptide. It binds to collagen, compete with GPVI for binding to collagen (KD=10"8M). Fibrosis (collagen accumulation) was detected in vivo using radiolabelled peptide. This capacity to bind to collagen is used to develop an non invasive isotopic imagery method for the diagnostic and the evolution of fibrosis

La caractérisation par DNA-array du sous-groupe hautement virulent de E. Coli responsable de pathologies invasives, défini par le ribotype B2i et le « Séquence-Type » 29 (EcMLST), nous a permis de mettre au point une PCR de détection spécifique. En combinant le sérotypage au MLST nous avons pu distinguer, au sein de ce sous-groupe, trois « séquence-O-types » associés, chez les enfants de moins de 3 mois, aux urosepsis (STc29°2), aux méningites (STc29018) ou à ces deux syndromes (STc29°45). La souche S88, représentative du clone STc29 émergeant en France, a été séquencée dans le cadre du projet Coliscope. Nous avons montré que deux attributs de cette souche, un nouvel antigène O et un plasmide ColV proche de ceux des souches pathogènes aviaires, sont indispensables pour sa virulence dans un modèle animal de méningite. La compréhension de l'origine de ce clone sera facilitée grâce aux outils moléculaires que nous avons développés
Using DNA-array method, we developed a PCR able to detect the highly virulent E. Coli subgroup characterized by ribotype B2i and Sequence-Type 29 (EcMLST). Combining MLST and serotyping, we were able to distinguish among E. Coli strains belonging to this subgroup and causing invasive diseases in infants, three «sequence-O-types» associated with urosepsis (STc2902), meningitis (STc29018) or both syndromes (STc29O4S). Strain S88, representative of the STC29045 emerging clone in France has been sequenced in the Coliscope project. We found that two different traits of this strain, a new O antigen and a ColV plasmid close to those of avian pathogenic strains, are essential for its virulence in a neonatal meningitis rat model. Unraveling the origin of this clone will be aided by the molecular tools we have developed

Pour assurer l'avenir énergétique de l'humanité, il est vital de se tourner vers d'autres ressources que les combustibles fossiles. La photosynthèse est un système efficace élaboré sur des centaines de millions d'années pour convertir l'énergie lumineuse en énergie chimique. Certaines algues sont capables de produire de l'hydrogène à partir d'eau en utilisant des chaînes photosynthétiques pour alimenter des enzymes, les hydrogénases, qui catalysent la formation d'hydrogène gazeux. Cette thèse s'inscrit dans un projet d'étudier et de comprendre ces systèmes pour être en mesure d'imiter leurs fonctions avec des systèmes artificiels. Au cours de cette thèse, des chaînes de transferts d'électrons impliquant des protéines photosynthétiques (photosystème I) et leurs partenaires ont été étudiées ex-vivo dans des cellules électrochimiques par voltamétrie cyclique. L'activité catalytique des photosystèmes sous éclairement permet d'obtenir une transfert linéaire d'électrons depuis l'électrode jusqu'à un accepteur final. Une méthode fondée sur les mesures de courants photocatalytiques a été mise au point et utilisée pour explorer les interactions de différent partenaires de la chaîne photosynthétique. Il a été montré qu'il est possible de choisir la réaction de la chaîne à étudier par cette méthode en adaptant les concentrations des différents partenaires. Cette méthode a été appliquée avec succès à l'étude des partenaires directs du photosystème I et à l'élucidation de certains aspects du fonctionnement de la ferrédoxine:NADPH oxydoréductase. Ces résultats s'annoncent prometteurs pour l'étude des hydrogénases par la même technique
To secure the energetic future of humanity, it is of crucial importance to find alternatives to fossil fuels. Optimized in hundreds of million years of evolution photosynthesis is a very efficient System to convert light into Chemical energy. Some algae are able to produce molecular hydrogen from water using photosynthetic electron-transfer chains to feed reducing power to enzymes called hydrogenases that catalyse the reduction of protons. The present work is part of a long term project to fully characterize and understand these Systems in order to mimick their functions with artificial Systems. During this thesis, electron-transfer chains involving photosynthetic enzymes (photosystem I) were studied ex-vivo in an electrochemical cell by means of cyclic voltammetry. The catalytic activity of the photosystem upon illumination is the origin of a linear electron transfer from the electrode to the final accepter. A method based on the measure of photocatalytic currents was designed and applied to the study of the interactions of the different partners of the photosynthetic chain. It was shown that it is possible to choose the reaction to be studied by chosing the concentration of the different partners. This method was used with success for the study of the direct partners photosystem I (cytochrome c6, ferredoxin) and also for the exploration of some aspects of the function of ferredoxin:NADPH oxydoreductase. This work sets a solid basis for the study of photoreduction of hydrogenases

Dans une première partie, dans le cadre d'une étude préliminaire sur la préparation de thia-b-carbolines, des réactions d'aza-Wittig suivies d'une électrocyclisation, ont été réalisées à partir de l'iminophosphorane de la tryptamine, pour obtenir des tétrahydro-b-carbolines fonctionnalisées. Ces réactions donnent, dans certains cas, des composés originaux qui peuvent se révéler actifs sur le plan biologique. Dans une deuxième partie, une méthode permettant d'accéder à des dérivés contraints spiranniques de tryptophanes b-substitués, a été développée. Cette synthèse de spiro[pyrrolidinon-3,3'-indoles], basée sur une condensation trimoléculaire suivie d'une réaction domino, a été appliquée à des indoles substitués en position 2 ainsi qu'à l'oxindole. Cette approche multicomposant a été étendue à la préparation "one pot" de tétrahydrocarbazoles polyfonctionnalisés, à partir d'indoles substitués en position 2, via une réaction pseudo-tétramoléculaire. Les tétrahydrocarbazoles synthétisés ont été modifiés par des réactions de cyclisation intramoléculaire pour aboutir à de nouveaux hétérocycles
@In a first part, in the aim to prepare thia-b-carbolines, we realized the synthesis of functionnalized tetrahydro-b-carbolines by aza-Wittig reaction, followed by electrocyclisation. In some cases, these reactions give original compounds, wich may be biollogically active. In a second part, a synthesis access to b-substituted tryptophans has been developped. This spiro[pyrrolidinon-3,3'-indoles]synthesis, based on a trimolecular condensation (indole/aldehyde/Meldrum's acid) followed by a domino-reaction (acylazide formation-Curtius rearrangement-intramolecular spirocyclization), has been applied to 2-substituted indoles and also oxindole. This multicomponent approach has been extended to the one pot preparation of polyfunctionnalized tetrahydrocarbazoles, from 2-substituted indoles, by a pseudotetramolecular reaction (y-4CR). The synthesized tetrahydrocarbazoles have been modified by intramolecular cyclisation to obtain new complex heterocycles

Nous avons étudié le rôle des mastocytes dans un modèle expérimental de glomérulonéphrite. Les souris W/Wv, déficientes en mastocytes, présentent une aggravation de la maladie par rapport aux souris contrôles avec une fonction rénale diminuée associé à une augmentation de l'infiltration leucocytaire et du dépôt glomérulaire. Ces dépôts sont enrichis en fibrine et collagène dans la souris W/Wv. D'autre part, MCP-4, la chymase spécifique des mastocytes, a été étudiée comme un médiateur protecteur potentiel. Compare aux souris sauvages celles déficientes en MCP-4-/- montrent une maladie rénale moins sévère avec moins d'infiltration leucocytaire, moins de cytokines inflammatoires et d'angiotensine. Nos résultats montrent le rôle complexe des mastocytes. Alors que leur action globale semble être protectrice, certains de leurs médiateurs seraient pro-inflammatoires
We studied the role of mast cells (MC) in anti-GBM-induced glomerulonephritis. MC-deficient W/Wv mice showed aggravated disease over +/+ mice associated with deteriorated renal function, macrophage infiltration and glomerular deposits. Deposits in W/Wv mice were enriched in fibrin and collagen due in part to defective urinary tPA/uPA activity. MC-specific MCP-4 chymase was examined as a candidate protective mediator. MCP-4-/- mice showed improved renal function with less prominent leukocyte infiltration and lower levels of pro-inflammatory cytokines and angiotensin. Our data reveal a complex role of MCs. While their global action is protective some of their mediators are pro-inflammatory. The final outcome in a given disease may critically depend on a given pathophysiological context

L'épididyme de souris apparaît, sur le plan morphologique, métabolique et fonctionnel constitué de deux entités distinctes, la partie proximale à vocation essentiellement sécrétrice, et subdivisée en 5 segments bien individualisés, les parties médiane et distale à vocation essentiellement absorbante. La régionalisation du canal apparaît progressivement au cours de la différenciation post-natale. La structure et le métabolisme de l'épididyme sont principalement placés sous le contrôle des androgènes circulants. L'influence hormonale s'exerce de manière spécifique sur chacune des deux entités du canal.