Academic literature on the topic 'Lésion d'ischémie-reperfusion'

L'infarctus du myocarde (IDM) est consécutif à une occlusion coronaire provoquant une ischémie prolongée. La taille de l'infarctus est le déterminant majeur de la récupération du myocarde et de la survie du patient. La reperfusion coronaire la plus précoce (par thrombolyse ou angioplastie) est reconnue comme étant le seul traitement recommandé. Cependant, malgré les effets bénéfiques, la reperfusion s'accompagne d'effets délétères appelés « lésions de reperfusion ». Récemment, l'efficacité du postconditionnement ischémique (PostC) a été démontrée en clinique. Il permet, lorsqu'il est utilisé au cours de l'angioplastie primaire ou de sauvetage, de réduire significativement la taille de l'infarctus. L'application du protocole de PostC reste cependant limitée aux patients admis dans les centres d'angioplastie, ce qui exclut tous les patients thrombolysés. Afin d'améliorer la cardioprotection, il est nécessaire de déterminer la fenêtre thérapeutique temporelle optimale d'administration du PostC. De plus, il est nécessaire de développer des stratégies thérapeutiques nouvelles, adjuvants de la reperfusion, qui pourront être administrées dès que le diagnostic d'IDM est posé. L'objectif de notre travail a donc été d'étudier l'influence du délai d'application du PostC sur l'efficacité de cardioprotection dans un modèle murin d'ischémie-reperfusion et de rechercher des substances pharmacologiques cardioprotectrices. Nos travaux révèlent que l'efficacité du PostC est maintenue s'il est appliqué les 30 premières minutes après le début de la reperfusion. D'autre part, nous avons évalué le potentiel thérapeutique de peptides inhibiteurs ciblant l'apoptose responsable de la mort cellulaire au cours de l'ischémie-reperfusion. L'utilisation de peptides Tat-BH4 et Pip2b-BH4 pour le traitement des lésions d'ischémie-reperfusion myocardique a fait l'objet d'une étude preuve-de-concept in vivo. Les constructions peptidiques inhibant l'interaction FAS-DAXX, injectées en intraveineuse au moment de la reperfusion, induisent une diminution de 50% de la taille d'infarctus et de l'apoptose. Ils ont fait l'objet d'un dépôt de brevet car ils constituent des outils pharmacologiques à haut potentiel thérapeutique
Myocardial infarction (MI) results from a coronary occlusion leading to severe ischemia. Infarct size is a major determinant of myocardial salvage and mortality. Prompt revascularization (either by thrombolysis or primary angioplasty) is recommended for AMI patients but leads to deleterious effects called "reperfusion injury". Recently, ischemic postconditioning (PostC) efficiency has been reported in patients. However, its application during primary angioplasty is limited to patients admitted in angioplasty centers thereby excluding thrombolysed patients. In order to improve cardioprotection, it is necessary to define the time window for optimal cardioprotection and to develop new pharmacological strategies for AMI patients. Our work, using an in vivo mouse model of ischemia-reperfusion, shows that PostC efficiency is maintained if applied the first 30 minutes after the onset of reperfusion. Furthermore, we evaluated the therapeutic potential of peptide inhibitors targeting apoptosis, which is responsible for cell death during ischemia-reperfusion. As a proof-of-concept study, the cardioprotective effects of Tat-BH4 and Pip2b-BH4 peptidic constructs have been revealed in vitro and in vivo. The peptidic constructs targeting FAS-DAXX interaction, injected intravenously as a single bolus at the time of reperfusion, reduced by 50% both infarct size and apoptosis. These pharmacological tools have been patented due to their high therapeutic potential

L'infarctus du myocarde, conduisant à un arrêt de la fonction cardiaque, découle d'un processus pathologique consécutif à une réduction de la perfusion coronaire. Il combine une diminution de l'apport en oxygène et en substrats ainsi que l'accumulation de produits issus du métabolisme, aboutissant à la mise en place d'une ischémie myocardique. Le but du travail a donc consisté à étudier le rôle joué par les MT dans le contexte global de l'ischémie-reperfusion (IS-R) simulée in vitro, en exploitant la capacité du taxol (TX) à stabiliser les MT. L'IS induit une altération précoce du réseau de MT qui précède les manifestations des marqueurs biologiques classiques de souffrance cellulaire dans des cellules myoblastiques de la lignée H9c2 ainsi que dans des cardiomyocytes (CM) de rat nouveau-nés. Dans le modèle d'IS-R in vitro, le TX protège les CM des dommages ischémiques en bloquant la déstabilisation des MT, en préservant la fonction mitochondriale des CM, en limitant la perte de LDH et de troponine I, en diminuant l'expression de l'ARNm de la protéine de choc thermique HSP70i.

La détermination des conditions de reperfusion les plus favorables à la récupération myocardique post-ischémique est encore sujette à débat. La présente étude s’est attachée à évaluer les effets de l’apport de glucose ou d’un éventail d’acides gras (AG) sur le rétablissement de cardiomyocytes (CM) post-ischémiques. Les CM de rats nouveau-nés sont soumis à 2,5 h d’ischémie simulée (IS) par une hypoxie en absence de substrat, suivie de 2 h de reperfusion simulée par une réoxygénation en absence de substrat (CTRL), en présence de glucose (GLC), d’acide octanoïque (OCTA) ou d’acide oléique (OLE), utilisés isolément ou en combinaison. Au cours de l’IS, la fonction électromécanique disparaît progressivement et la viabilité cellulaire et la fonction mitochondriale sont fortement diminuées. La reperfusion standard sans substrat induit une récupération fonctionnelle globalement satisfaisante, quoique incomplète et tardive. L’apport de GLC ou d’OLE à la reperfusion améliore nettement la reprise fonctionnelle en termes de précocité et d’amplitude, alors que seul le GLC favorise la fonction mitochondriale post-ischémique. Paradoxalement, l’ajout d’un substrat à la reperfusion détériore la viabilité cellulaire. La combinaison GLC+OLE s’avère l’association de substrats la plus bénéfique en termes fonctionnels, métaboliques et de survie cellulaire. Concernant le degré d’oxygénation post-ischémique, les données montrent que la récupération des CM est améliorée par une pression partielle élevée en oxygène en post-ischémie, notamment en termes de viabilité et de fonction mitochondriale. D’autre part, la disponibilité en substrat(s) et en oxygène module l’expression des ARNm des transporteurs de glucose et d’AG, ainsi que des marqueurs de l’apoptose. Ces observations suggèrent une modulation au niveau moléculaire des voies métaboliques et de survie cellulaire, par les conditions de reperfusion elles-mêmes. Enfin, l’insuline administrée en pré-IS protège des atteintes membranaires de l’IS. Concernant la récupération post-IS, son effet dépend du moment où elle est administrée et de la présence ou non de glucose à la reperfusion. Le bénéfice d’un prétraitement à l’insuline apparaît à des temps de reperfusion tardifs alors que l’insuline administrée en post-IS est favorable pour des temps plus courts. Ainsi, la récupération du CM post-ischémique est clairement dépendante des caractéristiques du substrat disponible en post-IS (nature, longueur de chaîne, degré d’insaturation). L’étude suggère aussi que la modulation du métabolisme énergétique en termes de substrat, d’oxygène et de traitement pharmacologique, durant la phase post-ischémique doit s’intégrer dans les diverses stratégies de reperfusion pour contribuer à une récupération cellulaire globale la plus favorable
The determination of the most favorable conditions for the myocardial recovery during the post-ischemic reperfusion is still elusive. The present study aimed at defining the effects of glucose and of various different fatty acids (FA) on the recovery of post-ischemic cardiac muscle cells. Cardiomyocytes (CM) from newborn rats were subjected to 2. 5 h of ‘‘ischemia’’ simulated by a substrate-free hypoxia (SI), followed by 2 h of “reperfusion” simulated by reoxygenation in absence of substrate (CTRL) or in the presence of glucose (GLC), octanoic acid (OCTA) or oleic acid (OLE), added as single or combinated substrate(s). During simulated ischemia, the electromechanical activity ceased gradually and cellular viability and mitochondrial function dramatically decreased. The substrate-free standard reperfusion provided a near normal functional recovery, although incomplete and delayed (after 30 min of reperfusion). GLC or OLE given at the onset of reperfusion hastened this recovery, while GLC was the sole subtrate to improve the post-ischemic mitochondrial function. Conversely, the addition of any substrate at the time of reperfusion worsened the cellular viability in comparison with the substrate-free “reperfusion”. Finally, GLC+OLE combination entailed the most favourable recovery in respect of metabolic, functional and viability markers. On the other hand, a rise in the oxygen partial pressure during the post-ischemic period improved the resumption of mitochondrial function and viability. Moreover, the presence of a single substrate and a high oxygen level modulated the expression of the mRNA of glucose and FA transport proteins and of apoptosis markers. These results suggest a modulation of metabolic and survival pathways by the conditions of reperfusion at the molecular level. Finally, the presence of insulin before ischemia protected against ischemic-induced membraneous damages. However, the effect of insulin on the post-ischemic recovery depended upon both time of addition and the presence of glucose during reperfusion. The gain in recovery by a preischemic supply of insulin appeared at late time of reperfusion (6 h), while its post-ischemic addition provided earlier beneficial effects (1 and 2 h). To conclude, the post-“ischemic” CM recovery clearly depended on the characteristics of the available substrate during the reperfusion period (nature, chain length, insaturation degree). Therefore, the modulation of the energy metabolism with appropriate substrate, oxygen amount and insulin supply, should be taken into account in the different reperfusion strategies in order to contribute to the most favourable cardiocellular recovery

L'ischémie-reperfusion (IR) participe aux dysfonctions rénales lors du retard de fonction primaire observé après transplantation rénale. L'IR initie l'activation des voies de la coagulation et de l'inflammation dans le réseau vasculaire du rein. Afin de limiter ces lésions lors de la greffe, l'administration préventive de Melagatran, un anti-thrombine direct, a été évaluée dans un modèle d'autogreffe de rein chez le porc. Ce model comprenant 60 min d'ischémie rénale in situ, suivi de 24 h de conservation, conduit à une perte totale de fonction du greffon, irréversible pour la plupart des animaux. Le Melagatran en injection IV et/ou ajouté à le solution de conservation limite la tubulonéphrite et améliore la reprise de fonction rénale au cours des 7 jours post-opératoires. Lors de l'IR, les modifications du flux sanguin entraînent une activation cellulaire qui conduit à la formation d'agrégats plaquette/monocyte (APM) responsables de l'apparition de Facteur Tissulaire (FT) procoagulant en intravasculaire. En plus de l'action connue du Melagatran sur la prévention de l'activation thrombine-dépendante des plaquettes, son effet antiplaquettaire direct a récemment été suggéré. Afin de mieux définir les effets du Melagatran dans le sang après IR, nous avons étudié son effet potentiel sur la limitation de la production de FT par les APM issus de sang périphérique prélevé sur volontaires sains. Les résultats suggèrent une déplétion de l'expression protéique d'une isoforme plaquettaire du FT (54kDa) ainsi qu'une diminution significative de sa présentation antigénique à la surface des APM. Le Melagatran améliore la survie du greffon rénal en limitant l'entretien de la coagulation
Renal ischemia-reperfusion injury (IRI) is the leading cause of acute renal failure in delayed graft function after kidney transplant. Renal IRI resulted from an early activation of the coagulation/inflammation cross-talk in renal vasculature during ischemic phase. In order to limit IRI from kidney transplantation I evaluated a preventive administration of Melagatran, a direct antithrombin drug, in a porcine kidney autograft model. This model including 60 min of kidney graft warm ischemia followed by 24h of cold preservation that induced severe function impairment and rapid tissue inflammation leading to the graft loss. Melagatran IV injected and/or added in preservative solution limited tubulonephritis and improve renal function uptake during the week after kidney reperfusion. In ischemia reperfusion blood flow conditions, activated platelets form heterotypic cells complexes with circulating monocytes that could induce procoagulant Tissue Factor (TF) surface protein exposure leading to thrombin generation. Resides preventing thé thrombin-dependent platelet activation a Melagatran direct antiplatelet effect has ever been suggested. Intended to clarify the Melagatran intravascular anticoagulation mechanisms, we studied its preventing effects on TF surface and total expression in human blood platelets/monocytes aggregates. I have found that Melagatran depleted either a platelet specific 54kDa TF protein isoform or aggregates TF antigen presentation. In conclusion, Melagatran administration improve graft outcome reducing renal IRI in a model of warm+cold ischemia probably by preventing the TF-dependent thrombin generation positive feedback by a direct action on platelets

Les troubles nutritionnels survenant pendant les périodes fœtales et postnatales peuvent être responsables d'une prédisposition aux maladies cardio-métaboliques à l'âge adulte. Le modèle de Suralimentation PostNatale (SAPN), induit par la réduction de la taille des portées, récapitule de façon pertinente les mécanismes physiopathologiques d’une programmation d’un risque cardio-métabolique accru chez l’individu, qu’il soit de sexe masculin ou féminin. Cependant, dans le domaine préclinique, la majorité des travaux a été conduit chez des rongeurs mâles de 2 à 4 mois d’âge.Chez les souris mâles, la SAPN a induit un surpoids associé à des désordres du métabolisme glucidique de façon précoce et permanente (4 à 18 mois). La fonction contractile cardiaque était diminuée par la SAPN et la sensibilité des cœurs aux lésions d’ischémie-reperfusion (I/R) induites in vivo était accrue et associée à une augmentation de la masse du tissu adipeux péricardique ainsi que de son statut inflammatoire. Chez les femelles, la SAPN à induit des altérations cardio métaboliques similaires, cependant, la sensibilité des cœurs aux lésions d’I/R induites in vivo n’a pas été impactée.Ces résultats montrent qu’une SAPN prédispose l’organisme des souris mâles et femelles aux maladies cardio-métaboliques précocement (dès 4 mois) et durablement (jusqu’à 18 mois de vie), mais qu’elle n’affecte que les mâles pour la susceptibilité aux lésions ischémiques cardiaques.Ce modèle original de SAPN constitue un modèle préclinique pertinent de syndrome métabolique tel qu’il est généralement constaté chez l’humain, et sur lequel des études physiopathologiques et thérapeutiques plus représentatives de la pathologie clinique pourraient être menées
Nutritional disorders occurring during the foetal and postnatal periods may be responsible for a predisposition to cardio-metabolic diseases in adulthood. The PostNatal OverFeeding (PNOF) model, induced by litter size reduction, pertinently recapitulates the pathophysiological mechanisms of a programmed increase of cardiometabolic risk in Humans. However, most of preclinical data has been obtained in young male animals.In male mice, PNOF induced an increase in body weight associated with glucose metabolism impairment at young and older ages (4 to 18 months). Cardiac contractile function was reduced by PNOF and the sensitivity of hearts to in vivo ischemia-reperfusion (I/R) injury was increased and associated with an augmentation in pericardial adipose tissue mass and inflammatory status. In females, PNOF induced similar cardio-metabolic alterations, however, the sensitivity of hearts to I/R lesions induced in vivo was not impacted.These results show that PNOF predisposes the organism of male and female mice to cardio-metabolic diseases from the young (4 months) to the older ages (up to 18 months); however, PNOF only affects males for an increased sensitivity to ischemic cardiac lesions.This original model of PNOF could constitute a model of “natural” metabolic syndrome on which physiopathological and therapeutic studies could be carried out

L’ischémie reperfusion pulmonaire et sa traduction clinique la dysfonction primaire du greffon sont responsables d’une morbi-mortalité importante en transplantation pulmonaire aussi bien à court terme qu’à long terme. Nous avons voulu faire la démonstration de la pertinence des microparticules comme marqueur de l’ischémie reperfusion pulmonaire. Nous avons reproduit et validé la stabilité d’un modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumon de rat aussi bien en conditions normales (pas d’ischémie pulmonaire avant reperfusion) qu’en conditions extrêmes (1 h d’ischémie chaude avant reperfusion pulmonaire). Nous avons étudié la génération de microparticules par des poumons soumis à des conditions variables d’ischémie froide et d’ischémie chaude. Les poumons soumis à de fortes conditions d’ischémie froide (20h) produisent un pic précoce de microparticules d’origine épithéliale alvéolaire, leucocytaire et endothéliale. Nous en concluons que le modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumons de rats est un modèle pertinent pour l’étude des réactions d’ischémie reperfusion. Les microparticules apparaissent comme un marqueur précoce des lésions d’ischémie reperfusion pulmonaires dans ce modèle
Lung ischemia reperfusion and its clinical expression as primary graft dysfunction are provider of immediate and long term morbidity and mortality for patients. We aimed at demonstrating the usefulness and relevance of microparticles as biomarkers for lung ischemia reperfusion injury. We first reproduced an ex vivo rat lung perfusion and ventilation experimental model. Stability of the model was validated for normal conditions (no ischemia before reperfusion) as well as for extreme conditions (1 hour warm ischemia before reperfusion). The generation of microparticles was studied in that model for variable conditions of cold ischemia and for warm ischemia. Lung submitted to strong ischemic injury (20hours cold ischemia) generate an early pike of microparticles originated from leukocyes, endothelial cells, and epithelial alveolar cells. We may conclude the ex vivo model of rat lung perfusion and ventilation is relevant for the study of lung ischemia reperfusion injury. Microparticles are relevant markers of rat lung ischemia reperfusion injury in our model

L'accumulation de protéines endommagées et oxydées constitue l'une des caractéristiques du vieillissement cellulaire. Comme le protéasome constitue la machinerie protéolytique principale chargée de l'élimination des protéines oxydées, nous nous sommes intéressés à son rôle dans le vieillissement et dans des conditions de stress oxydants. Dans un premier temps, nous avons cherché à savoir s'il existe des changements fonctionnels et structuraux du protéasome en fonction de l’âge dans le cœur et le tissu cutané, Nous avons montré, à partir de biopsies d'épidermes humains provenant de donneurs d'âges différents, que l'augmentation de la quantité de protéines oxydées avec l'âge était accompagnée d'une diminution des trois activités peptidases du protéasome, Cette baisse d'activité peut s'expliquer non seulement par une baisse de l'expression du protéasome mais aussi par des modifications structurales de ce dernier. La deuxième partie de notre étude a porté sur l'effet de stress oxydants physiologiques sur l'activité du protéasome. Nous avons montré dans I' ischémie-reperfusion cardiaque que le protéasorne voit son activité diminuer. Cette inhibition s'explique par la modification de trois sous-unités du protéasome par un produit de peroxydation lipidique : le 4-hydroxy-2-nonénal (HNE) et par une dissociation du protéasome 26S en complexe 19S et 20S. Dans le cas de stress UV, l'inhibition du protéasome dans les kératinocytes irradiés s'explique par l'apparition dans les extraits cellulaires d'inhibiteurs qui pourraient correspondre à des protéines oxydées ou réticulées par le FINE. Enfin, dans la troisième partie de notre étude nous avons montré que les protéines glyquées sont ubiquitinées. Cependant, en utilisant une protéine modèle modifiée par deux produits de glycation différents, la pentosidine et ia carboxyméthyllysine, nous avons montré que toutes ces protéines devenaient résistantes à la protéolyse par le protéasome, Nos travaux mettent en évidence que le protéasome est une cible du stress oxydant et du vieillissement et montrent son importance dans ces deux processus.

Liver ischemia-reperfusion (IR) occurs in many clinical conditions; including liver surgery and transplantation. Early phase of reprfusion is associated with excessive production of reactive oxygen species and proinflammatory cytokines. We investigated the effects of trans-resveratrol (T-res) (molecule reported to have multiple effects, of wich antioxidant and antiinflammatory properties) on liver injury induced by IR. After 1 hour of ischemia, administered 5 minutes prior to 3 hours of reperfusion, T-res was hepatoprotective at low doses (0. 2 and 0. 02 mg/Kg) by decreasing plasmatic aminotransferase levels and improving sinusoidal dilatation. T-res preserved antioxidant defense by preventing total and reduced glutathion depletion caused by IR. At 0. 2 mg/kg, T-res significantly increased glutathione reductase, Cu/Zn–superoxide dismutase, and catalase activities. We also found that T-res, at low doses (0. 02 and 0. 2 mg/Kg) was able to decrease IL-1β and TNF-α hepatic mRNA expression induced by IR, with a reduction in plasma concentrations of IL-6 and IL-1β. T-res did not modify mRNA and protein expression of NOS III, DDAH activity or plasma concentrations of nitrites. NOSII protein or mRNA were undetected after IR or after T-res treatment. T-res decreased HO1 transcription without altering HSP-70 transcription induced by hepatic IR. In conclusion, a prereperfusion treatment by T-res only at low doses decreases liver injury induced by IR by protecting against antioxidant defense failure and by inhibiting proinflammatory cytokines induction. Our data present T-res as a molecule with potential therapeutic use against lesions secondary to liver surgery or hepatic allograft
Liver ischemia-reperfusion (IR) occurs in many clinical conditions; including liver surgery and transplantation. Early phase of reprfusion is associated with excessive production of reactive oxygen species and proinflammatory cytokines. We investigated the effects of trans-resveratrol (T-res) (molecule reported to have multiple effects, of wich antioxidant and antiinflammatory properties) on liver injury induced by IR. After 1 hour of ischemia, administered 5 minutes prior to 3 hours of reperfusion, T-res was hepatoprotective at low doses (0. 2 and 0. 02 mg/Kg) by decreasing plasmatic aminotransferase levels and improving sinusoidal dilatation. T-res preserved antioxidant defense by preventing total and reduced glutathion depletion caused by IR. At 0. 2 mg/kg, T-res significantly increased glutathione reductase, Cu/Zn–superoxide dismutase, and catalase activities. We also found that T-res, at low doses (0. 02 and 0. 2 mg/Kg) was able to decrease IL-1β and TNF-α hepatic mRNA expression induced by IR, with a reduction in plasma concentrations of IL-6 and IL-1β. T-res did not modify mRNA and protein expression of NOS III, DDAH activity or plasma concentrations of nitrites. NOSII protein or mRNA were undetected after IR or after T-res treatment. T-res decreased HO1 transcription without altering HSP-70 transcription induced by hepatic IR. In conclusion, a prereperfusion treatment by T-res only at low doses decreases liver injury induced by IR by protecting against antioxidant defense failure and by inhibiting proinflammatory cytokines induction. Our data present T-res as a molecule with potential therapeutic use against lesions secondary to liver surgery or hepatic allograft

L'ischémie-reperfusion (1/R) rénale est responsable d'une réponse inflammatoire et d'une apoptose des cellules tubulaires rénales pouvant induire des lésions rénales parfois sévères. Les récepteurs Toll-like (TLR), particulièrement TLR2 et TLR4, jouent un rôle clé dans l'induction de la réponse inflammatoire des cellules tubulaires ischémiées. Cependant, les mécanismes de régulation des voies de signalisation dépendantes de TLR2 et/ou TLR4 restent encore mal très connus. Dans ce travail, nous avons analysé le rôle de TLR2 et TLR4 dans l'activation des voies de signalisation dans des reins de souris sauvages (WT) et invalidées pour TLR2 et TLR4, soumises à une I/R transitoire et dans des cultures primaires de cellules tubulaires rénales (RTEC) rendues hypoxiques. L'I/R rénale induit la phosphorylation de ERK1/2 dans les RTEC sauvages et invalidées pour TLR4, mais pas dans les RTEC déficientes en TLR2, suggérant que seul TLR2 régule la phosphorylation de ERK1/2 au cours de l'I/R rénale. De plus, l'invalidation de la protéine phosphatase 5 (PP5) et de la gp96 restaure la phosphorylation de ERK1/2 dans les cellules T1r2J , indiquant que l'induction de ERK1/2 est essentiellement dépendante de TLR2 via PP5 et la gp96 au cours de l'I/R rénale. L'I/R rénale induit aussi l'activation d'une isoforme de 28 kDa de la NAD(P)H oxydase non phagocytaire 4 (NOX4) qui régule la réponse inflammatoire dépendante de TLR4 ainsi que l'activation de l'apoptose. L'inactivation de NOX4 prévient l'activation dépendante de TLR4 de la voie pro-apoptotique ASK1-JNK. L'ensemble de ces résultats indique que l'I/R induit une activation sélective et distincte de certaines des voies de signalisation par le biais des interactions du complexe TLR/gp96 avec des protéines clientes impliquées dans l'activation de l' apoptose des cellules tubulaires rénales
Ischemia/reperfusion (I/R) injury induces potent inflammatory response and tissue damage that may lead to renal insufficiency. Among Toll-like receptors TLR2 and TLR4 play key roles in the pathogenesis of ischemic inflammatory responses. However, the regulatory mechanisms of TLR2- and TLR4-mediated signaling pathways involved in the control cell survival, inflammatory responses and cell apoptosis still remain elusive. Here we analyze the role of TLR2- and TLR4-mediated signaling pathways using wild-type (WT) and TLR2- or TLR4-deficient mite subjected to transient I/RI and post-hypoxic primary cultures of renal tubule epithelial tells (RTECs). I/R injury induced the phosphorylation of ERK1/2 in wild type and 171-4-/- RTECs but not in T1r2-/- RTECs, indicating that TLR2 selectively mediates the activation of ERK1/2 during hypoxia. Silencing of the chaperone heat shock protein gp96 restored the phosphorylation of ERK1/2 in T1r21- RTECs via the inhibition of phosphatase protein 5 (PP5). Renal I/R also stimulated a non-phagocytic NAD(P)H oxidase 4 (NOX4) isoform of 28 kDa which acts as a sensor of the TLR4-mediated cell apoptosis. Inactivation of NOX4 prevented TLR4-dependent activation of the apoptosis signaling-regulating kinase 1 (ASK1), JNK proapoptotic pathway. Overall, these findings indicate that I/R induces selective activation of distinct TLR-mediated pathways via the interaction of the TLR/gp96 complex with distinct protein clients involved in the induction of renal tubule cell apoptosis