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Dissertations / Theses on the topic 'Lésion d'ischémie-reperfusion'
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Franck-Miclo, Alicia. "Développement d'une stratégie thérapeutique anti-apoptotique contre les lésions d'ischémie-reperfusion myocardique." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13505/document.
Full textAbstract:
L'infarctus du myocarde (IDM) est consécutif à une occlusion coronaire provoquant une ischémie prolongée. La taille de l'infarctus est le déterminant majeur de la récupération du myocarde et de la survie du patient. La reperfusion coronaire la plus précoce (par thrombolyse ou angioplastie) est reconnue comme étant le seul traitement recommandé. Cependant, malgré les effets bénéfiques, la reperfusion s'accompagne d'effets délétères appelés « lésions de reperfusion ». Récemment, l'efficacité du postconditionnement ischémique (PostC) a été démontrée en clinique. Il permet, lorsqu'il est utilisé au cours de l'angioplastie primaire ou de sauvetage, de réduire significativement la taille de l'infarctus. L'application du protocole de PostC reste cependant limitée aux patients admis dans les centres d'angioplastie, ce qui exclut tous les patients thrombolysés. Afin d'améliorer la cardioprotection, il est nécessaire de déterminer la fenêtre thérapeutique temporelle optimale d'administration du PostC. De plus, il est nécessaire de développer des stratégies thérapeutiques nouvelles, adjuvants de la reperfusion, qui pourront être administrées dès que le diagnostic d'IDM est posé. L'objectif de notre travail a donc été d'étudier l'influence du délai d'application du PostC sur l'efficacité de cardioprotection dans un modèle murin d'ischémie-reperfusion et de rechercher des substances pharmacologiques cardioprotectrices. Nos travaux révèlent que l'efficacité du PostC est maintenue s'il est appliqué les 30 premières minutes après le début de la reperfusion. D'autre part, nous avons évalué le potentiel thérapeutique de peptides inhibiteurs ciblant l'apoptose responsable de la mort cellulaire au cours de l'ischémie-reperfusion. L'utilisation de peptides Tat-BH4 et Pip2b-BH4 pour le traitement des lésions d'ischémie-reperfusion myocardique a fait l'objet d'une étude preuve-de-concept in vivo. Les constructions peptidiques inhibant l'interaction FAS-DAXX, injectées en intraveineuse au moment de la reperfusion, induisent une diminution de 50% de la taille d'infarctus et de l'apoptose. Ils ont fait l'objet d'un dépôt de brevet car ils constituent des outils pharmacologiques à haut potentiel thérapeutiqueMyocardial infarction (MI) results from a coronary occlusion leading to severe ischemia. Infarct size is a major determinant of myocardial salvage and mortality. Prompt revascularization (either by thrombolysis or primary angioplasty) is recommended for AMI patients but leads to deleterious effects called "reperfusion injury". Recently, ischemic postconditioning (PostC) efficiency has been reported in patients. However, its application during primary angioplasty is limited to patients admitted in angioplasty centers thereby excluding thrombolysed patients. In order to improve cardioprotection, it is necessary to define the time window for optimal cardioprotection and to develop new pharmacological strategies for AMI patients. Our work, using an in vivo mouse model of ischemia-reperfusion, shows that PostC efficiency is maintained if applied the first 30 minutes after the onset of reperfusion. Furthermore, we evaluated the therapeutic potential of peptide inhibitors targeting apoptosis, which is responsible for cell death during ischemia-reperfusion. As a proof-of-concept study, the cardioprotective effects of Tat-BH4 and Pip2b-BH4 peptidic constructs have been revealed in vitro and in vivo. The peptidic constructs targeting FAS-DAXX interaction, injected intravenously as a single bolus at the time of reperfusion, reduced by 50% both infarct size and apoptosis. These pharmacological tools have been patented due to their high therapeutic potential
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Vandroux, David. "Rôle des microtubules dans la lésion d'ischémie-reperfusion du cardiomyocyte et influence d'agents de liaison des microtubules." Dijon, 2003. http://www.theses.fr/2003DIJOMU23.
Full textAbstract:
L'infarctus du myocarde, conduisant à un arrêt de la fonction cardiaque, découle d'un processus pathologique consécutif à une réduction de la perfusion coronaire. Il combine une diminution de l'apport en oxygène et en substrats ainsi que l'accumulation de produits issus du métabolisme, aboutissant à la mise en place d'une ischémie myocardique. Le but du travail a donc consisté à étudier le rôle joué par les MT dans le contexte global de l'ischémie-reperfusion (IS-R) simulée in vitro, en exploitant la capacité du taxol (TX) à stabiliser les MT. L'IS induit une altération précoce du réseau de MT qui précède les manifestations des marqueurs biologiques classiques de souffrance cellulaire dans des cellules myoblastiques de la lignée H9c2 ainsi que dans des cardiomyocytes (CM) de rat nouveau-nés. Dans le modèle d'IS-R in vitro, le TX protège les CM des dommages ischémiques en bloquant la déstabilisation des MT, en préservant la fonction mitochondriale des CM, en limitant la perte de LDH et de troponine I, en diminuant l'expression de l'ARNm de la protéine de choc thermique HSP70i.
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Tissier, Cindy. "Aspects métaboliques de la reperfusion myocardique : étude corrélative des effets des substrats, de l'oxygène et de l'insuline sur la récupération post-ischémique du cardiomyocyte." Dijon, 2006. http://www.theses.fr/2006DIJOMU18.
Full textAbstract:
La détermination des conditions de reperfusion les plus favorables à la récupération myocardique post-ischémique est encore sujette à débat. La présente étude s’est attachée à évaluer les effets de l’apport de glucose ou d’un éventail d’acides gras (AG) sur le rétablissement de cardiomyocytes (CM) post-ischémiques. Les CM de rats nouveau-nés sont soumis à 2,5 h d’ischémie simulée (IS) par une hypoxie en absence de substrat, suivie de 2 h de reperfusion simulée par une réoxygénation en absence de substrat (CTRL), en présence de glucose (GLC), d’acide octanoïque (OCTA) ou d’acide oléique (OLE), utilisés isolément ou en combinaison. Au cours de l’IS, la fonction électromécanique disparaît progressivement et la viabilité cellulaire et la fonction mitochondriale sont fortement diminuées. La reperfusion standard sans substrat induit une récupération fonctionnelle globalement satisfaisante, quoique incomplète et tardive. L’apport de GLC ou d’OLE à la reperfusion améliore nettement la reprise fonctionnelle en termes de précocité et d’amplitude, alors que seul le GLC favorise la fonction mitochondriale post-ischémique. Paradoxalement, l’ajout d’un substrat à la reperfusion détériore la viabilité cellulaire. La combinaison GLC+OLE s’avère l’association de substrats la plus bénéfique en termes fonctionnels, métaboliques et de survie cellulaire. Concernant le degré d’oxygénation post-ischémique, les données montrent que la récupération des CM est améliorée par une pression partielle élevée en oxygène en post-ischémie, notamment en termes de viabilité et de fonction mitochondriale. D’autre part, la disponibilité en substrat(s) et en oxygène module l’expression des ARNm des transporteurs de glucose et d’AG, ainsi que des marqueurs de l’apoptose. Ces observations suggèrent une modulation au niveau moléculaire des voies métaboliques et de survie cellulaire, par les conditions de reperfusion elles-mêmes. Enfin, l’insuline administrée en pré-IS protège des atteintes membranaires de l’IS. Concernant la récupération post-IS, son effet dépend du moment où elle est administrée et de la présence ou non de glucose à la reperfusion. Le bénéfice d’un prétraitement à l’insuline apparaît à des temps de reperfusion tardifs alors que l’insuline administrée en post-IS est favorable pour des temps plus courts. Ainsi, la récupération du CM post-ischémique est clairement dépendante des caractéristiques du substrat disponible en post-IS (nature, longueur de chaîne, degré d’insaturation). L’étude suggère aussi que la modulation du métabolisme énergétique en termes de substrat, d’oxygène et de traitement pharmacologique, durant la phase post-ischémique doit s’intégrer dans les diverses stratégies de reperfusion pour contribuer à une récupération cellulaire globale la plus favorableThe determination of the most favorable conditions for the myocardial recovery during the post-ischemic reperfusion is still elusive. The present study aimed at defining the effects of glucose and of various different fatty acids (FA) on the recovery of post-ischemic cardiac muscle cells. Cardiomyocytes (CM) from newborn rats were subjected to 2. 5 h of ‘‘ischemia’’ simulated by a substrate-free hypoxia (SI), followed by 2 h of “reperfusion” simulated by reoxygenation in absence of substrate (CTRL) or in the presence of glucose (GLC), octanoic acid (OCTA) or oleic acid (OLE), added as single or combinated substrate(s). During simulated ischemia, the electromechanical activity ceased gradually and cellular viability and mitochondrial function dramatically decreased. The substrate-free standard reperfusion provided a near normal functional recovery, although incomplete and delayed (after 30 min of reperfusion). GLC or OLE given at the onset of reperfusion hastened this recovery, while GLC was the sole subtrate to improve the post-ischemic mitochondrial function. Conversely, the addition of any substrate at the time of reperfusion worsened the cellular viability in comparison with the substrate-free “reperfusion”. Finally, GLC+OLE combination entailed the most favourable recovery in respect of metabolic, functional and viability markers. On the other hand, a rise in the oxygen partial pressure during the post-ischemic period improved the resumption of mitochondrial function and viability. Moreover, the presence of a single substrate and a high oxygen level modulated the expression of the mRNA of glucose and FA transport proteins and of apoptosis markers. These results suggest a modulation of metabolic and survival pathways by the conditions of reperfusion at the molecular level. Finally, the presence of insulin before ischemia protected against ischemic-induced membraneous damages. However, the effect of insulin on the post-ischemic recovery depended upon both time of addition and the presence of glucose during reperfusion. The gain in recovery by a preischemic supply of insulin appeared at late time of reperfusion (6 h), while its post-ischemic addition provided earlier beneficial effects (1 and 2 h). To conclude, the post-“ischemic” CM recovery clearly depended on the characteristics of the available substrate during the reperfusion period (nature, chain length, insaturation degree). Therefore, the modulation of the energy metabolism with appropriate substrate, oxygen amount and insulin supply, should be taken into account in the different reperfusion strategies in order to contribute to the most favourable cardiocellular recovery
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Belliard, Aude. "Comprendre et maîtriser l'activation de la coagulation en transplantation rénale : évaluation d'un antithrombine direct dans un modèle d'autogreffe chez le porc." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077100.
Full textAbstract:
L'ischémie-reperfusion (IR) participe aux dysfonctions rénales lors du retard de fonction primaire observé après transplantation rénale. L'IR initie l'activation des voies de la coagulation et de l'inflammation dans le réseau vasculaire du rein. Afin de limiter ces lésions lors de la greffe, l'administration préventive de Melagatran, un anti-thrombine direct, a été évaluée dans un modèle d'autogreffe de rein chez le porc. Ce model comprenant 60 min d'ischémie rénale in situ, suivi de 24 h de conservation, conduit à une perte totale de fonction du greffon, irréversible pour la plupart des animaux. Le Melagatran en injection IV et/ou ajouté à le solution de conservation limite la tubulonéphrite et améliore la reprise de fonction rénale au cours des 7 jours post-opératoires. Lors de l'IR, les modifications du flux sanguin entraînent une activation cellulaire qui conduit à la formation d'agrégats plaquette/monocyte (APM) responsables de l'apparition de Facteur Tissulaire (FT) procoagulant en intravasculaire. En plus de l'action connue du Melagatran sur la prévention de l'activation thrombine-dépendante des plaquettes, son effet antiplaquettaire direct a récemment été suggéré. Afin de mieux définir les effets du Melagatran dans le sang après IR, nous avons étudié son effet potentiel sur la limitation de la production de FT par les APM issus de sang périphérique prélevé sur volontaires sains. Les résultats suggèrent une déplétion de l'expression protéique d'une isoforme plaquettaire du FT (54kDa) ainsi qu'une diminution significative de sa présentation antigénique à la surface des APM. Le Melagatran améliore la survie du greffon rénal en limitant l'entretien de la coagulationRenal ischemia-reperfusion injury (IRI) is the leading cause of acute renal failure in delayed graft function after kidney transplant. Renal IRI resulted from an early activation of the coagulation/inflammation cross-talk in renal vasculature during ischemic phase. In order to limit IRI from kidney transplantation I evaluated a preventive administration of Melagatran, a direct antithrombin drug, in a porcine kidney autograft model. This model including 60 min of kidney graft warm ischemia followed by 24h of cold preservation that induced severe function impairment and rapid tissue inflammation leading to the graft loss. Melagatran IV injected and/or added in preservative solution limited tubulonephritis and improve renal function uptake during the week after kidney reperfusion. In ischemia reperfusion blood flow conditions, activated platelets form heterotypic cells complexes with circulating monocytes that could induce procoagulant Tissue Factor (TF) surface protein exposure leading to thrombin generation. Resides preventing thé thrombin-dependent platelet activation a Melagatran direct antiplatelet effect has ever been suggested. Intended to clarify the Melagatran intravascular anticoagulation mechanisms, we studied its preventing effects on TF surface and total expression in human blood platelets/monocytes aggregates. I have found that Melagatran depleted either a platelet specific 54kDa TF protein isoform or aggregates TF antigen presentation. In conclusion, Melagatran administration improve graft outcome reducing renal IRI in a model of warm+cold ischemia probably by preventing the TF-dependent thrombin generation positive feedback by a direct action on platelets
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Rigal, Eve. "Impact à long terme de la programmation nutritionnelle postnatale sur le risque cardio-métabolisme et sur la sensibilité aux lésions d'ischémie-reperfusion in vivo chez la souris." Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2023. http://www.theses.fr/2023UBFCI017.
Full textAbstract:
Les troubles nutritionnels survenant pendant les périodes fœtales et postnatales peuvent être responsables d'une prédisposition aux maladies cardio-métaboliques à l'âge adulte. Le modèle de Suralimentation PostNatale (SAPN), induit par la réduction de la taille des portées, récapitule de façon pertinente les mécanismes physiopathologiques d’une programmation d’un risque cardio-métabolique accru chez l’individu, qu’il soit de sexe masculin ou féminin. Cependant, dans le domaine préclinique, la majorité des travaux a été conduit chez des rongeurs mâles de 2 à 4 mois d’âge.Chez les souris mâles, la SAPN a induit un surpoids associé à des désordres du métabolisme glucidique de façon précoce et permanente (4 à 18 mois). La fonction contractile cardiaque était diminuée par la SAPN et la sensibilité des cœurs aux lésions d’ischémie-reperfusion (I/R) induites in vivo était accrue et associée à une augmentation de la masse du tissu adipeux péricardique ainsi que de son statut inflammatoire. Chez les femelles, la SAPN à induit des altérations cardio métaboliques similaires, cependant, la sensibilité des cœurs aux lésions d’I/R induites in vivo n’a pas été impactée.Ces résultats montrent qu’une SAPN prédispose l’organisme des souris mâles et femelles aux maladies cardio-métaboliques précocement (dès 4 mois) et durablement (jusqu’à 18 mois de vie), mais qu’elle n’affecte que les mâles pour la susceptibilité aux lésions ischémiques cardiaques.Ce modèle original de SAPN constitue un modèle préclinique pertinent de syndrome métabolique tel qu’il est généralement constaté chez l’humain, et sur lequel des études physiopathologiques et thérapeutiques plus représentatives de la pathologie clinique pourraient être menéesNutritional disorders occurring during the foetal and postnatal periods may be responsible for a predisposition to cardio-metabolic diseases in adulthood. The PostNatal OverFeeding (PNOF) model, induced by litter size reduction, pertinently recapitulates the pathophysiological mechanisms of a programmed increase of cardiometabolic risk in Humans. However, most of preclinical data has been obtained in young male animals.In male mice, PNOF induced an increase in body weight associated with glucose metabolism impairment at young and older ages (4 to 18 months). Cardiac contractile function was reduced by PNOF and the sensitivity of hearts to in vivo ischemia-reperfusion (I/R) injury was increased and associated with an augmentation in pericardial adipose tissue mass and inflammatory status. In females, PNOF induced similar cardio-metabolic alterations, however, the sensitivity of hearts to I/R lesions induced in vivo was not impacted.These results show that PNOF predisposes the organism of male and female mice to cardio-metabolic diseases from the young (4 months) to the older ages (up to 18 months); however, PNOF only affects males for an increased sensitivity to ischemic cardiac lesions.This original model of PNOF could constitute a model of “natural” metabolic syndrome on which physiopathological and therapeutic studies could be carried out
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Olland, Anne. "Intérêt des microparticules pour l'étude de l'ischémie reperfusion en tranplantation pulmonaire basé sur un modèle de perfusion ventilation pulmonaire ex vivo chez le rat." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ035.
Full textAbstract:
L’ischémie reperfusion pulmonaire et sa traduction clinique la dysfonction primaire du greffon sont responsables d’une morbi-mortalité importante en transplantation pulmonaire aussi bien à court terme qu’à long terme. Nous avons voulu faire la démonstration de la pertinence des microparticules comme marqueur de l’ischémie reperfusion pulmonaire. Nous avons reproduit et validé la stabilité d’un modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumon de rat aussi bien en conditions normales (pas d’ischémie pulmonaire avant reperfusion) qu’en conditions extrêmes (1 h d’ischémie chaude avant reperfusion pulmonaire). Nous avons étudié la génération de microparticules par des poumons soumis à des conditions variables d’ischémie froide et d’ischémie chaude. Les poumons soumis à de fortes conditions d’ischémie froide (20h) produisent un pic précoce de microparticules d’origine épithéliale alvéolaire, leucocytaire et endothéliale. Nous en concluons que le modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumons de rats est un modèle pertinent pour l’étude des réactions d’ischémie reperfusion. Les microparticules apparaissent comme un marqueur précoce des lésions d’ischémie reperfusion pulmonaires dans ce modèleLung ischemia reperfusion and its clinical expression as primary graft dysfunction are provider of immediate and long term morbidity and mortality for patients. We aimed at demonstrating the usefulness and relevance of microparticles as biomarkers for lung ischemia reperfusion injury. We first reproduced an ex vivo rat lung perfusion and ventilation experimental model. Stability of the model was validated for normal conditions (no ischemia before reperfusion) as well as for extreme conditions (1 hour warm ischemia before reperfusion). The generation of microparticles was studied in that model for variable conditions of cold ischemia and for warm ischemia. Lung submitted to strong ischemic injury (20hours cold ischemia) generate an early pike of microparticles originated from leukocyes, endothelial cells, and epithelial alveolar cells. We may conclude the ex vivo model of rat lung perfusion and ventilation is relevant for the study of lung ischemia reperfusion injury. Microparticles are relevant markers of rat lung ischemia reperfusion injury in our model
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Talha, Samy. "Fonction endocrine cardiaque : origine de l'augmentation plasmatique du brain natriuretic peptide (BNP) après transplantation cardiaque et effets protecteurs du BNP sur la fonction mitochondriale du muscle squelettique après ischémie-reperfusion." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA3492.
Full text
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Bulteau, Anne-Laure. "Le protéasome : implication dans le vieillissement et le stress oxydant." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077036.
Full textAbstract:
L'accumulation de protéines endommagées et oxydées constitue l'une des caractéristiques du vieillissement cellulaire. Comme le protéasome constitue la machinerie protéolytique principale chargée de l'élimination des protéines oxydées, nous nous sommes intéressés à son rôle dans le vieillissement et dans des conditions de stress oxydants. Dans un premier temps, nous avons cherché à savoir s'il existe des changements fonctionnels et structuraux du protéasome en fonction de l’âge dans le cœur et le tissu cutané, Nous avons montré, à partir de biopsies d'épidermes humains provenant de donneurs d'âges différents, que l'augmentation de la quantité de protéines oxydées avec l'âge était accompagnée d'une diminution des trois activités peptidases du protéasome, Cette baisse d'activité peut s'expliquer non seulement par une baisse de l'expression du protéasome mais aussi par des modifications structurales de ce dernier. La deuxième partie de notre étude a porté sur l'effet de stress oxydants physiologiques sur l'activité du protéasome. Nous avons montré dans I' ischémie-reperfusion cardiaque que le protéasorne voit son activité diminuer. Cette inhibition s'explique par la modification de trois sous-unités du protéasome par un produit de peroxydation lipidique : le 4-hydroxy-2-nonénal (HNE) et par une dissociation du protéasome 26S en complexe 19S et 20S. Dans le cas de stress UV, l'inhibition du protéasome dans les kératinocytes irradiés s'explique par l'apparition dans les extraits cellulaires d'inhibiteurs qui pourraient correspondre à des protéines oxydées ou réticulées par le FINE. Enfin, dans la troisième partie de notre étude nous avons montré que les protéines glyquées sont ubiquitinées. Cependant, en utilisant une protéine modèle modifiée par deux produits de glycation différents, la pentosidine et ia carboxyméthyllysine, nous avons montré que toutes ces protéines devenaient résistantes à la protéolyse par le protéasome, Nos travaux mettent en évidence que le protéasome est une cible du stress oxydant et du vieillissement et montrent son importance dans ces deux processus.
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Hassan, Sahar. "Etude des effets protecteurs du trans-resvératrol sur les lésions induites par une ischémie-reperfusion hépatique chez le rat." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P617.
Full textAbstract:
Liver ischemia-reperfusion (IR) occurs in many clinical conditions; including liver surgery and transplantation. Early phase of reprfusion is associated with excessive production of reactive oxygen species and proinflammatory cytokines. We investigated the effects of trans-resveratrol (T-res) (molecule reported to have multiple effects, of wich antioxidant and antiinflammatory properties) on liver injury induced by IR. After 1 hour of ischemia, administered 5 minutes prior to 3 hours of reperfusion, T-res was hepatoprotective at low doses (0. 2 and 0. 02 mg/Kg) by decreasing plasmatic aminotransferase levels and improving sinusoidal dilatation. T-res preserved antioxidant defense by preventing total and reduced glutathion depletion caused by IR. At 0. 2 mg/kg, T-res significantly increased glutathione reductase, Cu/Zn–superoxide dismutase, and catalase activities. We also found that T-res, at low doses (0. 02 and 0. 2 mg/Kg) was able to decrease IL-1β and TNF-α hepatic mRNA expression induced by IR, with a reduction in plasma concentrations of IL-6 and IL-1β. T-res did not modify mRNA and protein expression of NOS III, DDAH activity or plasma concentrations of nitrites. NOSII protein or mRNA were undetected after IR or after T-res treatment. T-res decreased HO1 transcription without altering HSP-70 transcription induced by hepatic IR. In conclusion, a prereperfusion treatment by T-res only at low doses decreases liver injury induced by IR by protecting against antioxidant defense failure and by inhibiting proinflammatory cytokines induction. Our data present T-res as a molecule with potential therapeutic use against lesions secondary to liver surgery or hepatic allograftLiver ischemia-reperfusion (IR) occurs in many clinical conditions; including liver surgery and transplantation. Early phase of reprfusion is associated with excessive production of reactive oxygen species and proinflammatory cytokines. We investigated the effects of trans-resveratrol (T-res) (molecule reported to have multiple effects, of wich antioxidant and antiinflammatory properties) on liver injury induced by IR. After 1 hour of ischemia, administered 5 minutes prior to 3 hours of reperfusion, T-res was hepatoprotective at low doses (0. 2 and 0. 02 mg/Kg) by decreasing plasmatic aminotransferase levels and improving sinusoidal dilatation. T-res preserved antioxidant defense by preventing total and reduced glutathion depletion caused by IR. At 0. 2 mg/kg, T-res significantly increased glutathione reductase, Cu/Zn–superoxide dismutase, and catalase activities. We also found that T-res, at low doses (0. 02 and 0. 2 mg/Kg) was able to decrease IL-1β and TNF-α hepatic mRNA expression induced by IR, with a reduction in plasma concentrations of IL-6 and IL-1β. T-res did not modify mRNA and protein expression of NOS III, DDAH activity or plasma concentrations of nitrites. NOSII protein or mRNA were undetected after IR or after T-res treatment. T-res decreased HO1 transcription without altering HSP-70 transcription induced by hepatic IR. In conclusion, a prereperfusion treatment by T-res only at low doses decreases liver injury induced by IR by protecting against antioxidant defense failure and by inhibiting proinflammatory cytokines induction. Our data present T-res as a molecule with potential therapeutic use against lesions secondary to liver surgery or hepatic allograft
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Ben, Mkaddem Sanae. "Activation différentielle des voies de signalisation des MAP KINASES dépendantes des récepteurs Toll-Like au cours de l'ischémie-reperfusion rénale." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077263.
Full textAbstract:
L'ischémie-reperfusion (1/R) rénale est responsable d'une réponse inflammatoire et d'une apoptose des cellules tubulaires rénales pouvant induire des lésions rénales parfois sévères. Les récepteurs Toll-like (TLR), particulièrement TLR2 et TLR4, jouent un rôle clé dans l'induction de la réponse inflammatoire des cellules tubulaires ischémiées. Cependant, les mécanismes de régulation des voies de signalisation dépendantes de TLR2 et/ou TLR4 restent encore mal très connus. Dans ce travail, nous avons analysé le rôle de TLR2 et TLR4 dans l'activation des voies de signalisation dans des reins de souris sauvages (WT) et invalidées pour TLR2 et TLR4, soumises à une I/R transitoire et dans des cultures primaires de cellules tubulaires rénales (RTEC) rendues hypoxiques. L'I/R rénale induit la phosphorylation de ERK1/2 dans les RTEC sauvages et invalidées pour TLR4, mais pas dans les RTEC déficientes en TLR2, suggérant que seul TLR2 régule la phosphorylation de ERK1/2 au cours de l'I/R rénale. De plus, l'invalidation de la protéine phosphatase 5 (PP5) et de la gp96 restaure la phosphorylation de ERK1/2 dans les cellules T1r2J , indiquant que l'induction de ERK1/2 est essentiellement dépendante de TLR2 via PP5 et la gp96 au cours de l'I/R rénale. L'I/R rénale induit aussi l'activation d'une isoforme de 28 kDa de la NAD(P)H oxydase non phagocytaire 4 (NOX4) qui régule la réponse inflammatoire dépendante de TLR4 ainsi que l'activation de l'apoptose. L'inactivation de NOX4 prévient l'activation dépendante de TLR4 de la voie pro-apoptotique ASK1-JNK. L'ensemble de ces résultats indique que l'I/R induit une activation sélective et distincte de certaines des voies de signalisation par le biais des interactions du complexe TLR/gp96 avec des protéines clientes impliquées dans l'activation de l' apoptose des cellules tubulaires rénalesIschemia/reperfusion (I/R) injury induces potent inflammatory response and tissue damage that may lead to renal insufficiency. Among Toll-like receptors TLR2 and TLR4 play key roles in the pathogenesis of ischemic inflammatory responses. However, the regulatory mechanisms of TLR2- and TLR4-mediated signaling pathways involved in the control cell survival, inflammatory responses and cell apoptosis still remain elusive. Here we analyze the role of TLR2- and TLR4-mediated signaling pathways using wild-type (WT) and TLR2- or TLR4-deficient mite subjected to transient I/RI and post-hypoxic primary cultures of renal tubule epithelial tells (RTECs). I/R injury induced the phosphorylation of ERK1/2 in wild type and 171-4-/- RTECs but not in T1r2-/- RTECs, indicating that TLR2 selectively mediates the activation of ERK1/2 during hypoxia. Silencing of the chaperone heat shock protein gp96 restored the phosphorylation of ERK1/2 in T1r21- RTECs via the inhibition of phosphatase protein 5 (PP5). Renal I/R also stimulated a non-phagocytic NAD(P)H oxidase 4 (NOX4) isoform of 28 kDa which acts as a sensor of the TLR4-mediated cell apoptosis. Inactivation of NOX4 prevented TLR4-dependent activation of the apoptosis signaling-regulating kinase 1 (ASK1), JNK proapoptotic pathway. Overall, these findings indicate that I/R induces selective activation of distinct TLR-mediated pathways via the interaction of the TLR/gp96 complex with distinct protein clients involved in the induction of renal tubule cell apoptosis
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Bollier, Melanie. "Conception et synthèse de purines substituées en positions C8 et N9 en tant qu'antagonistes potentiels du récepteur NOD1 en vue de limiter les lésions d'ischémie-reperfusion hépatique." Thesis, Lille, 2018. http://www.theses.fr/2018LILUS058.
Full textAbstract:
En Europe, la transplantation hépatique fait face à une pénurie d’organes. De plus, ces organes sont menacés par le phénomène d’ischémie-reperfusion (I-R). Récemment, le LIRIC a montré l’implication du récepteur NOD1, un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires associés aux pathogènes, dans ce phénomène. Il a été montré que le récepteur NOD1 est un régulateur intrinsèque de la migration des polynucléaires neutrophiles (PNNs) et de leur capacité de phagocytose. Le récepteur NOD1 régule également l’interaction entre les PNNs et les hépatocytes et par conséquent, la lyse hépatique induite par les PNNs. Il a également été montré que les souris nod1-/- sont protégées des lésions hépatiques dans un modèle d’I-R. Dans ce modèle, les souris traitées avec ALINO73, un inhibiteur de la voie de signalisation de NOD1 décrit dans la littérature, analogue du SB711, sont également protégées des lésions hépatiques. Ainsi, développer des antagonistes NOD1 est une stratégie thérapeutique intéressante pour lutter contre le phénomène d’I-R lors de la transplantation hépatique.Le LIRIC a créé un modèle tridimensionnel virtuel du domaine de reconnaissance du ligand du récepteur NOD1, le domaine LRR. Ce modèle a permis d’identifier une série chimique potentiellement antagoniste du récepteur NOD1, la série des arylimidazoles et plus particulièrement une série de composés purinergiques substitués en positions C8 et N9._x000D_Ces antagonistes NOD1 potentiels ont alors été synthétisés via deux stratégies : une première qui consiste à synthétiser les dérivés purinergiques à partir du 5-aminoimidazole-4-carbonitrile correspondant en deux ou trois étapes ; une seconde, qui consiste à synthétiser ces composés à partir de l’adénine. Au total, cinquante-sept composés finaux ont été synthétisés. Une partie de ces composés a été évaluée in vitro afin de déterminer leur capacité à bloquer la voie de signalisation NFκB induite par NOD1.Ces composés seront également évalués par résonance plasmonique de surface (RPS) et par thermophorèse pour déterminer leur constante d’affinité avec le récepteur NOD1. Enfin, pour les antagonistes NOD1 identifiés, les paramètres ADME-Tox seront déterminés in vitro et les composés seront évalués dans des modèles ex vivo et in vivo pour leur capacité à limiter les lésions d’I-R hépatiqueIn Europe, liver transplantation is facing a lack of donation and the few available organs are threatened by the ischemia-reperfusion (I-R) phenomenon. Recently, the LIRIC revealed the role of NOD1, a cytoplasmic pattern recognition receptor, in this phenomenon. The NOD1 receptor is an intrinsic central regulator of polymorphonuclear neutrophils (PMNs) migration and phagocytic capacities. The NOD1 receptor regulates also the interaction between PMNs and hepatocytes and consequently the PMN-induced hepatocyte lysis. It is interesting to note that in an I-R model, nod1-/- mice are protected from hepatic I-R injuries. In this model, mice treated with ALINO73, a NOD1 signaling pathway inhibitor from the literature, analogue of SB711, are also protected from hepatic I-R injuries. These results suggest that the development of NOD1 antagonists is a potential therapeutic solution to minimize hepatic I-R injuries.A 3D virtual model of the NOD1 LRR domain, the recognition domain, was developed in the LIRIC. Using this model and a rational design strategy, a new chemical series as potential NOD1 antagonist was identified, the arylimidazole series and more exactly, a series of C8 and N9 disubstituted purinergic compounds.These potential NOD1 antagonists have been synthesized using two strategies: one by imidazole annulation in one or two steps, another one starting from adenine. A total of fifty-seven final compounds were obtained with moderate to good yields. Part of these compounds was evaluated using an in vitro assay to identify their capacity to block NOD1-mediated NFκB signaling pathway.These synthesized compounds will also be evaluated by surface plasmon resonance (SPR) and thermophoresis to determine their affinity for NOD1. The identified NOD1 antagonists will be evaluated in ex vivo and in vivo models after determining their ADME-Tox properties in vitro
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Delgado, Betancourt Sandra. "Cardioprotection contre les lésions d’ischémie-reperfusion par réduction de la fréquence cardiaque." Thesis, Montpellier, 2015. http://www.theses.fr/2015MONT3512.
Full textAbstract:
L’infarctus de myocarde (IDM) est la première cause de mortalité cardiovasculaire dans le monde. La reperfusion la plus précoce possible est le seul traitement recommandé pour limiter la taille de l’infarctus, déterminant majeur de morbi-mortalité. Cependant, la reperfusion s’accompagne de lésions de reperfusion qui se sur-ajoutent aux lésions d’ischémie et qui sont caractérisées par la mort des cardiomyocytes. Actuellement, il n’existe aucune thérapie ciblant les lésions d’ischémie-reperfusion (IR) afin de limiter l’extension de la zone infarcie. La fréquence cardiaque (FC) est un facteur déterminant de la pathologie cardiaque. La plupart des épisodes ischémiques sont déclenchés par une accélération de la FC provoquant sur le myocarde un déséquilibre entre l’apport et la consommation d’oxygène. Une réduction de la FC se traduit par un allongement de la diastole ventriculaire, permettant une meilleure perfusion coronaire et l’oxygénation optimale du myocarde au repos et durant l’exercice. Ainsi, il semble évident qu’une réduction contrôlée de la FC pourrait limiter l’effort et la vulnérabilité du myocarde pendant l’épisode d’IR, ce qui représenterait un challenge dans le traitement de l’IDM mais aussi un intérêt majeur de santé publique.Les β-bloquants ont été largement étudiés dans ce contexte et ont montré des effets bénéfiques en termes de réduction de la mortalité post-IDM. Cependant, ils exercent en même temps des effets délétères sur le flux sanguin coronarien et la fonction contractile myocardique. Cette constatation met en évidence l’importance de la réduction sélective de la FC par l’inhibition des courants ioniques responsables de l’automatisme cardiaque. Le courant If et les courants calciques ICa,L et ICa,T (portés respectivement par les canaux Cav1.3 et Cav3.1) sont les principaux accélérateurs du rythme cardiaque. Des études cliniques ont montré les effets bénéfiques de la réduction sélective de la FC par l’ivabradine, inhibiteur du courant If, dans le cadre des maladies coronariennes et de l’insuffisance cardiaque. Néanmoins, des études récentes ont montré que le traitement par ivabradine peut induire un risque accru de mortalité cardiovasculaire et d’IDM. Ces résultats soulignent l’intérêt de développer de nouvelles thérapies visant à contrôler sélectivement la FC sans effets indésirables sur le myocarde et sur le pronostic des patients.L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier le rôle de la FC au cours de l’IR myocardique et de valider sur des modèles murins de bradycardie l’hypothèse que la réduction de la FC est capable de limiter les lésions d’IR. Notre stratégie de travail est basée sur une approche génétique avec l’utilisation de souris knock-out pour les canaux calciques Cav1.3 et Cav3.1. Dans un premier temps, la réduction pharmacologique de la FC par l’ivabradine induit une diminution de la zone infarcie chez des souris contrôles, validant le concept dans notre modèle murin d’IR in vivo. Ensuite, les souris mutantes, dont la FC est plus lente, présentent aussi une réduction de la taille de l’infarctus suite au protocole d’IR, ce qui confirme l’implication de la FC dans la cardioprotection. Il existe une relation proportionnelle directe entre la taille de l’infarctus et la FC pendant chaque étape de l’IR et indépendamment de la souris modèle. De façon intéressante, cette relation est supprimée lorsque le système nerveux parasympathique est rendu inactif. A l’inverse, l’accélération de la FC dans un modèle ex vivo d’IR cardiaque engendre des effets délétères sur le myocarde, se traduisant par une augmentation de la taille de l’infarctus et une réduction du flux coronarien lors de la reperfusion.L’ensemble de ces résultats confirme l’effet cardioprotecteur de la réduction de la FC dans les lésions d’IR et nous permet d’envisager une application clinique pour la prise en charge des maladies ischémiquesAcute myocardial infarction (AMI) is the major cause of cardiovascular mortality worlwide. Early reperfusion is the only treatment recommended to reduce infarct size, a major determinant of morbidity and mortality. However, reperfusion leads to reperfusion injury that precipitates in death the cells that survived the ischemic insult. To date, there is no therapy targeting ischemia-reperfusion (IR) injury to limit the extent of the infarcted area. Heart rate (HR) is a main determinant of cardiac pathology. Most ischemic episodes are triggered by an increase in HR inducing an imbalance between myocardial oxygen delivery and consumption. HR reduction results in a lengthening of the ventricular diastole, allowing better coronary perfusion and optimal oxygenation of the myocardium at rest and during exercise. Thus, it seems clear that a controlled reduction of HR may limit the effort and the vulnerability of the myocardium during the whole IR episode, which would represent a challenge in the treatment of AMI but also a major interest to public health.β-blockers have been extensively studied in this context and have shown beneficial effects in terms of reduction of post-AMI mortality. However, they also exert deleterious effects on myocardial coronary blood flow and contractile function. This finding highlights the importance of selective HR reduction through inhibition of ion currents responsible for cardiac automatism. The If current and the ICa,L and ICa,T calcium currents (mediated by Cav1.3 and Cav3.1 channels, respectively) are important accelerators of cardiac rhythm. Clinical trials have shown the beneficial effects of selective HR reduction by ivabradine, an inhibitor of the If current, in the context of coronary artery disease and heart failure. However, recent studies have shown that treatment with ivabradine may involve an increased risk of cardiovascular mortality and infarct. These results underscore the need to develop new therapies aimed to selectively control HR without adverse effects on the myocardium and prognosis of patients.The goal of this thesis is to study the role of HR during myocardial IR and to validate in murine models of bradycardia the hypothesis that HR reduction is able to limit IR injury. Our work strategy is based on a genetic approach with the use of knockout mice for Cav1.3 and Cav3.1 calcium channels. In a first time, pharmacological HR reduction by ivabradine induces infarct size decrease in control mice, validating the concept in our in vivo mouse model of IR. Genetically-modified mice in which these channels have been ablated have reduced heart rate and show a reduction in infarct size after the IR protocol, confirming the involvement of HR in cardioprotection. There is a direct relationship between infarct size and HR during each phase of IR and independently of the animal model. Surprisingly, this relation is suppressed when the parasympathetic nervous system is inactivated. Secondly, HR acceleration in an ex vivo model of cardiac IR generates deleterious effects on the myocardium, including infarct size increase and coronary flow reduction during reperfusion.These results confirm the cardioprotective effect of HR reduction against IR injury and allow us to consider a clinical application in the treatment of ischemic diseases
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Iannelli, Antonio. "Lésions hépatiques induites par l'ischémie reperfusion et la NAFLD : mécanismes et protection." Thesis, Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX20659.
Full textAbstract:
Le pregnane X receptor (PXR) est un récepteur nucléaire associé à la réponse au stresscellulaire. Des travaux in vitro de notre groupe ont démontré que les activateurs de cerécepteur (spironolactone (SPIR), clotrimazole (CTZ)) inhibent significativement l’apoptosespontanée ou induite, dans des primo-cultures d’hépatocytes de rat ou d’origine humaine.Les données in vitro sont en faveur d’un rôle clé du PXR dans la protection hépatique contreles xénobiotiques et endobiotiques en régulant de façon concertée leur détoxication(transport, métabolisme) et en augmentant leur résistance à l’apoptose. D’autres travauxrécents ont démontré le rôle majeur de ce récepteur dans la régulation de l’homéostasielipidique et glucidique, d’une part en favorisant la lipogenèse, d’autre part inhibant la lipolyseet la néoglucogenèse. L’induction du PXR peut être responsable de l’accumulation de lipidesdans le foie (NAFLD non alcoholic fatty liver disease). La NAFLD est fortement associée àl’obésité. La chirurgie bariatrique est à ce jour le seul traitement efficace à long terme pourl’obésité morbide. L’évolution des lésions hépatiques de la NAFLD après chirurgiebariatrique n’est pas complètement élucidée. L’objectif de ce travail de thèse, a été d’analyser si, in vivo, les agonistes du PXR tels que le CTZ et la SPIR, présentaient chez l’animal les mêmes effets que ceux décrits in vitro, et s’ilspouvaient conduire à une protection similaire du foie, lors d’atteintes pathologiques commeles lésions hépatiques induites par l’ischémie reperfusion. Dans un autre chapitre les effetsde deux procédures bariatriques, le court circuit gastrique (gastric bypass- GBP) et lagastrectomie en gouttière (sleeve gastrectomy- SG), sur le comorbiditées liées à la obésitéont été analysés. Le modèle d’ischémie reperfusion normothermique partielle et totale du foie chez le rongeur(rat et souris) a été utilisé pour étudier le rôle protecteur du PXR contre les lésionsapoptotiques. Les effets du court circuit gastrique sur les comorbiditées associées à l’obésitéont été étudiés dans deux groupes de patients obèses (index de masse corporelle > 50Kg/m2 et < 50 Kg/m2). Les résultats du GBP et de la SG ont été étudiés dans deux groupescomparables de sujets super obèses (IMC > 50 Kg/m2).Résultats 1/ Le traitement par les activateurs du PXR (CTZ et SPIR), chez le rat et chezla souris, provoque l’induction d’expression du CYP 3A1, enzyme sous le contrôle du PXR. Ilest associé à une réduction significative du nombre d’hépatocytes apoptotiques, du niveaudes transaminases, de la caspases activée et de son substrat PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).Les mécanismes impliqués comprennent l’induction d’expression de la protéineantiapoptotique Bcl-xL, l’activation de la voie MAP kinase ERK ½, l’inhibition de l’activationde JNK et la sous-expression des heat schock proteins 27, 70, et 90, dans le cas del’ischémie complète du foie. 2/ Un an après l’intervention bariatique, le GBP a montré uneefficacité comparable sur la réversibilité du syndrome métabolique, de l’inflammationsystémique et l’insulino résistance chez les femmes super-obèses et obèses morbides,même si l’IMC moyen des patientes super obèses est resté significativement plus élevé. LeGBP et la SG conduisent à des résultats comparables, 6 mois après la chirurgie, mais lepremier est significativement plus efficace en termes d’amélioration du profil lipidique,d’inflammation à bas grade et de syndrome métabolique.L’activation du PXR est associée à un effet de protection hépatique contre les lésionsd’ischémie reperfusion. Le GBP est efficace sur les comorbiditées chez le super obèseautant que chez l’obèse morbide. ll donne également de meilleurs résultats à un an, sur laperte de poids, l’inflammation systémique et la régression du syndrome métaboliqueThe pregnane X receptor (PXR) is a nuclear receptor associated with cellularresponse to xeno and endobiotics. Recently, the involvement of PXR in controlling otherfunctions has been clarified. We previously showed in our laboratory that the PXR activators(spironolactone (SPIR) and clotrimazole (CTZ) protect primoculture of human or rathépatocytes against apoptosis. In vitro data are indicate that the PXR plays a major role inthe protection of the liver against xeno and endobiotics trough the régulation of theirélimination (détoxication) and increasing their resistance against apoptosis. It has also beenshown that the PXR is implicated in the controls of lipid and carbohydrates metabolism. Theinduction of PXR increases lipogenesis, inhibits lipolysis and neoglucogenesis. PXRinduction may be responsible for the accumulations of lipids into the liver (NAFLD, nonalcoholic liver disease). This disease is strongly associated with obesity. To date bariatricsurgery is only effective treatment in the long term for morbid obesity. The evolution ofNAFLD following bariatric surgery has not been fully clarified.Aims The aims of this thesis were to ascertain whether PXR agonists such as CTZ andSPIR resulted in the same effects in the animal model than those observed in vitro andwhether the administration of these drugs was associated with any protection againstnormothermic ischemia reperfusion injury of the liver. In another chapter the effects onobesity related comorbidities of two bariatric procedures such as the gastric bypass and thesleeve gastrectomy were investigated. The animal model used to investigate the role of PXR against apoptosis wasthe partial and total normothermic ischemia reperfusion of the liver in the rodent (rat andmouse). The effects of the GBP and SG on obesity related comorbidities wereinvestigated in two groups of obese women (BMI > 50 Kg/m2 and < 50kg/m2). The results ofGBP and SG in two comparable groups of super obese patients (BMI > 50 Kg/m2) wereinvestigated. Treatment with PXR activators such as (CTZ and SPIR) in the rat and in themouse was associated with the induction of CYP 3A1, an enzyme directly controlled by thePXR, with a significant reduction of the apoptotic hepatocytes, with a significantly lowerlevels of transaminases, activated caspase 3 and its substrate PARP (poly-ADP-ribosepolymérase).The involved mécanismes include the induction of the expression of theantiapoptotic protein Bcl-xL, the activation of the extracellular regulated kinase (ERK ½), theinhibition of JNK and the down régulation of heat shock proteins (hsp 27, 70, and 90) geneexpression in the case of total liver ischemia. One year after surgery GBP showedcomparable results in terms of résolution of metabolic syndrome, systemic inflammation andinsuline resistance in morbdly obese as well as super obese women even if the mean BMI ofsuper obese women remained higher (34.7 Kg/m2 vs 28.1 Kg/m2). GBP and SG areassociated with the same results six months after surgery but GBP is more effective inimproving lipid disturbances, low-grade systemic inflammation and the metabolic syndromeat one year. PXR induction results in a protective effect against normothermic inschemiareperfusion injury in the rodent. Results of GBP in terms of resolution of obesity relatedcomorbidities are comparable in the super obese and morbidly patients. GBP is moreeffective than SG one year after surgery in terms of weight loss, and resolution of lipiddisturbances, low-grade systemic inflammation and metabolic syndrome
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Farah, Charlotte. "Sensibilité du coeur à l’ischémie-reperfusion et stratégie de cardioprotection par l’exercice : rôle spécifique de la eNOS myocardique." Thesis, Avignon, 2012. http://www.theses.fr/2012AVIG0706/document.
Full textAbstract:
L’infarctus du myocarde constitue la première cause de mortalité cardiovasculaire. Ainsi, toute stratégie permettant de moduler la vulnérabilité du coeur à l’ischémie-reperfusion (IR) peut représenter un intérêt majeur de santé publique. L’exercice en endurance est reconnu comme une stratégie de cardioprotection efficace dont les mécanismes cellulaires restent néanmoins peu connus. Les objectifs de ce travail de thèse sont donc i) d’évaluer le rôle préventif de l’exercice sur le développement d’un phénotype sensible à l’IR myocardique, et ii) de tenter de mieux comprendre le rôle de la eNOS dans la radioprotection par l’exercice. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence que l’exercice permet de prévenir le développement d’un phénotype pathologique cardiomyocytaire,par une amélioration du statut antioxydant et un maintien de l’homéostasie calcique cellulaire, et ainsi permet de normaliser la sensibilité du coeur à l’IR chez une population à risque. Dans un second temps, les travaux réalisés ont permis de mettre en avant le rôle majeur de la eNOS dans la cardioprotection par l’exercice. Cette cardioprotection est associée à une diminution du niveau de phosphorylation (Ser1177) et surtout de l’état de découplage de cette enzyme au cours des premières minutes de reperfusion. Ces modifications, associées à l’amélioration du statut antioxydant cardiaque par l’exercice, sont à l’origine d’une diminution du stress nitro-oxydant au cours de la reperfusion,expliquée par une moindre synthèse de NO et une meilleure capacité à éliminer l’O2.-, permettant ainsi de limiter la synthèse de ONOO-. L’ensemble de ce travail de thèse a ainsi permis de mettre en évidence la complexité de la cardioprotection par l’exercice, nécessitant l’interaction entre différents mécanismes cellulaires tels que l’amélioration du statut enzymatique antioxydant, le découplage de la eNOS au cours de la reperfusion précoce et la régulation de l’homéostasie calcique intracellulaire. Ce travail à d’autre part permis de mieux appréhender le rôle complexe de la voie de synthèse du NO parla eNOS dans la modulation de la vulnérabilité du coeur à un stress tel que l’IRExercise training is recognized as an efficient way to protect the myocardium against ischemiareperfusion(IR). However, mechanisms responsible for such cardioprotection remain still unclear. Theaims of this work were then i) to evaluate the preventive effect of exercise on a model highly sensitiveto myocardial IR, and ii) to investigate the role of eNOS in exercise-induced cardioprotection. In a firstpart we showed that regular boots of exercise, by its beneficial effects on calcium handling andenzymatic antioxidant status, prevents the highly sensitive phenotypical remodeling of the heart andthen normalized heart vulnerability to IR. Then, in a second part of this work, we showed that exerciseinducedcardioprotection was associated with a decrease of eNOS phosphorylation at Ser1177 andespecially its uncoupling during early reperfusion. Such phenomenon, associated with increased heartantioxidant capacity was responsible for reduced nitro-oxidative stress. Indeed, reduced NOSdependentNO synthesis associated with the improved capacity to scavenge O2.- contribute to preventthe formation of ONOO-. Altogether, these results showed that exercise-induced cardioprotection is acomplex mechanism requiring interactions between antioxidant capacity improvement, eNOSuncoupling during reperfusion and intracellular calcium homeostasis. Finally, this work opens newperspectives regarding the role of NO synthesis modulation to impact heart sensitivity to IR
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Gille-Hestin, Dominique. "Expression des systèmes rénine-angiotensine et kallikréine-kinine après transplantation rénale isogénique chez le rat : étude des lésions d'ischémie-reperfusion rénale chez le rat : approche des mécanismes allo-indépendants participant au phénomène de détérioration progressive du transplant rénal." Nancy 1, 1999. http://www.theses.fr/1999NAN11302.
Full textAbstract:
Le rein greffé subit très tôt de multiples agressions (ischémie, réduction néphronique, reperfusion rénale et traitement par ciclosporine) contre lesquelles des mécanismes réparateurs sont mis en jeu. De nombreux facteurs de croissance et peptides vasoactifs à action trophique et proliférative interviennent dans ces mécanismes adapatatifs. Parmi eux, l'angiotensine II (Ang II) pourrait jouer un rôle important dans les événements qui conduisent à la glomérulosclérose et à la fibrose rénale. [. . . ]
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Ivanes, Fabrice. "Nouveaux mécanismes de protection des cardiomyocytes contre les lésions d'ischémie / reperfusion." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01060259.
Full textAbstract:
Les maladies cardiovasculaires constituent un problème de santé publique. Les pré et postconditionnement ischémiques mais aussi pharmacologiques constituent autant d'avancées qui permettront l'amélioration de la prise en charge des malades en situation d'ischémie/reperfusion myocardique. Néanmoins, la morbi-mortalité des maladies cardiovasculaires reste importante et nécessite le développement de nouvelles techniques. Les premiers résultats de la thérapie cellulaire myocardique ont été décevants, et s'il est désormais établi que l'on ne peut régénérer le myocarde, les effets bénéfiques observés, notamment avec les cellules souches mésenchymateuses semblent en rapport avec un effet paracrine qui passe par l'activation de la voie de signalisation PI3kinase/Akt sur un mécanisme comparable à celui du postconditionnement ischémique. Les médiateurs de cet effet sont vraisemblablement des facteurs de croissance comme le VEGF ou l'IGF-1 même si un effet individuel direct de l'une ou l'autre de ces molécules n'a pu être mis en évidence. La modulation de l'activité de l'ATP synthase mitochondriale est également une cible thérapeutique prometteuse. Cette enzyme inverse son activité et hydrolyse l'ATP durant l'ischémie, conduisant à dépléter le pool d'ATP intracellulaire et accélérer la survenue de la mort cellulaire. De nouvelles molécules ayant un effet similaire à l'IF1 permettent de bloquer cette inversion d'activité de l'ATP synthase, de préserver l'ATP et donc d'améliorer la survie cellulaire par un effet de type préconditionnement ischémique. Ces 2 techniques, très différentes mais non antinomiques, pourraient faire partie de l'arsenal thérapeutique dans les années à venir
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Bauer, Déborah. "Etude des effets cardioprotecteurs d'un analogue de l'érythropoïétine, la darbepoétine-alfa, chez un modèle d'infarctus du myocarde chez le rat - Approche mécanistique." Thesis, Tours, 2009. http://www.theses.fr/2009TOUR3124.
Full textAbstract:
L’infarctus du myocarde (IDM) est une cause majeure de mortalité dans le monde. La stratégie thérapeutique actuelle repose sur la reperfusion précoce du myocarde qui contribue largement à l’amélioration du pronostic des malades. Les investigations menées chez des modèles d’ischémie/reperfusion (I/R) cardiaque ont montré que l’apoptose des cardiomyocytes était contrôlée en partie par les protéines de type Bcl-2. La production de radicaux libres (RL), en particulier par la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase, contribue aussi à l’altération de la fonction cardiaque. Récemment, les effets observés de l’érythropoïétine (Epo) sur l’I/R, sont principalement liés à ses effets anti-apoptotiques, anti-inflammatoires et à son rôle dans l’angiogénèse et le remodelage vasculaire. Ces propriétés suggèrent le potentiel de l’Epo dans la cardioprotection suite à un IDM. Dès lors, les objectifs de cette thèse ont été : 1) de confirmer les effets cardioprotecteurs d’un analogue de l’Epo, la darbepoétine-a (DA), chez un modèle d’I/R chez le rat; 2) d’étudier les voies de signalisation impliquées dans ses effets anti-apoptotiques et ; 3) de caractériser les effets antioxydants de la DA médiée par l’hème-oxygénase-1 (HO-1), et ; d’étudier le rôle de la NADPH oxydase. Dans la 1ère étude, le traitement par DA a permis de diminuer significativement la taille de l’infarctus, la production de RL et l’apoptose. La DA a activé la voie des protéines Jak2/Akt, augmenté l’expression des protéines P-Bad et P-GSK3ß et anti-apoptotiques, Bcl-2 et Bcl-xL. Ces mêmes effets bénéfiques ont été confirmés à plus long terme avec la réduction des lésions fibrotiques et l’augmentation du nombre da capillaires sanguins, suggérant une meilleure perfusion du ventricule gauche. La seconde étude, a confirmé les effets cardioprotecteurs de la DA. Parallèlement, la DA a induit l’expression et l’activité de l’HO-1 et régulé l’expression des sous-unités p47phox et Rac1 nécessaires à l’activation de la NADPH oxydase. Ces résultats sont concordants avec la baisse de la production des RL observés dans le groupe DA. Les effets bénéfiques de la DA ont été annihilés en présence de ZnPP, inhibiteur de l’HO-1. Des essais cliniques sont actuellement en cours pour démontrer que les bénéfices observés chez l’animal, peuvent être retrouvés chez l’hommeCardiovascular disease remains a leading cause of mortality in industrialized countries. Loss of cardiomyocytes via apoptosis is believed to contribute to the continuous decline of the ventricular function in heart failure. Several investigations revealed that following ischemia-reperfusion (I/R), cardiomyocytes apoptosis is controlled, at least, by the Bcl-2 proteins family members. The excessive reactive oxygen species (ROS) production, through NADPH oxidase, contributes also to cellular damages and death. Recently, erythropoietin (EPO), a hematopoietic cytokine, has been shown to protect heart exposed to ischemia or ischemia-reperfusion, limiting infarct size and cardiac remodeling. However, to date the precise cellular mechanism of DA-induced cardioprotection remains incompletely understood. Thus, the aims of this work were 1) to assess the short and long term cardioprotective effects of darbepoetin-a (DA), an Epo analog, in an in vivo rat model of I/R ; 2) to investigate the signaling pathway through which DA potentially limits apoptosis and ; 3) to elucidate whether its cardioprotective effect, and more particularly its antioxidative effect, is linked to an HO-1-dependent inhibition of the NADPH activity. In the first study, left ventricle infarct size (LV) was smaller than that in the control rats, in agreement with echocardiographics parameters. DA-treatment activated the JAK2/Akt signaling pathway, lowered cleaved caspase-3 and increased both P-Bad and P-GSK-3ß proteins. This was consistent with the decrease of ROS production and the lowered binding of Bad to Bcl-xL and Bcl-. Similarly, in long term study, histology alterations implicated lower LV cardiac fibrosis and greater capillary density; furthermore both Bcl-xL and Bcl-2 were upregulated. In the second study, both LVSF and LVEF were higher versus control and DA+ZnPP, a heme-oxygenase-1 (HO-1) inhibitor, matching with the decreased LV infarct size in DA rats. DA induced HO-1 and down regulated the expression of p47phox and the activation of Rac1, both regulatory subunits of the NADPH-oxidase. This was consistent with the decrease of ROS production and these DA effects were inhibited by ZnPP. Further experiments in humans are now required to prove benefits effects of DA and to promote the use of EPO as therapeutics in heart infarction
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Benoist, Lauriane. "Rôle du récepteur purinergique P2Y11 dans la modulation des lésions d'Ischémie/Reperfusion myocardique." Thesis, Tours, 2017. http://www.theses.fr/2017TOUR3310.
Full textAbstract:
L’ischémie/reperfusion (I/R) induit des lésions impliquées dans la physiopathologie de la transplantation cardiaque où elles contribuent à augmenter le rejet de greffe. Le stress induit par l’ischémie entraîne la libération d’ATP conduisant à l’activation de récepteurs purinergiques (P2R) dont l’expression est établie au niveau cardiaque et immunitaire. L’objectif de ce travail a été d’explorer l’effet de la signalisation P2R sur le phénotype des cellules dendritiques (DCs) et la réponse des cardiomyocytes (CM) à l’I/R. Nous avons montré que la récepteur P2Y11 (P2Y11R) avait une action immunomodulatrice sur les DCs en diminuant la sécrétion d’IL-6 et IL-12 et en inhibant la polarisation de la réponse adaptative vers Th1. Le post-conditionnement pharmacologique ciblant P2Y11R a apporté une protection efficace sur les CM en limitant le stress oxydant et en activant la PKCe connue pour inhiber l’ouverture du mPTP. Les effets protecteurs et immunomodulateurs de P2Y11R se sont confirmés in vivo en diminuant le rejet allogénique dans un modèle murin de transplantation cardiaque hétérotopique. Nos résultats suggèrent que P2Y11R pourrait être une cible thérapeutique apportant des effets bénéfiques en transplantation cardiaqueIschemia/reperfusion (I/R) injuries are involved in the pathophysiology of heart transplantation where they will increase graft rejection. Ischemia generates cellular stress leading to ATP release in the extracellular medium that may activate purinergic receptors (P2R) expressed by cardiomyocytes and immune cells. Therefore, these receptors may play important regulatory roles. The aim of this study was to investigate the effect of P2R signaling on dendritic cells phenotype (DCs) and cardiomyocyte (CM) response to I/R. We showed that P2Y11 receptor (P2Y11R) exhibited an immunomodulatory role in DCs by decreasing release of IL-6 and IL-12 and inhibiting polarization of the adaptive response towards Th1. Pharmacological post-conditioning targeting P2Y11R provided effective protection to CM by limiting oxidative stress and activating PKCe known to inhibit the opening of the mPTP. The protective and immunomodulatory effects of P2Y11R stimulation were confirmed in vivo by the decrease of allogeneic acute rejection in a murine model of heterotopic heart transplantation. In conclusion, our results strongly suggest that P2Y11R may be a promising therapeutic target providing beneficial effects in cardiac transplantation
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Guillot, Max. "Cinétique du stress oxydant et des dysfonctions mitochondriales locales et à distance (poumon, rein, foie, cerveau, coeur) et effets du perconditionnement ischémique ou du postconditionnement pharmacologique au cours du clampage aortique expérimental." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ102.
Full textAbstract:
L’ischémie-reperfusion (IR) du muscle squelettique est à l’origine de lésions au niveau local et au niveau systémique. Au niveau musculaire, l’IR est caractérisée par une atteinte de la chaîne respiratoire mitochondriale, une production de ROS et une activation de l’inflammation. Au niveau systémique, ces lésions peuvent aboutir à un tableau de défaillance multiviscérale. La physiopathologie et la chronologie précise de ces évènements demeurent néanmoins imprécises. Enfin, différentes stratégies ont été développées pour limiter ces lésions. Récemment, le dérivé Bβ (15-42) de la fibrine (nommé FX06) et le perconditionnement ont permis de protéger le myocarde des lésions d’IR. Les objectifs de notre travail sont de préciser, au niveau du muscle squelettique, les mécanismes à l’origine de ces lésions et d’évaluer ces deux nouvelles stratégies. Sur un modèle animal d’IR du muscle squelettique, nous avons observé une production de ROS pendant l’ischémie, préalable à l’atteinte mitochondriale et peut-être à l’origine de l’inflammation, et enfin une absence d’atteinte systémique au niveau mitochondrial après 2 heures et 24 heures de reperfusion. En ce qui concerne les traitements étudiés dans ce travail, nous n’avons pas pu démontrer l’efficacité du perconditionnement ischémique. Nous avons pu constater par contre que le peptide FX06 dérivé de la fibrine permet de prévenir l’apparition de ces lésions. Ces nouvelles connaissances vont nous permettre d’élaborer de nouvelles stratégies pour prévenir le développement des lésions d’IRLower limb ischemia-reperfusion (IR) results in skeletal muscle mitochondrial alterations, production of reactive oxygen species (ROS), inflammation and remote organ impairments which are largely involved in patients prognosis. However, whether ischemia without reperfusion increases ROS production and preceedes mitochondrial alteration and whether mitochondrial dysfunction occurs early in remote organ is unknown. Remote ischemic perconditioning (PerC) and Fibrin-derived peptide Bβ(15-42) (FX06) prevent during cardiac IR but whether and how PerC and FX06 might protect skeletal muscle is unknown. This study tested whether PerC and FX06 would decrease skeletal muscle inflammation and reduce reactive oxygen species (ROS) production and mitochondrial dysfunction during IR. In an animal lower limb ischemia-reperfusion model, the objectives of our study were therefore to determine simultaneously the kinetic of ROS production, mitochondrial respiration and inflammation changes in skeletal muscle and remote organs during ischemia reperfusion and to challenge the effect of PerC and FX06 on mitochondrial respiratory chain complexes activities, ROS production and inflammation. We observed that oxidative stress preceedes skeletal muscle mitochondrial dysfunction and probably may be seen before inflammation activation. FX06 decreased inflammation, normalized ROS production and restored mitochondrial oxidative capacity during experimental skeletal muscle IR. PerC not only failed to protect ischemic skeletal muscle but impaired contralateral non ischemic suggesting that such therapy should be used with caution. This better knowledge will allow us to develop new strategies to prevent the development of IR lesions
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Pottecher, Julien. "Muscle squelettique et ischémie-reperfusion expérimentale des membres : mécanismes impliqués dans la protection ou les effets délétères de la cyclosporine et facteurs limitant les conditionnements pharmacologique et ischémique." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00871846.
Full textAbstract:
Le muscle strié squelettique subit de graves lésions d'ischémie-reperfusion (IR) au cours de la progression de l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs et lors d'interventions chirurgicales qui nécessitent l'interruption transitoire du flux sanguin dans les artères des membres. Dans ce contexte, nos objectifs étaient de mettre à profit deux modèles expérimentaux d'IR des membres inférieurs par clampage aortique et garrotage unilatéral pour : ° tester l'efficacité d'une alternative médicamenteuse au postconditionnement ischémique par l'utilisation de la cyclosporine A (CsA). En se liant à la cyclophiline D, la CsA empêche l'ouverture du pore de transition mitochondrial (mPTP) à un niveau très distal de la cascade d'évènements qui conduit à la nécrose après IR. ° déterminer de quelle façon deux comorbidités fréquemment retrouvées chez des patients souffrant d'atteinte artérielle (le diabète et l'âge) influencent l'effet de la cyclosporine. Avec les protocoles de conditionnement et aux doses que nous avons utilisées, la cyclosporine a des effets différents sur les conséquences musculaires de l'ischémie-reperfusion des membres inférieurs, dépendant de la pathologie sous-jacente des animaux étudiés. Il semble intéressant d'étudier l'effet dose-réponse de la cyclosporine A pour déterminer l'intervalle thérapeutique optimal, celui-ci pouvant être différent chez l'animal sain et pathologique. D'autre part, étant donné l'importance considérable du stress oxydant chez les animaux diabétiques et sénescents, la co-administration de cyclosporine et d'un antioxydant au moment de la reperfusion pourrait rétablir une protection.
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Cursio, Raffaele. "Rôle des cellules non parenchymateuses dans les lésions d'ischémie-reperfusion du foie chez le rat." Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA11T040.
Full text
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Sportouch-Dukhan, Catherine. "Effets cardioprotecteurs du glutamate contre les lésions d'ischémie-reperfusion myocardique chez la souris. Evaluation échocardiographique." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON1T021.
Full textAbstract:
L'infarctus du myocarde est la première cause de mortalité cardiovasculaire dans les pays occidentaux. La reperfusion la plus précoce possible est actuellement le seul traitement validé pour réduire la taille d'infarctus, facteur pronostique fondamental de morbi-mortalité. Cependant, la reperfusion engendre des lésions d'ischémie-reperfusion (IR) irréversibles qui précipitent la mort par apoptose des cardiomyocytes. Une approche transcriptomique nous a permis d'identifier les gènes spécifiques du postconditionnement ischémique (PostC) dans le cœur de souris. Parmi ceux-ci, l'expression du gène codant pour le récepteur métabotrope de type 1 du glutamate (mGluR1) est augmentée par le PostC. L'objectif de mon travail de thèse a été d'étudier le rôle de mGluR1 au cours de l'IR myocardique. Notre stratégie, basée sur l'utilisation de souris knock-out, a permis de confirmer l'implication de mGluR1 dans la cardioprotection. L'injection de glutamate au moment de la reperfusion myocardique permet de diminuer significativement la taille de l'infarctus par inhibition de l'apoptose. Cet effet cardioprotecteur est diminué en présence de l'antagoniste spécifique YM 298198 ou en présence de wortmannin, inhibiteur de la PI3-kinase, activée dans la cascade de signalisation du récepteur. La réduction de la taille d'infarctus par le glutamate semble associée à une amélioration de la fonction contractile du ventricule gauche en échocardiographie (par speckle tracking, méthode de quantification de la déformation myocardique) dans un modèle murin d'IR myocardique. Ces résultats, bien que préliminaires, semblent prometteurs et nous permettent d'envisager une application clinique chez le patient coronarienMyocardial infarction is the major cause of cardiovascular mortality in western countries. Reperfusion as early as possible is the only treatment recognized to reduce infarct size, crucial prognostic factor of morbidity and mortality. However, reperfusion leads to ischemia-reperfusion (IR) injury leading to irreversible apoptotic death of cardiomyocytes. A transcriptomic approach has allowed us to identify genes specifically regulated upon ischemic postconditioning (PostC) in the mouse heart. Among them, the expression of the metabotropic glutamate receptor type 1 (mGluR1) gene is up-regulated by PostC. The aim of my thesis work was to study the role of mGluR1 during myocardial IR. Our strategy, based on the use of knockout mice, confirmed the involvement of mGluR1 in cardioprotection. Injection of glutamate at the time of reperfusion significantly reduced infarct size via apoptosis inhibition. This cardioprotective effect was reduced in presence of the specific antagonist YM 298198 or in presence of wortmannin, an inhibitor of PI3-kinase, which is activated downstream mGluR1. In our mouse model of myocardial IR injury, decrease in infarct size after glutamate treatment seems to be associated to an improved left ventricular contractile function assessed by echocardiography (speckle tracking method quantifying myocardial strain). These preliminary results are promising and allow us to consider a clinical trial for coronary patients
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Richer, Romain. "Coeur, mitochondries, lésions d'ischémie-reperfusion : impact du diabète et du post-conditionnement par les ligands opiacés." Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMC408.
Full textAbstract:
Depuis plus de 30 ans, les progrès thérapeutiques ont permis de réduire la morbi-mortalité liée à l’infarctus du myocarde. La reperfusion est une étape essentielle dans la prise en charge des patients, mais est également à l’origine de lésions tissulaires cardiaques. Plusieurs travaux ont montré que le conditionnement ischémique ou pharmacologique du coeur permet de réduire ces lésions de reperfusion, mais que cet effet bénéfique reste limité dans un contexte de diabète.Dans ce travail, nous avons tout d’abord étudié l’impact du diabète de type 2 sur la fonction mitochondriale. Les études ont été réalisées sur des trabécules d’oreillette humaine, et dans deux sous-populations mitochondriales, les mitochondries sous-sarcolemmales (SSM) et interfibrillaires (IFM), par des approches polarographique, spectrophotométrique et protéomique. Alors que des différences sont observées en termes d’activité enzymatique et d’expression protéique entre SSM et IFM, nous n’avons pas observé d’effet lié au diabète sur la fonction mitochondriale.Dans un second temps, nous avons développé un modèle d’étude des lésions d’ischémie reperfusion chez la souris en utilisant la technique de Langendorff. Nous avons étudié les effets sur la fonction cardiaque et sur le volume de nécrose, du post-conditionnement pharmacologique par différents agonistes et antagonistes opioïdes (morphine, [D-Pen2,D-Pen5]-enkephaline (DPDPE), naloxone, naltrindole) après une ischémie globale. Chacune des molécules testées réduit le volume de nécrose. La fonction cardiaque était également améliorée après 60 minutes de reperfusion en présence de morphine seule, de naloxone seule, et des associations morphine-naloxone et DPDPE-naltrindole. Les mécanismes moléculaires impliqués dans ces effets cardioprotecteurs nécessitent d’être mieux compris avant d'envisager une application chez l’Homme, en particulier chez le patient diabétique, afin de limiter les lésions de reperfusion dans un contexte d’infarctus du myocardeThe morbidity and the mortality of the heart stroke have been reduced over the last 30 years and it was related to an improvement of patient care. The early reperfusion of the heart is an essential step, but is responsible for ischemia-reperfusion injuries. Both ischemic and pharmacological conditionings were shown to increase heart function, but these beneficial effects are reduced in a context of diabetes mellitus.First, we studied the effect of type 2 diabetes mellitus on mitochondrial function. Studies were performed on heart trabeculae, and in subsarcolemmal (SSM) or interfibrillar (IFM) mitochondria extracted from human atrial appendages using polarographic, spectrophotometric and proteomic analyses. Whereas differences on enzymatic activities and in protein expression were observed between SSM and IFM, we did not find any deleterious effect of diabetes mellitus on mitochondrial function. Second, using a Langendorff’s apparatus, we developed an experimental model in mouse to study ischemia-reperfusion injuries. Pharmacological post-conditioning was tested by using various opioid agonists and antagonists, including morphine, [D-Pen2,D-Pen5]-enkephalin (DPDPE), naloxone, and naltrindole. The effects were observed on heart function and the volume of necrosis. All treatments were effective to reduce the necrosis in the heart compared to control condition. After 60 minutes of reperfusion, cardiac function was also improved with morphine, naloxone, and the association of morphine-naloxone, and DPDPE-naltrindole. A better understanding of the molecular mechanisms is needed to improve pharmacological post-conditioning in patients, particularly in diabetics, presenting with heart stroke
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Bochaton, Thomas. "Lésions d'ischémie-reperfusion myocardiques : régulation de la transition de perméabilité et rôle de l'activation de l'inflammation locale et systémique." Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1289.
Full textAbstract:
L'infarctus du myocarde est la première cause de mortalité dans le monde. La reperfusion précoce est le traitement central de la prise en charge thérapeutique. Mais bien que salvatrice, la reperfusion s'accompagne elle-même de lésion dite de reperfusion. La mitochondrie et l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) sont au centre de ces lésions de reperfusion. Le dysfonctionnement mitochondrial et la nécrose entraine par ailleurs une intense réponse inflammatoire locale et systémique. Le post-conditionnement ischémique et pharmacologique (par la cyclosporine A, CsA) constitue une voie de recherche importante afin de limiter les lésions de reperfusion. Mes travaux de thèse se sont attachés à étudier le rôle de la Sirtuine 3 dans la cardioprotection ainsi que d'étudier la réponse inflammatoire locale et systémique induite par l'ischémie/reperfusion (I/R) myocardique.Nous avons précisé le mécanisme d'action du post-conditionnement, qui semble médié par l'activation de la sirtuine 3 et la désacétylation de la cyclophiline D qui contribue à inhiber l'ouverture du mPTP. Nous avons ensuite montré que l'I/R myocardique induisait une intense réponse inflammatoire chez l'homme avec un rôle particulier d'IL-17A, IL-6, IL-8 et IL-10. Cependant, cette réponse inflammatoire n'était pas modifiée par l'utilisation de CsA. Enfin, nous avons pu montrer que le facteur induit par l'hypoxie (HIF-1a), qui est surexprimé lors de l'I/R est un important activateur la réponse inflammatoire, notamment sur l'inflammasome, et que le Nicotinamide Mononucléotide possède un rôle anti-inflammatoire en empêchant la stabilisation de HIF-1a. Tous ces éléments sont autant de cibles thérapeutiques potentielles à développer avec de nouvelles étudesMyocardial infarction (MI) is the first cause of death in the world. Reperfusion is the key treatment of MI. However, reperfusion can cause reperfusion injuries. Mitochondria and mitochondrial permeablility transition pore are the target of reperfusion injuries. Mitochondrial dysfonction and necrosis lead to an intense local and systemic inflammation. Ischemic post-conditioning (PC) and pharmacologic PC (with cyclosporine A, CsA) are used to limit reperfusion injuries. During my thesis, I worked on cardioprotective effet of sirtuin 3 and I studied inflammation induced by myocardial ischemia/reperfusion (I/R). I have shown that ischemic PC involve sirtuin 3 and deacetylation of cyclophilin D. I demonstrated that myocardial I/R induce an intense inflammatory response in Human with a key role of IL-17A, IL-6, IL-8 and IL-10. However, this inflammatory response is not modulated by the administration of CsA. A least, we studied the role of HIF-1a that is over expressed during I/R. We showed that HIF-1a activate inflammasome and the secretion of IL-1beta and IL-18. Furthermore, Nicotinamied Mononucleotide has anti-inflammatory effets with an action of HIF-1a. Taken together, these data contribute to develop new target for cardioprotection
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Terrand, Jérôme. "@Implication de l'oxyde nitrique et des radicaux libres oxygènes dans les altérations fonctionnelles associées à la séquence ischémie/reperfusion : conséquences sur l'activité des systèmes enzymatiques antioxydants." Dijon, 1997. http://www.theses.fr/1997DIJOMU11.
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Schuster, Heidi. "Effets des précurseurs de la glutamine sur les lésions d'ischémie-reperfusion chaude dans un modèle de foie isolé et perfusé." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05P644.
Full textAbstract:
La glutamine, par ses propriétés immuno-régulatrices et son rôle de précurseur du glutathion, devrait avoir un effet protecteur vis-à-vis du stress oxydant au niveau hépatique en situation d'ischémie/reperfusion (I/R). Nous avons recherché les effets de deux précurseurs de la glutamine : l'alpha-cétoglutarate d'ornithine (ACO) et du dipeptide alanyl-glutamine (Ala-Gln), vis-à-vis des lésions hépatiques d'I/R dans un modèle de foie de rat isolé et perfusé. L'apport oral d'ACO pendant 4 jours avant l'I/R entraîne uniquement une réduction modérée de la production de TNFa, effet imputable au rôle immuno-modulateur de la glutamine. Toutefois, l'ACO n'améliore pas la viabilité hépatique, ni le métabolisme hépatique. Le dipeptide d'Ala-Gln, apporté au moment de l'I/R ne modifie pas le contenu en glutathion mais exerce un effet anti-inflammatoire qui se traduit, lorsqu'il est associé à la vitamine E, anti-oxydant puissant, à une amélioration nette de la fonctionnalité hépatiqueGlutamine, via its immuno-regulatory properties and its role as a glutathione precursor could protect the liver against oxidative stress during hepatic ischemia/reperfusion (I/R). In this study we have investigated the effects of two glutamine precursors: ornithine alpha-ketoglutarate (OKG) and the alanyl-glutamine dipeptide (Ala-Gln), on hepatic I/R injury using an isolated perfused rat liver model. Oral OKG supplementation for 4 days before the I/R insult induced a moderate reduction of TNFa production, an effect probably related to the immuno-modulatory effects of glutamine. However OKG does not improve liver metabolism and functionality. The supply of Ala-Gln during I/R does not affect hepatic glutathione content but exerts an anti-inflammatory effect. When associated with Vitamin E, a potent anti-oxidant, alanyl-glutamine leads to a significant improvement in liver function
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Faure, Jean-Pierre. "Etude des phénomènes précoces responsables des lésions d'ischémie reperfusion en transplantation rénale : évaluation dans un modèle d'autotransplantation chez le porc." Poitiers, 2006. http://www.theses.fr/2006POIT1402.
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Gennai, Stéphane. "Effets de la cyclosporine A sur des poumons porcins reperfusés ex vivo." Thesis, Grenoble, 2013. http://www.theses.fr/2013GRENS012/document.
Full textAbstract:
Objectif De nombreux travaux ont souligné le rôle de la Cyclosporine A (CsA) dans la prévention des lésions d'ischémie-reperfusion (I/R) mais aucun n'a été effectué sur poumons isolés de grands mammifères. Notre objectif était de mesurer pour la première fois les effets de la CsA sur les lésions d'I/R dans un modèle de poumons porcins reperfusés ex vivo, en évaluant plusieurs doses de CsA pour différents temps d'ischémie. Méthodes L'expérimentation A a été conduite sur 4 groupes de 8 paires de poumons chacune : un groupe contrôle et 3 groupes recevant différentes concentrations de CsA (1, 10 ou 30 μM) au moment de l'ischémie et au début de la reperfusion, après 2 heures d'ischémie. L'expérimentation B a été conduite sur 3 groupes de 5 paires de poumons chacune. Les poumons de chaque paire étaient séparés juste après le début de l'ischémie. Les premiers poumons étaient évalués après une ischémie de 2 heures (jour 0), sans CsA. Les seconds poumons étaient évalués après une ischémie de 24 heures (jour 1), soit sans soit avec CsA (1 ou 5 μM), administrée le cas échéant au début de la reperfusion. Résultats La CsA augmentait le rapport PO2/FiO2 avec un effet dose mais augmentait également la pression artérielle pulmonaire, la pression capillaire et les résistances vasculaires pulmonaires, à 10 et 30 μM mais pas à 1 ni 5 μM. Les poumons qui recevaient 30 μM de CsA affichaient des concentrations élevées en cytokines pro-inflammatoires. La concentration en RAGE (receptor for advanced glycation endproducts) dans le lavage broncho-alvéolaire diminuait avec la CsA à J1 en comparaison à J0. Conclusions Lors de l'I/R pulmonaire, les bénéfices cellulaires des doses élevées de CsA sont contrebalancés par ses effets hémodynamiques sur la microvascularisation. A faibles doses, la CsA semble améliorer la fonction pulmonaireObjective Several works highlighted the role of Cyclosporine A (CsA) in the prevention of ischemia reperfusion (I/R) injuries but none on isolated lungs of big mammals. Our objective was to measure for the first time the effects of CsA in I/R injuries in an ex vivo reperfused pig lungs model, by evaluating several doses of CsA for different times of ischemia. Methods Experimentation A was performed on 4 groups of 8 pairs of lungs each: a control group and 3 groups receiving different concentrations of CsA (1, 10 or 30 μM) at the time of ischemia and at the beginning of the reperfusion, after a 2 hours ischemia. Experimentation B was performed on 3 groups of 5 pairs of lungs each. Lungs from each pair were separated just after the beginning of ischemia. The first lungs were evaluated after a 2 hours ischemia (day 0), without CsA. The second lungs were evaluated after a 24 hours ischemia (day 1), either without or with CsA (1 or 5 μM), administered when appropriate at the beginning of the reperfusion. Results CsA improved the PO2/FiO2 ratio with a dose dependent effect but increased pulmonary arterial pressure, capillary pressure, and pulmonary vascular resistances, at 10 and 30 μM but neither at 1 or 5 μM. Lungs receiving 30 μM of CsA displayed elevated concentrations in pro-inflammatory cytokines. Concentrations in RAGE (receptor for advanced glycation endproducts) in broncho-alveolar lavage decreased with CsA at day 1 compared to day 0. Conclusions During pulmonary I/R, the cellular benefits of high doses of CsA are counterbalanced by its hemodynamic effects on microvascularisation. At low doses, CsA seems to improve lung function
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Tillet, Solenne. "Effets de l'inhibition des protéases de la coagulation dans un modèle porcin d'ischémie reperfusion rénale." Thesis, Poitiers, 2014. http://www.theses.fr/2014POIT1412.
Full textAbstract:
La pénurie d’organes est un problème majeur en transplantation, aussi, en France, depuis 2005 sont autorisés les prélèvements sur donneurs décédés après arrêt cardiaque (DDAC). Cependant, ces organes sont soumis à d’importantes lésions d’ischémie reperfusion, en particulier liés à la coagulation induite par la stase. La formation de microthrombi entraîne à la reperfusion un défaut d’irrigation qui aboutit à la mort celullaire. Parallèlement, l’endothélium rénal amplifie la coagulation par l’expression du facteur tissulaire. Ce processus engendre une synthèse accrue de molécules pro-inflammatoires via les PAR (Protease-Activated-Receptors) activés par les facteurs IIa et Xa. Dans le cadre de ce travail, nous avons évalué in vivo, dans un modèle porcin d’autotransplantation rénale, l’effet de deux molécules anticoagulantes de synthèse, l’une anti-Xa et l’autre combinant un effet anti-Xa et IIa. Le modèle préclinique était composé d’une période d’ischémie chaude suivie d’une conservation de 24h à 4°C en UW, modèle sévère mimant les lésions observées chez le DDAC. L’utilisation de ces anticoagulants en périconservation, a permis de réduire les lésions de fibrose et le l’inflammation responsables de la perte de greffon rénal à long terme. In vitro, les effets bénéfiques de la molécule anti-Xa+IIa, seraient dus à une limitation de l’activation endothéliale et une réduction de l’inflammation. En conclusion, l’ajout de ces anticoagulants durant la conservation des greffons a montré un bénéfice sur la reprise de fonction et sur la réduction des dysfonctions chroniques des greffonsOrgan shortage is a major limitation for transplantation, then since 2005 the use of deceased after cardiac arrest donors (DDAC) became legal in France. However these organs undergo severe ischemia-reperfusion injury, partly due to stasis activated coagulation. Micro-thrombi impair a correct reperfusion of the implanted organ. Conversely activated renal endothelium is the cause of an amplification of coagulation. This leads to increased production of proinflammatory molecules via the PAR (protease-activated receptors) activation by coagulation factors IIa and Xa. In this work we have used a severe in vivo ischemia-reperfusion model and tested the effect of inhibitors of Xa and IIa on the outcome of renal autotransplantation. One of these synthetic molecules was an anti-Xa heparinoid, while the other was acombined of direct anti-IIa + anti-Xa heparinoid. The pre-clinical model included a sequence of warm ischemia followed by a cold storage 24 h at 4°C in UW, mimicking what happens in DDAC. The use of both molecules during peri-preservation was followed by a reduction of fibrosis and inflammation, known to cause long term kidney loss. In an in vitro model, we have shown that beneficial effects of the combined anti IIa-Xa could be the consequence of a reduction in endothelial activation and subsequent inflammation. We conclude that anti Xa, and anti Xa-IIa, use during organ conservation, is beneficial for kidney function and survival and that they may be used as protectors against chronic renal dysfunction
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Briaud, Stéphanie A. "Ischémie-reperfusion myocardique chez la souris "knockout" : étude de l'inflammation et de l'apoptose." Lyon 1, 2000. http://www.theses.fr/2000LYO1T153.
Full text
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Pasdois, Philippe. "Modulation de la fonction mitochondriale par les canaux potassiques sensibles à l'ATP : implication dans la protection du myocarde vis-àvis des lésions d'ischémie-reperfusion." Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21288.
Full textAbstract:
Le préconditionnement ischémique (PCI) est une stratégie de cardioprotection qui, appliquée avant une ischémie prolongée, augmente la survie cellulaire après reperfusion. Il est actuellement proposé que l'activation du canal potassique mitochondrial sensible à l'ATP (mitoK-ATP) est le déclencheur et l'un des effecteurs de la cardioprotection. Néammoins, le mécanisme par lequel cette activation induit la diminution de la taille de l'infarctus donne lieu à controverse. Les résultats obtenus sur le modèle de coeur de rat isolé perfusé démontrent que l'activation du mitoK-ATP par le PCI ou par le diazoxide) module le volume de la mitochondrie et préserve cette organelle des effets délétères de la reperfusion. Le postconditionnement ischémique est une autre stratégie qui, appliquée au début de la reperfusion, diminue la taille de l'infartus. Les résultats obtenus sur un modèle de gros animal (cochon) montrent pour la première fois que cette protection implique le mitoK-ATPIschaemic preconditioning (IPC), applied before ischaemia, is a strategy of cardioprotection. It increases cell survival after an ischemia-reperfusion protocol. It is hypothesized that the activation of the mitochondrial ATP-sensitive potassium channel (mitoK-ATP) triggers and accomplishes this cardioprotection. Nevertheless, the mechanism by which its activation induces the infarct size reduction is a matter of controversy. We have shown on perfused rat heart that an activation of the mitoK-ATP (by either IPC or diazoxide) modulates the structure and function of mitochondria and finally preserves this organelle against reperfusion-induced damages. Ischaemic postconditioning is another strategy which, when applied at the beginning of the reperfusion, desreases infarct size. We have demonstrated For the first time, that this protocol is effective in pig and requires mitoK-ATP activation
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Aubert, Vivien. "Lésions d'ischémie-reperfusion rénale en transplantation : modélisation par agents des effets de l’oxygénation sur la dynamique cellulaire-tissulaire de l'inflammation et de la fibrose." Thesis, Poitiers, 2015. http://www.theses.fr/2015POIT1405/document.
Full textAbstract:
En préservation-transplantation rénale, l’ischémie-reperfusion (IR) induit inflammation, fibrose, dysfonction et perte du greffon. Les événements d’IR sont de mieux en mieux identifiés, mais leurs complexité limite prédiction et thérapeutique. A partir d’une analyse bibliographique détaillée, nous proposons un modèle par agents de la réponse rénale aux lésions d’IR au niveau cellulaire/tissulaire, réalisé avec l'outil de modélisation NetLogo.Dans un premier temps, nous développons un modèle dynamique de l’oxygénation du cortex rénal, avec apport et diffusion de l’oxygène (O2), et consommation dépendant de la filtration. Nous adaptons ce modèle à l’état stationnaire pour l’O2, puis nous couplons les niveaux de PO2 à l'état énergétique (ATP) des cellules épithéliales et endothéliales (avec voies aérobie et anaérobie). Le statut de viabilité cellulaire est lié au niveau d'ATP, aboutissant à une représentation semi-phénoménologique de la réparation/survie vs apoptose/nécrose. Enfin, nous explorons le destin cellulaire et tissulaire lors d’IR simulées, avec l’ajout progressif d’éléments clefs de l’inflammation (invasion tissulaire par leucocytes, signaux lésionnels, phagocytose) et de la fibrose (fibroblastes, collagène). L’évolution du modèle vers la résolution de l’inflammation/régénération du tissu ou vers la fibrose tissulaire est observée selon les conditions imposées (durée/intensité, ischémie vs hypoxémie).Cette construction constitue le premier modèle des effets de l’oxygénation sur la dynamique cellulaire-tissulaire de l’inflammation-fibrose rénale en réponse à l’IR. A terme, elle permettra d'aborder clinique et thérapeutique de la conservation-transplantation rénaleIn renal preservation-transplantation, ischemia-reperfusion (IR) causes graft inflammation and fibrosis, dysfunction and loss. Events involved in IR injury grow identified, but their intricacy hampers prediction and therapeutics. Based on a detailed bibliographical analysis, we propose an Agent-Based Model of renal response to IR injury at cell and tissue levels, created with the modeling tool NetLogo.First, we develop and validate a dynamic model of the oxygenation of the renal cortex, featuring blood perfusion, oxygen diffusion, and oxygen consumption (driven by sodium filtered load and transport). We then adapt this model to oxygen steady-state, and PO2 level is coupled to energetic status (ATP) in epithelial and endothelial cells (aerobic and anaerobic pathways). Cell viability is coupled to ATP level, leading to a semi-phenomenological representation of repair/survival versus apoptosis/necrosis. Finally, we explore (and verify) cell and tissue fate during simulated IR sequences, with the gradual addition of key elements of inflammation (leukocytes infiltration, injury signals, phagocytosis) and fibrosis (fibroblasts, collagen). Model evolution toward the resolution of inflammation/tissue regeneration or toward tissue fibrosis is observed along imposed conditions (duration/intensity, ischemia vs hypoxemia). Results are compared to experiments from our laboratory.This construction is the first model of the effects of oxygenation on cell-tissue dynamics during renal inflammation-fibrosis response to IR. Ultimately, it will allow to address clinical and therapeutic aspects of renal transplantation and conservation
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Pelé, Thomas. "Étude des effets potentiels du récepteur MerTK sur le développement des lésions liées à une ischémie/reperfusion rénale chez le rat." Thesis, Poitiers, 2019. http://www.theses.fr/2019POIT1404.
Full textAbstract:
L'ischémie reperfusion se caractérise par deux phases distinctes : une cessation puis un retour de l’apport sanguin et peut se produire dans certaines situations pathologiques et lors de la transplantation d’organes. Cette séquence d’évènements peut induire la mort cellulaire, la formation de débris cellulaires et de microparticules. Les corps apoptotiques et les microparticules se caractérisent par l’exposition de la phosphatidylsérine sur le feuillet externe de leur membrane. Les cellules lésées suite à l’ischémie reperfusion entraînent, par le relargage de cytokines/chimiokines, l’activation de l’inflammation et le recrutement de leucocytes, tel que les macrophages. Les macrophages permettent l’élimination par phagocytose des débris cellulaires et des microparticules. Il a été établi précédemment que le récepteur tyrosine kinase MerTK, exprimé par plusieurs types cellulaires dont les macrophages, joue un rôle majeur dans la phagocytose. En effet, l’interaction du récepteur MerTK avec son ligand, la protéine S, permet la formation d’un pont entre le macrophage et les phosphatidylsérines exposées par les corps apoptotiques et les microparticules. MerTK contribue aussi à une régulation négative de l’expression de certaines molécules pro-inflammatoires impliquées dans le recrutement leucocytaire. L’objectif de notre étude est de caractériser le rôle de MerTK dans le développement des lésions induites par une ischémie reperfusion rénale mais aussi dans la réparation post-ischémique. Nous avons utilisé un modèle de rats RCS (Royal College of Surgeons) caractérisés par un MerTK défectueux en raison d’une mutation naturelle dans le gène MerTK. La simulation de l’ischémie reperfusion rénale s’effectue par le clampage de l’artère et de la veine rénale. Le sang et les reins prélevés permettent d’évaluer, via des techniques d’ELISA, de Western Blot et de dosages biochimiques, des marqueurs de la fonction et de lésions rénales, d’inflammation et de recrutement leucocytaire. Les lésions histologiques sur des coupes rénales sont mises en évidence par les colorations HES-PAS, et la localisation ainsi que la quantification du recrutement leucocytaire ont été évaluées par la technique d’immunohistochimie. Nous avons par ailleurs utilisé la technique de cytométrie en flux pour quantifier les microparticules d’origine plaquettaires, endothéliales et leucocytaires dans le plasma. Enfin, nous avons étudié le rôle possible de MerTK dans la phagocytose in vitro, par co-incubation de corps apoptotiques avec des monocytes/macrophages, provenant de sang de rats RCS déficients en MerTK ou de rats contrôles exprimant normalement ce récepteurIschemia reperfusion is characterized by two distinct phases: a cessation then a return of blood supply and may occur in some pathological situations as well as during organ transplantation. This sequence of events can induce cell death, formation of cell debris and microparticles. Apoptotic bodies and microparticles are characterized by the exposure of phosphatidylserine on the outer membrane bilayer. Ischemia reperfusion-induced cell damage lead to the activation of inflammation and to leukocyte recruitment through the release of cytokines/chemokines. Recruited macrophages may phagocyte cellular debris and microparticles. It has previously been established that the MerTK tyrosine kinase receptor, expressed by several cell types including macrophages, plays a major role in the phagocytosis process. The vitamin K-dependent anticoagulant factor Protein S is the MerTK receptor ligand. It binds by its C-terminus to MerTK receptor on the surface of macrophages and by its N-terminus to phosphatidylserins exposed by apoptotic bodies and microparticles bridging thereby the phagocytes (macrophages) to the substrate (phosphatidylserine exposing bodies). The objective of our study is to characterize the role of MerTK in both the development of lesions induced by renal ischemia reperfusion and in post-ischemic repair. We used a model of RCS (Royal College of Surgeons) rats characterized by a defective MerTK due to a natural mutation in the MerTK gene. Simulation of renal ischemia reperfusion is performed by clamping the artery and renal vein. The blood and kidneys are collected and, using ELISA, Western Blot and biochemical assays, markers of kidney function and lesions, inflammation and leukocyte recruitment are determined. Histological lesions on renal sections are monitored by HES-PAS staining, and the location and quantification of leukocyte recruitment were assessed by immunohistochemistry technique. We also used flow cytometry to quantify microparticles of platelet, endothelial and leukocyte origin in plasma. Finally, we studied the possible role of MerTK in phagocytosis in vitro, by co-incubation of apoptotic bodies with monocytes/macrophages, derived from the blood of MerTK-deficient RCS rats or control rats normally expressing this receptor. Our work has made it possible to develop a technique for detecting microparticles by double labelling, with an antibody specific to cell origin and annexin V, a molecule that marks all microparticles by binding to phosphatidylserine. The quantification of these microparticles shows an increase, post-surgery, of platelet, endothelial and leukocyte origin. The measurements of creatinine, a marker of renal function, as well as those of inflammatory markers and histological lesions did not show significant differences between any of the renal ischemia reperfusion groups. Nevertheless, macrophage infiltration 3 days after ischemia reperfusion seems more important in RCS rats than in control rats. In addition, in vitro phagocytosis did not show any significant difference between RCS rats and their control. Our study suggests minimal involvement of the MerTK receptor in the development and repair of lesions during a sequence of renal ischemia reperfusion. Nevertheless, this work has enabled us to characterize and quantify the microparticles generated following renal ischemia reperfusion by techniques that could subsequently be used in the evaluation of biomarkers of renal lesions
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Mamou, Zahida. "Aggravation des lésions d’ischémie myocardique par la levobupivacaïne : étude chez le porc : Effets des émulsions lipidiques ? : protection pharmacologique des lésions d’ischémie / reperfusion." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10129.
Full textAbstract:
L'ischémie myocardique est caractérisée par la survenue de désordres ioniques et métaboliques responsables de la perte de l'intégrité structurale et fonctionnelle cellulaire, notamment au niveau des mitochondries et, en conséquence, de l'altération de l'activité électromécanique cardiaque. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés : 1) à l'étude des lésions d'ischémie-reperfusion (I/R) et des moyens pharmacologiques de cardioprotection avec amlodipine (antagoniste calcique), perindorpilate (Inhibiteur de l'enzyme de conversion). Après avoir mis en évidence les différentes altérations électrophyiologiques, hémodynamiques, structurales et fonctionnelles mitochondriales induite par un épisode d'I/R, les molécules précédemment citées sont administrées seules ou en association, en bolus IV, avant l'induction de l'ischémie myocardique par ligature de l'artère interventriculaire antérieure dans sa partie distale et à une minute seulement après la reperfusion (Etude I, n=36 porcelets domestiques) ; 2) à la cardiotoxicité aigue d'un anesthésique local en l'occurrence la lévobubivacaine à la suite d'une injection intravasculaire (IV). Cette toxicité a été évaluée dans deux situations distinctes : circulation coronaire préservée ou ischémie myocardique. Ces deux situations permettent de « mimer » respectivement une intoxication à la levobupivacaïne chez un sujet sain ou coronarien ; 3) à l'effet bénéfique éventuel des émulsions lipidiques (Intralipid®) dans les mêmes conditions expérimentales. Les émulsions lipidiques ont été administrées quelques minutes après l'injection (IV) de la levobupivacaïne (Etude II, n=48 porcelets domestiques). Ces études ont été menées, in vivo, sur des porcs anesthésiés et ventilés. Les paramètres électrophysiologiques et hémodynamiques ont été déterminés tout au long de l'expérimentation à des intervalles réguliers. A la fin des expériences, les animaux ont été euthanasiés et des fragments de ventricule gauche ont été prélevés pour l'évaluation structurale cellulaire et fonctionnelle mitochondrialeMyocardial ischemia is characterized by the development of ionic and metabolic disorders that result in the loss of the structural and functional cellular integrity, especially within mitochondria and, consequently, in alterations of cardiac electromechanical activity. In the context of this thesis, the following aspects have been investigated: (1) ischemia-reperfusion (I/R) lesions and pharmacological measures of cardioprotection involving the calcium antagonist amlodipine, and the converting enzyme inhibitor perindorpilate. After describing the various electrophysiological, hemodynamic, and mitochondrial (both structural and functional) alterations induced by I/R, amlodipine and perindorpilate were administered either alone or combined, via a bolus IV injection, prior to a distal ligation of the anterior interventricular artery, and then one minute after reperfusion (Study II; n = 36 domestic piglets); (2) the acute cardiotoxicity of the local anesthetic levobupivacaine following an IV injection. Cardiotoxic effects were evaluated in two distinctive situations: preserved coronary circulation and experimental myocardial ischemia. Using both situations allows for mimicking levobupivacaine overdose in a healthy patient or a patient with coronary disease, respectively; (3) the possibly beneficial effect of lipid emulsions (Intralipid®) in both experimental conditions. Lipid emulsions were administered a few minutes following the IV injection of levobupivacaine (Study II, n=48 domestic piglets). These investigations were conducted in vivo on piglets anesthetized and ventilated. Electrophysiological and hemodynamic parameters were measured at given intervals throughout the study. At the end of the study, the animals were sacrificed and tissue samples of the left ventricles were withdrawn to measure the structure and function of mitochondria
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Rossard, Ludivine. "Evaluation précoce et tardive des lésions du rein soumis à différentes conditions expérimentales d'ischémie reperfusion : étude dans un modèle pré-clinique chez le porc Large White." Poitiers, 2010. http://www.theses.fr/2010POIT1403.
Full text
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Sehnine, Mohammed. "Implication du récepteur ST2 de l'alarmine interleukin-33 dans le phénomène d'ischémie/reperfusion rénale : étude de l'influence d'un environnement hyperglycémique." Thesis, Poitiers, 2016. http://www.theses.fr/2016POIT1407.
Full textAbstract:
La transplantation rénale (TR) est la stratégie thérapeutique de choix pour les insuffisances rénales terminales. L'utilisation de greffons de donneurs à critères étendus, tels les sujets diabétiques, est devenue une nécessité face à la pénurie de greffons, malgré le risque accru de dysfonction du greffon. L'ischémie/reperfusion (I/R) est une étape inhérente à la TR. Le diabète est un facteur de risque pour le développement de lésions rénales aiguës mais les mécanismes d'action mis en jeu restent à élucider. Il existe peu de données expérimentales sur les conséquences délétères du diabète sur les lésions d'I/R rénales. Nous avons fait l'hypothèse que l'IL-33, en tant qu'alarmine, joue un rôle clé au carrefour qui lie l'hyperglycémie à l'I/R.L'objectif de ce travail a été d'étudier l'effet de la délétion du récepteur ST2 de l'IL-33 sur les lésions d'I/R rénales dans un contexte hyperglycémique. Nous avons utilisé un modèle d'I/R rénale chez des souris transgéniques dépourvues du récepteur ST2. Le diabète type 1 a été induit par la streptozotocine. Nous avons démontré que la délétion du récepteur ST2 a un effet néphroprotecteur en situation euglycémique, suggérant un effet exacerbateur de l'IL-33 sur les lésions d'I/R rénales. Cette protection rénale a été perdue en condition hyperglycémique. L'ensemble de ces résultats suggère que l'IL-33, en tant qu'alarmine, a des effets différentiels en fonction de l'environnement hyperglycémique. Sur le plan clinique, compte tenu de l'impact néfaste du diabète sur le rein, nos résultats conduisent à proposer d'étudier la place d'IL-33 dans l’inflammation chronique associée au diabète et de ses conséquences sur la fonction rénaleRenal transplantation (RT) is the therapeutic strategy of choice for end-stage renal failure. The use of graft from extended criteria donors, including patients with diabetes, has become mandatory to cope with the shortage of grafts, despite an increased risk of graft dysfunction. Ischemia reperfusion (I/R) is a key step in RT. Diabetes is a risk-factor for the development of acute kidney injury (AKI), which mecanisms are not fully elucidated. Moreover, there are few experimental data on the deleterious effects of diabetes on ischemic AKI. We hypothesized that IL-33, as an alarmin, plays a key role at the crossroads linking hyperglycemia to I/R injury.The objective of this work was to study the effect of the deletion of the ST2 receptor of IL-33 on I/R injury in the context of hyperglycemic environment. We thus used a renal I/R model in transgenic mice lacking the IL-33 receptor (ST2). Type 1 diabetes was induced by streptozotocin. We demonstrated that the deletion of ST2 has a renal protective effect in euglycemic conditions, suggesting an exacerbating effect of IL-33 in renal I/R injury. The protective effect induced by the absence of ST2 was lost in hyperglycemic conditions. Taken together, these findings indicate that IL-33 exerts differential effects depending on hyperglycemia. Clinically, given the deleterious impact of diabetes on the kidney, our results lead to propose to further study the place of IL-33 in chronic inflammation associated with diabetes and its effects on renal function
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Ben, Abdennebi Hassen. "Optimisation de la viabilité du greffon hépatique de rat : étude sur le modèle de foie isolé perfusé." Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO1T046.
Full text
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Jouan, Marie-Gabrielle. "Protection du système cardiovasculaire au cours des phases aiguë et chronique de la reperfusion post-ischémique : hème-oxygénase-1 et resvératrol." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2008. http://www.theses.fr/2008GRE10279.
Full textAbstract:
Le présent travail concerne l'étude des mécanismes de protection cardiovasculaire au cours des phases aiguë et chronique de la reperfusion post-ischémique chez le rat. Dans une première partie nous avons évalué l'effet du resvératrol (RSV) sur l'induction de l'Hème oxygénase-l (HO¬1), sur un modèle de cœur isolé perfusé de rat. Nous avons montré qu'un traitement au resvératrol (4mg/kg/j ; 4 semaines) par gavage améliorait non significativement les différents paramètres hémodynamiques cardiaques relevés pendant la reperfusion sur un modèle de cœur isolé perfusé ex-vivo. Cependant nous n'avons pas pu mettre en évidence de lien d'induction entre le RSV et HO-l dans les échantillons cardiaques. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons observé les effets d'une inhibition compétitive de HO-l (ZnPPIX) durant la phase aiguë de la reperfusion sur un modèle de ligature coronaire gauche in-vivo chez le rat. En plus d'une dégradation importante de la fonction vasculaire, la compliance du ventricule gauche est apparue également altérée 7 jours après la reperfusion. Au cours de la dernière partie, nous avons observé qu'une inhibition compétitive de HO-l (SnMP) dans la phase précoce du post-infarctus provoquait une diminution des capacités contractiles du myocarde au cours du développement de l'insuffisance cardiaque, ainsi qu'une dégradation importante de la compliance passive ex-vivo du ventricule gauche. Alors qu'un traitement nutritionnel au RSV sur huit semaines après la reperfusion, améliore considérablement ces deux paramètresThe present report refers to the study of the mechanisms underlying the cardiovascular protection during the acute and chronic phases of post-myocardial infarction in the rat. The tirst step of 0 study has consisted in the evaluation of the effects of resveratrol (RSV) on the induction of Hemoxygenase-l cardiac expression in the rat. Our results show that an oral chronic pretreatment witl RSV (4mg/kg/day; 4 weeks) improves, although unsignificantly, a11 hemodynamic variables assessej during post-ischemic reperfusion of isolated perfused hearts. Converse1y, no induction of HO-: expression was made obvious in cardiac tissues after the treatment with RSV. Ln the second part 0 our study, we have investigated the effects of HO-l inhibition (ZnPPIX) during the acute phase 0 cardiac post-ischemic reperfusion in an in vivo model oftemporary left coronary artery ligation in th~ rat. Under our experimental conditions, HO-l inhibition worsened post-ischemic endothelia dysfunction, and altered left ventricular passive compliance assessed ex vivo 7 days after surgery. Il the last part of our study, we have demonstrated that HO-l inhibition (SnMP) during the early phasl after myocardial infarction in our experimental in vivo model, reduces cardiac performances durinJ the subsequent development of heart failure, and significantly deteriorates left ventricular passivi compliance. Ln contrast, a chronic 8 week pretreatment with resveratrol considerably improves thesl pathophysiological manifestations
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Ferhat, Maroua. "L'alarmine IL-33, un médiateur clé des phénomènes d'ischémie-reperfusion rénale mettant en jeu les cellules iNKT." Thesis, Poitiers, 2017. http://www.theses.fr/2017POIT1405/document.
Full textAbstract:
Le syndrome d'ischémie-reperfusion (IR), inhérent à la transplantation rénale, est caractérisé par un infiltrat leucocytaire important et des lésions tissulaires graves dont les signaux initiateurs restent à ce jour peu décrits. Postulant que la libération d'alarmines par les cellules en nécrose est décisive dans ce processus, l'objectif principal du présent travail a été d'étudier la contribution de l'alarmine IL-33 dans la genèse des lésions tissulaires dans un modèle murin d'IR rénale. Nos résultats montrent que l'IL-33 est rapidement libérée du rein après IR comme protéine circulante, dès une heure de reperfusion. Les souris IL-33gt/gt, déficientes en IL-33, sont moins sensibles aux lésions induites par l’IR, comme l'attestent le maintien de la fonction rénale et des lésions histologiques atténuées avec un recrutement de polynucléaires neutrophiles (PNN) diminué par rapport aux souris contrôles. Ceci est associé à la perte du recrutement de cellules iNKT productrices d'IFN-γ/IL-17A. Parallèlement, les souris Jα18KO, déficientes en cellules iNKT et protégées contre les lésions d'IR, possèdent également des niveaux élevés d'IL-33 circulante. Nous proposons donc que l'IL-33 endogène contribue aux lésions d'IR en favorisant le recrutement de cellules iNKT, conduisant ainsi à un recrutement amplifié de PNN au niveau du rein lésé. Notre étude, en identifiant l'alarmine IL-33 comme un médiateur précoce de la réponse immunitaire innée induite par l'IR rénale, mettant en jeu les cellules iNKT, contribue à la compréhension des mécanismes impliqués dans la genèse des lésions associées à la greffe rénale et permet de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiquesIschemia-reperfusion (IR) injury in renal transplantation is characterized by leukocyte infiltration and tissue damage. However, the signals that initiate these events remain poorly understood. Assuming that alarmin release by necrotic cells during IRI is critical, the main objective of the present study was to investigate the role of alarmin IL-33 in kidney injury using a mouse model of renal IR. We observed release of IL-33 shortly after kidney IR concomitantly with an increase in plasma levels of IL-33 within one hour of reperfusion. IL-33 deficient mice (IL-33gt/gt) exhibited reduced renal IR-induced injury, as attested by function preservation, reduced histological change and attenuation of neutrophil recruitment compared to control mice. This was associated with the loss of IFN-γ/IL-17A-producing iNKT cell recruitment. In the meantime, iNKT cell-deficient (Jα18KO) mice, also protected against IRI, have increased levels of circulating IL-33.These findings lead us to propose that endogenous IL-33 contributes to kidney IRI by promoting iNKT cell recruitment and cytokine production, thereby promoting amplified neutrophil recruitment to the injured kidney. The present study identifies the nuclear alarmin interleukin (IL)-33 as an important and early mediator of innate immune response, involving iNKT cells, following experimental kidney ischemia-reperfusion in mice. Our findings contribute to a better understanding of IR-induced injury and may lead to new therapeutic insights into renal-induced injury associated with renal transplantation
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Vigneron, François. "Etude de la signalisation intracellulaire de la cardioprotection vis-à-vis des lésions d'ischémie-reperfusion : implication de GSK-3β, de la voie WNT et de la voie mTOR." Thesis, Bordeaux 2, 2010. http://www.theses.fr/2010BOR21759/document.
Full textAbstract:
L’infarctus du myocarde, problème majeur de santé publique, est caractérisé par une nécrose cardiomyocytaire. Des séries d’occlusions-reperfusions courtes, réalisées avant l’ischémie (Préconditionnement (PréC) ischémique) ou au moment de la reperfusion (Postconditionnement (PostC) ischémique), protègent le coeur contre des lésions d’ischémie-reperfusion (IR). Les mécanismes intracellulaires impliqués restent obscurs. Nous avons étudié la signalisation intracellulaire du PréC et du PostC, et la cardioprotection qui en découle, sur un modèle de coeur isolé perfusé de souris. Le PréC ischémique peut être mimé par une activation directe du canal potassique mitochondrial ATP dépendant (mitoKATP), entraînant la mise en place d’une boucle d’auto-amplification incluant l’activation d’Akt, l’inhibition de GSK-3β et l’ouverture du mitoKATP. Cette réponse est liée à la production modérée d’espèces dérivées de l’oxygène par le mitoKATP et aboutie à une cardioprotection. La voie de développement Wnt est capable de moduler le PréC via GSK-3β. La voie de survie mTOR, cible de GSK-3β est aussi impliquée et pourrait induire des modifications traductionnelles lors de la réponse adaptative à l’IR. Le PostC ischémique peut également être mimé par activation directe du mitoKATP lors de la reperfusion, engendrant une protection du coeur et la mise en place d’une boucle d’auto-amplification similaire à celle du PréC, comprenant Akt, GSK-3β et le mitoKATP. Le PostC est dépendant de GSK-3β, mais contrairement au PréC, il n’impliquerait pas les voies Wnt et mTOR. Cette étude est la première démontrant que le PréC implique les voies de survie mTOR et de développement Wnt avec un rôle central de GSK-3βMyocardial infarction is a major problem of public health, whose prognosis is related to the extent of the infarcted territory. Transient episodes of ischemia/reperfusion before ischemia (ischemic PreConditioning (PreC)), or at the onset of reperfusion (ischemic PostConditioning (PostC)) confer myocardium resistance to lethal ischemia. However the exact mechanism of PreC and PostC remains obscure. Our objectives were to examine signaling events during PreC and PostC and their effects on cardioprotection in an isolated mouse heart model. We provide evidence that pharmacological PreC by direct activation of mitoKATP, like ischemic PreC, involve an amplification loop involving ROS production and resulting in a sustained down-regulation of GSK-3β via Akt activation and a constant opening of mitoKATP. The mTOR pathway is a target of this loop and participates to cardioprotection. Disruption of Wnt pathway by sFRP1 modulates this loop inducing GSK-3β activation. This is the first evidence that PreC involves both a pro-survival mTOR pathway and an embryonic developmental Wnt pathway targeting GSK-3β. During ischemic and pharmacological PostC, the same amplification loop is activated, including Akt, GSK-3β and the mitoKATP. Unlike PreC, PostC did not induce the mTOR survival pathway: neither phosphorylation of mTOR nor of its targets p70S6K and 4E-BP1 were observed. However, cardiac overexpression of a Wnt antagonist, impairing PreC through GSK3-β, was unable to abolish cardioprotection afforded by PostC. PostC signaling differs from the preC pathway. Despite these discrepancies, GSK-3β plays a key role in both types of cardioprotection
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Joubert, Michaël. "Diabète et remodelage cardiaque : approches physiopathologiques et mécanistiques." Caen, 2016. http://www.theses.fr/2016CAEN3164.
Full textAbstract:
Le diabète de type 2 connait une croissance épidémique partout dans le monde et cette pathologie métabolique est associée à une augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire. L’hyperglycémie chronique favorise le développement de la maladie athéromateuse, notamment coronarienne, mais également une atteinte directe du myocarde (cardiomyopathie diabétique). Les mécanismes impliqués dans les effets délétères du diabète sur le cœur ne sont pas encore parfaitement élucidés. A l’aide d’un modèle expérimental de diabète induit par la streptozotocine, nous avons exploré l’impact du diabète, et plus spécialement de la variabilité glycémique, sur les lésions d’ischémie-reperfusion ainsi que l’impact précoce du diabète sur la survenue de la cardiomyopathie diabétique. Grâce à un modèle murin de diabète lipo-atrophique, nous avons également étudié les mécanismes impliqués dans la cardiomyopathie diabétique et notamment les conséquences de la glucotoxicité. Parallèlement à ces travaux, une étude méthodologique a évaluée la reproductibilité de l’IRM cardiaque préclinique, principal outil d’exploration utilisé pour nos travauxType 2 diabetes is growing epidemic worldwide and this metabolic disease is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Long term hyperglycemia is involved in the development of atherosclerosis, especially in coronary arteries, but diabetes also causes direct myocardial abnormalities (diabetic cardiomyopathy). The mechanisms involved in the deleterious effects of diabetes on the heart are not yet fully explained. Using a rodent models with streptozotocin-induced diabetes, we explored the impact of diabetes, especially glycemic variability, on ischemia-reperfusion injury and the early impact of diabetes on the occurrence of diabetic cardiomyopathy. In addition, using a mouse model of lipo-atrophic diabetes, we also studied the mechanisms involved in diabetic cardiomyopathy and in particular the consequences of glucotoxicity. Parallel to this work, a methodological study evaluated the reproducibility of cardiac MRI in rodents, the main exploration tool for our work
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Amrouche, Lucile. "Implication de miR-146a en physiopathologie rénale." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB105.
Full textAbstract:
Les microARNs (miARN) sont de petits ARN régulant l’expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. Ils sont impliqués dans la régulation de nombreux processus biologiques nécessaires au fonctionnement cellulaire, comme le contrôle de la réponse à l’inflammation. Dans ce travail, nous avons évalué l’implication des miARN dans la réponse tubulaire rénale à l’inflammation. Au cours d’un premier travail nous avons étudié par une approche globale le profil d’expression des miARN dans des cellules tubulaires proximales de la lignée HKJ2 exposées à des cytokines pro-inflammatoires. Nous avons ainsi identifié la forte induction de miR-146a en réponse au stimulus inflammatoire. Nous avons ensuite mis en évidence in vitro que l’induction de miR-146a par l’IL-1β dans les cellules HK-2 est secondaire à l’activation de la voie NF-κB, constitue un rétrocontrôle négatif de cette voie et régule l’expression de CXCL8 en aval. In vivo, l’étude du phénotype des souris invalidées pour miR-146a dans un modèle d’agression tubulaire rénale où l’inflammation joue un rôle significatif a mis en évidence une aggravation des lésions tubulaires, de l’infiltrat inflammatoire et de la fibrose interstitielle en réponse à l’ischémie-reperfusion. Le blocage de la signalisation induite par CXCL8 par la réparixine, un inhibiteur du récepteur de CXCL8 (CXCR1), permet de limiter le développement des lésions induites par l’ischémie-reperfusion chez les souris miR-146a-/-. Dans un second travail nous avons exploré le phénotype rénal des souris invalidées pour miR-146a, connues pour développer une auto-immunitéIndependently of its cause, acute kidney injury leads to the development of tubular injury and interstitial inflammation that need to be controlled to avoid fibrosis development. We hypothesized that microRNAs (miRNAs) are involved in the regulation of the balance between lesions and adaptive repair. Using HK2 human proximal tubular epithelial cells, we studied in vitro the response to pro-inflammatory cytokines and the regulation of miR-146a. We explored its targets in HK2 cells after stimulation by IL-1β. In vivo we explored the effect of unilateral renal ischemia-reperfusion injury (IRI) in wild-type or miR-146a invalidated mice. In pro-inflammatory conditions, we identified miR-146a to be transcriptionally upregulated by ligands of the interleukin-1-toll-like receptor signaling in HK2 cells. IL-1β treatment induced miR-146a expression in a time- and concentration-dependent manner through the activation of NF-κB, as confirmed by siRNA and luciferase reporter vector experiments. MiR-146a acted as a negative feedback regulator of this critical pathway by targeting IRAK1, thus decreasing CXCL8/CXCL1 expression by injured tubular cells. In vivo, miR-146a was found to be induced in response to renal IRI in a mouse model of renal unilateral IRI seven days after the injury. In human, miR-146a was found to be induced in the renal allograft of patients who experienced acute tubular necrosis early after transplantation as compared to patients with normal allograft biopsy results (P<0.05). Mir-146a levels were also increased in urine samples collected ten days after renal transplantation in recipients of a deceased donor kidney as compared to recipients of a living donor kidney (P<0.01). In situ hybridization localized up-regulated miR-146a mostly in tubular cells after IRI. Fourteen days after unilateral IRI, miR-146a-/- mice had greater tubular injury, inflammatory infiltrate and fibrosis compared with wild-type mice. Inhibition of the CXCL8/CXCL1 signaling using reparixin, a CXCR2 inhibitor, prevented the development of tubular injury, inflammation and fibrosis after IRI in miR-146a-/- mice. In conclusion, these results highlight miR-146a as a key mediator of the renal response to injury by limiting the consequences of inflammation, a key process in the development of acute and chronic kidney diseases
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Noll, Éric. "Ischémie-reperfusion musculaire squelettique expérimentale : place de la lactatémie capillaire dans le monitorage de la reperfusion et transposition au modèle intestinal." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ006/document.
Full textAbstract:
Les objectifs de ce travail expérimental étaient : 1. Évaluer la place de la lactatémie capillaire comme dispositif de monitorage de l’ischémie et de la reperfusion tissulaire. 2. Comparer le suivi local du taux de lactate, au niveau du compartiment ischémié, par rapport au taux systémique du lactate lors des l’ischémie de membre, l’ischémie intestinale ainsi que durant le choc hémorragique. La mesure capillaire du taux de lactate pourrait permettre: 1. d’affirmer l’existence d’une ischémie tissulaire régionale. Le taux systémique du lactate ne permet ce diagnostic, 2. de confirmer l’efficacité d’une reperfusion au niveau d’un membre préalablement ischémique tandis que la mesure systémique des lactates ne le permet pas. L’affirmation de l’efficacité de la reperfusion et de sa constance, par une mesure aussi simple que la lactatémie capillaire compartimentale représente une avancée majeure en comparaison avec les autres méthodes existantes. La mesure capillaire du taux de lactate systémique dans une situation d’hypoperfusion par choc hémorragique n’est pas associée à augmentation du taux de lactate intra-musculaireOur objectives for this experimental work were: 1. Assessment of capillary lactate for tissue ischemia and reperfusion monitoring. 2. Compare the local and systemic capillary lactate time course during compartmental ischemia insults like limb ischemia, intestinal ischemia or during hemorrhagic shock. The capillary measurement of the lactate in IR could be interesting for: 1. Assessing a limb or intestinal tissue ischemia. On the opposite, the systemic measurement could not assess this diagnosis. 2. Assessing the efficiency of a limb reperfusion. On the opposite, the systemic measurement could not assess this diagnosis. The systemic capillary lactate measurement during haemorrhagic shock related hypo perfusion could not be associated with an increase in intra muscular lactate
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Sebbag, Laurent. "De l'agression biologique à l'adaptation métabolique : déterminisme cellulaire de l'étendue de la nécrose myocardique." Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO1T256.
Full text
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Gory, Benjamin. "Caractérisation IRM d’un modèle murin d’ischémie-reperfusion cérébrale induit par cathétérisme de l’artère cérébrale moyenne et évaluation du post-conditionnement à la Cyclosporine A." Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSE1208/document.
Full textAbstract:
La reperfusion complète et précoce est le moyen le plus efficace pour limiter l'extension de l'infarctus cérébral et les séquelles neurologiques. Le traitement de l'infarctus cérébral a été révolutionné par la thrombectomie mécanique intra-artérielle en permettant une recanalisation dans plus de 70% des cas et une réduction significative de la morbidité comparativement à la thrombolyse seule pour le territoire carotidien. Le pronostic des occlusions basilaires reste dramatique et aucun essai n'a démontré le bénéfice de l'approche intra-artérielle à l'heure actuelle. Dans la première partie du travail, nous avons réalisé une méta-analyse sur la thrombectomie par «stent-retriever» des occlusions basilaires, à partir des résultats publiés dans MEDLINE entre novembre 2010 et avril 2014: recanalisation angiographique (TICI≥2b)=81% (IC 95%: 73-87); hémorragie cérébrale symptomatique à 24 heures=4% (IC 95%: 2-8); évolution neurologique favorable (mRS≤2 à 3 mois)=42% (IC 95%: 36-48); mortalité=30% (IC 95%: 25-36). L'approche intra-artérielle ouvre une nouvelle ère thérapeutique, cependant un modèle animal adapté et pertinent est nécessaire pour l'évaluation pré-clinique. Dans la deuxième partie du travail, nous avons caractérisé l'évolution spatio-temporelle précoce de l'infarctus par IRM multimodale dans un modèle d'ischémie cérébrale focale transitoire réalisé par occlusion sélective intra-artérielle de l'artère cérébrale moyenne chez le rat adulte. Une occlusion complète de l'artère cérébrale moyenne proximale était observée dans 75% des 16 rats opérés, et un mismatch diffusion/perfusion dans 77% des cas. Le volume ischémique durant l'occlusion artérielle, définie sur la séquence de diffusion, était de 90±64 mm3 et de 57±67 mm3 à 24 heures sur la séquence T2. La recanalisation artérielle s'associe à une reperfusion tissulaire dans 36% des cas. L'hypoperfusion persistait chez la majorité des animaux 3 heures après recanalisation. L'infarctus était de localisation cortical dans 31%, striatale dans 25%, et cortico-striatale dans 44%. Tous les animaux étaient en vie à 24 heures confirmant le caractère mini-invasif de ce modèle. Bien que la reperfusion sauve incontestablement une partie du parenchyme ischémique, elle s'accompagne également de lésions irréversibles spécifiques, dites de reperfusion, s'ajoutant aux lésions initiales. Limiter l'importance des lésions de reperfusion représente un objectif thérapeutique majeur. Dans la troisième partie, nous avons testé l'effet neuroprotecteur de la Cyclosporine A sur la réduction du volume de l'infarctus cérébral et sur le pronostic clinique. Une procédure d'ischémie reperfusion cérébrale de 60 minutes a été réalisée chez 48 animaux, puis ont été randomisés en quatre groupes (groupe témoin, pré-conditionnement, postconditionnement intraveineux et intra-artériel avec la Cyclosporine A à la dose de 10 mg/kg dans les 30 secondes suivant la reperfusion). Sur les 43 animaux inclus dans l'analyse, il n'a pas été observé de réduction du volume ischémique ni une amélioration du pronostic après injection intraveineuse ou intra-artérielle de Cyclosporine A. La Cyclosporine A ne permet pas non plus de limiter l'extension des lésions de reperfusion au sein de la zone à risque à 24 heures de la reperfusion cérébraleEarly and complete reperfusion is the most effective therapy to limit the extent of brain infarction. The treatment of acute anterior ischemic stroke has been revolutionized by the intra-arterial mechanical thrombectomy allowing a 70% recanalization rate and a significant reduction of morbidity compared with thrombolysis alone. The prognosis of basilar artery occlusion remains catastrophic, and to date any trial has demonstrated the benefit of intra-arterial approach. In the first part of the work, we conducted a systematic review and meta-analysis of all previous studies of stent retriever thrombectomy in basilar artery occlusion patients between November 2010 and April 2014: recanalization (TICI≥2b)=81% (95% CI: 73-87); symptomatic intracranial haemorrhage at 24 hours=4% (95% CI 2-8); favorable neurological outcome (mRS≤2 at 3 months)=42% (95% CI: 36-48); mortality=30%(95% CI 25-36). Intra-arterial approach opens new avenues for the developement of treatments for brain infarction, but a relevant animal model of acute ischemic stroke is required for preclinical evaluation. In the second part of the work, we evaluated the spatiotemporal evolution of cerebral ischemia by sequential multimodal MRI in a new minimally invasive model of transient focal ischemia by selective intra-arterial occlusion of the middle cerebral artery in rat. A complete occlusion of the proximal portion of the middle cerebral artery was observed in 75% of 16 operated rats, and a mismatch diffusion/perfusion in 77% of cases. Acute stroke volume during arterial occlusion was 90±64 mm3 on diffusion-weighted imaging, and 57±67 mm3 at 24 hours on T2-weighted imaging. Recanalization is associated with tissue reperfusion in 36% of cases. The hypoperfusion persisted in the majority of animals 3 hours after recanalization. Brain infarction was cortical in 31%, striatal in 25%, and corticalstriatal in 44% of cases. All animals were alive at 24 hours, confirming the minimally invasive nature of the model. Although reperfusion saves a portion of ischemic tissue, it also carries specific irreversible damage, called reperfusion injury, in addition to initial damage caused by ischemia. Limiting the size of infarction is a major objective. In the third part, we tested the neuroprotective effect of Cyclosporine A in reducing the lesion volume and functional outcome. A total of 48 adult rats underwent the intra-arterial ischemia reperfusion procedure, and were randomly assigned to four treatment groups (control, preconditioning, intravenous and intra-arterial postconditioning with Cyclosporine A). Intravenous or intra arterial injection of Cyclosporine A at reperfusion does not either reduce the volume of stroke or improve the neurological outcome. Administation of Cyclosporin A at reperfusion does not limit the extension of reperfusion injuries within the ischemic risk area at 24 hours
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Panel, Mathieu. "Étude de l'effet de nouveaux ligands de la cyclophiline D sur le pore de transition de perméabilité mitochondrial et de leur effet protecteur." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS490/document.
Full textAbstract:
Les phénomènes d’ischémie-reperfusion sont rencontrés dans plusieurs situations physiopathologiques. Le seul traitement de l’ischémie repose sur une restauration précoce du flux sanguin. Paradoxalement, la reperfusion génère des lésions supplémentaires, appelées « lésions de reperfusion », dont la mitochondrie est un acteur majeur via l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP). L’ouverture du mPTP est principalement modulée par la cyclophiline D (CypD), une protéine de la matrice mitochondriale, dont l’inhibition pharmacologique par la cyclosporine A (CsA) permet de limiter l’ouverture du pore. Cette inhibition, obtenue in vitro et in vivo, permet de réduire les lésions de reperfusion. Néanmoins, de récents essais cliniques n’ont pas permis de confirmer ce bénéfice dans le cadre de l’infarctus du myocarde, soulignant la nécessité de développer de nouveaux inhibiteurs du mPTP. Dans ce travail, nous avons étudié l’effet de nouveaux ligands de la CypD sur l’ouverture du mPTP. Ces petites molécules innovantes, de structure radicalement différente de la CsA inhibent l’ouverture du mPTP de mitochondries isolées et le dérivé le plus actif, le C31, permet une inhibition plus efficace du mPTP que la CsA. Le C31 inhibe également le mPTP au niveau cellulaire, dans des hépatocytes primaires et dans des cardiomyocytes isolés. In vivo, le C31 atteint les mitochondries hépatiques et protège le foie dans un modèle d’ischémie-reperfusion hépatique. Cependant, la stabilité métabolique du C31 ne lui permet pas d’atteindre le cœur. La poursuite du développement de ces inhibiteurs pourrait aboutir à de nouveaux candidats pour protéger les organes des lésions de reperfusionIschemia-reperfusion can occur in various pathophysiological situations such as myocardial infarction or organ transplantation. The only available treatment of ischemia relies on a timely reperfusion which paradoxically causes additional damage, so-called « reperfusion injury ». Mitochondria play a central role in this phenomenon through the opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) which extends cell death. mPTP opening is modulated by the matrix protein cyclophilin D (CypD). CypD inhibition by cyclosporin A (CsA), the most described CypD inhibitor, limits reperfusion injury in vivo. Nevertheless, recent clinical trials failed to recapitulate such protection in the context of myocardial infarction, emphasizing the urge to develop new mPTP inhibitors. Here, we investigated the effects of new CypD ligands on mPTP opening. We demonstrated that these small molecules unrelated to CsA are potent mPTP inhibitors and that the most active compound, C31, exhibited stronger mPTP-inhibiting properties as compared to CsA. C31 also inhibited mPTP opening in primary hepatocytes and isolated cardiomyocytes. In vivo, C31 reaches liver mitochondria and protects mitochondrial function in a hepatic ischemia-reperfusion model. Nevertheless, C31 metabolic stability hampers cardiac uptake of the compound. Further development of these new inhibitors might lead to interesting candidates to protect organs against ischemia-reperfusion injury
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Dalloz, Florence. "Implication des radicaux libres oxygénés dans les incidences fonctionnelles et métaboliques d'une irradiation cardiaque seule ou associée à un traitement par la doxorubicine chez le rat." Dijon, 1998. http://www.theses.fr/1998DIJOMU03.
Full text
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Cour, Martin. "Transition de perméabilité mitochondriale et syndrome post-arrêt cardiaque." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10117.
Full textAbstract:
L'arrêt cardiaque (AC), responsable de 50000 morts par an en France, est un problème de santé publique. La majorité des décès survenant chez les patients réanimés avec succès est liée à une défaillance multiviscérale associée à une réponse inflammatoire systémique définissant le syndrome post-AC. L'AC réanimé est un modèle extrême d'ischémie-reperfusion (I/R) globale à l'origine de dysfonctions mitochondriales. L'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP), inhibée par la ciclosporine A (CsA), joue un rôle déterminant dans les lésions d'I/R focales. Nous avons fait l'hypothèse que des interventions thérapeutiques prévenant l'ouverture du mPTP pourraient limiter le syndrome post-AC. Au cours de ce travail de thèse, nous avons mis au point un modèle d'AC chez le lapin et utilisé des préparations de mitochondries isolées à partir des organes vitaux pour étudier le rôle du mPTP dans la physiopathologie des défaillances d'organes post-AC. Dans un premier travail, nous avons montré que l'administration in vivo de CsA prévenait, en inhibant le mPTP au niveau du myocarde, la dysfonction cardiovasculaire post-AC. Nous avons étendu cette démonstration aux autres organes vitaux et montré ainsi des effets protecteurs mitochondriaux ubiquitaires de la CsA. Par la suite, nos travaux se sont attachés à étudier l'influence de la température corporelle sur les dysfonctions mitochondriales impliquées dans le syndrome post-AC. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement de l'AC chez l'HommeCardiac arrest (CA) is a public health with more than 50,000 sudden deaths annually in France. A majority of immediate survivors die of multiple organ failure combined with systemic inflammatory response known as the post-CA syndrome. Resuscitated CA represents a model of whole body ischemia-reperfusion (I/R) leading to mitochondrial dysfunctions. Opening of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP), which can be inhibited by cyclosporine A (CsA), play a key role in reperfusion injury after focal ischemia. We hypothesized that therapeutic intervention targeting the mPTP could prevent the post-CA syndrome. In the present work, we developed a model of CA in rabbits and we used mitochondria preparations from vital organs to study the role of the permeability transition in the pathophysiology of the post-CA syndrome. In our first study, we have determined that CsA, by inhibiting mPTP opening (in heart), prevented CA-induced myocardial dysfunction. We extended this demonstration to the other vital organs and therefore reported a ubiquitous mitochondrial protective effect of CsA. Subsequently, we have focused our research on the influence of temperature on mitochondrial dysfunction involved in the post-CA syndrome. Our experimental findings open up new therapeutic perspectives in the treatment of CA in Humans
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Al-Mawla, Ribal. "Modulation pharmacologique de la fuite calcique du réticulum sarcoplasmique au sein de cardiomyocytes soumis à l'hypoxie/réoxygénation." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1125/document.
Full textAbstract:
CONTEXTE: Au cours de l'infarctus du myocarde, l'homéostasie du calcium entre leréticulum sarcoplasmique (SR), les mitochondries et le cytosol est altérée chez lescardiomyocytes (CM) et conduit à la mort cellulaire. Les canaux de fuite de calcium sontconsidérés comme des régulateurs clés de l'homéostasie calcique réticulaire. Le translocon(TLC), un composant majeur de la machine de la traduction protéique, est un important canalde fuite calcique réticulaire.METHODES: Par des moyens optiques, nous avons d'abord évalué l'organisation spatiale etla fonction du TLC dans le SR de souris adultes CM. Dans un second temps, nous avonsinterrogé si et comment la modulation pharmacologique TLC pourrait réduire les lésionsd'ischémie/reperfusion (I/R) cardiaque dans un modèle d'infarctus du myocarde de souris.RÉSULTATS: Nos données montrent que le TLC est spécifiquement localisée dans le SRlongitudinale des CM chez la souris adulte. Nous démontrons que la puromycine (activateurpharmacologique du TLC) induit une réduction partielle des réserves de calcium dans le SRlongitudinale, alors que nous n'observons aucune altération des réserves de calcium dépendantdu récepteur ryanodine dans le SR jonctionnelle. Le préconditionnement de la souris par lapuromycine, soumis à un infarctus du myocarde, diminue significativement la zone d'infarctusde près de 30,9±6,3%. Ceci est corrélé à une diminution de l'activation des protéines proapoptotiquesmitochondriales et à une augmentation d'un mécanisme de pro-survie:l'autophagie. Nous avons également démontré que le préconditionnement de la puromycinediminue la vitesse d'augmentation du calcium dans le cytosol du CM adulte pendant la duréede l'ischémie en corrélation avec la diminution de l'activation des calpains calciques.CONCLUSIONS: Dans cette étude, nous avons caractérisé le TLC comme un canal de fuitespécifiquement situé dans le compartiment longitudinale du SR dans les CM de souris adultes.Nous avons constaté que l'activation pharmacologique de la TLC avant l'infarctus dumyocarde exerce un effet de préconditionnement sur le myocarde sans altérer les réserves de calcium dépendant de la ryanodine. Dans l'ensemble, ces résultats mettent l'accent sur les connaissances actuelles sur la dualité entre le SR jonctionnelle et le SR longitudinale et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiquesBACKGROUND: During myocardial infarction, alteration of calcium homeostasis between sarcoplasmic reticulum (SR), mitochondria and cytosol occurs in cardiomyocytes (CM) and leads to cell death. Calcium leak channels are thought to be key regulators of the reticular calcium homeostasis. Translocon (TLC), a major component of the translation machinery, is a major reticular calcium leak channel.METHODS: By the mean of photonics, we first assessed the spatial organization and the function of TLC in the SR of adult mouse CM. In a second time, we questioned if and how the pharmacological TLC modulation could reduce ischemia/reperfusion (I/R)-mediated heart injury in a model of mouse myocardial infarction.RESULTS: Our data show that TLC is specifically located in the longitudinal SR in adult mouse CM. We demonstrate that puromycin induces a partial reduction of calcium stores in the longitudinal SR, while we observe no alteration in the ryanodine receptor-dependent calcium stores in the junctional SR. Puromycin preconditioning of mouse subjected to myocardial infarction significantly decreases the infarct area by near 30.9±6.3%. This is correlated with a decrease in the activation of mitochondrial pro-apoptotic proteins and an increase of a pro-survival mechanism: autophagy. We further demonstrated that puromycin preconditioning decreases the rate of calcium increase in the cytosol of adult CM during the ischemia duration in correlation with the decreased activation of calcium-dependent calpains.CONCLUSIONS: In this study, we characterized TLC as a leak channel specifically located in the longitudinal SR compartment of adult mouse CM. We found that the pharmacological activation of TLC before myocardial infarction exerts a preconditioning effect on myocardium without altering the ryanodine-dependent calcium stores. Altogether, these findings emphasize the present knowledge on the duality between junctional and longitudinal SR in CM and open up new therapeutic perspectives
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Harhous, Zeina. "Deciphering the Interlink between STAT3 and MAPKs in Ischemia/Reperfusion and Ischemic Conditioning." Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSE1145.
Full textAbstract:
Les maladies cardiovasculaires sont une des principales causes de morbidité et de mortalité au monde. La plus courante est l’infarctus du myocarde définit pathologiquement par la mortalité cellulaire dû à une ischémie prolongée d’une partie du ventricule gauche. L'ischémie est caractérisée par un apport sanguin insuffisant causé par une obstruction d’une artère coronaire. La restauration, en clinique, du flux sanguin, appelée reperfusion, est considérée comme la méthode la plus efficace contre les dommages ischémiques. Paradoxalement, cette restauration du flux sanguin est associée à une exacerbation de la lésion tissulaire, entraînant alors des lésions d'ischémie-reperfusion (I/R). Dans le but de limiter ces lésions, le conditionnement ischémique myocardique est une avancée majeure dans le domaine de la cardioprotection. Ce protocole confère ses effets cardioprotecteurs via le recrutement de divers mécanismes endogènes suivant l’activation de deux voies intracellulaires : la voie RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase) et/ou la voie SAFE (Survivor Activator Factor Enhancer). Ces voies impliquent l'activation de différentes cascades de signalisation et de protéines kinases. En particulier, concernant la voie SAFE, le transducteur de signal et l'activateur de transcription-3 STAT3, a été identifié comme un acteur clé dans le postconditionnement ischémique (PostCI). Il est suggéré que les effets cardioprotecteurs attribués à STAT3 soient liés à ses effets en tant que facteur de transcription et en tant que régulateur de l’activité mitochondriale, mais tout n’est pas encore connu. En revanche, il est admis que STAT3 est activé par la phosphorylation ciblant les résidus tyrosine 705 et sérine 727. Dans nos travaux actuels, nous avions initialement pour objectif d’étudier les rôles cardioprotecteurs mitochondriaux de STAT3 après une I/R et un PostCI. Cependant, nous n'avons pas été en mesure de détecter STAT3 dans les mitochondries de cardiomyocytes adultes de souris, dans des conditions basales et de stress, en utilisant différentes approches. Fait intéressant, nous avons montré une localisation exclusive de STAT3 dans les myocytes cardiaques adultes, le long des tubules T, et nous avons mis en évidence les inconvénients des techniques précédemment utilisées.Outre les rôles putatifs de STAT3 dans les mitochondries, nous avons ciblé ses effets dans la signalisation et la génomique au cours de l'I/R et du PostCI. Nous avons tout d’abord cherché à déterminer, pendant l’I/R et le PostCI, la cinétique temporelle d’activation de STAT3 et des autres kinases de la voie RISK, notamment Akt et les MAPK ERK1 / 2, JNK et p38. En outre, nous avions pour objectif d’étudier les liens entre les voies SAFE et RISK en déchiffrant les liens entre STAT3 et les kinases RISK au cours du PostCI. Nous avons montré qu’après une ischémie et un temps court de reperfusion, STAT3 et ERK1/2 sont activés, et que l’utilisation d’un PostCI active d’autant plus STAT3 en induisant exclusivement la phosphorylation de sa tyrosine. Nous avons également montré que l’interconnexion entre les voies SAFE et RISK, dans le protocole PostCI utilisé, se fait par STAT3 et ERK1/2. À partir de ces résultats, nous nous sommes dirigés vers la génomique grâce à laquelle nous avons étudié l'activité de STAT3 au cours de l'IPoC. À cet égard, nous avons montré que STAT3 est impliqué dans la régulation de la réponse inflammatoire au cours de la PostCI. Dans l’ensemble, cette étude présente une approche globale des fonctions mitochondriales, de signalisation et génomiques de STAT3 dans le contexte de la protection cardiaqueCardiovascular diseases are leading causes of morbidity and mortality worldwide. Among the mostly prevailing cardiovascular diseases is myocardial infarction, which is pathologically defined as myocardial death due to a prolonged ischemia. Ischemia is an insufficient supply of blood caused by a blockade in the coronary arteries. The early restoration of blood flow is considered the most effective method against the ischemic lesions. Paradoxically, this blood flow restoration is associated with an exacerbation of the tissue injury, leading to the ischemia-reperfusion (I/R) injury. To avoid this injury, the myocardial ischemic conditioning protocol has rejuvenated the field of cardioprotection. This protocol confers its cardioprotective effects via recruiting various endogenous mechanisms following the activation of two intracellular pathways: the reperfusion injury salvage kinase (RISK) or survivor activator factor enhancer (SAFE) pathways. These pathways involve the activation of different signaling cascades and protein kinases. Zooming in through the SAFE pathway, the signal transducer and activator of transcription-3, STAT3, has been identified as a prominent key player in ischemic postconditioning (IPoC). The cardioprotective effects attributed to STAT3 are suggested to be linked to its roles as a transcription factor and as a regulator of the mitochondrial activity, but these are not well studied and elaborated. STAT3 is activated by phosphorylation, which targets the tyrosine 705 and serine 727 residues. In our current work, we initially aimed to investigate the mitochondrial cardioprotective roles of STAT3 following I/R and IPoC. However, we were not able to detect STAT3 in the mitochondria of adult mouse cardiomyocytes under variousbasal and stress conditions using different approaches. Interestingly, we showed an exclusive STAT3 pattern in adult cardiac myocytes, along the T-tubules, and highlighted drawbacks of previously used techniques. Aside from the mitochondrial roles of STAT3, we targeted its signaling and genomic roles during I/R and IPoC. We first aimed to determine, during I/R and IPoC, the temporal kinetics of activation of STAT3 and the other kinases of the RISK pathway including Akt and the MAPKs ERK1/2, JNK and p38. In addition, we aimed to decipher the interlink between the SAFE and RISK pathways through deciphering the interlink between STAT3 and the RISK kinases following IPoC. We showed that a short reperfusion time activates STAT3 and ERK1/2 following ischemia, and that the application of IPoC further activates STAT3 through inducing its tyrosine phosphorylation. We also showed that the interlink between SAFE and RISK pathways, in the IPoC protocol we used, is through STAT3 and ERK1/2. From this signaling level, we moved toward the genomic level whereby we investigated the genomic activity of STAT3 during IPoC. In this regard, we have shown that STAT3 is involved in the regulation of the inflammatory response during IPoC. Overall, this study presents a global approach of STAT3’s mitochondrial, signaling and genomic functions in the context of cardiac protection