Dissertations / Theses on the topic 'Leucemia infantil'

O presente estudo propõe-se a investigar as possíveis manifestações da somatose infantil em pacientes do Hospital da Criança Santo Antônio portadores de Leucemia Linfoblástica Aguda. Utilizamos o método psicanalítico de estudo com casos para a escuta psicanalítica de dois casos escolhidos: o caso 1, filha única de quatro anos de idade uma família que reside na região da serra; recebeu o diagnóstico de LLA aos dois anos e nove meses, sem recidivas e com bom prognóstico. O caso 2, menino com sete anos de idade, com dois irmãos mais velhos e um mais moço, família residente na grande Porto Alegre; recebeu diagnóstico de LLA aos três anos, duas recidivas após o diagnóstico e um prognóstico reservado. A partir de nosso instrumental teórico conceitual concebemos a somatose como efeito da ação do mecanismo denominado foraclusão local. Este mecanismo é conseqüência do emassamento ou compactação entre os significantes primordiais S1 e S2. Em ambos os casos estudados, encontramos nas histórias subjetivas dos participantes a presença de significantes envolvidos no desencadeamento e no curso da doença.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Biologia, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2014.
Submitted by Larissa Stefane Vieira Rodrigues (larissarodrigues@bce.unb.br) on 2014-11-18T13:36:48Z No. of bitstreams: 1 2014_LuisHenriqueToshihiroSakamoto.pdf: 6099924 bytes, checksum: 61370c042c99b145dcfa9011ddb7a1cf (MD5)
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As leucemias linfóides agudas (LLA) são o tipo mais comum de neoplasia maligna da infância, correspondendo a 25-30% de todos os cânceres nesse grupo e constituem um exemplo de sucesso terapêutico em oncologia pediátrica. Hoje, os mais eficazes centros de tratamento são capazes de gerar taxas de sobrevida global em 5 anos de cerca de 80-90% na população assistida. Apesar de várias características clínicas, citogenéticas e moleculares já serem sabidamente definidoras de prognóstico, marcadores mais robustos ainda necessitam ser descobertos, tendo em vista que, mesmo em países desenvolvidos, cerca de 20% das crianças com LLA ainda evoluirão ao óbito pela neoplasia. Uma das alterações citogenéticas mais conhecidas consiste nos rearranjos da região cromossômica 11q23 que fusionam o gene MLL com diversos outros genes localizados em outros cromossomos. A presença desses rearranjos, de maneira geral, sinalizam um pior prognóstico em LLA. Tendo em vista que a proteína Mll consiste em uma metiltransferase de lisina, com função já sabidamente alterada no contexto das LLAs, foi aventada a hipótese da existência de alterações de expressão gênica em outros genes codificadores de metiltransferases de proteínas nesse tipo de neoplasia. Foram comparadas, após estudo-piloto para seleção dos melhores genes candidatos, 83 amostras de medula óssea de crianças com LLA ao diagnóstico com 8 controles não neoplásicos do mesmo tecido. Verificou-se, através de PCR em tempo real, que 8 dos 22 genes investigados (SMYD2, SMYD5, SETD1B, SETD2, SETD3, SETD4, SETD8 e SETMAR) apresentavam hiperexpressão nas amostras leucêmicas. Além disso, as expressões aumentadas de SMYD2, SETD2, SETD4 e SETD8 relacionaram-se com um pior prognóstico na análise univariada. No modelo multivariado, o gene SMYD2 mantinha-se como fator prognóstico independente, juntamente com as variáveis idade e a presença de blastos no 29º dia de quimioterapia. Foi observado, ainda, que pacientes com hiperexpressão de SMYD2 ao diagnóstico, apresentavam redução progressiva desses níveis no 15º e 29º dias de quimioterapia. A hiperexpressão de SMYD2 ainda se correlacionou com idade e hiperleucocitose na coorte estudada, o que sugeriu um possível papel dessa metiltransferase no controle da proliferação celular. Através de experimento com siRNA e citometria de fluxo com CFSE, observou-se que a taxa de proliferação da linhagem Nalm6, derivada de LLA, sofreu redução significativa após silenciamento específico de SMYD2. Neste trabalho demonstrou-se, portanto, a existência de alteração da expressão de outros genes codificadores de metiltransferases de lisina em LLA da infância, além da já bem descrita para o gene MLL. Além disso, verificou-se que a expressão aumentada de alguns desses genes teve relação com pior prognóstico na coorte estudada. Finalmente, comprovou-se, em linhagem celular de leucemia, que o silenciamento do gene SMYD2 é capaz de reduzir a taxa de proliferação celular, o que pode ser causado por alterações da atividade de metiltransferase desse gene tanto ao nível de proteínas histonas quanto não-histonas. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhod malignancy, accounting for 25-30% of all cancers in this group and constitutes an example of successful treatment in pediatric oncology. Nowadays, the most effective treatment centers are able to generate 5-years overall survival rates between 80 and 90%. Although several clinical, cytogenetic and molecular characteristics are already known to defining prognosis, more robust markers still need to be discovered, given that, even in developed countries, about 20% of treated children still die because of ALL. One of these alterations are rearrangements of chromosome region 11q23 that fuses the MLL gene with several other genes located in other chromosomes. The presence of these rearrangements, in general, indicates a worse prognosis in ALL. Given that MLL protein consists of a lysine methyltransferase with altered function in ALL we hypothesized the existence of gene expression alterations in other lysine methyltransferases encoding genes in this type of neoplasm. After a pilot-study for selection of the best candidate genes, we compared 83 bone marrow samples from children with ALL at diagnosis with 8 nonneoplastic controls. It was found, by real-time PCR, that 8 of the 22 investigated genes (SMYD2, SMYD5, SETD1B, SETD2, SETD3, SETD4, SETD8 and SETMAR) showed overexpression in leukemic samples. Furthermore, the increased expressions of SMYD2, SETD2, SET4 and SETD8 genes were related to a worse prognosis in the univariate analysis. In the multivariate model, SMYD2 gene remained as an independent prognostic factor, together with age and the presence of blasts on 29th day of chemotherapy. It was also observed that those patients who had SMYD2 overexpression at diagnosis, showed progressive reduction of these levels in 15th and 29th days of chemotherapy. The overexpression of SMYD2 gene was still correlated with age and hyperleukocytosis in our cohort, suggesting a possible role of this methyltransferase in the cell proliferation control. Through siRNA and CFSE flow cytometry experiments, it was observed that the proliferation rate of Nalm6 cell line was reduced after specific silencing of SMYD2. Therefore, it was demonstrated that other key lysine methyltransferases encoding genes are also abnormally expressed in childhood ALL, in addition to the already well described MLL gene. Furthermore, it was found that increased expression of some of these genes was correlated with a bad prognosis in our cohort. Finally, it has been found that the knockdown of SMYD2 gene is capable of reducing the rate of leucemia cell lines proliferation.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2013.
Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2013-10-18T14:32:59Z No. of bitstreams: 1 2013_LucianaGuilhemdeMatos.pdf: 1564836 bytes, checksum: f1be710f8d044145c7d693a9cb38c084 (MD5)
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O câncer é descrito como uma doença desencadeada por fatores genéticos, geralmente mutações. Em se tratando de crianças e adolescentes, são observados cerca de 9.890 novos casos por ano sendo a leucemia o tipo mais frequente. Dentre os tipos existentes, a Leucemia Linfóide Aguda - LLA representa o mais grave e mais comum câncer infantil. Por se tratar de uma doença na maioria das vezes de origem não conhecida, pesquisas moleculares se fazem necessárias para aprimorar os métodos diagnósticos e os tratamentos e, assim, aumentar a taxa de sobrevida. Uma forma promissora de estudos moleculares está na pesquisa com células-tronco tumorais (CITs) que são assim chamadas por possuírem características iguais às de células tronco comuns. A existência dessas CITs em leucemias foi demonstrada primeiramente na Leucemia Mielóide Aguda, mas na LLA, a idéia de CITs é menos clara e pouco descrita. Assim, o presente trabalho teve como objetivo analisar a expressão dos genes c-myc, klf4, oct4, sox2 e notch3, relacionados à pluripotência, em pacientes infantis acometidos com LLA. Foram selecionados 43 pacientes com LLA e um paciente saudável, utilizado como controle. Das amostras coletadas foi extraído o RNA total e traçado o perfil da expressão gênica utilizando qPCR. Foi feita uma análise comparando a expressão dos genes alvo (c-myc, klf4, oct4, sox2 e notch3) entre os pacientes com LLA e a amostra controle, e não houve diferença significativa entra a expressão dos grupos. Foi realizada posteriormente uma correlação entre a hiperexpressão (considerados os valores acima do percentil 75) dos genes alvo com os fatores prognósticos e com a sobrevida total. Observou-se que, para o gene klf4, quando comparado o grupo com expressão basal e o grupo com hiperexpressão, houve diferença significativa (p = 0,022) na sobrevida dos pacientes, ou seja, quando há maior expressão desse gene, a sobrevida dos pacientes é diminuída. Além disso, foi observado que a hiperexpressão de c-myc se correlaciona com a ausência de translocações no momento do diagnóstico (p = 0,014). Dessa forma, postula-se que o estudo de células tronco pluripotentes e de genes relacionados à pluripotência pode ser uma porta promissora para esclarecer as questões moleculares e aprimorar métodos diagnósticos e tratamentos da LLA. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT
Cancer is described as a disease generally triggered by genetic mutations. Approximately, 9,890 new cases per year are diagnosed in Brazil in children and teenagers, of which leukemia is the most frequently occurring. In fact, among all types of malignancies, Acute Lymphoid Leukemia - ALL is the most serious and most common childhood cancer. Considering that the origin of the disease is largely unknown, research at the cellular and molecular level is needed to improve the diagnostic and treatment methods and thus increase survival rates. Recently, the existence of cancer stem cells (CSCs), which are so called due to their functional and genetic similarities to normal stem cells, has been proposed. Their characterization and identification held promises to a better understanding of cancer at the molecular level. The existence of CSCs in leukemia was first demonstrated in Acute Myeloid Leukemia. However, in LLA, they still remain elusive. Thus, the present study aimed at analyzing the expression of pluripotency-related genes, such as c-myc, klf4, oct4, sox2 and notch3, in bone marrows from pediatric patients affected with ALL. Forty three patients with ALL and a healthy individual, used as control, were selected. Total RNA was extracted from the collected samples and the profile of gene expression was obtained using qPCR. Comparative analysis of the expression of target genes (c-myc, klf4, oct4, sox2 and notch3) in patients with ALL and in the control sample, have shown no significant difference between the groups. A correlation between over-expression (values above the 75th percentile) of target genes and prognostic factors was subsequently performed. Expression levels of klf4 correlated with overall survival, when comparing basal expression and over-expression groups, with significant difference in patients survival (p = 0,022). In other words, when over expressed, this gene is associated with shorter patient survival. In addition, we observed that c-myc over expression correlates with the presence of translocation at the time of diagnosis (p = 0,014). Taken together, this study indicates that pluripotency-related genes may play a role in leukemogenesis, and therefore, may be a promising way to better understanding of the disease and improvement of molecular diagnostic and treatment methods of ALL.

Orientadores: José Andrés Yunes, Ana Carolina de Mattos Zeri
Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituo de Biologis
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Resumo: O uso intensivo e combinado de diferentes quimioterápicos tem permitido a cura de 70-80% das leucemias linfóides agudas (LLA) da infância. A intensidade e o uso das drogas são adaptados ao risco de recaída dos pacientes, aferido ao diagnóstico e nas primeiras semanas do tratamento. Embora existam diferenças, os principais critérios utilizados na estratificação dos pacientes nos grupos de risco são idade, contagem leucocitária, imunofenotipagem e a resposta inicial ao tratamento, mensurada pela citoredução na medula óssea e/ou sangue periférico. Este último, tem se mostrado um fator prognóstico poderoso, independente, que permite identificar pacientes com maior ou menor risco de recaída. Ao mensurar a citoredução, faz-se, indiretamente, uma avaliação in loco, da sensibilidade intrínseca da leucemia à quimioterapia. A proposta deste trabalho foi a implementação do uso da metodologia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para futura identificação de pacientes de LLA com resistência aos quimioterápicos usados na fase de indução. A implementação do método de RMN foi feito com células (linhagens celulares e células primárias de LLA) em cultura com doses de dois quimioterápicos: Prednisolona (PRED) e L-asparaginase (ASNase). O perfil dos metabólitos presentes no meio de cultura das células tratadas com as drogas foi obtido por meio da análise de espectros de RMN, e buscou-se associá-lo à resistência das células aos quimioterápicos. Os biomarcadores identificados neste trabalho permitiram distinguir tanto as linhagens sensíveis das resistentes quanto pacientes que recaíram dos que entraram em remissão, utilizando a técnica da metabolômica. Além disso, a análise do perfil metabólico permitiu formular algumas hipóteses sobre as vias metabólicas implicadas na resistência às drogas. Experimentos complementares com um maior número de pacientes se fazem necessários. Porém, nossos resultados indicam que este método poderá ser futuramente usado para análise de células de pacientes em tratamento, subsidiando, com maior precisão do que os métodos atuais, a alocação dos pacientes nos grupos de risco
Abstract: Intensive and combined use of different chemotherapic drugs has improved the cure rate of childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) to 70-80%. Drugs use and intensity are determined based on patient relapse risk, which is measured at diagnosis and during the first weeks of treatment. Although differences may exist, the main criteria used to stratify patients in risk groups are age, leukocyte count, immunophenotyping and initial response to treatment, measured by cytoreduction in bone marrow and / or peripheral blood. The latter has proved to be a powerful independent prognostic factor, which allows identification of patients at higher or lower risk of relapse. By measuring cytoreduction, an in situ evaluation of the leukemia intrinsic sensitivity to chemotherapy is done indirectly. The aim of this study was to implement the use of Nuclear Magnetic Resonance (NMR) methodology for future identification of ALL patients resistance to chemotherapeutic agents used in the induction phase. NMR method implementation was done with cells (cell lines and primary ALL cells) kept in culture with two chemotherapic drugs: prednisolone (PRED) and L-asparaginase (ASNase). NMR spectra analysis provided information about the metabolic profile of drug treated cells culture medium, which was associated with the cells resistance to chemotherapic drugs. The biomarkers identified in this study allowed distinguishing, not only between the resistant and sensitive strains, but also between relapsed patients and those ones who remained in remission, using the metabolomics technique. Furthermore, analysis of the metabolic profile allowed the formulation of some hypotheses about the metabolic pathways involved in drug resistance. Further experiments with larger numbers of patients are needed. However, our results indicate that this method can be used for future analysis of patients treated cells, supporting, with greater precision than current methods, the allocation of patients into risk groups
Doutorado
Genetica Animal e Evolução
Doutor em Genetica e Biologia Molecular

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Psicologia, Programa de Pós-Graduação em Processos de Desenvolvimento Humano e Saúde, 2008.
Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2013-08-21T13:00:11Z No. of bitstreams: 1 2008_MarinaKohlsdorf.pdf: 1248749 bytes, checksum: 53bcb61f7cfc1b1a9cbfa4bdd5a6b442 (MD5)
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O tratamento do câncer na mfância e na adolescência constitui um grande desafio para os familiares dos pacientes, expostos a alterações de rotina diária e de dinâmica familiar, vivências de incertezas quanto ao futuro e crenças de fatalidade. Os pais precisam garantir os cuidados intrínsecos ao tratamento, que se caracteriza pelo planejamento terapêutico extenso e por contingências recorrentes de internação e exposição a procedimentos médicos invasivos, bem como por intercorrências clinicas e efeitos adversos da quimioterapia. Este estudo teve como objetivo principal investigar mudanças nas estratégias de enfrentamento adotadas por cuidadores de pacientes pediátricos e alterações em manifestações de ansiedade relatadas pelos acompanhantes, ao longo do semestre inicial de tratamento para leucemia. Participaram do estudo 30 cuidadores pediátricos entre 21 e 55 anos de idade (cinco pais. uma avó, uma tia e 23 mães), acompanhantes de crianças e adolescentes entre zero e IS anos de idade, recém- diagnosticados com leucemia. As estratégias de enfrentamento adotadas foram identificadas a partir da aplicação da Escala Modos de Enfrentamento de Problemas (EMEP), aplicada ao diagnóstico, depois de dois a três meses desde o início do tratamento e após cinco a seis meses decorridos desde a comunicação do diagnóstico. Em aplicações correspondentes, foi utilizado o Inventário Beck de Ansiedade (BAI). para indicar manifestações de ansiedade referidas pelos participantes. Na segunda e terceira etapas do estudo, uma entrevista semi-estruturada foi aplicada para investigar, retrospectivamente, alterações de rotina e em padrões comportamentais decorrentes do tratamento, bem como relatos de estratégias de enfrentamento adotadas. Os resultados indicaram mudanças importantes nas estratégias de enfrentamento ao longo do semestre inicial de tratamento, bem como redução das manifestações de ansiedade a partir do diagnóstico. Custos comportamentais e operacionais relevantes foram evidenciados pelos relatos em entrevista, além da tendência à aquisição de comportamentos mais adaptativos às demandas do ambiente e ampliação do repertório comportamental para lidar com situações do tratamento percebidas como estressoras. Algumas características demográficas e socioeconómicas foram associadas a manifestações de ansiedade e uso prioritário de determinadas estratégias de enfrentamento. ao longo das três etapas do estudo. Informações mencionadas em entrevista referem algumas exigências do tratamento que persistem até o sexto mês após a comunicação do diagnóstico, mdicando a necessidade de intervenções sistemáticas para minimizar as contingências aversivas do tratamento e melhorar a qualidade de vida dos pacientes e cuidadores pediátricos. Os dados obtidos são coerentes com a literatura da área e apontam a necessidade de assistência psicossocial continua e eficaz ao acompanhante pediátrico. O estudo assinala implicações para a prática clínica dos profissionais de saúde em onco-hematologia e smaliza a necessidade de mais pesquisas descritivas e de intervenção que possam esclarecer as relações funcionais entre o ambiente de cuidados com o tratamento e as estratégias de enfrentamento adotadas por cuidadores pediátricos. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT
Childhood cancer treatment involves a big challenges for patient's family, who are exposed to changes in the daily routine, to family dynamic changes, and to beliefs and expectancies related to the disease. Parents of children with cancer need to provide basic treatment care, which consists of intense planning and recurring contingencies of hospitalization and exposure to invasive medical procedures, as well as clinical visits and unpleasant collateral effects. The main goal of the present study was to investigate changes in coping strategies adopted by pediatric caregivers, as well as changes in anxiety manifestations reported by caregivers throughout the first semester of cancer treatment. Thirty participants, with ages from 21 to 55 years old (five fathers, one grandmother, one aunt and 23 mothers) participated in this research, caregivers of children and adolescents between zero and 18 years old recently diagnosed with leukemia. Hie coping strategies were identified by the Ways of Coping Scale, version adapted to Portuguese (Escala Modos de Enfrentamento de Problemas, EMEP), which was applied at diagnosis, after two to three months since the beginning of treatment and then after five to six months after doctors had informed the diagnosis to the family. In addition, participants answered the Beck Anxiety Inventory to describe anxiety manifestations. Furthermore, in the second and third stages of the study, a semi-structured interview was conducted to investigate retrospectively daily routine and changes in behavioral patterns demanded by the treatment, as well as reports of adopted coping strategies. The results indicated relevant changes in coping strategies used during the first semester of treatment, and decreased anxiety reports following the diagnosis. Relevant behavioral and operational costs were mentioned during the interviews, in addition to the acquisition of more adaptative behaviors to environmental demands and the increase of behavioral repertoire to cope with treatment situations perceived as stressing situation. Some social and demographic characteristics were associated to anxiety reports and the use of specific coping strategies during the three stages of this research. Information mentioned in interviews referred to some treatment demands that persisted until the sixth month after diagnosis, indicating the necessity of systematic interventions in order to diminish aversive contingencies related to treatment and provide a better quality of life for patients and pediatric caregivers. Data from this study are coherent with the current literature in pediatric psycho-oncology and points out the need of continuous and efficient assistance to pediatric caregivers. This study highlights implications for clinical practice of professionals in the area and emphasizes the need of more descriptive and intervention researches to allow identification of relevant aspects related to childhood cancer treatment and provide a better quality of life for people involved in the pediatric onco- hematology context.

Made available in DSpace on 2016-02-22T13:15:51Z (GMT). No. of bitstreams: 2 966.pdf: 3406219 bytes, checksum: ad4f86d214c879cf6777034541d0d3d8 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011
Essa tese é um estudo ecológico composto por dados agregados e georreferenciados por regional de saúde, referentes a crianças e adolescentes com câncer de todas as unidades federativas, no período de 2000 a 2007. Foi toda desenvolvida sobre dados secundários disponíveis na página do DATASUS. A construção do banco e análise de dados foi toda realizada em programas livres: TabWin, programa estatístico computacional R e sistema de informações geográficas TerraView.Está organizada na forma de três artigos. No primeiro deles, descrevemos as variações geográficas de acesso aos serviços de saúde das crianças com todos os tipos de cânceres, com base no mapeamento de óbitos, internações e modalidades de tratamento no Sistema Único de Saúde. Os mapas das taxas de mortalidade por câncer e indicadores de assistência mostraram desigualdade no acesso para residentes nas regiões mais carentes do país.O segundo artigo analisa o fluxo de deslocamento de crianças portadoras de neoplasias malignas entre local de residência e local de serviço de saúde, atendidas no Sistema Único de Saúde no Brasil, utilizando o Sistema de Informações Geográficas e metodologia de redes, segundo o tipo de tratamento recebido quimioterapia e radioterapia e internações. Os achados mostram que a maioria dos pacientes está contemplada pelas redes estruturadas, porém, cerca de 10% dos deslocamentos se dá fora da estrutura dominante, indicando a necessidade de regionalizações alternativas. O terceiro artigo aborda apenas os casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) câncer infantil mais frequente no mundo todo. Visando identificar as diferenças regionais no acesso aos serviços de saúde, foi estimado o efeito das condições socioeconômicas e assistenciais sobre o padrão espacial da detecção de casos e óbitos por LLA no Sistema Único de Saúde (SUS), utilizando o Sistema de Informações Geográficas e Modelos Aditivos Generalizados (GAM) no mapeamento dessas condições.
No Brasil de hoje, ainda há desigualdade de acesso geográfico aos serviços de saúde. Crianças com câncer que moram em regionais de saúde em piores condições socioeconômicas apresentam dificuldade no acesso aos Centros de Alta Complexidade em Oncologia (CACON). Reduzir as iniquidades garantindo o acesso aos centros especializados para o diagnóstico precoce e o tratamento de qualidade é crucial para a cura da doença.

Submitted by Luiza Maria Pereira de Oliveira (luiza.oliveira@ufpe.br) on 2017-07-20T16:29:24Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Rafaela Maria Seabra Silva.pdf: 1206163 bytes, checksum: 40c5b3e504a66706b66919d7543260cc (MD5)
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Leucemia é a neoplasia hematológica mais comum na infância. Sua etiologia não está elucidada sendo provável uma interação gene-ambiente. O ácido fólico é uma vitamina do complexo B transportado para a célula pela proteína carreadora de folato reduzido. Enzimas importantes no metabolismo do ácido fólico são: A metilenotetrahidrofolato redutase, metionina sintase, e timidilato sintase. Este foi um estudo exploratório com caso-controle. A população amostral foi diferente para cada um dos polimorfismos estudados sendo constituída de amostras oriundas do CEONHPE/HUOC e INCa. A detecção dos genótipos foi realizada através PCR–RFLP para os polimorfismos MTHFR 677, MS 2756 e RFC1, seguida de digestão enzimática, por PCR para as repetições em tandem no gene TS e PCR alelo-específica para o polimorfismo MTHFR 1298. Não observamos diferença estatisticamente significante na freqüência genotípica dos polimorfismos A2756G MS e nas repetições em tandem 2R/3R no promotor do gene TS. O genótipo mutante RFC 80AA foi relacionado a diminuição do risco de desenvolvimento de leucemias agudas e LLA no CEONHPE, LMA no INCa e leucemias agudas e LMA, na análise CEONHPE e INCa. A presença do alelo 677T foi associada ao aumento do risco de leucemias agudas e LLA. Enquanto a presença do genótipo MTHFR 1298CC foi associado a uma significativa redução do risco. O resultado deste estudo sugere a associação dos polimorfismos RFC G80A, MTHFR A1298C e MTHFR C677T com a susceptibilidade a LA infantil.
Leukemia is the most common hematologic malignancy in childhood. Its etiology is not elucidated and is likely a gene-environment interaction. Folic acid is a vitamin B complex transported to the cell by binding protein of reduced folate. Important enzymes in the metabolism of folic acid are: The methylenetetrahydrofolate reductase, methionine synthase, and thymidylate synthase. This was an exploratory study with case-control. The sample population was different for each of the polymorphisms studied was made up of samples from CEONHPE / HUOC and Cancer Institute. Genotype detection was performed by PCR-RFLP for the polymorphisms MTHFR 677, MS 2756 and RFC1, followed by enzymatic digestion, by PCR for the tandem repeats in the TS gene and allele-specific PCR for the MTHFR 1298 polymorphism. No statistically significant difference in genotype frequency of polymorphisms A2756G MS and tandem repeats in the 2R/3R TS gene promoter. The mutant RFC 80AA genotype was related to decreased risk of developing acute leukemia and in CEONHPE ALL, AML and INCa in acute leukemias and AML, and the analysis CEONHPE Cancer Institute. The presence of 677T allele was associated with increased risk of acute leukemia and ALL. While the presence of the MTHFR 1298CC genotype was associated with a significant reduction in risk. The result of this study suggests the association of polymorphisms G80a RFC, MTHFR A1298C and MTHFR C677T with susceptibility to AL's.

Submitted by Marlene Aparecida de Souza Cardozo (mcardozo@pucsp.br) on 2016-12-20T10:49:37Z No. of bitstreams: 1 Ana Paula Bonilha Piccoli.pdf: 2544958 bytes, checksum: 55eb8d4d59715e56ad1f797400f11c86 (MD5)
Made available in DSpace on 2016-12-20T10:49:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Paula Bonilha Piccoli.pdf: 2544958 bytes, checksum: 55eb8d4d59715e56ad1f797400f11c86 (MD5) Previous issue date: 2016-11-04
Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
The childhood cancer corresponds to a diverse group of diseases whose common element uncontrolled proliferation of abnormal cells, and can occur anywhere in the body. Leukemias are the most common malignancies in childhood. The child is affected in its entirety by the reality of treatment and this is an important moment in its development. the benefits that promotes art therapy are known in the manifestation of psychological activity promoting access to internal content, increasing the well being of the individual and allowing application in diagnostic and therapeutic intervention approach. The aim of this study was that the effects of art therapy on the expression of emotional experiences of children in the treatment of leukemia. The effects studied were the feelings experienced by children with leukemia. We conducted a field survey and the results were treated qualitatively. Participants were four children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia, between 5 and 8 years of age, of both sexes, attended an outpatient specialties of a provincial city of São Paulo. The instruments used were: Questionnaire socio-demographic and clinical history script. five sessions of art therapy directed with each child were held. The preparation of the sessions was to develop a technique of psychological research by art therapy, which can be associated with other techniques used in the clinical context and the imagistic content of the productions was analyzed in the light of Jungian psychology. One of the aspects discussed in this research is that expressive activities favored the expression of emotions and feelings of children about their disease process and also other aspects involving their emotional development. In this sense, there was contact between aspects of the conscious and the unconscious. The use of art through the proposed modalities: drawing, collage, painting and modeling made it possible to observe the establishment of emotional bond between her and her work. Some images were recurrent, as referring to polarities, such as life and death, death and rebirth, rain and sun, night and day. These images seem to appear as compensation ahead the imbalance arising from the process of becoming ill, as the regulatory function of the psyche. The making art and think about the production seem to have provided connection to channel the emotions of the participating children. It was noticed also that the sessions possibly helped children to develop their disease process. With regard to images and recurring colors, raise imagine that these are the manifestation of personal content and groups of children. Note that the open space where it ensured the manifestation of content through art was paramount to the imagistic content could be manifested.
O câncer na infância corresponde a um grupo de diversas doenças que tem como elemento comum a proliferação descontrolada de células anormais e podem ocorrer em qualquer parte do organismo. As leucemias são as neoplasias mais comuns na infância. A criança é afetada em sua totalidade pela realidade do tratamento e isso ocorre num momento importante de seu desenvolvimento. São conhecidos os benefícios que a arteterapia promove na manifestação da atividade psicológica como facilitadora de acesso aos conteúdos internos, ampliando o bem-estar do individuo e permitindo a aplicação numa abordagem de intervenção diagnóstica e terapêutica. O objetivo deste trabalho foi verificar quais os efeitos da arteterapia na expressão das vivências emocionais de crianças em tratamento de leucemia. Os efeitos estudados foram os sentimentos vivenciados pelas crianças com leucemia. Realizou-se uma pesquisa de campo e os resultados foram tratados qualitativamente. Participaram da pesquisa quatro crianças diagnosticadas com leucemia linfoide aguda, entre 5 e 8 anos de idade, de ambos os sexos, atendidas num ambulatório de especialidades de uma cidade interiorana de São Paulo. Os instrumentos utilizados foram: Questionário sócio demográfico e Roteiro de anamnese. Foram realizadas cinco sessões dirigidas de arteterapia com cada criança. A elaboração das sessões consistiu no desenvolvimento de uma técnica de investigação psicológica pela arteterapia, que pode ser associada a outras técnicas utilizadas no contexto clínico e o conteúdo imagético das produções foi analisado à luz da psicologia junguiana. Um dos aspectos discutidos nesta pesquisa é que as atividades expressivas favoreceram a expressão de emoções e sentimentos das crianças a respeito do seu processo de adoecimento e ainda de outros aspectos que envolveram seu desenvolvimento emocional. Nesse sentido, observou-se o contato entre aspectos do consciente e do inconsciente. O uso da arte através das modalidades propostas: desenho, colagem, modelagem e pintura fez com que fosse possível observar o estabelecimento de vínculo afetivo entre ela e a sua obra. Algumas imagens foram recorrentes, como as que remetem às polaridades, tais como vida e morte, morte e renascimento, chuva e sol, noite e dia. Essas imagens parecem surgir como compensação diante do desequilibrio advindo do processo de adoecer, como função reguladora da psique. O fazer arte e o pensar sobre a produção parecem ter proporcionado conexão com canais das emoções das crianças participantes. Percebeu-se, ainda, que as sessões possivelmente auxiliaram as crianças a elaborar seu processo de adoecimento. Com relação às imagens e cores recorrentes, suscitam imaginar que se tratam da manifestação de conteúdos pessoais e coletivos das crianças. Vale destacar que o espaço aberto onde se assegurou a manifestação de conteúdos mediante a arte foi primordial para que o conteúdo imagético pudesse ser manifestado

Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010
Analisou-se a tendência da incidência e da mortalidade para as leucemias e linfomas em Fortaleza/Ceará e sua distribuição segundo sexo e faixa etária. Estimou-se a sobrevida em cinco anos a partir de dados compilados pelo Registro de Câncer de Base Populacional(RCBP) do Município. A tendência da incidência e a sobrevida foram estimadas a partir das informações do RCBP de Fortaleza (1990-2002) e a tendência da mortalidade (1980-2007)a partir do Sistema de Informação sobre Mortalidade do Ministério da Saúde. As taxas de incidência e de mortalidade foram padronizadas pela população mundial e as tendências estimadas a partir de modelos de regressão linear. O tempo de sobrevida foi calculado da data do diagnóstico até a data do último contato ou óbito. As probabilidades acumuladas de sobrevida foram calculadas utilizando o estimador produto limite de Kaplan-Meier. Observou-se que as taxas de mortalidade para as leucemias apresentaram uma tendência de crescente durante todo o período, enquanto que, para os linfomas, as taxas mantiveram-se estáveis. Em relação à incidência, nota-se uma tendência decrescente não constante no início do período e, em anos mais recentes, uma estabilização tanto para as leucemias quanto para os linfomas. Das 191 crianças registradas por leucemia e das 78 por linfoma noRCPB de Fortaleza, no período de 01/01/1996 a 31/12/2002, 133 e 56 tiveram seguimento para as leucemias e linfomas, respectivamente. Nestas, a sobrevida em cinco anos foi de 49% para as leucemias e 57 por cento para os linfomas. Esforços objetivando uma melhor estruturação organizacional do registro e a integração de instituições envolvidas (fontes notificadoras, secretarias municipais e estaduais) deverão ser empreendidos visando a imprimir uma maior qualidade nas informações.
We analyzed the trend of incidence and mortality for the leukemia and lymphomas in Fortaleza, Ceará, and its distribution by sex and age. Survival was estimated in five years from data compiled by the Population-Based Cancer Registry (PBCR) in the city. The trend of incidence and survival were estimated from PBCR Fortaleza (1990-2002) database and mortality trends (1980-2007) from the Mortality Information System of the Brazilian Ministry of Health. Incidence and mortality rates were adjusted by World Population and trends were estimated from linear regression models. Survival time was calculated from the date of diagnosis to date of last contact or death. Cumulative probabilities of survival were calculated using the product limit estimator of Kaplan-Meier. It was observed that mortality rates for leukemia showed a decreasing trend throughout the period, while for the lymphomas, the rates remained stable. From the incidence, it was observed a not constant downward trend in the early period and a stabilization for both leukemia and lymphomas in more recent years. 191 children were diagnosed with leukemia and 78 with lymphoma, from Jan,1996 to Dec,2002. 133 and 56 were monitored for leukemia and lymphoma, respectively. Five-year survival was 49% for leukemia and 57% for lymphomas. Efforts aiming at a better organizational structure of the record and the integration of institutions involved (notifying sources, city and state) should be undertaken in order to print a higher quality of information.

Introducción: La Leucemia Aguda es la enfermedad neoplásica más frecuente en niños a nivel mundial. Las infecciones son las complicaciones más frecuentes en estos pacientes. La principal forma de presentación clínica es la aparición de fiebre en relación a períodos de neutropenia, con posterioridad a los ciclos de quimioterapia. La prevalencia de los patógenos varía entre los países, y centros hospitalarios, por lo que es recomendable realizar vigilancia epidemiológica de los microorganismos identificados y de sus patrones de susceptibilidad a antimicrobianos, para realizar una terapia empírica racional. (1, 2,5) Objetivo: Analizar las características epidemiológicas de las complicaciones infecciosas que presentan los pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda, durante el tratamiento quimioterapéutico en el Hospital para el Niño del IMIEM. Material y método: Se realizó un estudio retrospectivo donde se incluyeron pacientes diagnosticados con Leucemia Linfoblástica Aguda del Hospital para el Niño del IMIEM a partir de enero de 2010 a enero de 2012. Resultados: De un total de 85 niños se excluyeron 17 por expediente incompleto, 13 nunca presentaron episodios y 1 paciente abandono el tratamiento, por lo que el estudio se realizó con 54 pacientes. Se integraron 106 eventos de neutropenia y fiebre, la relación hombre a mujer fue de 62 eventos en niños (58.5%) y 44 eventos en niñas (41.5%). Respecto a la edad los grupos etarios más afectados fueron el de 4 años de edad con 22.2% y el de 3 años fue del 16.6%. Los eventos de neutropenia y fiebre fueron más frecuentes en los niños con LLA de riesgo Habitual con 61.3% (n= 65) que en los de LLA de riesgo Alto con un 38.7% (n= 41). De los 106 eventos analizados el 85.85% (n=91) presentaron solo una complicación infecciosa y el 13.21% (n=14) presentaron 2 complicaciones infecciosas. El promedio de días de estancia intrahospitalaria por evento infeccioso fue de 8.3 días. Se integraron 122 complicaciones infecciosas en los 106 eventos analizados, todos los casos se relacionaron a tratamiento quimioterapéutico y encontramos que el 25.41 % (n=31) de las complicaciones infecciosas fueron Neutropenia y Fiebre sin foco infeccioso localizado. La faringoamigdalitis y la gastroenteritis fueron las complicaciones infecciosas más frecuentes con 22.13% (n= 27) y 12.29% (n= 15) respectivamente. La mucositis se presentó en tercer sitio con 10.65% (n=13). La Infección de vías urinarias y la neumonía fueron la cuarta complicación más frecuente con 6.56% (n=8). Se registro solo 10 cultivos positivos en el total de episodios de neutropenia y fiebre (9.4 %) se observó un predominio de gérmenes Gram (-), vs Gram (+) 50% vs 30%. La mortalidad fue de un 3.7% (n=2) de los cuales no se logró aislar gérmenes en los cultivos tomados. Conclusiones: Los niños con LLA de riesgo habitual presentaron mayor número de complicaciones infecciosas comparados con lo de alto riesgo por lo que podemos concluir mayor toxicidad en las drogas usadas en el protocolo de riesgo habitual. Los episodios de neutropenia y fiebre sin foco infeccioso localizado fueron la principal causa, en segundo lugar faringoamigdalitis y en tercer sitio las gastroenteritis. Los gérmenes gram negativos fueron el principal agente aislado en los cultivos. Hay pocos aislamientos a pesar que se toman cultivos en el 100% de los pacientes.

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The ALL is a malignant disorder that originates from a precursor cell lympho-hematopoietic system compromised for the development of B or T lymphocyte lineage.The precursor cell acquisition by a series of genetic abnormalities alters the normal process of maturation leading to cellular differentiation arrest and leukemic clone proliferative advantage on cells of hematopoietic tissue. More than 50 recurrent genetic alterations have been identified in the ALL. These often involve genes known or putative role in the development of lymphocytes and in the case of leukemogenesis.In this study, the variation in the expression of molecular markers was analyzed using PCR methodology array on 16 children with ALL before treatment and at the end of induction chemotherapy (D +28). These patients were diagnosed in HAJ and SCMG, from May 2012 to January 2013. Samples of bone marrow or peripheral blood were sent to NPReplicon-PUC-GO. In the present study we observed a negative correlation between gender and immunophenotype (p = 0.016), females have a greater association with immunophenotype B and less associated with immunophenotype T. We also observed a positive correlation between immunophenotype and age (p = 0.04), immunophenotype and marker CD10 + (p = 0.03), immunophenotype and risk group (p = 0.015) and marker CD10 + and risk group (p = 0.043). Before treatment the gene RUNX1 met with increased expression by 5.0 times compared to the control group and after induction chemotherapy was observed a reduction in its expression. The expression pattern of the gene TAL1 showed significant decrease, with the exception of post-treatment analysis showed that an increase in its expression. A positive correlation was observed between the expression of BAX and BCL2 (r = 0.94 and p <0.0001. We demonstrated a significant difference in gene expression pattern of ALL at diagnosis and after induction therapy. We conclude our observation regarding the gene expression profile in patients with ALL enrolled in this study, but to define a panel of molecular markers is necessary to evaluate several other genes involved in the process of leukemogenesis in ALL with the help of other methodologies.
A LLA é uma desordem maligna que origina de uma célula precursora do sistema linfo-hematopoético comprometida para o desenvolvimento da linhagem de linfócitos B ou T. A aquisição pela célula precursora de uma série de anormalidades genéticas, altera seu processo normal de maturação, conduzindo a parada na diferenciação celular e vantagem proliferativa do clone leucêmico sobre as células do tecido hematopoético. Mais de 50 alterações genéticas recorrentes tem sido identificadas na LLA. Estas frequentemente envolvem genes com papel conhecido ou putativo no desenvolvimento dos linfócitos e no processo da leucemogênese.Neste estudo, a variação da expressão dos marcadores moleculares, foi analisada utilizando a metodologia de PCR array, em 16 crianças com LLA ao diagnóstico e no final da quimioterapia de indução. Tais pacientes foram diagnosticados no HAJ e na SCMG, no período de maio de 2012 a janeiro de 2013. As amostras de medula óssea ou sangue periférico foram enviadas ao NPReplicon-PUC-GO. No presente estudo foi possível observar uma correlação negativa entre as variáveis sexo e o imunofenótipo (p = 0.016), ou seja, pacientes do sexo feminino tem uma maior associação com o imunofenótipo B e menor associação com o imunofenótipo T. Foi observado também uma correlação positiva entre imunofenótipo e idade (p = 0.04), imunofenótipo e marcador CD10+ (p = 0.03), imunofenótipo e grupo de risco (p = 0.015) e marcador CD10+ e grupo de risco (p = 0.043). Antes do tratamento o geneRUNX1 encontrou-se com um aumento da expressão em 5,0 vezes em relação ao grupo controle e após a quimioterapia de indução foi observado uma redução na sua expressão. O padrão de expressão do gene TAL1apresentou significativa diminuição, com exceção da análise pós tratamento que demonstrou um aumento da sua expressão. Uma correlação positiva foi observada entre a expressão de BAX e BCL2 (r = 0,94 e p < 0,0001). A partir do perfil de expressão de cada gene analisado, demonstramos no presente estudo uma diferença significativa no padrão de expressão gênico da LLA ao diagnóstico e após a terapia de indução. Concluímos nossa observação com relação ao perfil de expressão gênica nos pacientes com LLA incluídos neste estudo, mas para definirmos um painel de marcadores moleculares é necessário a avaliação de diversos outros genes que participam do processo da leucemogênese na LLA com auxílio de outras metodologias.

Made available in DSpace on 2016-08-19T18:16:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao Thaiana.pdf: 2704967 bytes, checksum: e27a6cd767b0d6ac2256bec85730e19a (MD5) Previous issue date: 2012-08-13
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common hematologic malignancy in children and adolescents younger than fifteen years, with incidence peak between two and five years old. Several parameters have been evaluated for their importance in the prognostic evaluation of pediatric patients with ALL, of these, the evaluation of the anomalous myeloid expression prognosis of these pathologies. The aim of this work was to analyze the influence of myeloid anomalous expression in prognosis of children and adolescents with ALL of the state of Maranhão. It was evaluated 65 patients under 18 years diagnosed with ALL at the Instituto de Oncologia Maranhense Aldenora Belo (IMOAB) in São Luís, Maranhão. Laboratory data were obtained at diagnosis, made on the basis of morphological/ cytochemical and immunophenotype criteria. Other data were obtained from medical records. The sample was divided into groups with and without aberrant expression of myeloid antigens CD13 and CD33 for analysis with prognostic variables. The results indicated that the average age in the sample was 6,5 years, with the majority (69,2%) it was male children. The B-ALL was the most frequent type (83,1%). The mean percentage of blasts in our series was 75,8% in bone marrow and 46,6% in peripheral blood. Over ninety percent (90,8%) patients had L1 type morphology. The profile of blood test indicated the mean values of 32.373 leukocytes/mm3; 8,26 g / dl hemoglobin and 52.498 platelets/mm3. The anomalous myeloid expression occurred in 49,2% of the sample. The GBTLI-99 classification showed 56,9% of subjects with low risk of recurrence. At the end of the induction treatment period, 72,3% of children have responded positively in remission. The platelet count was significantly lower in without myeloid anomalous expression group (33.627 platelets/mm3, p = 0.01) compared to group that expressed this marker. About eighty-nine percent (88.9%) children with ALL-B and without myeloid aberrant expression had less than 50.000 platelets/mm3 (p = 0.01). Children with expression of CD33 were significantly older than those who did not express this marker (9,4 years, p = 0.01). It is concluded that the platelet count may be an important parameter to be analyzed in the prognosis of children with myeloid aberrant expression. The CD33 may be important in population with ALL and aberrant expression, since the CD13 was present in almost all cases.
A leucemia linfóide aguda (LLA) representa a neoplasia hematológica mais frequente em crianças e adolescentes menores de quinze anos, com pico de incidência entre dois e cinco anos de idade. Diversos parâmetros têm sido avaliados quanto à sua importância na avaliação prognóstica da população pediátrica com LLA, dentre estes, a avaliação da expressão anômala mielóide no prognóstico destas patologias. O objetivo deste trabalho foi analisar a influência da expressão anômala mielóide no prognóstico de crianças e adolescentes com LLA do estado do Maranhão. Foram avaliados 65 pacientes menores de 18 anos com diagnóstico de LLA assistidos no Instituto Maranhense de Oncologia Aldenora Belo (IMOAB), em São Luís, Maranhão. Os dados laboratoriais foram obtidos ao diagnóstico, realizado com base nos critérios morfológicos/citoquímicos e imunofenotípicos. Os demais dados foram obtidos a partir de prontuários. A amostra foi dividida em grupos com e sem expressão anômala mieloide dos antígenos CD13 e CD33 para análise com as variáveis prognósticas. Os resultados obtidos indicaram que a média de idade na amostra foi de 6,5 anos, sendo que a maioria (69,2%) se tratava de crianças do sexo masculino. A LLA-B foi o tipo mais frequente (83,1%). A porcentagem média de blastos em nossa casuística foi de 75,8% na medula óssea e de 46,6% em sangue periférico. Mais de noventa por cento (90,8%) dos pacientes apresentava morfologia do tipo L1. O perfil do hemograma indicou os valores médios de 32.373 leucócitos/mm3; 8,26 g/dl de hemoglobina e 52.498 plaquetas/mm3. A expressão anômala mielóide ocorreu em 49,2% da casuística. A classificação GBTLI-99 indicou 56,9% de sujeitos com baixo risco de recidiva. No final do período de indução do tratamento, 72,3% das crianças responderam positivamente com remissão da doença. A contagem de plaquetas foi estatisticamente inferior no grupo sem expressão anômala mielóide (33.627 plaquetas/mm3, p = 0,01) em relação ao grupo que expressou este marcador. Cerca de oitenta e nove por cento (88,9%) das crianças com LLA-B e sem expressão anômala mielóide apresentavam menos de 50.000 plaquetas/mm3 (p = 0,01). Crianças com expressão do CD33 foram significativamente mais velhas do que aquelas que não expressavam este marcador (9,4 anos, p = 0,01). Conclui-se que a contagem de plaquetas pode ser um importante parâmetro a ser analisado no prognóstico de crianças sem expressão anômala mielóide. O CD33 pode ser importante na caracterização da população com LLA e expressão anômala, já que o CD13 esteve presente em quase todos os casos.

Con los avances en el tratamiento de la LLA en las últimas décadas se ha logrado una mayor tasa de sobrevida y menor índice de recaídas, con una incidencia a SNC menor de 5%. Estudios previos en el Hospital Materno Infantil sobre LLA hablan sobre la incidencia de recaída a SNC del 10.3%. Identificar los factores que influyen en la presencia recaída permite establecer medidas terapéuticas, diagnosticas y/o preventivas, incidiendo en factores modificables para ofrecer un tratamiento adecuado y disminuir los índices de morbilidad y mortalidad asociados a recaída, así como los costos relacionados. OBJETIVO: Determinar los factores de riesgo de recaída a SNC en pacientes con diagnostico de LLA en el Hospital Materno Infantil. MATERIAL Y MÉTODO: Se diseño un estudio de casos y controles en el cual se incluyeron 97 pacientes con diagnostico de LLA que fueron tratados en este hospital, en búsqueda de factores clínicos y paraclínicos relacionados a la presencia de recaída a SNC: edad, genero, inmunofenotipo, nivel de riesgo de la leucemia, recuento leucocitario y enfermedad extra medular al diagnostico, retardo en la inducción, así como esquema terapéutico utilizado. Se realizo un análisis bivariado en búsqueda de los factores que posiblemente influyan en la presencia de recaída. RESULTADOS: Se evaluaron un total de 97 pacientes, El 55% (n=53) correspondió al género masculino y el 45% al femenino. Se encontró que de la población estudiada el 65 % presentación alto riesgo, lo que conlleva a un mayor riesgo de recaida, esto asociado al retardo en el diagnostico y referencia oportuna del paciente por multiples causas medicas y no medicas, en el 30% de la población no fue posible realizar estudio, 46,4% cursó con retardo en la inducción siendo las causas más frecuentes del mismo, choque séptico, pancreatitis severa y alteraciones metabólicas, 13,4% tuvo pobre respuesta a la ventana esteroidea. Y 30% de los pacientes con LLA de alto riesgo tratados antes del 2006 recibieron radioterapia profiláctica a SNC. CONCLUSIONES: Los factores asociados a recaída a SNC en pacientes con Leucemia Aguda Linfoblastica son múltiples entre los no modificables estan el grupo etario e inmunofenotipo. Se debe tener un diagnostico y referencia oportuna con el estudio citogenetico completo para una adecuada estratificación del riesgo que permita obtener mejores resultados.

As espécies reativas de oxigênio e nitrogênio são responsáveis pela patogênese de muitas doenças, inclusive a leucemia linfocítica aguda tipo B infantil (LLA-B). O objetivo deste trabalho foi avaliar biomarcadores de estresse oxidativo em pacientes com LLA-B em diferentes momentos da fase de indução do tratamento. As dosagens foram feitas em 17 pacientes e as coletas ocorreram no D0, ou seja, antes do início do tratamento e nos dias D8, D15, D22 e D28 da fase de indução do protocolo do grupo brasileiro de tratamento de leucemia infantil (GBTLI, 2009). Os parâmetros pró-oxidantes avaliados foram subprodutos de óxido nítrico (NOx) e hidroperóxidos lipídicos (LOOH) e os antioxidantes foram os grupamentos sulfidrilas (SH) e a capacidade antioxidante total plasmática (TRAP). Esses marcadores foram analisados no sangue periférico e medula óssea sendo feita uma comparação entre estes dois compartimentos. Os resultados significativos foram um aumento do estresse oxidativo (NOx e LOOH) na medula óssea em relação ao sangue periférico e diminuição do SH no D28 somente no sangue periférico. Esses achados podem indicar novas abordagens terapêuticas no futuro e abrir caminhos para outros estudos que propiciem melhor entendimento sobre essa doença.
Reactive oxygen species are responsible for the pathogenesis of many diseases, including childhood acute lymphocytic leukemia type B (B- ALL). The objective of this study was to evaluate oxidative stress biomarkers in patients with ALL - B in different moments of induction phase of treatment. The dosages were given to 17 patients with B-ALL and the samples were collected on day 0, that is, before beginning the treatment and on the days D8, D15, D22, and D28 of the induction phase of the protocol of the Brazilian group of treatment of childhood leukemia (GBTLI, 2009). The pro-oxidative parameters evaluated were estimated from the levels of nitric oxide (NOx) and lipid hydroperoxide (LOOH) byproducts and the antioxidants parameters were sulfhydryl groups (SH) and total plasma antioxidant capacity (TRAP). These markers were analyzed in peripheral blood and bone marrow and a comparison was done between them. The results were significant with an increase of the oxidative stress (NO and LOOH) in the bone marrow (in relation to the peripheral blood and a decrease of the sulphydryl groups-SH only in the peripheral blood on D28. These findings could lead to new therapeutic advances in the future and make in-roads for new studies leading to a better understanding of this disease.

Made available in DSpace on 2016-08-19T18:16:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ELDA PEREIRA NORONHA.pdf: 2725549 bytes, checksum: 8726d2a693daed2c3b58abc727f064a3 (MD5) Previous issue date: 2010-07-07
FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA E AO DESENVOLVIMENTO CIENTIFICO E TECNOLÓGICO DO MARANHÃO
Acute leukaemia is the most common type of cancer in childhood. Its diagnosis depends on immunophenotyping, which enables identification of the lineage, the grade of maturation, and the identification of markers with prognostic value. Assessment of the incidence of leukaemia subtypes worldwide has shown important variations in relation to geographical distribution, sex, age, ethnicity and socio-economic conditions. The objective of this work was to determine the immunophenotypic profile and the frequency, in different age groups, of subtypes of acute leukaemia in patients treated at the oncology center of reference Instituto Maranhense de Oncologia Aldenora Bello, in São Luís, Maranhão, and to study, in children with acute lymphoid leukaemia (ALL), the relationship between the expression of CD34 and the expression of aberrant phenotypes and prognostic factors. The diagnosis of acute leukaemia was obtained based on blood count, myelograms, cytochemical tests and immunophenotyping by flow cytometry. Monoclonal antibodies were used against T antigens (CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7 and CD8), B antigens (CD10, CD19, CD22, CD79a and IgM), antigens of myeloid (CD13, CD14, CD33, CD64, CD117, MPO), erythroid (alpha-glycophorin), and platelet (CD61 and CD41a) differentiation, non-specific lineage antigen (CD45) and precursor cell antigens (CD34, HLA-DR). Acute leukaemia was classified according to the French-American-British (FAB) classification criteria and those of the European Group for the Immunological Characterisation of Leukaemias (EGIL). Seventy cases of de novo acute leukaemias were analysed over the period from September 2008 to January 2010, of which 31.4% were in adults and 68.6% in children. Among the adult patients 22.7% were diagnosed with ALL and 77.3% with acute myeloid leukaemia (AML), with the AML M0 subtype being most frequent. In children, 77.1% of the patients were diagnosed with ALL, and 18.7% with AML, with the AML M4 subtype the most frequent, and 4.2% with acute biphenotypic leukaemia (ABL). Among ALL, in children, B-ALL represented 72.9% of the cases and T-ALL 27.1%. The peak incidence of ALL was between 1 and 4 years of age. The most frequent subtypes of B-ALL were BII-ALL (pre-pre-B, common B), followed by the subtype BIII-ALL (pre-B). Among ALL and AML there was anomalous expression in 45.2% and 26.9% of cases, respectively. In ALL among children no statistically significant difference was found between the groups with and without anomalous expression in relation to the haematological parameters and the response to treatment. The expression of CD34 was negatively correlated with the number of leucocytes and percentage of blasts in peripheral blood. Furthermore, the expression of CD34 in B-ALL appeared to be associated with characteristics of better prognosis, while in T-ALL the opposite was observed. The antibodies used were sufficient to classify the cases immunologically. The use of immunophenotyping to diagnose acute leukaemias in our state enabled the diagnosis of minimally differentiated cases of AML (AML M0), as well as detection of the increased frequency of T-ALL in our population, suggesting that there may be differences in the prevalence of the FAB subtypes of AML, as well as the subtypes of ALL, in different regions of Brazil.
A leucemia aguda é o tipo de câncer mais comum na infância. Para o seu diagnóstico é indispensável a utilização da imunofenotipagem, que permite definir a linhagem, o grau de maturação, e a identificação de marcadores com valor prognóstico. A avaliação da incidência dos subtipos de leucemias no mundo tem mostrado variações importantes em relação à distribuição geográfica, sexo, idade, raça e condições sociais. Este trabalho objetivou determinar o perfil imunofenotípico e a freqüência, em diferentes faixas etárias, dos subtipos de leucemias agudas de pacientes tratados no centro oncológico de referencia Instituto Maranhense de Oncologia Aldenora Bello em São Luís-Maranhão; e estudar, em crianças com Leucemia Linfóide Aguda (LLA), a relação da expressão do CD34 e de fenótipos aberrantes com fatores prognósticos. O diagnóstico das leucemias agudas foi feito com base no hemograma, mielograma, provas citoquímicas e imunofenotipagem por citometria de fluxo. Utilizou-se anticorpos monoclonais contra antígenos T (CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7 e CD8), antígenos B (CD10, CD19, CD22, CD79a e IgM) , antígenos de diferenciação mielóide (CD13, CD14, CD33, CD64, CD117, MPO), eritróide (alfa-glicoforina), plaquetário (CD61 e CD41a), antígeno de linhagem não específica (CD45) e antígenos de células precursoras (CD34, HLA-DR). As leucemias agudas foram classificadas de acordo com os critérios da classificação Franco-Americana-Britânica (FAB) e do Grupo Europeu para Caracterização Imunológica das Leucemias (EGIL). Analisou-se 70 casos de leucemias agudas de novo no período de setembro de 2008 a janeiro de 2010, dos quais 31,4% eram em adultos e 68,6% em crianças. 22,7% dos pacientes adultos foram diagnosticados como LLA e 77,3% como leucemia mielóide aguda (LMA), sendo o subtipo LMA M0 o mais freqüente. Em crianças, 77,1% dos pacientes foram diagnosticados como LLA, 18,7% como LMA, sendo mais freqüente o subtipo LMA M4 e 4,2% como leucemia bifenotípica aguda (BAL). Entre as LLA, em crianças, a LLAB representou 72,9% dos casos e a LLA T 27,1%. O pico de incidência da LLA foi entre 1 e 4 anos. Os subtipos de LLAB mais freqüente foram LLABII (pré-pré-B, B comum), seguido do subtipo LLA BIII (pré-B). Na LLA e LMA houve expressão anômala em 45,2% e 26,9% dos casos, respectivamente. Na LLA, em crianças, não se encontrou diferença estatisticamente significante, entre os grupos com e sem expressão anômala, em relação aos parâmetros hematológicos e resposta ao tratamento. A expressão do CD34 apresentou-se com correlação negativa com o número de leucócitos e porcentagem de blastos em sangue periférico. Pode-se observar que a expressão do CD34 na LLAB parece estar associada a características de melhor prognóstico, já na LLAT observa-se o contrário. Os anticorpos utilizados foram suficientes para classificar imunologicamente os casos. A utilização da imunofenotipagem para o diagnóstico de leucemias agudas em nosso estado permitiu diagnosticar casos de LMA minimamente diferenciadas (LMA M0), bem como as LLAT ocorridas com elevada freqüência em nossa população, sugerindo que podem haver diferenças na prevalência dos subtipos FAB da LMA, assim como dos subtipos de LLA, em diferentes regiões do Brasil.

Em nosso trabalho anterior mostramos que dentre as citocinas analisadas, os níveis do mRNA de LIF nas células estromais pediátricas, de SMD e de SMD-LMA foram maiores quando comparados às células estromais de crianças saudáveis. No presente estudo, observamos um aumento tempo dependente nos níveis da proteína LIF após adição de SFB em todas as células analisadas (células estromais de crianças saudáveis, de SMD e de SMD-LMA). O envolvimento de p38, ERK e JNK na expressão LIF nestas células foi determinado pelo uso de inibidores dos membros das proteínas quinase ativadas por mitógenos: ERK (PD98059), p38 (SB302580) e JNK (SP600125) os quais inibiram a produção de LIF nas células estromais de crianças saudáveis, após estas serem estimuladas por SFB. No entanto, os níveis da expressão de LIF-induzido por soro nas células estromais de SMD e de SMD-LMA tratadas com SB302580 (p38) foram significativamente diminuídos, em comparação com a inibição observada no tratamento com PD98059 e SP600125 (p <0001, teste ANOVA). Em adição analisamos as formas fosforiladas de p38 e ERK, após 48hs na ausência ou na presença de soro por diferentes tempos. Níveis de atividade de ERK e do p38 foram inicialmente elevados na ausência de soro. A atividade de p38 foi sustentada após tratamento com SFB, entretanto, ERK apresentou uma variação de atividade durante o tratamento. Sugerimos que a sinalização das MAPKs (p38, ERK e JNK), em resposta a fatores de crescimento presentes no soro, parece desempenhar um papel importante na expressão da LIF em células estromais de crianças saudáveis, mas a sinalização do p38 parece ser funcionalmente mais importante nas mielodisplasias ou naquelas associadas à LMA
Our previous report showed that among the cytokines analysed, LIF mRNA levels in stromal cells from pediatric MDS and MDS-AML were higher as compared to those found in healthy stromal cells. In the present study, we have observed an increased protein LIF levels in a time dependent manner after FCS stimulation in all stromal cells analysed (MDS, MDS-AML and healthy children) and the involvement of p38, ERK and JNK pathways in the LIF expression in these cells was determined. In stromal cells from two healthy children, LIF production was equally inhibited in a dose dependent manner after FCS stimulation by mitogen-activated protein kinase (MAPKs) members inhibitors: ERK (PD98059), p38 (SB302580) and JNK (SP600125). However, in MDS and MDS-AML stromal cells, the levels of LIF-induced by serum, were significantly decreased by SB302580, as compared with the inhibition observed by treatment with PD98059 and SP600125 (p <0,001, ANOVA test). In addition we have analysed the presence of p38 and ERK phosphorylated forms in stromal cells, after 48hs of serum starvation or in the presence of FCS for different times. Activated ERK and p38MAPK levels were initially elevated in the absence of serum. p38MAPK activation was sustained after treatment with FCS, whereas ERK presented a variation of the activated forms during treatment. We suggest that the signalling of the MAPKs (p38, ERK and JNK) in response to growth factors present in the serum, seems to play an important role in the LIF expression by stromal cells of healthy children, but p38 MAPK signalling appears to be functionally more important in MDS and MDS-AML

Made available in DSpace on 2016-08-19T18:16:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 HELIANA TRINDADE MARINHO.pdf: 1186217 bytes, checksum: 54acac9509ef409a9fe2f8f198769e4f (MD5) Previous issue date: 2010-06-30
FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA E AO DESENVOLVIMENTO CIENTIFICO E TECNOLÓGICO DO MARANHÃO
This research aimed to study cell proliferation by Ki-67 marker and CD71 in acute leukemias, as well as establish the relationship between them and their relationship to therapeutic response. Patients were selected prospectively commencing in December 2008 and ending in November 2009 (12 months). Samples were collected from bone marrow or peripheral blood of 54 patients diagnosed with acute leukemia, from the referral hospital for cancer treatment in the state of Maranhão (northeastern Brazil) and determined the expression of Ki-67 markers and CD71 by flow cytometry. Most patients were from the northeast, followed by the central, northwest, southwest and southeast of Maranhão. No patients were in southern state. The values of Ki-67 in bone marrow and peripheral blood in the patients were higher in B-ALL than other acute leukemias. The bone marrow CD71 showed increased expression in T-ALL and peripheral blood, increased expression in AML. Was no statistical difference in Ki-67 in peripheral blood and bone marrow only in AML. A significant positive correlation between Ki-67 and CD71 in peripheral blood in B-ALL. In bone marrow, the markers showed a linear correlation in AML. No relationship was found between markers of cell proliferation and response to treatment. A continuing study of cell proliferation with a greater number of patients, coupled with other techniques of cell proliferation it is necessary to evaluate other
Esta pesquisa objetivou estudar a proliferação celular através do marcador Ki-67 e CD71 nas leucemias agudas, bem como estabelecer a relação entre eles e sua relação com a resposta terapêutica. Os pacientes foram selecionados de forma prospectiva tendo início em dezembro de 2008 e término em novembro de 2009 (12 meses). Foram coletadas amostras de medula óssea ou sangue periférico de 54 pacientes diagnosticados com leucemias agudas, provenientes do hospital de referência para tratamento oncológico no estado do Maranhão (no nordeste brasileiro), sendo determinada a expressão dos marcadores Ki-67 e CD71 por citometria de fluxo. A maior parte dos pacientes era da região nordeste, seguidos da região central, noroeste, sudoeste e sudeste do Maranhão. Não houve pacientes da região sul do estado. Os valores da expressão de Ki-67 em medula óssea e sangue periférico no total de pacientes apresentaram-se maiores na LLAB que as demais leucemias agudas. O CD71 apresentou na medula óssea uma maior expressão na LLAT e no sangue periférico, uma maior expressão na LMA. Foi observada diferença estatística na expressão de Ki-67 em sangue periférico e medula óssea apenas na LMA. Foi observada correlação positiva entre o Ki-67 e CD71 em sangue periférico na LLAB. Na medula óssea, os marcadores apresentaram correlação linear na LMA. Não foi encontrada relação entre os marcadores de proliferação celular e a resposta ao tratamento. Uma continuidade do estudo de proliferação celular com um número de pacientes maior, atrelados a outras técnicas de proliferação celular se faz necessária para avaliação de outros parâmetros como a evolução clínica, prognóstico e sobrevida dos pacientes leucêmicos em nosso estado.

Orientador : Irene Lorand-Metze
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas
Made available in DSpace on 2018-07-18T21:02:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_LuizFernando_M.pdf: 1769021 bytes, checksum: 2e3ed72bd95352cbd2d349e686cbc53e (MD5) Previous issue date: 1994
Resumo: Fizemos uma avaliação retrospectiva de 18 crianças com pré-leucemia entre 320 pacientes que foram encaminhados ao Departamento de Pediatria do Hospital A.C.Camargo - São Paulo - entre janeiro de 1984 a dezembro de 1991 com diagnóstico prévio de leucemia para ser confirmado ou afastado. Leucemia linfocítica aguda foi confirmada em 227 pacientes e leucemia não linfocítica aguda em 54. Entre os 18 pacientes que foram classificados com pré-leucemia 8 apresentavam síndrome mielodisplásica, 7 leucemia mielóide crônica (mielodisplasia proliferativa) e 3 crianças desenvolveram LLA após quadro de pancitopenia imitando anemia aplástica severa. As síndrome mielodisplásicas foram classificadas de acordo com os critérios FAB e encontramos 5 RAEB, 2 LMMoC e 1 caso SMD secundária. Um "score" foi feito com contagem do sangue periférico e com a citologia da medula óssea. Os casos foram analisados e comparados com as LLA, LMA, LMC e as anemias aplásticas. Os dados clínicos, alargamento de fígado e baço, a sobrevida e a evolução destes pacientes foram também estudados. Os achados morfológicos dos casos analisados com SMD foram similares aos dados referidos na literatura para os casos de adultos. Nas crianças porém sua incidência foi menor. Em nossa série com SMD os tipos RAEB foram os mais frequentes e de comportamento mais agressivo. Alguns pacientes com pancitopenia imitando anemia aplástica desenvolveram LLA. Tal situação é diferente do quadro de SMD hipocelular encontrada entre os adultos onde a transformação é para LMA.
Abstract: A retrospective evaluation of 18 pre-leukemia in children was made among 320 patients that were referred to the Pediatric Department at A.C.Camargo Hospital in São Paulo - between January 84- December 91 with previously diagnostic of leukemia to be confirmed. Lymphoblastic leukemia was confirmed in 227 patients and non lymphoblastic leukemia in 54. Among the 18 patients that were classified as pre-leukemia, 8 had myelodysplastic syndrome, 7 chronic myeloid leukemia and 3 developed ALL after pancitopenia. The MDS patients was classified acording to the FAB criteria and 5 were RAEB, 1 MMoCL and 1 case was secundary MDS. A score was done with the peripheral blood counts and with the bone marrow slides. Were analysed and compared with the ALL, ANLL, CML and aplastic disease. The clinical manifestations,the liver and spleen enlargement, the survival and follow up was also studied. The morphological findings among the MDS patients was similar with adults patients, as mentioned in the literature, but the incidence is lesser. The RAEB type was more frequent and more agressive disease. Some cases with pancytopenia simulating aplastic anemia developed ALL. This situation is different from the hipocelular MDS were the patients in these cases developed AML latter.
Mestrado
Mestre em Ciências Médicas

Introdução: A leucemia é o tipo mais comum de câncer em crianças de 0 a 14 anos. Estudos apontam que, em diversos países do mundo, as taxas de incidência estão aumentando, ou se mantêm estáveis, e que, por outro lado, as taxas de mortalidade estão caindo. Em países desenvolvidos, a leucemia é considerada uma doença curável, possuindo taxas de sobrevida superiores a 80%. Objetivos: Descrever a epidemiologia da leucemia na infância no município de São Paulo, no período de 1997 a 2013, analisando as tendências de incidência e mortalidade, e as taxas de sobrevida, segundo sexo, faixa etária, tipo de leucemia e região administrativa. Métodos: As taxas brutas e ajustadas de incidência e mortalidade foram calculadas segundo sexo e idade. Foram estimados modelos de regressão polinomial e calculados os percentuais anuais de mudança (Annual Percentual Change, APC) das taxas de incidência e mortalidade. Foi calculado o estimador não paramétrico produto limite de Kaplan-Meier e utilizado o teste de logrank para comparação das curvas de sobrevida. Foi construído o modelo de riscos proporcionais de Cox para estimar as hazard ratios de cada variável de estudo. Resultados: Foram contabilizados 2028 casos novos e 660 óbitos por leucemias, em crianças de 0 a 14 anos, no município de São Paulo, no período estudado. A taxa de incidência foi de 49,8 casos por 1 milhão de crianças e a taxa de mortalidade foi de 15,7 óbitos por 1 milhão de crianças, sendo mais frequente o subtipo leucemia linfoide aguda, entre o sexo masculino, na faixa etária de 0 a 4 anos. No período de 1997 a 2013, a taxa de incidência por leucemia em crianças no município de São Paulo foi decrescente (APC= -2,7%). Já a taxa de mortalidade, no geral, se manteve estável, mas foi decrescente para algumas características específicas, tais como, para sexo masculino (APC= -1,9%) e para o subtipo das leucemias mieloides agudas (APC= -1,8%). As taxas de sobrevida foram de 86%, 73% e 68%, respectivamente, após 12, 36 e 60 meses, bem abaixo do que se observa nos países desenvolvidos. Conclusão: Os percentuais e taxas de mortalidade e incidência da leucemia em crianças no município de São Paulo se assemelham aos valores encontrados na América Latina. O comportamento da tendência das taxas de incidência se difere ao encontrado na maioria dos países e o comportamento da tendência das taxas de mortalidade acompanha o padrão mundial. A leucemia em crianças é considerada uma doença curável, porém as taxas de sobrevida encontradas estão bem abaixo do esperado. Esta análise com dados do registro de câncer de base populacional mostra o panorama da leucemia em crianças no município de São Paulo. Estes resultados poderão ser utilizados desde a gestão dos serviços de saúde, a dar suporte a pesquisas futuras, sobre etiologia da doença.
Introduction: Leukemia is the most common type of cancer in children 0-14 years old. Studies show that, in several countries around the world, incidence rates are increasing, or remain stable, and that, on the other hand, mortality rates are decreasing. In developed countries, leukemia is considered a curable disease, with survival rates above 80%. Objectives: To describe the epidemiology of childhood leukemia in the city of São Paulo from 1997 to 2013, analyzing trends in incidence and mortality, and survival rates, according to sex, age group, type of leukemia and administrative region. Methods: Crude and adjusted rates of incidence and mortality were calculated according to sex and age. Polynomial regression models were estimated and the Annual Percentual Change (APC) of the incidence and mortality rates were calculated. It was estimated the non-parametric Kaplan-Meier limit product estimator and the logrank test was used to compare the survival curves. The Cox proportional hazards model was constructed to estimate the hazard ratios of each study variable. Results: A total of 2028 new cases and 660 deaths by leukemias were recorded in children aged 0 to 14 years, in the city of São Paulo, during the period studied. The incidence rate was 49.8 cases per 1 million children and the mortality rate was 15.7 deaths per 1 million children, which most frequent being the acute lymphoid leukemia subtype among males in the age group of 0 to 4 years old, living in the Southeast region of the city of São Paulo. In the period from 1997 to 2013, the incidence rate by leukemia in children in the city of São Paulo decreased (APC = -2.7%). The overall mortality rate remained stable, and decreased to some specific characteristics, such as for males (APC = -1.9%) and for the acute myeloid leukemia subtype (APC = -1.8% ). Survival rates were 86%, 73% and 68%, respectively, after 12, 36 and 60 months, below of those observed in developed countries. Conclusion: The percentages and mortality and incidence rates by leukemia in children in the city of São Paulo are similar to those found in Latin America. The trends of incidence rates differs from that found in most countries and the trends of mortality rates follows the world standard. Leukemia in children is considered a curable disease, but the survival rates found are below of the developed countries. This analysis with data from the population-based cancer registry shows the picture of leukemia in children in the city of São Paulo. These results can be used since the management of the health services, to support future research on the etiology of the disease.

Orientadores: Jose Andres Yunes, Marcelo Menossi Teixeira
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
Made available in DSpace on 2018-08-03T21:16:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rodrigues_PatriciaCristina_M.pdf: 495249 bytes, checksum: 3807489e52f878aa95cbb67fa6677a53 (MD5) Previous issue date: 2004
Mestrado

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-03-16T14:10:50Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1122971 bytes, checksum: 96c05223167558b53c43c710feee4238 (MD5)
Made available in DSpace on 2017-03-16T14:10:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1122971 bytes, checksum: 96c05223167558b53c43c710feee4238 (MD5) Previous issue date: 2015-12-14
Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq
Introduction: Acute lymphocytic leukemia (ALL) is the most common malignancy in childreen accounting for 75% of all diagnosed leukemias and being 25% of all malignancies in childhood. There are few studies that deal directly with the understanding of the clinical profile and other variables associated with oral Candida colonization in pediatric patients with ALL, especially in developing countries. Objective: The aim of this study was to evaluate antifungal resistance and Candida colonization in oral cavity of infant juvenile ALL patients. Material and Methods: This was a cross sectioned design, controlled, with dual observational and descriptive characteristics. To carry out this study, two groups were formed: a ALL group with 40 patients diagnosed with ALL and a control group, formed by 40 healthy individuals matched by age and gender. All these individuals were clinically evaluated and submitted to salivary collection with sterile swab. The saliva was seeded onto CHROMagar CandidaTM, incubed for 48hs at 37oC, and the obtained colony formation unities (CFU) were counted and presumptively identified. Variable data of the participants were collected and stored in individual files. The found species was submitted to microdilution for Nystatin and Amphotericin B, widely used treating candidosis, to establish their susceptibility/resistance. Results: Of 40 patients evaluated in case group, 13 (32.5%) were positive to Candida and only 1 (2.5%) was positive in control group (p<0.001). Candida albicans was the most prevalent strain (87.5%). All patients who had 10³ CFU/mL counts were on induction phase of chemotherapy. Of analysed variables, only mucositis was directly associated with Candida positiveness (p=0.017) on ALL group. Five out 14 strains of C. albicans (35.7%) were resistant to Nystatin and all species were not susceptible to Ampothericin B. Conclusion: Candida colonization was associated with ALL probably vinculated to mucositis events being the higher counts found on induction phase of chemotherapy. C. albicans was the prevalent strain and resistance and lack of susceptibility to Nystatin and Amphotericin B was found.
Introdução: Leucemia linfocítica aguda (LLA) é a neoplasia maligna mais comum em crianças, representando 75% de todas as leucemias diagnosticados e sendo 25% de todas as neoplasias malignas na infância. Existem poucos estudos que lidam diretamente com o entendimento do perfil clínico e outras variáveis associadas com a colonização por Candida em pacientes oncológicos infanto-juvenis, especialmente nos países em desenvolvimento. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a colonização e resistência antifúngica de Candida spp. na cavidade bucal de pacientes infanto-juvenis com LLA. Material e Métodos: Este foi um estudo transversal, controlado, com características observacionais e descritivas. Para realizar este estudo, foram formados dois grupos: um grupo LLA com 40 pacientes diagnosticados com LLA e um grupo controle, formado por 40 indivíduos saudáveis pareados por idade e sexo. Todos esses indivíduos foram avaliados clinicamente e submetidos à coleta de saliva com cotonete estéril. A saliva foi semeada em CHROMagar CandidaTM, incubada por 48 hs a 37ºC, e as unidades formadoras de colônias (UFC) obtidas foram contadas e identificadas presuntivamente. Dados variáveis dos participantes foram coletados e armazenados em arquivos individuais. As espécies encontradas foram submetidas a teste de susceptibilidade antifúngica por ensaio de microdiluição para nistatina e anfotericina B, amplamente utilizadas no tratamento de candidose, para estabelecer a sua susceptibilidade/resistência. Resultados: Dos 40 pacientes avaliados no grupo LLA, 13 (32,5%) foram positivos para Candida e apenas 1 (2,5%) foi positivo no grupo controle (p <0,001). Candida albicans foi a espécie mais prevalente (87,5% ). Todos os pacientes que tiveram 10³ UFC/ml de quantificação estavam em fase de indução da quimioterapia. Das variáveis analisadas, apenas a presença de mucosite esteve diretamente associada com a Candida (p = 0,017) no grupo LLA. Das 14 cepas de C.albicans, 5 cepas (35,7%) eram resistentes à Nistatina e todas as espécies não foram suscetíveis ao Anfotericina B. Conclusão: A colonização por Candida foi associada a LLA e vinculadas a mucosite sendo as contagens mais elevadas encontradas em fase de indução da quimioterapia. C. albicans foi a cepa predominante e a resistência e falta de susceptibilidade à Nistatina e Anfotericina B foram observadas.

A leucemia linfoide aguda (LLA) é a neoplasia maligna mais comum em crianças, se origina a partir de um precursor hematopoiético, acometido para a linhagem de células B ou T, que sofreu uma alteração genética, comprometendo os processos normais de maturação, com bloqueio da diferenciação e estímulo a proliferação da célula transformada. O acúmulo de mutações em genes, como aqueles do sistema imune e da regulação do ciclo celular, o desequilíbrio entre a diferenciação e a proliferação das células hematopoiéticas e os efeitos dos fatores de crescimento sobre a leucemogênese podem contribuir para o desenvolvimento e a evolução clínica da LLA. As quimiocinas e seus receptores desempenham funções cruciais nas respostas imunes e foram implicadas no desenvolvimento de diferentes doenças e processos patológicos, incluindo o câncer, particularmente regulando o processo de metástase. O receptor de quimiocinas CCR5 parece estar envolvido na patogênese do câncer, bem como um polimorfismo deletério em seu gene, denominado CCR5 delta32 foi associado ao risco de desenvolvimento de várias doenças. Além disso, o papel das células T regulatórias (Tregs) no câncer tem sido amplamente investigado. Envolvidas nos processos de tolerância e imunovigilância, as Tregs são caracterizadas pela expressão nominal do fator de transcrição FOXP3, e são induzidas pela presença de citocinas polarizadoras como o TGFB, IL-10 e IL-35. Tem sido demonstrada elevada presença de Tregs no sangue periférico de indivíduos com leucemia, embora os mecanismos que geram esta elevação não foram completamente elucidados. Ainda, a região promotora do gene FOXP3 possui sequências sensíveis a fatores de transcrição ativados pela sinalização via TGFB, e pode apresentar polimorfismos genéticos, os quais foram associados a doenças autoimunes e alguns tipos de câncer. Neste contexto, o papel do receptor de quimiocinas CCR5 foi revisado na literatura mundial com vistas a avaliar as implicações deste receptor na imunidade em relação ao microambiente tumoral, sua relação com células T regulatórias, e o envolvimento do polimorfismo rs333 (CCR5 delta32) na susceptibilidade a LLA e seu valor prognóstico para a evolução de risco da doença, em um estudo de associação. O CCR5 deve exercer efeito indireto na progressão do câncer, pelo controle das respostas antitumorais, já que sua expressão parece promover o crescimento tumoral e contribuir para a metástase. Efeitos descritos de um antagonista para o CCR5 foram capazes de inibir o crescimento tumoral, o que sugere seu uso como um possível alvo terapêutico do câncer. Contudo, no estudo de associação caso-controle, o polimorfismo rs333 do CCR5 apresentou distribuição semelhante de genótipos heterozigotos entre o grupo controle e leucêmico, demonstrando não haver implicações deste polimorfismo na susceptibilidade a LLA e na relação ao status de risco da doença. Adicionalmente, foram avaliados os polimorfismos rs3761548 e rs2232365 da região promotora do gene FOXP3 entre pacientes com LLA e controles e o possível envolvimento no risco a LLA, inclusive na associação com a evolução clínica dos pacientes. As distribuições alélicas e genotípicas foram avaliadas e não houve diferenças significativas entre os grupos controle e leucêmico para os polimorfismos rs3761548 e rs2232365 do gene FOXP3. A presença dos alelos variantes e respectivos genótipos não foi associada à evolução clínica dos pacientes e, portanto, estes polimorfismos não foram considerados fatores de susceptibilidade genética para a LLA. Ainda, foi investigada a expressão proteica do fator de crescimento TGFB1, no plasma de pacientes com LLA e controles livres de neoplasia, e buscou-se associar os níveis plasmáticos aos genótipos dos polimorfismos do gene FOXP3. Pacientes leucêmicos apresentaram níveis significativamente reduzidos de TGFB1 (p=0.0007), em comparação aos controles livres de neoplasia. Esta redução também foi observada na comparação entre os grupos controle e leucêmico de acordo com os genótipos dos polimorfismos rs3761548 e rs2232365 do gene FOXP3. Indivíduos portadores dos genótipos homozigotos variantes para os dois polimorfismos apresentaram níveis maiores de TGFB1 plasmático, embora diferença significativa tenha sido observada apenas para o polimorfismo rs3761548, no grupo controle. Estes resultados reforçam a hipótese da desregulação na via ativada pelo TGFB na LLA, e isto poderia exercer efeitos moduladores na expressão de FOXP3 nas células leucêmicas. Finalmente, o presente trabalho sugere que os polimorfismos genéticos da região promotora do FOXP3 e a concentração plasmática do TGFB1 devem estar associados a patogênese da LLA.
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant neoplasia in children, which originates from a hematopoietic precursor committed for B or T cell lineage that has undergone a genetic alteration, affecting the normal processes of maturation, disrupting cell differentiation and encouraging proliferation of transformed cell. The accumulation of mutations in genes, such as those of the immune system and cell cycle regulation, the imbalance between differentiation and proliferation of hematopoietic cells and the effects of growth factors on leukemogenesis may contribute to the development and clinical course of ALL. Chemokines and their receptors play crucial roles in immune responses and have been implicated in the development of different diseases and pathological processes, including cancer, particularly by regulating the process of metastasis. The chemokine receptor CCR5 appears to be involved in the pathogenesis of cancer, as well as a deleterious polymorphism in its gene, named CCR5 delta32 was associated with developing risk of several diseases. Furthermore, the role of regulatory T cells (Tregs) in cancer has been widely investigated. Involved in the processes of tolerance and immunosurveilance, Tregs are characterized by the nominal expression of the transcription factor FOXP3, and are induced by the presence of polarizing cytokines such as TGFB, IL-10 e IL-35. Is has been demonstrated high presence of Treg in peripheral blood of individuals with leukemia, although the mechanisms that produce this increase were not fully elucidated. Nonetheless, the promoter region of FOXP3 gene has sensitive sequences to transcription factors activated by TGFB signaling pathway, and may have genetic polymorphisms, which have been linked to autoimmune diseases and some cancers. In this context, the role of the chemokine receptor CCR5 has been reviewed in the literature in order to assess the implications of this receptor in immunity against tumor microenvironment, their relationship with regulatory T cells, and the involvement of polymorphism rs333 (CCR5 delta 32) in susceptibility to ALL and its prognostic value for the development of disease risk, in an association study. The CCR5 may exert indirect effect on cancer progression, controlling the antitumor reponses, since its expression seems to promote tumor growth and contribute to metastasis. Described effects of a CCR5 antagonist have been able to inhibit tumor growth, suggesting its possible use as a therapeutic target for cancer. Furthermore, in a case-control association study, rs333 polymorphism of CCR5 showed a similar distribution of heterozygous genotypes between control and leukemic groups, indicating no implications of this polymorphism in susceptibility to ALL and in relation to the risk status of disease. Additionally, it had been evaluated rs3761548 and rs2232365 polymorphisms in the promoter region of the FOXP3 gene between patients with ALL and controls and the possible involvement in risk ALL, including association with the clinical outcome of patients. The allelic and genotypic frequencies were evaluated and there were no significant differences between the control and leukemic groups for rs3761548 and rs2232365 polymorphisms of the FOXP3 gene. The presence of variant alleles and their genotypes was not associated with clinical progression and therefore these polymorphisms were not considered genetic susceptibility factors to ALL. Notwithstanding, we investigated the growth factor TGFB1 protein expression in the plasma of patients with ALL and cancer free controls, and aimed to associate genotypes of FOXP3 polymorphisms with plasma TGFB1 levels. Leukemic patients showed significantly reduced levels of TGFB1 (p=0.0007) compared to cancer free controls. This reduction was also observed in the comparison between the control and leukemic groups according to the genotypes of rs3761548 and rs2232365 polymorphisms of the FOXP3 gene. Individuals with the homozygous variant genotypes for both polymorphisms showed higher levels of plasma TGFB1, although a significant difference was observed only for the polymorphism rs3761548 in the control group. These results support the hypothesis of deregulation in pathway activated by the TGFB in ALL, and this could operate modulatory effects on the expression of FOXP3 in the leukemic cells. Finally, this study suggests that genetic polymorphisms in the promoter region of FOXP3 and TGFB1 plasma levels may be associated with the pathogenesis of ALL.

Thèse (Ph. D.)--Université de Montréal, 2003.
"NQ-82740." "Thèse présentée à la faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de philosophiae doctor (Ph. D.) en psychologie option neuropsychologie." Version électronique également disponible sur Internet.

Rearrangements involving the mixed lineage leukemia gene (MLL) are found in majority of human infant leukemias (>60% of ALLs, 35% of AMLs) and are associated with dismal prognosis of these patients. They are also found in a small percentage of childhood and adult leukemias (10% cases), making MLL-rearranged leukemias ideal for this study. We performed induction of the leukemic MLL-ENL chromosomal translocation in hematopoietic cells at different developmental stages i.e., fetal liver (FL, E12.5) and bone marrow (BM, P60) to develop disease models that can recapitulate human infant and adult leukemias respectively. After evaluating several models to induce MLL-ENL recombination, we have reproducibly obtained leukemia in adult animals with the interferon inducible Mx1-Cre line. The embryonic model of MLL-ENL leukemia was also developed with partial success and it is more aggressive compared to the adult leukemia. In conclusion, we have developed a novel embryonic leukemia model to study infant leukemia ontogeny.
En la mayoría de las leucemias humanas del lactante (> 60% de los casos de ALL, 35% de los casos de AML), se encuentran reordenamientos relacionados con el gen de la leucemia de linaje mixto (mixed lineage leukemia, MLL), que se asocian con un mal pronóstico de estos pacientes. También se encuentran en un pequeño porcentaje de casos de leucemias infantiles y de adultos (10% de casos), por lo que las leucemias con reordenamientos en MLL resultan ideales para este estudio. Hemos realizado la inducción de la translocación cromosómica leucémica MLL-ENL en las células hematopoyéticas en diferentes etapas de desarrollo, en el hígado fetal (fetal liver, FL E12.5) y en la médula ósea (bone marrow, BM P60), para desarrollar modelos de enfermedades que puedan recapitular las leucemias humanas del lactante y adultas, respectivamente. Después de evaluar varios modelos para inducir la recombinación de MLL-ENL, hemos generado de forma reproducible, leucemia en animales adultos con la línea de Mx1-Cre inducible por interferón. El modelo embrionario de leucemia inducida por MLL-ENL también se desarrolló con éxito parcial y es más agresivo en comparación con la leucemia en adultos. En conclusión, hemos desarrollado un nuevo modelo de leucemia embrionaria para estudiar la ontogenia de la leucemia del lactante.

NTECEDENTS: els inhibidors d’histona deacetilasa (HDACi) han emergit els últims anys com potencials tractaments dirigits, amb la finalitat de revertir els canvis epigenètics associats a diferents tipus de càncer, incloent les neoplàsies hematològiques. La falta d’especificitat dels HDACi, però, dificulta la predicció dels seus efectes biològics i provoca una toxicitat no menyspreable, el que ha limitat el seu ús en la pràctica clínica. L’expressió de les HDACs no ha estat estudiada en les leucèmies agudes pediàtriques més que de manera parcial i en sèries amb un limitat número de pacients; per tant, són necessaris estudis que ajudin a aclarir el paper de cadascuna de les HDACs com a possibles biomarcadors i com a dianes terapèutiques, de cara a dirigir el tractament específic i personalitzat amb HDACi. HIPÒTESI: en aquest context, l’estudi global del perfil transcripcional de les HDACs en una sèrie àmplia i representativa de pacients pediàtrics amb diferents subtipus de leucèmia aguda permetria definir millor el seu impacte pronòstic i definir el seu rol com a dianes terapèutiques, ajudant a dirigir el tractament específic amb HDACi de forma més racional i individualitzada. OBJECTIUS: estudiar de forma global el perfil d’expressió de les HDAC1-11, SIRT1, SIRT7 i d’altres gens co-reguladors, MEF2C i MEF2D, en una sèrie de pacients pediàtrics amb leucèmia aguda diagnosticats i tractats en un sol centre. METODOLOGIA: anàlisi de l’expressió de l’mRNA de les HDAC1-11, SIRT1, SIRT7, MEF2C i MEF2D mitjançant PCR quantitativa en 211 pacients pediàtrics (0-18 anys), diagnosticats de leucèmia de novo des de l’any 2003 al 2017 en el nostre centre. Els pacients es van tractar uniformement d’acord als protocols consecutius de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP). Es va emprar un pool de pacients no-neoplàsics com a calibrador i també es va analitzar l’expressió dels diferents gens en cèl·lules CD34+ normals de moll d’os i a cèl·lules B CD19+ madures i limfòcits T madurs de sang perifèrica. RESULTATS: l’expressió de les HDACs va diferir en els diferents subtipus de cèl·lules hematopoètiques normals d’acord amb el grau de maduració i el llinatge. En els pacients amb leucèmia es va observar, en general, una sobreexpressió de les HDACs, amb perfils específics que correlacionaven amb característiques clíniques i biològiques i, fins i tot en algunes ocasions, amb la supervivència dels pacients. Així, alguns perfils d’expressió d’HDAC i el perfil de MEF2C semblaven reflectir, probablement, el llinatge i la maduresa dels blasts, mentre que d’altres identificaven la via oncogènica activa en les cèl·lules leucèmiques. Concretament, es va identificar un perfil d’expressió distintiu pels pacients amb reordenament del gen KMT2A (MLL), amb nivells elevats d’HDAC9 i MEF2D, independentment de l’edat, el partner del gen de fusió i el llinatge. A més, es va observar en els pacients amb LLA-B un pronòstic advers de la sobreexpressió de l’HDAC9, independentment de l’estat del gen KMT2A. CONCLUSIONS: en aquest treball s’han observat diferents perfils d’expressió segons els diferents subtipus de leucèmia aguda pediàtrica. Concretament, s’ha identificat un perfil distintiu dels pacients amb reordenament del gen KMT2A, amb la sobreexpressió de l’ HDAC9 i MEF2D, independentment del llinatge, de l’edat i del partner del gen de fusió. Aquests resultats aporten una imatge global de l’expressió de les HDACs en els pacients pediàtrics amb leucèmia aguda i recolzen el tractament dirigit amb HDACi més específics en seleccionats grups de pacients d’alt risc, com els pacients amb reordenament del gen KMT2A.
Histone deacetylase inhibitors (HDACi) emerged as promising drugs in leukaemia, but their toxicity due to lack of specificity limited their use. Therefore, there is a need to elucidate the role of HDACs in specific settings. The study of HDAC expression in childhood leukaemia could help to choose more specific HDACi for selected candidates in a personalized approach. We analysed HDAC1-11, SIRT1, SIRT7, MEF2C and MEF2D mRNA expression in 211 paediatric patients diagnosed with acute leukaemia. We found a global overexpression of HDACs, while specific HDACs correlated with clinical and biological features, and some even predicted outcome. Thus, some HDAC and MEF2C profiles probably reflected the lineage and the maturation of the blasts and some profiles pointed out specific oncogenic pathways active in the leukaemic cells. Specifically, we identified a distinctive signature for patients with MLL rearrangement, with high HDAC9 and MEF2D expression, regardless of age, MLL-partner and lineage. Moreover, we observed an adverse prognostic value of overexpression of HDAC9, regardless of MLL rearrangement. Our results provide useful knowledge on the complex picture of HDACs expression in childhood leukaemia and support the directed use of specific HDACi to selected paediatric patients with acute leukaemia.