Academic literature on the topic 'Leucemia linfocítica - Prognóstico'

Orientador: Vergílio Antonio Rensi Colturato
Coorientador: Maura Rosane Valério Ikoma
Banca: Mihoko Yamamoto
Banca: Paula de Oliveira Montandon Hokama
Resumo: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é uma neoplasia de linfócitos B maduros, de curso clínico heterogêneo, com alguns pacientes necessitando de tratamento imediato e outros vivendo sem tratamento por décadas. Por essa característica, se faz necessária a identificação de marcadores prognósticos acessíveis e de valor clínico. O objetivo principal foi avaliar retrospectivamente os indicativos prognósticos de progressão da doença (ZAP-70, CD38, ploidia de DNA e Fase S) em pacientes portadores de LLC, frente a sua evolução clínica. Como objetivos secundários, foram comparadas as metodologias de análise de ZAP-70 por citometria de fluxo(CF) ISO Método e Análise em Tubo Único, assim como as técnicas de análise de conteúdo de DNA pelo modelo matemático (ModFit LT™) e estratégia de gating boleano (Infinicyt™). Na cauística foram incluídos 27 pacientes que possuíam disponíveis os dados clínicos e laboratoriais em estudo e que concordaram e preencheram o termo de consentimento livre e esclarecido. A avaliação da situação clínica foi feita uma única vez, e assim como os resultados das expressões de CD 38 e ZAP 70, foi realizada através de revisão de prontuário médico. A análise do conteúdo de DNA por CF foi avaliada pelos dois métodos supracitados, a partir de arquivos do laboratório de citometria de fluxo da instituição. Como resultados, não se observou relação das expressões de ZAP-70 e CD38 com o estado clínico dos pacientes. Em relação à análise de índice de DNA e Fase S, não houve diferença estatística (p=0,69 e p=0,08 respectivamente utilizando-se os softwares ModFit LT™ e Infinicyt™). Também foi encontrado que os dados obtidos na análise de DNA indicam a possibilidade de utilização da Fase S na avaliação prognóstica dessa série de pacientes. Todos os três fatores estudados são considerados prognósticos. Não houve relação dos marcadores estudados com a evolução ...
Abstract: The Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is a mature B lymphocytes malignancy, on heterogeneous clinical course, where some patients require immediate treatment and others live for decades without treatment. For this peculiarity, it's required the identification of prognostic markers and clinical value. The main objective was to retrospectively, evaluate the prognostic indicator of the disease progression (ZAP- 70, CD38, DNA ploidy and S phase) in patients under CLL, facing the clinical evolution. As secondary purposes, methodologies were compared to ZAP- 70 analysis by flow cytometry (FC) ISO Method and Single-Tube Analysis, as well as technical analysis of DNA content by the mathematical model (ModFit LT ™) and boolean gating principle (Infinicyt ™ ). On the registration of the cases observed, there were included 27 patients under the clinical and laboratory data who had available and filled in the term consenting agreement. The evaluation of the clinical situation was made only once, and the results of expressions and CD38 and ZAP 70, were held by reviewing medical records. The analysis of DNA content by CF was evaluated by the above two methods files from a laboratorial flow cytometry institution. As a result, no relation of the expressions of CD38 and ZAP- 70 with the clinical status of the patients was observed. Concerning the analysis of DNA index and S phase, there wasn't any statistical difference (p = 0.69 and p = 0.08 respectively using the ModFit LT ™ and Infinicyt ™ software ). It was also found that the data obtained in the analysis of DNA indicates the possibility of using the S phase in the prognostic evaluation of those patients. Conclusion: all the three factors studied are considered prognostic. There was no relation of the markers studied to the clinical course of patients. To correlate these data with clinical follow-up of those patients, it is necessary a longer period of time
Mestre

Atualmente, a Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) pode ser dividida em dois grupos: um com mutações somáticas no gene da região variável da cadeia pesada da imunoglobulina (MIgVH) e outro sem mutações (NMIgVH). Alguns estudos mostraram que a expressão de CD38 na superfície das células B de LLC pode estar correlacionada com o estado mutacional do gene VHIg, entretanto, esses controversos. Estudos recentes mostraram que a expressão da proteína tirosina quinase Zap-70 está melhor associada com o estado mutacional do gene IgVH. O objetivo deste estudo foi avaliar a expressão de Zap-70 e CD38, por citometria de fluxo, nas células CD19+ de pacientes com LLC e correlacioná-los com o estádio clínico (EC), sobrevida livre de tratamento (SLT) e sobrevida global (SG). A expressão de Zap-70 e CD38 foi avaliada, em 144 de pacientes com LLC classificados nos estádios clínicos A, B e C de acordo com os critérios de Binet: 59 (41%) do EC-A, 38 (26%) do EC-B e 47 (33%) do EC-C. Foi observada menor positividade para Zap-70 e CD38 nos pacientes do EC-A do que nos EC-B e C. Quando avaliada a SLT nos pacientes do EC-A, os casos Zap-70+ assim como os CD38+ apresentaram menor SLT. A média de SG dos pacientes Zap-70+ e CD38+ foi menor quando comparado com os Zap-70- e CD38- entretanto quando correlacionada com o EC não foi observada diferença estatisticamente significante entre a expressão desses marcadores e o EC-A, B ou C. Pela analise combinada de CD38 e Zap-70, dividimos os pacientes em dois grupos (Zap-70-/CD38- e Zap-70+ ou CD38+). Observamos que a expressão positiva desses dois marcadores estava associada ao EC, uma vez que a grande maioria dos pacientes dos estádios B (74%) e C (66%) expressam Zap-70 ou CD38. Entretanto, os pacientes do EC-A, Zap-70+ ou CD38+, apresentaram SG menor quando comparado com os Zap-70-/CD38-. Essa diferença não foi observada nos pacientes do EC-B e do EC-C. Também foi observada menor SLT nos pacientes no EC-A, Zap-70+ ou CD38+. Esses resultados sugerem que análise combinada de Zap-70 e CD38 podem ser empregadas na avaliação dos pacientes do EC-A para se acompanhar a evolução clinica desse grupo de pacientes. Porém, estudos adicionais devem ser realizados para se validar a utilização clínica desses marcadores.
Actually, chronic lymphocytic leukemia (CLL) can be divided in two subsets: one with somatically mutated immunoglobulin heavy-chain variable-region genes (MIgVH) and other with unmutated sequences. (UMIgVH). Some studies have shown that CD38 expression in CLL cells are correlated with IgVH mutational status. However, the value of CD38 as surrogate IgVH mutational status is controversial. Recent studies, have found that Zap-70 protein tyrosine kinase expression is strongly associated with the mutational status IgVH. The aim of this study was to evaluate the Zap-70 and CD38 expression, for flow cytometry, in CD19+ LLC cells and correlate with the Binet’s staging system, treatment-free survival (TFS) and a overall survival (OS). Zap-70 and CD38 was evaluated, in 144 CLL patients that was classified in A, B and C Binet’s staging system: 59 (41%) in stage A, 38 (26%) in B and 47 (33%) in C. We observed low Zap-70 and CD38 expression in stage A patients than in stage B and C cases. When we analyzed the TFS in stage A patients Zap-70+ and CD38+ patients showed shorter TFS than Zap-70- and CD38-. Then we observed that the OS of Zap-70+ and CD38+ patients was, also, shorter than Zap-70- and CD38- cases. However, statistical differences was not found when Zap-70 and CD38 expression was correlated with stage A, B or C Binet’s staging system. To understand the associated Zap-70 and CD38 expression, we divided the CLL patients in two subgroups (Zap-70-/CD38 - and Zap-70+ or CD38+). We observed that CD38+ or Zap-70+ was associated Binet’s staging system, once most of stage B (74%) and C (66%) patients are Zap-70+ or CD38+. However, stage A patients, Zap-70+ or CD38+, showed shorter OS than Zap-70-/CD38-. These differences were not observed in stage B and C patients. Shorter TFS was also observed in the Zap-70+ or CD38+ stage A patients. These results suggest that combined analysis of Zap-70 and CD38 can be used to evaluate stage A patients to observe the clinical evolution of the disease. Nevertheless, other studies must be carried to confirm the clinical use of these markers.

Chronic Lymphocytic Leukemia is the primary lymphoid neoplasm in adults and and it is especially manifested in the elderly. Because it is a heterogeneous disease it awakens great interest regarding its prognosis. Rai and Binet developed staging systems to predict the evolution of the disease and currently, the analysis of expression of CD38 and Zap-70 has been investigated as a prognostic factor for indicating presence or absence of the mutation in the gene IgVH, so, the objective of this study was to analyze the clinical and laboratory profiles of patients with Chronic Lymphocytic Leukemia taking as reference the clinical staging of Rai and Binet and quantification of CD38 and Zap-70 expression as prognosis factors. We searched the medical records of 64 patients treated at University Hospital of Santa Maria and the variables considered were swollen lymph nodes, presence or absence of hepatomegaly and / or splenomegaly, hematological evaluation of peripheral blood and immunophenotype. The data obtained were correlated with the staging of Rai (1975) and Binet (1981), the expression of CD38 and Zap-70 and clinical stage. The results showed no association between ataging Rai and Binet and the expression of CD38, Zap-70 and Binet clinical staging.
A Leucemia Linfocítica Crônica é a principal neoplasia linfóide em adultos e se manifeta principalmente em indivíduos idosos. Por ser uma doença heterogênea, desperta grande interesse quanto ao seu prognóstico. Rai e Binet desenvolveram sistemas de estadiamento capazes de prever a evolução da doença e atualmente, a análise da expressão de CD38 e Zap- 70 tem sido investigada como fator prognóstico por indicar presença ou ausência da mutação no gene IgVH, assim, o objetivo deste estudo foi analisar o perfil clínico-laboratorial dos pacientes com Leucema Linfocítica Crônica, tomando como referência os estadiamentos clínicos de Rai e Binet e a quantificação da expressão de CD38 e Zap-70 como fatores prognóstico. Foram pesquisados 64 prontuários médicos de pacientes atendidos no Hospital Universitário de Santa Maria e as variáveis consideradas foram aumento de linfonodos, presença ou ausência de hepatomegalia e/ou esplenomegalia, avaliação hematológica de sangue periférico e imunofenótipo. Os dados obtidos foram correlacionados com o estadiamento de Rai (1975) e Binet (1981), a expressão de CD38 e Zap-70 com o estádio clínico de Binet. Os resultados demonstraram que não há associação entre o estadiamento de Raí e Binet e a expressão de CD38, Zap-70 com o estadiamento clínico de Binet.

Resumo: Leucemia Linfóide Crônica (LLC) é uma neoplasia maligna de linfócitos B maduros com aspecto monomórfico, que se acumulam em tecidos linfóides secundários, medula óssea e sangue periférico. O diagnóstico é realizado com base em achados clínico-morfológicos e imunofenotípicos. Os pacientes com LLC são estratificados conforme o estadiamento clínico para definição de terapêutica; atualmente a descoberta de marcadores prognósticos, como ZAP-70, trouxe novas perspectivas ao tratamento, principalmente no estádio precoce. Os objetivos deste estudo foram: avaliar a eficácia da pesquisa da ZAP-70 em biópsia de medula óssea (BMO) e em inclusão do coágulo, utilizando-se a técnica de imuno-histoquímica; avaliar possíveis correlações deste marcador na BMO com evolução clínica e risco de progressão; correlacionar a imuno-expressão da ZAP- 70 com o arcabouço reticulinico das BMO; avaliar se este arcabouço possui correlação com o prognostico da doença e, por fim, traçar um perfil epidemiológico dos pacientes com LLC atendidos no Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB). Foram selecionados 153 pacientes com LLC, atendidos no ambulatório do Serviço de Hematologia da FMB-UNESP, de 1980 a 2008, e 9 pacientes assistidos no Serviço de Onco-Hematologia do Hospital Amaral Carvalho-Jaú, no período de 2000 a 2008, com o mesmo diagnóstico, perfazendo 162 casos. Destes, 79 possuíam prontuários que foram revisados, bem como dados morfológicos da BMO e AMO. Foi realizada a pesquisa da ZAP- 70 pela técnica de imuno-histoquímica nas amostras parafinadas de BMO e inclusão do coágulo. Observou-se que 55,7% dos pacientes eram do sexo masculino; 86,1% de etnia branca; a mediana de idade foi 65 anos; relação homem:mulher de 1,2:1. 40,5% dos pacientes tiveram diagnóstico por achado incidental e 73,4%, já com adenopatia secundária à admissão. 17,2% ...(Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo)
Abstract: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a malignant neoplasm consisting of mature monomorphic B lymphocytes that accumulate in secondary lymphoid tissues, bone marrow and peripheral blood. Diagnosis is based on clinical, morphological and immunophenotypic findings. CLL patients are categorized according to clinical aspects for treatment management and currently, certain tools, such as prognostic marker ZAP- 70, have determined new treatment perspectives, especially for patients in early stages. The study aimed to evaluate the efficiency of ZAP-70 investigation in bone marrow biopsies (BMBs) and inclusion coagulate using immunohistochemistry; identify possible correlations of this marker in clinical evolution and risk of progression; correlate the immunoexpression of ZAP-70 with BMB reticulin network; evaluate whether this network correlates with disease prognosis and; outline an epidemiological profile of patients with CLL attended in the Clinics Hospital of Botucatu Faculty of Medicine (FMB). The sample consisted of 153 CLL patients attended at hematology outpatient clinic of the FMB-UNESP, from 1980 to 2008, and 9 CLL patients attended at the oncohematology service of the Amaral Carvalho Hospital, Jaú, from 2000 to 2008, totaling 162 cases. In 79 cases, medical records including BMB and bone marrow aspirate (BMA) morphological data were reviewed. Immunohistochemistry for ZAP-70 was conducted on paraffinated samples of BMB and inclusion coagulate. Observation revealed that: 55.7% were male, 86.1% white, with a median age of 65 years-old; 40.5% of cases were diagnosed by incidental findings in routine blood smears; 73.4% were diagnosed with peripheral adenomegaly on admission. 17.2% were diagnosed in the early stages and 15% of cases showed prolonged remission. BMB and BMA morphology revealed that 94.8% of patients presented increased cellularity... (Complete abstract click electronic access below)
Orientador: Lígia Niéro-Melo
Coorientador: Maria Aparecida Custódio Domingues
Banca: Lucilene Silva Ruiz e Resende
Banca: Lisandro Ferreria Lopes
Mestre

MACHADO, Rosângela Pinheiro Gonçalves. Perfil clínico dos pacientes com LLC do ambulatório do HUWC/HEMOCE : correlação com marcadores biológicos de prognóstico. 2009. 98 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009.
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Introduction: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a neoplasm characterized by clonal proliferation of lymphocytes of mature appearance. Clinically and prognostic heterogeneous. Rai and Binet established clinical prognostic systems that classify LLC in low, intermediate and high risk. Soon, the biological markers of prognosis that increased the predictive power of the LLC. Objective: To characterize the clinical and biological markers of pognóstico of patients with CLL the outpatient department of a university hospital (HUWC) / Center for Hematology and Hemotherapy Ceará / HEMOCE). Methodology: This is a retrospective, cross-sectional and observational 43 patients LLC, recruited so randomisation, from August 2007 to June 2009. We collected patient data from medical records, interview and three samples with 5.0 ml of peripheral venous blood in ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) for blood, for automated methodology CellDyn ® equipment, model 3500, measurement of ß2-microglobulin (ß2 - M) serum by automated quantitative test on the device MINI-VIDAS (BioMérieux ®) and immunophenotyping on flow cytometry Beckman Coulter ® EPICS XL-MCL (Coulter). Then collect the puncture of bone marrow aspirate and bone marrow examination for 4 to 5 ml in 2 ml of heparin for cytogenetic evaluation by Banda - G. Data analysis was performed using the statistical programs Biostat 4.0 and GraphPad Prism (version 5.00), the Phi coefficient test and the test coefficient Contingency C. The Fisher and chi-square test with significance level α = 5%. Kaplan-Meier survival function and log rank test. The results were generated using the free software R, version 2.7. Results: The patients (74.42%) were aged over 60 years, 58.14% 41.86% men and women, the majority (32.56%) worked in agriculture; brown (74.42%), coming the capital (53.49%), family history of unknown LLC (46.51%), symptomatic at diagnosis (53.49%), with comorbidity (arterial hypertension and Diabetes Mellitus) (51.16%), stage 0 ( 34.89%), I and II (51.16%), III and IV (13.95%) Rai, A (44.19%), B (44.19%) and C (11.62%) of Binet, lymphocyte doubling time (SRT) absent (81.40%), bone marrow biopsy with non-diffuse pattern (57.14%), lactate dehydrogenase (LDH) normal (83.72%), valued at diagnosis. The tests obtained during the course of the patients showed an immunophenotypic profile of classic B-CLL with expression of CD5 +, CD19 +, CD23 + surface immunoglobulin and low-expression, most with Zap-70 negative (77.50%); expression CD38 negative (73.81%), beta-2 microglobulin increased (55.81%), normal karyotype (44.4%) and genetic alterations in 11, 11% by classical cytogenetics. Survival curves of patients with Zap-70 negative and CD38 showed longer survival free of treatment. Conclusion: The patients studied were elderly, to encourage improve with late diagnosis due to the socioeconomic context, LLC indolent presented by classical staging criteria (Rai, Binet, TDL, standard bone marrow histology, LDH) and biological (the expression of Zap -70 and CD38), except for beta-2 microglobulin, but without statistical significance. Those with Zap-70 and CD38 negative had higher survival free of treatment. Male patients showed progress and prognosis similar to female. The prevalent treatment was associated with chlorambucil prednisone and did not lead patients to clinical remission or hematologic. The prognostic markers of the correlation tended to identify patients within the subgroups of risk.
Introdução: A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é uma neoplasia caracterizada pela proliferação clonal de linfócitos de aspecto maduro. Apresenta curso clínico e prognóstico heterogêneo. Rai e Binet criaram sistemas de prognósticos clínicos que classificam a LLC em baixo, intermediário e alto risco. Surgiram os marcadores biológicos de prognóstico que aumentaram o poder preditivo na LLC. Objetivo:Caracterizar os marcadores clínicos e biológicos de pognóstico dos pacientes com LLC do ambulatório do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC)/Centro de Hematologia e Hemoterapia do Ceará/HEMOCE. Metodologia: Trata-se de um estudo retrospectivo, transversal e observacional com 43 pacientes portadores de LLC, recrutados de forma randomisada, no período de agosto de 2007 a Junho de 2009. Foram coletados dos pacientes dados nos prontuários, entrevista e três amostras com 5,0 ml de sangue venoso periférico em ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) para o hemograma, por metodologia automatizada no equipamento CellDyn®, modelo 3.500; dosagem da ß2-microglobulina (ß2-M) sérica pelo teste quantitativo automatizado no aparelho MINI- VIDAS (BioMérieux®) e imunofenotipagem em citômetro de fluxo Beckman Coulter® EPICS XL-MCL (Coulter). Em seguida, foi coletado pela punção da medula óssea o aspirado para o mielograma e 4 a 5 ml, em 2 ml de heparina, para a avaliação citogenética por banda–G. A análise dos dados foi realizada utilizando os programas estatísticos Biostat 4.0 e GraphPad Prism (versão 5.0), o teste Coeficiente de Phi e o teste Coeficiente de Contingencia C. Os testes de Fisher e Qui-quadrado com índice de significância α = 5%. Kaplan-Meier para função de sobrevivência e o teste log rank. Os resultados foram gerados usando o software livre R, versão 2.7. Resultados: Os pacientes (74,42%) tinham idade acima de 60 anos; 58,14% homens e 41,86% mulheres; a maioria (32,56%) trabalhava na agricultura; pardos (74,42%), procedentes da capital (53,49%); história familiar de LLC desconhecida (46,51%); sintomáticos ao diagnóstico (53,49%); com comorbidades (hipertenção arterial e Diabetes Melitus) (51,16%); estágio 0 (34,89%), I e II (51,16%), III e IV (13,95%) de Rai; A (44,19%), B (44,19%) e C (11,62%) de Binet ; tempo de duplicação linfocitára (TDL) ausente (81,40%); biópsia da medula óssea com padrão não difuso (57,14%); a desidrogenase láctica (LDH) normal (83,72%), avaliados ao diagnóstico. Os exames obtidos durante a evolução dos pacientes revelaram um perfil imunofenotípico clássico de LLC- B, com expressão de CD5+, CD19+, CD23+ e imunoglobulina de superfície de baixa expressão; a maioria com Zap-70 negativa (77,50%); expressão de CD38 negativa (73,81%); ß2-M aumentada (55,81%); cariótipo normal (44,4%) e alterações genéticas em 11, 11% pela citogenética clássica. As curvas de sobrevidas dos pacientes com Zap-70 e CD38 negativos apresentaram maior tempo de sobrevida livre de tratamento. Conclusão:Os pacientes avaliados eram idosos, com tendêndia ao diagnostico tardio decorrente do contexto socioeconômico; apresentaram LLC indolente, pelos critérios de estadiamentos clássicos (Rai, Binet, TDL, padrão da histologia da medula óssea, LDH) e biológicos (as expressões da Zap-70 e CD38), exceção à ß2-M, porém, sem significância. Aqueles com Zap-70 e CD38 negativos apresentaram maior sobrevida livre de tratamento. Pacientes do sexo masculino apresentaram evolução e prognóstico semelhantes ao feminino. O tratamento prevalente foi clorambucil associado à prednisona e não levou os pacientes à remissão clínica ou hematológica. Os marcadores de prognósticos tenderam à correlação na identificação dos pacientes dentro dos subgrupos de riscos.

A leucemia linfóide aguda nos adultos apresenta prognóstico reservado. Os objetivos deste estudo são descrição e análise de parâmetros clínicos, laboratoriais e fatores prognósticos em 102 pacientes tratados com diferentes protocolos de quimioterapia no período de 1990 a 2005, no Serviço de Hematologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Em estudo de coorte retrospectivo, com exclusão de LLA subtipo L3 (FAB) ou B-IV (EGIL), foram analisadas a taxa de remissão completa (RC), sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) para a população geral e para os dois principais protocolos de tratamento. A análise estatística foi feita pelo programa SPSS 10.0. Associação entre variáveis, fatores prognósticos e resposta foram observados através do teste ?2 de Person. Curvas de SG e SLD foram construídas pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças analisadas pelo teste de log-rank. A idade média foi de 30,6 anos (12 a 82 anos) e predominou o sexo masculino (55,9%). Ao diagnóstico, os achados clínicos foram: fadiga (58,2%), esplenomegalia (59,7%), hepatomegalia (54,6%), linfadenopatia (52,6), febre (38,8%), dor óssea(28,6%), sangramento (27,5%) e cefaléia (15,3%). Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) foi detectado em 11 (11,8%) pacientes, enquanto envolvimento testicular acometeu um paciente. O valor médio de hemoglobina, leucócitos e plaquetas foram 8,5g/dl, 84.341/mm3 e 76.275/mm3, respectivamente. 98,7% dos pacientes apresentaram linfoblastos no sangue periférico. A classificação FAB foi igualmente observada entre os tipos L1 e L2. As LLA B e T foram observadas em 69,7% e 30,2%, respectivamente. O cariótipo foi realizado em 40 pacientes, e t (9;22) foi identificada em 20% (8/40) dos casos. Os pacientes foram tratados com quatro diferentes protocolos: BFM 86 modificado (BFM 86M) em 47,15% (48/102), Linker et al em 39,2% (40/102), Lister et al em 5,9% (6/102) e CHOP em 7,8% (8/102). Na análise para a população geral, na fase de indução, 70,6% (65/92) dos pacientes entraram em RC. Idade inferior a 18 anos e ausência de infiltração de SNC foram fatores preditores positivos de resposta em análise multivariada (p=0,03). Com mediana de seguimento de 49 meses, observamos taxa de 30,5% e 27% para SG e SLD em 4 anos. Ausência de sangramento e hepatomegalia, ao diagnóstico, e idade < 35 anos estiveram associados à maior SG através de análise multivariada (p=0,01). Os dois protocolos com maior número de pacientes, apresentaram distribuição semelhante de parâmetros clínicos e laboratoriais, a exceção da variável FAB. RC foi obtida em 76,7% e 63,9% dos pacientes tratados respectivamente com os protocolos BFM 86M e Linker (p=0,21). A SG foi de 49,5% com o BFM 86M em 4 anos Vs 16% com o protocolo Linker (p=0,004). Observou-se que o protocolo BFM86M teve melhor SG para pacientes com idade <35 anos (p=0,01), sem sangramento e hepatomegalia ao diagnóstico (p=0,03 e p=0,01) e sem leucocitose (B <30.000mm3 e T <100.000mm) (p=0,04); enquanto que pacientes com LLA T tratados com o protocolo Linker apresentaram SG inferior (p=0,05). A diferença de SLD entre os dois protocolos não foi significativa (p=0,58), entretanto na faixa etária entre 21-35 anos, o protocolo BFM se mostrou superior (p=0,03). Verificamos que o BFM 86M é superior ao Linker et al, sendo um bom protocolo para tratamento de LLA em pacientes adolescentes e adultos jovens sem fatores de risco.
Acute lymphoblastic leukemia in adults has a poor outcome. The aim of this study is to describe and evaluate clinical, laboratory and prognostic factors in 102 patients reated with different protocols of chemotherapy from 1990 to 2005. Adult ALLsubtype L3 (FAB) or B-IV (EGIL) was excluded. We evaluated complete remission (CR), overall survival (OS) and disease free survival (DFS) rates for the whole population and for the two principal treatment protocols. This retrospective cohort was done in hematology department of the FMUSP. Statistical analysis was done by SPSS 10.0. The association of features and prognosis was assessed by Person\'s chi-square. OS and DFS curves were constructed by Kaplan-Meier method and the differences were calculated by the log-rank test. Mean age was 30,6 (12 to 82) years and 55,9% was male. Clinical findings, at diagnosis, were fatigue (58,2%), splenomegaly (59,7%), hepatomegaly (54,6%), ymphadenopathy (52,6%), fever (38,8%), bone pain (28,6%), bleeding (27,5%) and headache (15,3%). Involvement of central nervous system (CNS) was detected in 11 (11,8%) patients and testicular involvement was observed in one patient. Mean blood values were 8,5g/dl, 84.341/mm3 and 76.275/mm3 for hemoglobin, leucocytes and platelets respectively. 98,7% of the patients presented with lymphoblasts in peripheral blood. FAB classification was equally observed between L1 and L2. B and T ALL was noted in 69,7% and 30,2% respectively. Karyotype analysis was performed in 40 cases, where Philadelphia chromosome (ph) was identified in 20% (8/40) of them. Patients were treated with four different protocols: BFM 86 modified (BFM 86M) in 47,1% (48/102), Linker et al in 39,2% (40/102), Lister et al in 5,9% (6/102) and CHOP in 7,8% (8/102) of the patients. In the judgment for the entire population, in induction treatment, 70,6% (65/92) of the patients had CR. Age below 18 years and no infiltration in CNS were positive factors for CR in multivariate analyses (p=0,03). In a median follow up of 49 months, we have observed a 4 years OS and DFS of 30,5% and 27% respectively. No bleeding and hepatomegaly, at diagnosis, and age less than 35 years were factors associated a better OS in multivariate analyses (p=0, 01). Protocols with highest number of patients (BFM and Linker) showed the same distribution of clinical and laboratory factors; exception FAB classification. CR were seen in 76,7% and 63,9% of the patients treated with BFM 86M and Linker respectively. (p=0,21). OS was 49,5% with BFM protocol in 4 years Vs 16% with Linker (p=0,004). We observed a better OS for patients with age below 35 years (p=0,01), no bleeding and no hepatomegaly at diagnosis (p=0,03 ; p=0,01) and no leucocytosis ( B < 30000/mm3 and T < 100000/mm3) treated with BFM 86M; however ALL - T treated with Linker protocols had inferior OS (p=0,05). DFS between protocols wasn\'t significant (p=0,58), but with age between 21 and 35 years BFM was better (p=0,03). We conclude that BFM 86M is superior than Linker et al and it is a good treatment for childhood / young adults without risk factors

LLC-B é uma neoplasia hematológica derivada de uma população de linfócitos B maduros CD5+ localizados na zona do manto dos folículos linfóides e é a mais comum das doenças linfoproliferativas. É uma doença clinicamente heterogênea na qual certos pacientes apresentam quadros indolentes que durante muitos anos podem ser controlados com pouco ou nenhum tratamento. Relatos da literatura sugerem que os linfócitos T na LLC-B podem ser incapazes de iniciar, manter e concluir uma resposta imune para a célula B maligna e outros antígenos, e podem estar diretamente envolvidos na manutenção do tumor. Os linfócitos são ativados, proliferam e polarizam sua resposta para padrões pro-inflamatórios ou antiinflamatórios, aumentando sua população e tornando-se capazes para realizar suas funções efetoras. Embora o processo de ativação dos linfócitos Th seja indispensável para a defesa do hospedeiro, é necessário que haja um equilíbrio homeostático, onde as células auto-reativas ou recorrentemente ativadas sejam eliminadas. A esse último mecanismo de manutenção do equilíbrio imunológico, dá-se o nome de Tolerância Periférica, sendo que o processo de morte celular induzida por ativação (AICD) constitui um dos principais mecanismos para sua manutenção. Assim, neste estudo também foram analisados membros do grupo de receptores de membrana da superfamília dos receptores de fatores de necrose tumoral (tumor necrosis factor receptor, TNFR). Esta família TNFR inclui diversos receptores, entre eles o FAS (CD95) e seu ligante FASL. O objetivo central deste trabalho é investigar alterações no compartimentos de linfócitos T como, Th1, Th2, Th17 e Treg, bem como membros da via extrínseca de morte, FAS e FASL nos linfócitos T CD4+. Os resultados mostraram que o número absoluto dos linfócitos T CD4+, CD8+ e Th1 é heterogêneo, sendo que alguns pacientes apresentaram aumento e outros diminuição destas células quando comparados com o grupo controle do estudo. Em relação a expressão de FAS e FASL os resultados também apresentaram heterogeneidade. Sendo assim foi analisado cada paciente e comparados com os fatores de prognósticos e dados clínicos em cada caso. Ainda há muito para ser investigado, mas este trabalho tem como perspectivas buscar melhor entendimento da participação dos linfócitos T CD4+ nas LLC-B, expandindo as possibilidade de tratamento e busca de novos alvos terapêuticos.
B-CLL is a hematologic malignancy derived from a mature population of CD5+ Blymphocytes located in the mantle zone of the lymphoid follicles and is the most common lymphoproliferative disorders. It is a clinically heterogeneous disorder in which patients have certain frames idle for many years that can be controlled with little or no treatment. Literature reports suggest that T lymphocytes in B-CLL may be unable to initiate, sustain and complete an immune response to the malignant B cell and other antigens, and may be directly involved in tumor maintenance. The lymphocytes are activated, proliferate and polarize their response patterns to pro-inflammatory or anti-inflammatory, increasing its population and becoming able to perform their effector functions. Although the process of Th lymphocyte activation is essential for host defense, there must be a homeostatic balance, where autoreactive cells are eliminated or recurrently activated. The latter mechanism of maintenance of immune balance, gives the name of Peripheral Tolerance, and the process of activation-induced cell death (AICD) is a major mechanism for its maintenance. In this study group members of the superfamily of membrane receptors of tumor necrosis factor (tumor necrosis factor receptor, TNFR) receptors were also analyzed. The TNFR family includes many receptors, including FAS (CD95) and its ligand FasL. The central objective of this study is to investigate changes in T lymphocyte compartments as Th1, Th2, Th17 and Treg as well as members of the extrinsic death pathway, FAS and FASL in CD4+ lymphocytes. The results showed that the absolute number of CD4+, CD8+ and Th1 lymphocytes is heterogeneous, with some patients showed an increase and others decrease of these cells when compared with the control group of the study. Regarding the expression of FAS and FASL results also showed heterogeneity. Thus each patient was analyzed and compared to the prognostic factors and to clinical data in each case. Much remains to be investigated, but this work has the prospects look better understanding of the role of the B-CLL CD4+ T lymphocytes, expanding the possibilities of treatment and the search for new therapeutic targets.

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016
A Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) é a forma de leucemia com maior taxa de diagnóstico na Europa Ocidental e América do Norte, constituindo o tipo de leucemia mais comum em adultos. Classificada como uma desordem linfoproliferativa, resulta da acumulação progressiva no sangue periférico, medula óssea, nódulos linfáticos e baço, de linfócitos B maduros com imunofenótipo peculiar. O seu curso clínico é caracterizado pela sua heterogeneidade. Enquanto que, na maioria dos doentes, a LLC se apresenta sem sintomatologia, necessitando apenas de uma vigilância cuidadosa durante muitos anos, noutros casos, a doença manifesta-se de forma agressiva, e o tratamento é necessário logo após o seu diagnóstico. Este é estabelecido através da contagem absoluta de linfócitos igual ou superior a 5000 células/mm3, e por um fenótipo característico, que resulta da combinação entre o antigénio CD5 (presente na linhagem T) com os marcadores dos linfócitos B típicos - CD19, CD20 e CD23. O estadiamento da doença é baseado nas classificações de Rai e Binet, contudo novos marcadores de prognóstico têm sido descobertos, permitindo uma melhoria na estratificação dos doentes. Apesar da LLC continuar a ser uma doença incurável, ao longo da última década, têm sido alcançados avanços importantes no conhecimento da sua biologia e no seu arsenal terapêutico. A imunoquimioterapia é considerada a primeira-linha de tratamento dos doentes com LLC, todavia, novos agentes direcionados como os inibidores da tirosina cinase de Bruton (BTK), inibidores da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) e inibidores da BCL-2, têm sido estudados como tratamento de primeira-linha e doença refratária/recidiva, em monoterapia e em terapias combinadas, apresentando-se como propostas promissoras com um perfil de segurança favorável.
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is the leukemia form with higher rates of diagnosis in Western Europe and North America, representing the most common type of leukemia in adults. Classified as a lymphoproliferative disorder, results from the progressive accumulation in peripheral blood, bone marrow, lymph nodes and spleen of mature B lymphocytes with a peculiar immunophenotype. Its clinical course is characterized by its heterogenicity. While in most patients, CLL presents no symptoms, requiring only a careful monitoring for many years, in other cases, the disease manifests itself aggressively, and treatment is required immediately after diagnosis. This is established by absolute lymphocyte count equal or higher than 5000 cells/mm3 and by a distinctive phenotype that results from the combination of CD5 antigen (present in the T lineage) with typical B lymphocytes markers - CD19, CD20 and CD23. The staging of the disease is based on Rai and Binet ratings, however new prognostic markers have been discovered, allowing an improved stratification of the patients. Although CLL remains an incurable disease, important advances have been achieved over the last decade in the knowledge of its biology and therapeutic arsenal. The immunochemotherapy is considered first-line treatment of patients with CLL. However, new target agents as tyrosine kinase inhibitors of Bruton (BTK), phosphatidylinositol-3 kinase inhibitors (PI3K) and BCL-2 inhibitors have been studied as first-line and refractory/relapse therapy in monotherapy and in combination therapy, presenting themselves as promising proposals with a favorable safety profile.

Introdução: O linfoma é uma neoplasia originária da proliferação clonal de linfócitos malignos frequentemente diagnosticada em felinos, correspondendo a 90% das neoplasias hematopoiéticas nesses animais. São classificadas de acordo com formas anatômicas: multicêntrico, mediastinal, alimentar, cutâneo e de tecidos extranodais (nasal, renal e sistema nervoso). Sendo o linfoma alimentar a forma mais diagnosticada em gatos e que possui crescente incidência nos últimos anos, tornando essencial que o clínico veterinário tenha conhecimento sobre os aspectos diagnósticos em gatos acometidos por essa neoplasia. Objetivo: Descrever as alterações clínicas e laboratoriais encontrados em gatos acometidos por linfoma alimentar. Material e Métodos: A revisão de literatura foi desenvolvida a partir de pesquisas no Google Acadêmico no qual buscou-se diversos artigos atuais referentes ao tema abordado. Resultados: O linfoma alimentar felino não apresenta predileção sexual, raça ou idade, embora a maioria dos gatos acometidos sejam idosos, machos e portadores de doenças imunossupressoras. Essa patologia acomete principalmente o trato gastrointestinal, linfonodos regionais, fígado e baço e se manifesta de duas formas: linfocítico (células pequenas e bem diferenciadas) e linfoblástico (células grandes e pouco diferenciadas), sendo o linfoma linfoblástico a forma mais agressiva. O diagnóstico consiste nos achados clínicos e na realização de exames citológicos e histopatológicos, ultrassonográficos e laboratoriais como o hemograma, a bioquímica e os testes sorológicos para a imunodeficiência felina e a leucemia felina. As principais alterações clínicas consistem na perda de peso, anorexia, êmese, diarreia e desconforto abdominal. As alterações laboratoriais incluem: anemia normocítica normocrômica não regenerativa, leucocitose com aumento de neutrófilos bastonetes, hipercalcemia, hipoalbuminemia e hipoproteinemia e são decorrentes do comprometimento da médula óssea pela neoplasia ou pela destruição celular ou pelo sequestro esplênico. Sendo o prognóstico dependente da resposta inicial à quimioterapia e da ocorrência de remissão. Conclusão: O linfoma alimentar é uma doença frequentemente diagnosticada na medicina felina e que pode levar a uma diminuição na sobrevida desses animais, o que ressalta a importância da determinação do diagnóstico precoce através da identificação dos sinais clínicos iniciais da doença bem como a realização de exames laboratoriais para se fechar um diagnóstico correto, e também para a avaliação do prognóstico.