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Dissertations / Theses on the topic 'Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant'
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1
Donadieu, Jean. "Evaluation des études pronostiques dans la leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T009.
Full textAbstract:
Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux difficultés pragmatiques qui sont rencontrées dans les études pronostiques biomédicales. A travers l'exemple de la leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant, une maladie létale en l'absence de traitement, mais guérissable dans deux cas sur trois par un traitement adapté, nous nous sommes attachés à évaluer la qualité des études pronostiques. Après une étude exhaustive de la littérature concernant une famille de facteurs pronostiques évaluant la réponse précoce au traitement, nous avons constaté qu'aucune étude ne remplissait les critères de qualité minimaux de Simon et Altman. Nous avons identifié plusieurs difficultés récurrentes dans ces études. La reproductibilité des variables n'est jamais explorée de façon satisfaisante. Le choix des points de césure ne repose pas sur une méthodologie acceptable. Enfin l'apport d'information d’une nouvelle variable pronostique n'est pas évalué. Dans une deuxième partie de ce travail, à partir d'un échantillon de 1545 patients traités par les protocoles Fralle 83, Fralle 87 et Fralle 89, nous avons étudié la variation du risque pour les variables pronostiques continues dans la LAL de l'enfant et nous avons évalué l'apport d'information des variables pronostiques. Notre travail démontre que les variables les plus pertinentes utilisées aujourd'hui dans la leucémie aiguë lymphoblastique apportent peu d'information. L'ensemble de ces résultats encourage à avoir une approche plus rigoureuse concernant le développement des facteurs pronostiques. Un tel constat encourage très vivement à simplifier les classifications thérapeutiques, basées sur de telles études pronostiques, et à élargir les critères d'inclusion des essais thérapeutiques.
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Madelaine-Chambrin, Isabelle. "Etude pharmacocinétique du méthotréxate chez l'enfant atteint de leucémie aigue͏̈ lymphoblastique." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P152.
Full text
3
Bernard, Frédéric. "Les leucémies aigues lymphoblastiques de l'enfant : étude des facteurs pronostiques." Montpellier 1, 1989. http://www.theses.fr/1989MON11225.
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4
Guillard, Claire. "Evaluation pronostique initiale de quarante-six leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant : caryotypes exclus." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25344.
Full text
5
Poyer, Florent. "Rôle d'une boucle autocrine dépendante des VEGFs dans la physiopathologie des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant." Rouen, 2008. http://www.theses.fr/2008ROUEN005.
Full textAbstract:
La sécrétion de MMP-2 et de MMP-9 par les cellules de cancers solides est depuis longtemps reconnue comme un marqueur de mauvais pronostic et comme un signe ostentatoire de leurs capacités métastatiques. Ce travail regroupe des études dédiées aux mécanismes moins bien connus responsables de l'invasivité des cellules leucémiques. Nous montrons que la sécrétion basale et stimulée de MMP-2 et de MMP-9 par les cellules LAL pré-B provenant de la moelle osseuse (MO) et du sang périphérique (SP) est dépendante du calcium intracellulaire et extracellulaire mobilisée par les canaux calciques dépendant du voltage de type «L». La sécrétion basale de la MMP-9 est plus fréquemment observée que celle de la MMP-2 dans les deux prélèvements cellulaires. Les cytokines, choisies pour leur importance dans la stabilité du microenvironnement de la MO, telles que le SDF-1, le GM-CSF, le bFGF et le VEGF-A, exercent (excepté le SDF-1) des effets stimulateurs différents sur l'activité enzymatique de la MMP-2 et de la MMP-9. La sécrétion de la MMP-9 est contrôlée par les kinases PI-3K et MEK1 et celle de la MMP-2 dépendrait de voies de transduction différentes. Le GM-CSF semble activer des ATPases membranaires de type MDR (multidrug resistance proteins) connues pour leurs capacité d'élimination des xénobiotiques du cytosol. Ensuite, nous démontrons que les VEGFs exercent leurs effets sécrétoires de manière autocrine. Ainsi, les cellules LAL sont capables d'exprimer plusieurs VEGFs et leurs récepteurs spécifiques. Le VEGF-B est le ligand exprimé chez tous les patients. Les ARNm des VEGF-A 121, 165 et 206 sont transcrits par la plupart des cellules provenant de la MO. Le VEGF-C n'est observé que dans 2 prélèvements seulement tandis que le VEGF-D est totalement absent. Certaines cellules peuvent également exprimer les deux récepteurs VEGFR-1 (88%) et VEGFR-3 (76%) alors qu'un plus faible nombre exprime le VEGFR-2 (12%). Le rapport entre l'activité stimulée par le VEGF-A 165 exogène et l'activité basale indiquent que l'amplitude de la réponse induite est inversement proportionnelle au niveau basal. Ceci démontre que les VEGFs endogènes sont capables de stimuler l'activité de la MMP-9 et suggère que la libération basale ne serait pas constitutive mais induite par une boucle autocrine dépendante des VEGFs. Néanmoins, nous n'avons pas réussi à démontrer que l'inactivation de la boucle réduit les taux de libération basale des enzymes et à déterminer des rôles respectifs pour chaque ligand et récepteur. Pour le démontrer nous avons utilisé trois stratégies: i) l'inhibition de l'activité tyrosine kinase des VEGFRs, ii) la neutralisation des récepteurs ou des ligands et iii) l'interférence à ARN. Malheureusement, les résultats obtenus n'ont pas permis de conclure sur le rôle précis de chaque récepteur mais indiquent que l'interférence à ARN semble représenter la stratégie la plus prometteuse. La comparaison de ces données expérimentales avec 4 critères cliniques révèle des corrélations intéressantes. L'activité basale de la MMP-9 est significativement plus importante pour les cellules des patients qui ont un syndrome tumoral. L'activité de la MMP2, si rarement détectée, est corrélée avec un échec du traitement. La présence de VEGF-A 121 est associée à une bonne réponse au traitement confirmant son rôle d'agoniste partiel. L'expression concomitante du VEGFR-1 et du VEGFR-3 est corrélée avec un taux d'hémoglobine supérieure à 8 g/dI reflétant la rapidité de prolifération des cellules leucémiques au niveau de la MO. L'ensemble de ces résultats démontre que ce mécanisme autocrine est responsable de la sécrétion de la MMP-2 et de la MMP-9 conférant aux cellules leucémiques leur caractère physiopathologique. Des études complémentaires indiqueront si la neutralisation de ces cibles moléculaires pourrait trouver une application clinique dans la réduction de l'agressivité des cellules LAL.
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Gandemer, Virginie. "Utilisation des puces à adn pour l’étude fonctionnelle du génome dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B de l’enfant." Rennes 1, 2007. http://www.theses.fr/2007REN1S040.
Full textAbstract:
Les LAL-B représentent le 1er cancer de l’enfant. Les mécanismes moléculaires mis en jeu dans le processus de leucémogenèse et dans leur pronostic sont peu connus. L’étude des profils d’expression génique nous a permis d’explorer la pathogénie d’un groupe homogène de LAL-B caractérisée par le transcrit TEL/AML1. Nous avons mis en évidence et validé 14 gènes regroupés en 5 processus biologiques caractérisant ces LAL. Parmi eux, RUNX1 s’est avéré plus représentatif de ce groupe que le transcrit TEL/AML1. Pour la première fois, nous avons mis en évidence le processus de mobilité cellulaire et explorons les mécanismes de régulation épigénétique des deux seuls gènes sous-exprimés. Au sein des LAL-B sans anomalie cytogénétique récurrente, notre étude n’a pu retrouver de profils d’expression en rapport avec les groupes pronostiques clinico-biologiques (âge et leucocytose au diagnostic). Ces données conduisent à rechercher de nouveaux marqueurs de caractérisation et de pronostic des LAL-B<br>B-ALL is a common pediatric malignancy but leucemogenesis and prognostic biological mechanisms still remain uncertain. We explored critical pathways of TEL/AML1 B-ALL with gene expression profile approach. We highlighted 5 enriched Gene Ontology categories characterized by 14 genes, able to discriminate the TEL/AML1 sub-group. Over-expression of RUNX1 was proposed to become a additional surrogate marker of this subgroup. Cell motility was for the first time identified as a representative process of this subgroup and epigenetic regulation of the 2 underexpressed genes is underanalysis. We could not show patterns of expression in pediatric B-ALL lacking common cytogenetic abnormatities that correlated with the NCI risk factors (age and blood cell count). Our results suggest the refinement of existing classification and risk algorithms
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Baghdassarian, Nathalie. "Inhibition de la prolifération des cellules lymphoïdes par les glucocorticoïdes." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T117.
Full text
8
Marceau, Alice. "Profil moléculaire des leucémies aiguës myéloïdes pédiatriques." Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S003/document.
Full textAbstract:
Malgré une amélioration de la prise en charge thérapeutique au cours des dernières années, les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) pédiatriques sont des hémopathies graves, avec des taux de rechute pouvant atteindre 30% et des taux de survie inférieurs à 75%. Une meilleure description des anomalies moléculaires chez les enfants atteints de LAM est nécessaire pour affiner le pronostic de ces patients. En utilisant le séquençage haut débit ciblé sur 36 gènes et la technique de LD (ligation-dependent) RT-PCR, ce travail décrit le profil moléculaire ainsi que sa signification pronostique chez 385 enfants atteints de LAM de novo inclus dans l’essai clinique prospectif ELAM02. 76 % des patients présentent au moins une mutation parmi les gènes étudiés. Les mutations les plus fréquentes concernent les gènes contrôlant les voies de signalisation des tyrosine kinases (61 %), suivis par les facteurs de transcription (16 %), les suppresseurs de tumeurs (14 %), les modificateurs de la chromatine (9 %), la méthylation de l'ADN (8 %), la cohésine (5 %) et le spliceosome (3 %). De plus, un transcrit de fusion est détecté dans près de la moitié des cas. Au final, les réarrangements impliquant le CBF, les mutations de NPM1 et double-mutations de CEBPA (CEBPA-dm) représentent 37% de la cohorte et définissent un sous-groupe moléculaire au pronostic favorable (survie globale à 3 ans: 92,1%) alors que les fusions impliquant NUP98, les mutations WT1, RUNX1 et PHF6 (15% de la cohorte) constituent un sous-groupe moléculaire au pronostic péjoratif (survie globale à 3 ans: 46,1%). Les réarrangements de KMT2A (21 % de la cohorte) sont associés à un risque intermédiaire. Malgré quelques similitudes, le profil moléculaire et sa signification pronostique diffèrent entre les LAM de l’enfant et de l’adulte. Ces résultats contribuent à affiner la stratification du risque pronostique des LAM pédiatriques et ainsi améliorer leur prise en charge thérapeutique. Cette classification moléculaire reste à valider dans d’autres cohortes pédiatriques indépendantes<br>Despite major treatment improvements over the past decades, pediatric acute myeloid leukemia (AML) is still a life-threatening malignancy with relapse rates up to 30% and survival rates below 75%. A better description of the pattern of molecular aberrations in childhood AML is needed to refine prognostication in such patients. We report here the comprehensive molecular landscape using both high-throughput sequencing focused on 36 genes and ligation-dependent RT-PCR in 385 children with de novo AML enrolled in the prospective ELAM02 trial and we evaluated their prognostic significance. 76% of patients had at least one mutation among the genes we screened. The most common class of mutations involved genes that control kinase signaling (61%) followed by transcription factors (16%), tumor suppressors (14%), chromatin modifiers (9%), DNA methylation controllers (8%), cohesin genes (5%) and spliceosome (3%). Moreover, a recurrent transcript fusion was detected in about a half of pediatric patients. Overall, CBF rearrangements, NPM1 and double CEBPA mutations represented 37% of the cohort and defined a favorable molecular subgroup (3-years overall survival: 92.1%) while NUP98 fusions, WT1, RUNX1 and PHF6 mutations (15% of the cohort) segregated into a poor molecular subgroup (3-years overall survival: 46.1%). KMT2A-rearrangements (21% of the cohort) were associated with an intermediate risk. Despite some overlaps, the spectrum of molecular aberrations and their prognostic significance differ between childhood and adult AML. These data have important implications to contribute in refining risk stratification of pediatric AML and show the need for further validations in independent pediatric cohorts
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Gaudichon, Jérémie. "Effets de l’hypoxie sur la régulation de l’expression et la fonction de la tétraspanine CD9 dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant." Thesis, Rennes 1, 2018. http://www.theses.fr/2018REN1B026.
Full textAbstract:
Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont le cancer le plus fréquent chez l’enfant et dérivent le plus souvent de précurseurs lymphoïdes B. D’importants progrès thérapeutiques ont permis d’améliorer considérablement le pronostic. Néanmoins, 15 à 20 % des enfants rechutent encore. Ces rechutes peuvent survenir de façon isolée ou combinée dans la moelle osseuse, le site primitif des lymphoblastes, et/ou dans des organes extramédullaires tels que le testicule ou le système nerveux central. Notre équipe a montré que la protéine transmembranaire CD9 jouait un rôle majeur dans la migration des blastes dans ces sites et notamment le testicule, par l’activation de la voie RAC1 en réponse à la stimulation des cellules par le CXCL12. Ici, nous avons mis en évidence qu’un faible niveau d’oxygène, caractéristique commune aux niches médullaire et extramédullaires, régulait positivement l’expression de CD9 aux niveaux transcriptionnel et protéique, via la voie majeure de réponse à l’hypoxie, dépendante du facteur de transcription Hypoxia Inducible Factor 1a (HIF1a). Nous montrons que HIF1a se fixe directement sur le promoteur de CD9 pour induire sa transcription. Nous montrons aussi que la protéine CD9 est essentielle aux propriétés d’adhérence et de migration des blastes dans des conditions de basse oxygénation, et que son action pourrait s’exercer à travers RAC1 comme en normoxie. Nos résultats dans des expériences de xénogreffe à des souris indiquent que la voie HIF1a favorise la dissémination des blastes, possiblement à travers la régulation qu’elle exerce sur CD9. Ainsi, ce travail contribue à mieux comprendre le rôle de CD9 dans la pathogenèse des LAL de l’enfant<br>Acute lymphoblastic leukemia (ALL) are the most frequent cancer in children and derive most often from B-cell precursors. Huge therapeutic improvements have allowed to reach high survival rates near 90% at 10 years from diagnosis. However, 15-20% of children still relapse with a significant risk of death. Relapses can occur in bone marrow and/or extramedullary sites such as testis or central nervous system, usually referred as “sanctuary sites”. Our previous work showed that the transmembrane protein CD9 plays a major role in lymphoblasts migration into these sites, especially in testis, through the activation of RAC1 signaling upon blasts stimulation with C-X-C chemokine ligand 12 (CXCl12). Here, we addressed the question of putative common factors shared by bone marrow and extramedullary niches which could upregulate CD9 expression and function. Consequently, we found that low oxygen levels could actually enhance CD9 expression both at mRNA and protein levels. We further determined that Hypoxia Inducible Factor 1a (HIF1a), the master transcription factor involved in hypoxia response, binds directly CD9 promoter to induce its transcription. We also showed that CD9 protein is crucial for leukemic cell adhesion and migration at low oxygen levels, possibly through its action on RAC1 signaling. Mouse xenograft experiments indicate that HIF1a signaling pathway favors ALL cells dissemination, which may involve CD9 as well. The present work increments our understanding of CD9 implication in ALL pathogenesis
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Fakhoury, May. "Pharmacogénétique en pédiatrie : 1-Expression du complexe CYP3A/P-gp dans l'entérocyte humain : 2-Implications des polymorphismes pharmacogénétiques dans la prise en charge des leucémies aiguës lymphoblastiques." Paris 5, 2005. http://www.theses.fr/2005PA05P625.
Full textAbstract:
La variabilité interindividuelle dans la biodisponibilité des médicaments est principalement due à l'âge et aux polymorphismes pharmacogénétiques. A- Projet de pharmacologie fondamentale portant sur l'expression du CYP3A/P-gp dans le duodénum humain : - au cours du développement (localisation et ARNm - lors d'une inflammation systémique (maladie de Crohn). B- Projet de pharmacologie clinique et pharmacogénétique chez les enfants atteints de leucémie aigue lymphoblastique (LAL) : - évaluation de la variabilité de l'activité de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) en cours de traitement de maintenance - estimation des paramètres pharmacocinétiques de population du méthotrexate (MTX) et sélection d'un modèle prédictif avec 2 prélèvements (H24 et H48) - impact des polymorphismes génétiques (enzymes de métabolisme et protéines de transport des anticancéreux) sur la survenue d'effets indésirables: résultats préliminaires obtenus à l'hôpital Robert Debré (France) et Hôtel Dieu de France (Beyrouth)<br>Xenobiotic disposition in the organism is highly variable among individuals and due to the impact of age and pharmacogenetic polymorphisms. A- Fundamental pharmacology project concerning the expression of CYP3A/P-gp complex in the human duodenum : - throughout post-natal development (localization and mRNA expression) - during systemic inflammation (Crohn's disease). Clinical pharmacology and pharmacogenetic project in children with acute lymphoblastic leukemia (LAL) : - evaluation of the variability in thiopurine S-methyltransferase (TPMT) during maintenance therapy - estimation of the pharmacokinetic parameters of methotrexate (MTX) and the proposal of a limited sampling strategy (H24 and H48) - impact of genetic polymorphisms (metabolic enzymes and transport proteins of anti-neoplasic agents) on the occurrence of side effects: preliminary results of two hospitals, Robert Debré (France) and Hôtel-Dieu de France (Beirut)
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Pluchart, Claire. "Etude des vésicules extracellulaires procoagulantes au cours du traitement d'induction des leucémies aigues lymphoblastiques de l'enfant. Vincristine induces procoagulant activity of the human lymphoblastic leukemia cell line Jurkat through the release of extracellular vesicles." Thesis, Reims, 2020. http://www.theses.fr/2020REIMM207.
Full textAbstract:
La leucémie aigue lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus fréquent de l’enfant, représentant 25% des cancers pédiatriques. Les complications thromboemboliques veineuses sont des complications sévères et fréquentes, estimées à 6,1% dans une étude prospective récente. La pathogénie de cette complication n’est toujours pas complètement élucidée. Elle pourrait impliquer l’interaction des cellules circulantes et des vésicules extracellulaires (VEC) avec les chimiothérapies. Nous avons tout d’abord démontré via un modèle in vitro l’activité procoagulante des blastes lymphoïdes et des VEC blastiques, dépendante des phosphatidylsérines. Nous avons également observé dans cette même étude l’effet procoagulant inattendu de la vincristine. Nous avons ensuite réalisé une étude clinique portant sur l’analyse des VEC plasmatiques pendant le traitement d’induction. Nous avons observé que les VEC, majoritairement d’origine plasmatique augmentaient en nombre tout au long de l’induction. Elles présentent une activité procoagulante. Il existe une association significative entre leur nombre/ activité prooagulante et les taux de plaquettes et de leucocytes. Ces résultats sont en faveur d’une activation plaquettaire durant le traitement d’induction à l’origine de la production de VEC. De ce fait dans un troisième article nous avons étudié sur les mêmes patients l’évolution du taux plasmatique de P-sélectine, marqueur d’activation plaquettaire. Le taux de P-sélectine augmente pendant l’induction et le taux est corrélé au nombre des VEC et au taux de leucocytes et de plaquettes. De ce fait la P-sélectine apparait comme un potentiel biomarqueur de la thrombose dans les LAL de l’enfant<br>Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is the most common childhood malignancy, representing 25% of all paediatric malignancies. Venous thromboembolism (VTE) is a common and severe complication of ALL treatment. The reported incidence rate of VTE in children is 6.1% in a recent prospective study. Pathogenesis of this complication is still not fully understood but may involve interactions between circulating cells and extracellular vesicles (EV) and chemotherapy. We first demonstrated in an in-vitro model that lymphoid blasts and derived EV could have a procoagulant activity through phospholipid exposure. Another result of this study was to show an unexpected procoagulant effect of Vincristine (VCR) on lymphoid blasts and EV. We next conducted a prospective clinical study on ALL in paediatric patients aiming at evaluating EV during induction treatment. We observed that EV were mainly from platelet origin. Their number increased during induction treatment. They showed a procoagulant activity. EV number and procoagulant activity were associated with leucocyte and platelet number. These results suggest a platelet activation during the induction treatment of ALL, leading to platelet EV generation. We next studied the level of P-selectin in the same group of patients. We observed that P-selectin level increased during the induction course and that its level was associated with EV, leucocyte and platelet number. P-selectin may be a potential biomarker in thrombosis in paediatric ALL
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Su, Xinying. "Etude structurelle des translocations t(5;14)(q35;q32) des leucémies aiguës lymphoblastiques de type T." Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077122.
Full text
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España, Alexandre. "Caractérisation des enhancers dérégulés dans la leucémie aiguë lymphoblastique de type T." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0481.
Full textAbstract:
Un certain nombre d'anomalies génétiques dans la leucémie aiguë lymphoblastique de type T (LAL-T) touche généralement des facteurs de transcription ou des régulateurs épigénétiques et ont principalement pour effet de bloquer la différenciation des lymphocytes T, délimitant ainsi des sous-groupes de LAL-T avec des profils d'expression génétique spécifiques. La régulation de l’expression des gènes spécifiques d’un type cellulaire nécessite l’interaction de différents types d’éléments cis-régulateurs (promoteurs, amplificateurs/enhancers, isolateurs, inactivateurs. Etant donné le rôle bien reconnu de la dérégulation épigénétique dans la leucémogenèse, il est probable qu’une fraction importante des enhancers oncogéniques reste à découvrir et à évaluer sur le plan fonctionnel, et ce fût l'objet de mon travail de thèse. Nous avons identifié des enhancers potentiels dans des sous-populations de cellules du thymus sain et dans des cellules tumorales de patients atteints de LAL-T et ainsi déterminé 17406 enhancers potentiels dérégulés dans la LAL-T. Parmi eux se trouvent des enhancers proches d’une liste de gènes connus pour être altérés dans la LAL-T et des enhancers dont la présence est corrélée avec la surexpression d’oncogènes proches (NKX3-1, NKX3-2, TAL1, MYC, LMO2, ou JDP2). Nous avons également identifié un nouvel enhancer de TAL1 apparu à la suite d’une mutation somatique monoallélique incorporant un site MYB. Nous avons également mis en place deux stratégies de criblage haut-débit pour évaluer l’activité et la fonction des potentiels enhancers, et valider par une approche de CRISPR/Cas9 la pertinence oncogénique de l'enhancer de NKX3-2 et du gène HHEX<br>Several genetic abnormalities in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) affect transcription factors or epigenetic regulators and mainly block the differentiation of T cells, thus delimiting subgroups of AL-T with specific genetic expression profiles. The regulation of the expression of cell-type-specific genes requires the interaction of different types of cis-regulatory elements (promoters, enhancers, isolators, inactivators. Given the well-recognized role of epigenetic deregulation in leukemogenesis, it is likely that a significant fraction of oncogenic enhancers remains to be discovered and functionally evaluated, and this was the subject of my thesis work. We identified potential enhancers in subpopulations of healthy thymus cells and tumor cells of LAL-T patients and thus determined 17,406 potential enhancers deregulated in T-ALL. Enhancers close to a list of genes known to be altered in LAL-T and enhancers whose presence is correlated with the overexpression of close oncogenes (NKX3-1, NKX3-2, TAL1, MYC, LMO2, or JDP2) are among them. We have also identified a new enhancer of TAL1 that appeared following a monoallelic somatic mutation incorporating a MYB site. Additionally, two high-throughput screening strategies (CapSTARR-seq and CRISPRi) have been implemented to evaluate the activity and function of potential enhancers, as well as validate the oncogenic relevance of the NKX3-2 enhancer and the HHEX gene through a CRISPR/Cas9 approach
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Aspirot-Buron, Virginie, and Virginie Aspirot-Buron. "Évaluation des capacités cardiorespiratoires et physiques d'enfants en traitement de chimiothérapie pour une leucémie lymphoblastique aiguë." Master's thesis, Université Laval, 2019. http://hdl.handle.net/20.500.11794/37636.
Full textAbstract:
La leucémie est un cancer qui touche les cellules souches du sang. Il existe plusieurs types de leucémies, toutefois nous nous sommes intéressés à la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) pédiatrique. L’anomalie se trouve au niveau des cellules souches lymphoïdes, et se développe de manière soudaine, en quelques jours ou quelques semaines. De nombreuses conséquences néfastes sont connues au niveau cardiorespiratoire, musculaire, de l'énergie et de l’activité physique d’enfants en fin de chimiothérapie. L’objectif premier de l’étude était de mesurer les capacités cardiorespiratoires et musculaires réelles d’enfants atteints d’une LLA à trois temps de la chimiothérapie : l’induction (T1), la consolidation 2 (T2) et l’entretien (T3). Un deuxième objectif était de tester la faisabilité d’une épreuve d’effort maximal cardiorespiratoire pendant ou après l’induction. Le protocole de l’étude comprenait une épreuve d’effort physique sur ergocycle pour évaluer la consommation maximale d’oxygène (V ̇ O2max) un questionnaire sur la qualité de vie et un sur l’activité physique. La force musculaire était évaluée par un audit des dossiers (N=16) de physiothérapie d’anciens patients et des participants à l’étude. Une patiente a complété le test V ̇ O2max aux T1 et T2, et s’est améliorée de 54,5% entre les deux tests, mais restait nettement sous les valeurs normales. Pour l’ensemble des données de force musculaire : force de préhension, moment de force des extenseurs du genou et des fléchisseurs dorsaux de la cheville, les valeurs étaient inférieures à celles d’enfants sains, et avaient diminuées entre l’induction et la consolidation 2. Les résultats de ce mémoire démontrent que certains enfants atteints d’une LLA présentent un déconditionnement cardiorespiratoire et musculaire dès l’induction. Elles démontrent également la faisabilité d’un exercice cardiorespiratoire soutenu après la phase d’induction. Ces données importantes serviront aux professionnels de la santé dans la mise en place d’interventions en activité physique adaptée aux capacités d’enfants atteints d’une LLA.<br>La leucémie est un cancer qui touche les cellules souches du sang. Il existe plusieurs types de leucémies, toutefois nous nous sommes intéressés à la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) pédiatrique. L’anomalie se trouve au niveau des cellules souches lymphoïdes, et se développe de manière soudaine, en quelques jours ou quelques semaines. De nombreuses conséquences néfastes sont connues au niveau cardiorespiratoire, musculaire, de l'énergie et de l’activité physique d’enfants en fin de chimiothérapie. L’objectif premier de l’étude était de mesurer les capacités cardiorespiratoires et musculaires réelles d’enfants atteints d’une LLA à trois temps de la chimiothérapie : l’induction (T1), la consolidation 2 (T2) et l’entretien (T3). Un deuxième objectif était de tester la faisabilité d’une épreuve d’effort maximal cardiorespiratoire pendant ou après l’induction. Le protocole de l’étude comprenait une épreuve d’effort physique sur ergocycle pour évaluer la consommation maximale d’oxygène (V ̇ O2max) un questionnaire sur la qualité de vie et un sur l’activité physique. La force musculaire était évaluée par un audit des dossiers (N=16) de physiothérapie d’anciens patients et des participants à l’étude. Une patiente a complété le test V ̇ O2max aux T1 et T2, et s’est améliorée de 54,5% entre les deux tests, mais restait nettement sous les valeurs normales. Pour l’ensemble des données de force musculaire : force de préhension, moment de force des extenseurs du genou et des fléchisseurs dorsaux de la cheville, les valeurs étaient inférieures à celles d’enfants sains, et avaient diminuées entre l’induction et la consolidation 2. Les résultats de ce mémoire démontrent que certains enfants atteints d’une LLA présentent un déconditionnement cardiorespiratoire et musculaire dès l’induction. Elles démontrent également la faisabilité d’un exercice cardiorespiratoire soutenu après la phase d’induction. Ces données importantes serviront aux professionnels de la santé dans la mise en place d’interventions en activité physique adaptée aux capacités d’enfants atteints d’une LLA.<br>Leukemia is a blood cancer and can be expressed in many forms, but the main focus of this thesis will be on acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the pediatric population. The anomaly develops in the lymphoid stem cells and the disease develops rapidly, within a few days to a few weeks. Leukemia and chemotherapy have been shown to have many deleterious on the children cardiorespiratory and muscular status, energy level and engagement in physical activity mainly reported for children in the last phase of chemotherapy. The first aim of our work was to collect data on their cardiorespiratory and muscular status during three phases of the chemotherapy: induction (T1), consolidation 2 (T2) and maintenance (T3). The second aim was to test the feasibility of maximal oxygen consumption test ((V ̇ O2max) during or post induction. The protocol comprised a (V ̇ O2max) test on ergocycle, a quality of life and physical activity questionnaires. Data on muscular strength was collected through auditing the physical therapy files (n=16) of past and current patients. One participant completed the T1 and T2 (V ̇ O2max) testing and showed a 54.5% increase from T1 to T2. Despite this improvement, her score at T2 was still poor compared to her expected value. Data collected on muscular strength were: grip strength, moments of force of the knee extensors and the ankle dorsiflexors. They all showed lower values than expected compared to normative value at T1 and a decline from T1 to T2. The results outlined in this thesis show that children with ALL may present with decreased cardiorespiratory and muscular fitness with an onset as early as induction chemotherapy. Nonetheless, the results showed that high intensity cardiorespiratory exercise was feasible post induction. The data are of importance as they will help health care professionals build physical activity interventions adapted to the physical capacities of children with ALL.<br>Leukemia is a blood cancer and can be expressed in many forms, but the main focus of this thesis will be on acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the pediatric population. The anomaly develops in the lymphoid stem cells and the disease develops rapidly, within a few days to a few weeks. Leukemia and chemotherapy have been shown to have many deleterious on the children cardiorespiratory and muscular status, energy level and engagement in physical activity mainly reported for children in the last phase of chemotherapy. The first aim of our work was to collect data on their cardiorespiratory and muscular status during three phases of the chemotherapy: induction (T1), consolidation 2 (T2) and maintenance (T3). The second aim was to test the feasibility of maximal oxygen consumption test ((V ̇ O2max) during or post induction. The protocol comprised a (V ̇ O2max) test on ergocycle, a quality of life and physical activity questionnaires. Data on muscular strength was collected through auditing the physical therapy files (n=16) of past and current patients. One participant completed the T1 and T2 (V ̇ O2max) testing and showed a 54.5% increase from T1 to T2. Despite this improvement, her score at T2 was still poor compared to her expected value. Data collected on muscular strength were: grip strength, moments of force of the knee extensors and the ankle dorsiflexors. They all showed lower values than expected compared to normative value at T1 and a decline from T1 to T2. The results outlined in this thesis show that children with ALL may present with decreased cardiorespiratory and muscular fitness with an onset as early as induction chemotherapy. Nonetheless, the results showed that high intensity cardiorespiratory exercise was feasible post induction. The data are of importance as they will help health care professionals build physical activity interventions adapted to the physical capacities of children with ALL.
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Vallée, Audrey. "Études transcriptionnelle et fonctionnelle du gène CD9 dans les leucémies aigües lymphoblastiques de la lignée cellulaire B chez les enfants à remaniement TEL/AML1." Rennes 1, 2011. http://www.theses.fr/2011REN1S047.
Full textAbstract:
La translocation t(12 ;21)(p13 ;q22) entre les gènes TEL et AML1 est la plus retrouvée dans les leucémies aigues lymphoblastiques de la lignée B (LAL-B) de l’enfant. Les bases moléculaires de la leucémogenèse et les rechutes tardives (5%) restent cependant peu documentées. Dans une analyse transcriptomique des LAL-B TEL/AML1, nous avons identifié 14 gènes associés à 5 voies biologiques. Le gène CD9 a été identifié dans la voie de la mobilité cellulaire. Bien que déjà associé à la progression tumorale dans de nombreux cancers solides, ses fonctions dans les hémopathies malignes restent peu connues. Nous nous sommes donc intéressés à sa régulation transcriptionnelle et à ses fonctions dans les LAL-B TEL/AML1. Les résultats de l’étude transcriptionnelle suggèrent qu’un miARN pourrait être responsable de la sous-expression de CD9 chez les patients TEL/AML1. Ces résultats sont actuellement en cours de validation. Dans notre étude fonctionnelle, nous montrons, en utilisant des blastes de patients et des lignées cellulaires, que CD9 module négativement les propriétés d’adhésion. Nous montrons aussi que CD9 est un acteur majeur de la migration induite par CXCL12 et pour la première fois par imagerie confocale que CD9, CXCR4 et l’actine sont étroitement liés à la membrane pour la formation d’extensions d’actine en réponse au CXCL12. Nous concluons que CD9 est un acteur important de la mobilité cellulaire en favorisant les réarrangements d’actine en réponse au CXCL12 sur les cellules de LAL-B et en particulier sur les blastes TEL/AML1. Ces résultats nous amènent ainsi à postuler que CD9 pourrait jouer un rôle majeur dans les rechutes tardives des patients à LAL-B TEL/AML1<br>The translocation (12;21) resulting in a TEL/AML1 fusion transcript is the most common chromosomal rearrangement occurring in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). However the molecular basis underlying leukemogenesis and late relapse remain poorly understood. In a transcriptomic profiling study characterizing TEL/AML1-positive B-ALL, we previously identified 14 genes linked related to five biological processes. CD9, which belongs to the mobility pathway, was one of the genes identified. While it is an important marker of cancer progression in solid tumours, the role of CD9 has never been investigated in B-ALL. First, our analysis of CD9 transcriptional regulation suggests that in TEL/AML1 positive patients, the downregulation of CD9 could be due to a miRNA regulation. This result has to be confirmed by a functional analysis of the identified miARN. We then performed a functional analysis of the CD9 protein and our data show, using blasts derived from B-ALL patients and cell lines, that CD9 has a negative impact on cell adhesion and that it plays a major role in the CXCL12 induced migration pathway. We also show for the first time using confocal imaging, that there is a close relationship between CD9, actin and CXCR4 in the formation of long actin extensions induced by the CXCL12 signal. We conclude that CD9 may be an important player in the actin rearrangement in response to CXCL12 for ALL cells. These results raise the possibility that CD9 confers particular motility properties to blasts of ALL, which has important implications for the clinical outcome of TEL/AML1-positive patients
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Charrad, Rachida-Sihem. "Différenciation des blastes de patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique par la molécule d'adhérence CD44." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA11T010.
Full textAbstract:
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) se manifestent par un blocage de la différenciation granulocytaire et macrophagique, le stade de blocage et la lignée atteinte définissant les types LAM1 à LAMS. La thérapie différenciatrice, qui consiste à redonner aux blastes leucémiques une différenciation normale, est la thérapie la plus efficace, mais la seule molécule différenciatrice connue, l'acide rétinoïque, n'est active que dans les LAM3, type rare de LAM. L'antigène de surface CD44, qui est exprimé sur les blastes de tous les types de LAM, joue un rôle dans la différenciation myéloïde normale. Nous avons montré que la ligation de cet antigène soit par son ligand naturel, l'acide hyaluronique, soit par des anticorps monoclonaux (AcM) anti-CD44 de type activateur (A3D8, H90), permet de lever le blocage de différenciation de tous les types de LAM (LAMl/2 à LAMS). La différenciation terminale des blastes leucémiques est démontrée par l'acquisition de caractéristiques spécifiques des cellules granulocytaires et macrophagiques différenciées: capacité d'effectuer une réaction d'oxydo-réduction (test NBT), expression d'antigènes de différenciation, modifications cytologiques. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement d'une thérapie différenciatrice CD44-ciblée pour tous les types de LAM (LAMl/2 à LAM5). Afin d'étudier les mécanismes impliqués dans la différenciation induite par le CD44, nous avons défini des modèles expérimentaux in vitro, car les blastes provenant des patients ne survivent que quelques jours ex vivo. Nous avons démontré que les lignées de cellules leucémiques humaines THP-1 (phénotype monoblastique), NB4 (phénotype promyélocytaire) et HL60 (phénotype myéloblastique) sont des modèles intéressants des LAMS et des LAM3, car la ligation du CD44 par H90 ou A3D8 induit leur différenciation terminale. D'autre part, nous avons observé que l'AcM A3D8 induit une apoptose massive des cellules NB4 suggérant que cet AcM pourrait être particulièrement efficace in vivo. De plus, nous avons étudié l'effet l'effet de la ligation du CD44 sur la prolifération et la différenciation des cellules leucémiques KG1a. En effet, ces cellules sont bloquées à un stade très immature de la différenciation et leur immunophénotype est semblable à celui des cellules souches leucémiques. Elles peuvent donc être un modèle d'une part pour les blastes LAMO, d'autre part pour les cellules souches leucémiques. Nous avons trouvé que la ligation du CD44 inhibe fortement la prolifération des cellules KG1a et, en combinaison avec l'acide rétinoïque, induit leur différenciation dans la voie monocytaire. Ces résultats indiquent qu'il pourrait être possible, via le CD44, d'inhiber la prolifération des cellules souches leucémiques et représentent une base expérimentale pour le développement d'une thérapie différenciatrice des LAMO, associant ligation du CD44 et acide rétinoïque. . Enfin nous avons recherché l'effet de la ligation du CD44 sur l'apoptose des cellules leucémiques induite par des drogues cytotoxiques, en particulier la daunorubicine (DNR), dont la voie de signalisation apoptotique est bien élucidée. En utilisant les cellules HL60 et NB4, nous avons montré que, sur un temps d'observation de 40heures, l'apoptose induite par les drogues cytotoxiques est fort ment inhibée par la ligation du CD44, lorsque cette ligation est effectuée avant l'administration de la drogue. Dans le cas des cellules HL60 traitées par la daunorubicine, la ligation du CD44 bloque la voie de signalisation apoptotique au niveau de la production de céramide. Ces résultats suggèrent que l'utilisation thérapeutique de la ligation du CD44 ne doit pas être effectuée avant l'administration de la drogue cytotoxique. L'utilisation de ces résultats pour le développement d'une thérapie différenciatrice des types LAM1 à LAMS est discutée.
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Golfier, Jean-Baptiste. "Présentation initiale et devenir des leucémies aigües lymphoblastiques de l'enfant de forme hyperleucocytaire." Paris 7, 1997. http://www.theses.fr/1997PA07B020.
Full textAbstract:
Nous avons étudié la présentation initiale et le devnir de 343 enfants âgés de 0 à 20 ans, souffrant de leucémie aigües lymphoblastiques et se présentant au diagnostic sous une forme hyperleucocytaire définie apr la présence de plus de 100 gira GB/I. Ces patients ont été recruté de mai 1983 à janvier 1986 parmi 2622 cas de LAL de l'enfant, traités dans les différents protocoles FRALLE. Les résultats de ces derniers ont éte�� présentés arbitrairement en trois périodes (FRALLE 83, FRALLE 87/89 et FRALLE 92/93). . .
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Bittan, Carole. "Impact du G-CSF dans les neutropénies chimio-induite chez les enfants en rechute de leucémies aigue͏̈s lymphoblastiques." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P216.
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Carlier, Marie-Christine. "Étude du suivi sérologique des virus des hépatites A et B chez les enfants leucémiques traités par les protocoles EORTC n°58831 et n°58832." Lyon 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LYO1T051.
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Naci, Dalila. "Implication de l'intégrine alpha2beta1 liant le collagène dans la survie et la chimiorésistance des leucémies aiguës." Doctoral thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25458.
Full textAbstract:
Le rôle de la matrice extracellulaire (MEC) du microenvironnement médullaire dans la chimiorésistance des leucémies lymphoblastiques aiguës de type T (T-ALL) n’est pas encore établi. Nos travaux ont permis de démontrer que le collagène, mais pas la fibronectine, induit la résistance des cellules T-ALL contre l’apoptose induite par la chimiothérapie. L’effet anti-apoptotique du collagène est induit par l’intégrine α2β1. L’activation par le collagène de la voie MAPK/ERK mais pas PI3K/AKT est requise pour l’inhibition de l’apoptose mitochondriale induite par la doxorubicine et ceci grâce au maintien de la stabilité de la protéine anti-apoptotique Mcl-1 et à l’augmentation de l’expression du transporteur d’efflux des drogues ABCC1 (MRP-1). Le maintien de Mcl-1 par le collagène est dû à l’inhibition de la voie pro-apoptotique Rac1/ JNK induite par la doxorubicine. L’activation de la voie α2β1/ERK/Mcl-1 permet également la survie des cellules T-ALL en absence de facteurs de croissance. En conclusion, nos données suggèrent que l’intégrine α2β1 serait une voie importante dans l’induction de la chimiorésistance et la progression des leucémies T-ALL.<br>The role of the extracellular matrix (ECM) of the tumor microenvironment in the chemoresistance of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is not yet established. Through our results, we demonstrate that collagen, but not fibronectin, induces the resistance of T-ALL cells against apoptosis induced by chemotherapy. The anti-apoptotic effect of collagen is mediated by α2β1 integrin and is dependent on the activation of the MAPK/ERK pro-survival pathway but not of the PI3K/AKT pathway. Collagen induced MAPK/ERK pathway is required for the inhibition of the mitochondrial apoptosis induced by doxorubicin through the maintenance of the stability of the anti-apoptotic protein Mcl-1 and the up-regulation of doxorubicin efflux by the drug transporter ABCC1. Mcl-1 stabilization by collagen is du to the inhibition of Rac1/JNK pro-apoptotic pathway induced by doxorubicin. In addition to its role in chemoresistance, α2β1 integrin ligation allows the survival of T-ALL cells in the absence of growth factors via ERK/Mcl-1 pathway. In conclusion, our data indicate that α2β1 integrin may constitute an important pathway favoring T-ALL leukemia chemoresistance and progression.
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Asnafi, Vahid. "Lal-t : modèle d'étude de l'ontogénie et de l'oncogenèse lymphoïdes T chez l'homme." Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077195.
Full text
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Schneider, Pascale. "Invasivité et agressivité des leucémies aigües lymphoblastiques de l'enfant : rôle de l'angiogénèse et des métalloprotéases." Rouen, 2009. http://www.theses.fr/2009ROUENR09.
Full textAbstract:
Acute leukemias are the most frequent malignancies in children, and ALL represent the most commun type. Lymphoblasts have the potential to migrate from the bone marrow to peripheral blood and can infiltrate extramedullary organs, This extramedullary invasion is one of the bad prognostic features that impairs the outcome. Therefore, we studied biological markers of invasion in a childhood ALL population such as the expression of uPA/uPAR, CXCL-12 and its receptor CXCR-4, MMPs, and tried to establish their prognostic value. The other part of our work focused on angiogenic factors involved in childhood ALL. Angiogenesis has first been described in solid tumors and related to the tumor's survival and metastatic capacity, before being explored in hemopathies. An increased medullary angiogenesis has been observed on bone marrow biopsies. Our work has confirmed the presence of angiogenesis in childhood leukemia. Patients who could benefit from anti-angiogenic therapies must be defined<br>Les leucmies aigües lymphoblastiques reprsentent la 1ère pathologie maligne de l'enfant. Les lymphoblastes ont des caractristiques leur permettant de migrer de la MO vers le sang périphrique et les organes extra-mdullaires. Ces atteintes extra-mdullaires sont l'un des éléments qui aggravent le pronostic de la maladie. Nous anons donc étudié chez des patients des marqueurs biologiques impliqués dans les phénomènes d'invasivité cellulaire, comme le système uPA/uPAR, le CXCL-12 et son récepteur et les métalloprotéases matricielles, ainsi que leurs répercussions pronostiques. L'autre partie de notre travail a porté sur les facteurs d'angiogène impliqués dans les LAL. Après les tumeurs solides, le rôle de l'angiogenèse a été exploré également dans les hémopathies. Notre travail confirme la présence d'une angiogenèse dans les LAL. II faut définir les patients pouvant bénéficier de traitements anti-angiogéniques
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Flandrin-Gresta, Pascale. "La protéine HSP90 : expression et ciblage dans les hémopathies malignes." Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10226.
Full textAbstract:
Les protéines de choc thermiques (HSP) sont des chaperons moléculaires qui stabilisent le pliage et la conformation de protéines normales et oncogéniques, prévenant la formation d'agrégats protéiques. Elles sont impliquées dans la régulation de l'apoptose, de la survie cellulaire et dans la cancérogénèse. HSP90 est la protéine chaperone majeure de stabilisation d'oncogènes impliqués dans les hémopathies malignes. L'objectif de notre travail était de déterminer l'implication de HSP90 dans différents types d'hémopathies malignes, les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM), les Syndromes Myélodysplasiques (SMD) et les Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL), et de tester son inhibition par un inhibiteur spécifique, la tanespimycine (17- AAG). Dans les LAM, nous avons évalué l'implication des différentes isoformes de la protéine dans la résistance aux chimiothérapies et aux inhibiteurs de HSP90. Ce travail met en évidence la valeur péjorative de l'expression de HSP90 dans les différents sous types d'hémopathies, corrélant avec un risque de rechute élevé ou d'évolution vers des formes plus agressives. L'utilisation de la tanespimycine a permis de déclencher l'apoptose dans les cellules immatures impliquées dans ces pathologies. HSP90 constitue donc une protéine majeure de la cellule leucémique, et son ciblage offre des perspectives intéressantes dans le traitement des hémopathies malignes<br>Heat shock proteins (HSP) are molecular chaperones that stabilize the folding and conformation of normal and oncogenic proteins, preventing the formation of protein aggregates. They are involved in the regulation of apoptosis, cell survival and carcinogenesis. HSP90 is the major chaperone implicated in stabilization of oncogenes involved in hematologic malignancies. The aim of our study was to determine the involvement of HSP90 in various types of malignancies, Acute Myeloid Leukemia (AML), Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) and to test its inhibition by a specific inhibitor, the tanespimycine (17-AAG). In acute myeloid leukemia, we evaluated the involvement of different isoforms of the protein in resistance to chemotherapy and inhibitors of HSP90. This work highlights the pejorative value of HSP90 expression in different subtypes of malignancies, correlated with a high risk of relapse or progression to more aggressive forms. Use of tanespimycine has triggered apoptosis in immature cells involved in these diseases. HSP90 is therefore a major protein of the leukemic cell and its targeting offers interesting perspectives in the treatment of hematologic malignancies
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Pandrau, Dominique. "Étude de la prolifération et de la différenciation in vitro des précurseurs leucémiques lymphoïdes B de l'enfant." Lyon 1, 1993. http://www.theses.fr/1993LYO1T056.
Full text
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Touzart, Aurore. "Leucémies aigüs lymphoblastiques T (LAL-T) et dérégulation épigénétique Site- and allele-specific polycomb dysregulation in T-cell leukaemia Epigenetic silencing affects L-asparaginase sensitivity and predicts outcome in T-ALL Low level CpG island promoter methylation predicts a poor outcome in adult T-ALL." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB221.
Full textAbstract:
Les LAL-T sont des proliférations malignes de précurseurs lymphoïdes T bloqués à un stade précis de leur maturation. Si les anomalies génétiques impliquées dans la leucémogenèse T sont de mieux en mieux connues, les modifications de la régulation épigénétique sont beaucoup moins étudiées. Mon travail de thèse a consisté à étudier la dérégulation épigénétique intervenant dans les LAL-T au travers de 3 projets principaux. Dans le premier travail, nous avons identifié un mécanisme original de dérégulation de l’oncogène TAL1 consistant en la création d’un « neo-enhancer » oncogénique. TAL1 est l’un des oncogènes les plus fréquemment dérégulés dans les LAL-T. Cette dérégulation résulte principalement de translocations avec le locus du TCR ou des micro-délétions interstitielles SIL-TAL1, anomalies chromosomiques altérant des éléments de cis-régulation engendrant une expression ectopique monoallélique de TAL1. Mais dans une proportion importante de cas (environ 50%) de LAL-T TAL1+, une expression aberrante de TAL1 est observée sans que le mécanisme en cause ne soit identifié suggérant l’existence de mécanismes génétiques ou épigénétiques non connus. Nous avons découvert une nouvelle anomalie somatique consistant en une micro-insertion focale et récurrente 7 kpb en amont de TAL1, dans une région intergénique non-codante, responsable de la création d’un « neo-enhancer » oncogénique accompagné d’une modification des marques épigénétiques d’histones i.e. une substitution des marques répressives H3H27me3 par des marques activatrices H3K27ac. Ces micro-insertions sont un événement récurrent dans les LAL-T et ont été retrouvées dans 20% des LAL-T TAL1+ inexpliquées. Au travers du deuxième projet, j’ai tenté de mieux comprendre les bases biologiques à l’origine de différences de réponse au traitement. En effet, considérant deux groupes oncogéniques proches, le pronostic des patients TLX1+, déjà plutôt favorable dans le protocole LALA-94, n’a pas été significativement amélioré dans le protocole thérapeutique intensifié d’inspiration pédiatrique GRAALL 2003-2005 alors que les patients TLX3+ semblent avoir particulièrement bénéficié de ce dernier; les deux protocoles différant majoritairement par les doses de L-asparaginase. Nous avons montré que les patients TLX1+ exprimaient moins d’ASNS (Asparagine synthétase) que les patients TLX3+ et TLX- et que cette moindre expression résultait d’une inhibition épigénétique d’ASNS, à la fois par méthylation du promoteur et diminution des marques histones activatrices. Un niveau de méthylation d’ASNS bas est par ailleurs associé à une moindre sensibilité in vitro à la L-asparaginase. Enfin, la méthylation d’ASNS est un facteur pronostic indépendant pour les patients inclus dans le protocole GRAALL 2003-2005 suggérant que le statut de la méthylation d’ASNS au diagnostic pourrait intervenir dans l’adaptation des doses de L-asparaginase. Dans le troisième projet, je me suis intéressée à la méthylation globale de l’ADN. L’étude de la méthylation par MeDIP-array d’une série de 24 LAL-T nous a permis d’identifier des signatures de méthylation différentielle et de définir un panel minimum de 9 promoteurs de gènes dont l’étude de la méthylation par MS-MLPA a permis de déterminer un ratio de méthylation pour une large série de LAL-T adultes du GRAALL 2003-2005. Le statut de méthylation semble dicté par l’oncogène dérégulé avec en particulier les LAL-T TLX1+ ou TLX3+ associées à une signature d’hyperméthylation et les LAL-T SIL-TAL1+ à une signature d’hypométhylation. Ce statut de méthylation est par ailleurs un facteur pronostique indépendant. Ainsi, les patients hypométhylés ont un pronostic significativement plus défavorable que les patients hyperméthylés. Ensemble, ces résultats illustrent comment des perturbations de la régulation épigénétique peuvent intervenir à la fois dans l’oncogénèse des LAL-T mais aussi dans la réponse au traitement<br>T-ALLs are rare lymphoid neoplasms characterized by the proliferation of immature T precursors arrested at specific stages of maturation. While the genetic abnormalities involved in T-ALL leukemogenesis are becoming better known, alterations in epigenetic regulation, a very important component of the cellular homeostasis, are much less studied. My work was to tsudy the epigenetic deregulation in T-ALL through 3 main projects. In the first project, we identified an original mechanism of TAL1 oncogene deregulation. TAL1 is one of the most frequently deregulated oncogenes in T-ALL. This deregulation results mainly from translocations with the TCRδ locus or micro-deletions SIL-TAL1, two chromosomal abnormalities altering cis-regulatory elements leading to monoallelic TAL1 expression. But in a significant proportion of cases (about 50%) of TAL1+ T-ALL, an aberrant expression of TAL1 is observed without recognized mechanism suggesting unknown genetic or epigenetic mechanisms. We discovered a new somatic alteration consisting of a focal and recurrent microinsertion 7 kbp upstream of TAL1, in a non-coding intergenic region, responsible for the creation of an oncogenic "neo-enhancer" accompanied by a modification of epigenetic histone marks i.e. a “switch” from H3H27me3 repressive marks to H3K27ac activating marks. These microinsertions are a recurrent event in T-ALL and have been found in 20% of “unresolved” TAL1+ T-ALL. Through the second project, I tried to better understand the biological bases for discrepancies in patients related response to treatment. Indeed, considering two close oncogenic groups, the prognosis of TLX1+ patients, already rather favourable in the LALA-94 protocol, has not been significantly improved in the paediatric-inspired GRAALL2003-2005 trial , whereas TLX3+ patients seem to have benefited particularly from the latter; the two protocols differing mainly by L-asparaginase doses. We showed that TLX1+ patients expressed less ASNS (Asparagine synthetase) than TLX3+ and TLX- patients and that this lower expression resulted from ASNS epigenetic silencing, both by methylation of the promoter and reduction of active histone marks. A low level of ASNS methylation is also associated with lower in vitro sensitivity to L-asparaginase. Finally, ASNS methylation is an independent prognostic factor for patients included in the 2003-2005 GRAALL trial suggesting that the ASNS methylation status may be relevant for the adaptation of L-asparaginase doses. In the third project, I was interested in the global DNA methylation. MeDIP-array methylation data of a series of 24 T-ALLs allowed us to identify differential methylation signatures. We then studied the methylation status in a large series of adult T-ALL by MS-MLPA using a predictor containing 9 gene promoters. We observed that main driver oncogenes dictated methylation status. TLX1+ and TLX3+ T-ALLs displayed a hypermethylated profile and conversely, SIL-TAL1+ cases were associated with a hypomethylated profile. This methylation status is also an independent prognostic factor and hypomethylated patients have a significantly unfavorable prognosis compared to hypomethylated patients. Together, these results illustrate how disruptions in epigenetic regulation can be involved both in the T-ALL oncogenesis and in the response to treatment
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Bergeron, Christophe. "Les polyamines : agents diagnostiques et cibles thérapeutiques en oncologie pédiatrique." Rennes 1, 1993. http://www.theses.fr/1993REN1B006.
Full text
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Malti, Talby Leïla [Faiza]. "Etude de leucémies aigue͏̈s lymphoblastiques de type B de l'enfant par la technique de puces ADN : identification de gènes prédictifs de la chimiosensibilité des cellules leucémiques au diagnostic." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX22007.
Full text
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Drivet, Elsa. "Etude préclinique personnalisée d'une translocation rare T(1 ; 9)(Q24 ; Q34) "PH-LIKE" et perspectives d'optimisation des traitements contre les LAL-B de mauvais pronostic." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0664.
Full textAbstract:
La translocation t(1;9)(q24 ;q34), qui engendre la protéine de fusion RCSD1-ABL1, a été identifiés dans des cas de LAL de mauvais pronostic. Les propriétés oncogéniques du partenaire RCSD1, sa structure et son rôle dans l’activité et la signalisation de RCSD1-ABL1 restent inconnus. Nous avons récemment rapporté le cas d’une LAL-B t(1;9)(q24 ;q34) montrant une résistance à un grand nombre d’ITK, mais une sensibilité inattendue au ponatinib, en l’absence de mutation d’ABL1 susceptible d’expliquer ces réponses.Dans le but de caractériser la protéine RCSD1-ABL1, de comprendre ces profils de réponse aux ITK et de rechercher un traitement optimal de ces leucémies, nous avons cloné le produit de fusion à partir des blastes leucémiques de la patiente. Les constructions obtenues ont été transfectées dans le modèle cellulaire BaF3, ce qui nous a permis : 1) de démontrer et 2) de disséquer pour la première fois l’oncogénicité et la signalisation de la protéine de fusion, au moins partiellement distincte de celle de BCR-ABL1 et notamment concernant l’activation de la voie JAK/STAT; 3) de purifier RCSD1-ABL1 et de révéler l’impact inattendu du bras N-terminal RCSD1 sur l’activité catalytique de l’enzyme et sa sensibilité aux ITK ; 4) d’intégrer ces données et de démontrer l’effet potentialisateur d’inhibiteurs de la voie JAK/STAT sur l’activité des ITK dans les cellules transduites par RCSD1-ABL1 mais pas celles exprimant BCR-ABL1. Enfin, le profilage chémo-génomique de prélèvements issus de 3 patients nous a permis de conforter nos résultats, et de proposer des bases précliniques de traitements personnalisés ciblant ces mécanismes<br>The t(1;9)(q24;q34) translocation, generating the RCSD1-ABL1 fusion protein, is found in bad prognosis LAL cases. The oncogenic properties of RCSD1-ABL1 are unknown and the structure of the RCSD1 portion as well as its impact on RCSD1-ABL1 activity and signaling is yet to be determined. We recently reported the case of a patient with ALL associated with a RCSD1-ABL1 rearrangement that was resistant or poorly responsive to a large number of TKIs but was sensitive to Ponatinib, with no mutation that could explain this.In order to characterize this fusion protein, understand its response profile to TKI and optimize therapeutic approaches for these patients, we cloned the RCSD1-ABL1 gene from the patient sample and expressed it in the cellular model BaF3. This allowed us to 1) Demonstrate and 2) Study for the first time the oncogenic properties and signaling of the fusion protein, which is partially distinct from that of BCR-ABL1, especially regarding the JAK/STAT pathway; 3) Purify RCSD1-ABL1 and reveal the impact of the RCSD1 N-terminal portion on the enzyme activity and its TKI sensitivity; 4) Integrate this data and demonstrate the potentiating effect of JAT/STAT pathway inhibitors on TIK activity in cells expressing RCSD1-ABL1 but not in cells expressing BCR-ABL1.Finally, the chemo-genomic profiling of samples from three B-ALL t(1;9)(q24 ;q34) allowed us to consolidate our results and to propose preclinical bases for personalized treatments targeting the identified mechanisms
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Renou, Laurent. "Etude des relations entre le facteur de transcription HOX11L2/TLX3 et les micro-ARNs dans le développement des leucémies aiguës lymphoblastiques T humaines." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC311.
Full textAbstract:
Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) résultent de l'accumulation de lésions génétiques conduisant à une prolifération aberrante et à un blocage du développent de progéniteurs T. La dérégulation de l'expression des micro¬ARNs (miRs) a été associée à l'initiation et à la progression des hémopathies malignes. Les résultats d'une analyse du miRnome sur un panel de LAL-T ont permis d'identifier un groupe de miRs (125b/99a/100) significativement surexprimé dans les leucémie caractérisée par l'expression inappropriée du facteur de transcription TLX3. L'objectif de notre étude était d'étudier les relations fonctionnelles entre l'expression aberrant de TLX3, des miRs et leurs contributions dans le développement de la LAL-T. Par des expériences de perte et gain de fonction de TLX3, nous avons mis en évidence : (1) un lien entre l'expression de TLX3 et le miR-125b ; (2) un rôle similaire de TLX3 et miR¬125b dans le blocage de la différenciation des progéniteurs T qui ressemble à l'arrêt de différenciation observé dans les LAL-T TLX3+; (3) un rôle de promotion de la croissance cellulaire à la fois par TLX3 et miR-125b. En utilisant l'approche de ChIP-seq, nous avons trouvé des sites de liaison de TLX3 dans le locus d'un long ARN non codant le LINC000478 qui fonctionne probablement comme pri-miR pour le cluster miR-99a/Let-7c/125b-2. L'activation transcriptionnelle de miR-125b contribue à l'arrêt de différenciation par la régulation négative de cibles potentielles: ETS1 et CBFP qui jouent un rôle dans la régulation des réarrangements du TCR. Nos résultats révèlent pour la première fois un lien fonctionnel entre l'oncogène TLX3, miR125b et le développement des LAL-T<br>T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) result from the accumulation of genetic lesions leading to aberra proliferation and developmental arrest of T-cell progenitors. Deregulation of expression of microRNAs (miRs) has be( linked to the initiation and progression of human malignancies. The results of a miRnome analysis on a panel of T-AL allowed us to identify a cluster of miRs (125b/99a/100) significantly overexpressed in a group of leukemia characteriz( by inappropriate expression of transcription factor TLX3. We challenged on this to study the functional relationshi] between TLX3, the miRs and their contributions in the development of T-ALL. By the experience of loss and gain function , we highlight: 1) a correlation between TLX3 and miR-125b expression; (2) a similar role of TLX3 and mil 125b in the differentiation blockage of notmal T-cells progenitors that phenocopies the differentiation arrest observed TLX3+ T-ALL patients ; (3) a T-cell growth promotion by both TLX3 and miR-125b. Using ChIP-seq approach, also found TLX3 binding sites in the locus coding a long non-coding RNA LINC00478 that probably functions as pi miR for miR-99a/Let-7c/125b-2 cluster. Transcriptional activation of miR-125b contribute to the differentiation arrest I the downregulation of putative targets: ETS1 and CBFf3 which play an important role in the regulation of TC rearrangements. Our results reveal for the first time new functional link between the TLX3 oncogene, miRl25b and ' ALL development
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Hajingabo, Leon. "Analyzing molecular network perturbations in human cancer: application to mutated genes and gene fusions involved in acute lymphoblastic leukemia." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2015. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209126.
Full textAbstract:
Le séquençage du génome humain et l'émergence de nouvelles technologies de génomique à haut débit, ont initié de nouveaux modèles d'investigation pour l'analyse systématique des maladies humaines. Actuellement, nous pouvons tenter de comprendre les maladies tel que le cancer avec une perspective plus globale, en identifiant des gènes responsables des cancers et en étudiant la manière dont leurs produits protéiques fonctionnent dans un réseau d’interactions moléculaires. Dans ce contexte, nous avons collecté les gènes spécifiquement liés à la Leucémie Lymphoblastique Aiguë (LLA), et identifié de nouveaux partenaires d'interaction qui relient ces gènes clés associés à la LLA tels que NOTCH1, FBW7, KRAS et PTPN11, dans un réseau d’interactions. Nous avons également tenté de prédire l’impact fonctionnel des variations génomiques tel que des fusions de gènes impliquées dans LLA. En utilisant comme modèles trois différentes translocations chromosomiques ETV6-RUNX1 (TEL-AML1), BCR-ABL1, et E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) fréquemment identifiées dans des cellules B LLA, nous avons adapté une approche de prédiction d’oncogènes afin de prédire des perturbations moléculaires dans la LLA. Nous avons montré que les circuits transcriptomiques dépendant de Myc et JunD sont spécifiquement dérégulés suite aux fusions de gènes TEL-AML1 et TCF3-PBX1, respectivement. Nous avons également identifié le mécanisme de transport des ARNm dépendant du facteur NXF1 comme une cible directe de la protéine de fusion TCF3-PBX1. Grâce à cette approche combinant les données interactomiques et les analyses d'expression génique, nous avons fourni un nouvel aperçu à la compréhension moléculaire de la Leucémie Lymphoblastique Aiguë.<br>Doctorat en Sciences<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Koubi, Myriam. "PLZF et les protéines du groupe Polycomb : interaction et implication dans la différenciation hématopoïétique normale et pathologique." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5066/document.
Full textAbstract:
Les protéines du groupe Polycomb (PcG) sont des facteurs épigénétiques dont le rôle est de maintenir la répression de leurs gènes cibles au niveau de la chromatine via la modification des protéines histones. EZH2 est une protéine clé dans les mécanismes de régulation puisqu’elle catalyse la mise en place de la marque répressive H3K27me3. Dans le cadre de ma thèse, je me suis intéressée au modèle des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) dans lesquelles, contrairement à d’autres pathologies myéloïdes, des mutations affectant EZH2 ou des membres Polycomb ne sont retrouvées que très rarement (˂1%). Des études ont montré que dans ce type de leucémies, de nombreux gènes cibles d’EZH2 sont dérégulés bien que son activité répressive soit toujours présente, mettant en évidence d’éventuels défauts de recrutement de cette protéine. Parmi les facteurs de transcription susceptibles de réguler l’association des protéines PcG à la chromatine, se trouve PLZF qui est un candidat intéressant. En effet, le laboratoire a mis en évidence une interaction entre PLZF et la protéine Polycomb BMI-1 et a montré que la distribution génomique de PLZF concorde avec celle de certains composants des Polycomb. L’objectif de mon travail de thèse a donc été de déterminer dans quelle mesure PLZF intervient dans le recrutement ou l’activité d’EZH2<br>Polycomb group (PcG) proteins are epigenetic factors which play a major role in maintaining epigenetic silencing via histone modifications at the chromatin level. EZH2 is a key regulator that catalyzes the trimethylation of H3K27, which is a repressive mark. During my PhD, I was interested in the acute myeloid leukemia (AML) model in which, unlike other myeloid malignancies, EZH2 or other PcG protein mutations are very rare (˂1%). Studies have shown that in this type of leukemia, many of EZH2 target genes are deregulated although its repressive activity is still present highlighting possible EZH2 recruitment defects. Among the transcription factors that regulate the association of PcG proteins to chromatin, the transcription factor PLZF is an interesting candidate. Indeed, the laboratory has demonstrated an interaction between PLZF and the Polycomb protein BMI -1 and showed that the genomic distribution of PLZF is consistent with that of some Polycomb components. The aim of my thesis was therefore to determine in which extent PLZF is involved in the recruitment or activity of EZH2
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Benchaib, Mehdi. "Étude de la prolifération cellulaire et de la méthylation de l'ADN par analyse d'image en fluorescence : applications aux hémopathies malignes." Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T007.
Full text
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Tanguy, Schmidt Aline. "Les leucémies aiguës lymphoblastiques en 2015 : contribution des facteurs de risque cytogénétiques et moléculaires à une thérapeutique adaptée." Thesis, Angers, 2015. http://www.theses.fr/2015ANGE0041/document.
Full textAbstract:
Les leucémies aiguës (LA) sont un groupe hétérogène d'hémopathies malignes dues à latransformation oncogénique clonale des cellules souches hématopoïétiques (CSH). On distingue les LA myéloblastiques etlymphoblastiques (LAL). Les LAL sont classées selon le type de précurseur lymphoïde atteint, leur degré de maturité et leurs anomalies cytogénétiques.Le traitement permettant d'obtenir 80 à 90 % de rémission complète (RC) comporte une chimiothérapie d'induction, une consolidation et une intensification(intensification retardée ou allogreffe de CSH selon la situation pronostique). Néanmoins la survie globale à long terme n'est que de 40 à 50 %, du fait de la survenue de rechutes et de la toxicité des traitements. Différents groupes pronostiques basés sur la cytogénétique et la biologie moléculaire se dégagent,pouvant bénéficier de thérapeutiques adaptées. Dans les LAL à chromosome philadelphie (LAL à Ph),antérieurement de mauvais pronostic, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) permettent d'obtenir 80% de RCavec cependant un taux de rechute non négligeable. Nous avons démontré qu'une intensification thérapeutique par autogreffe chez des patients avec une maladie résiduelle indétectable permettait une survie à long terme prolongée avec une toxicité moindre que celle de l'allogreffe. En montrant l'implication de l'autotaxine dans les mécanismes de résistance aux ITK dans les LAL à Ph, nous ouvrons la voie à l'utilisation potentielle de nouvelles thérapeutiques. Dans les LAL T, groupe considéré de bon pronostic, un tiers des patients rechute. Nous avons démontré que l'absence de mutation de Notch et/ou FBXW7 ou la présence de mutations de RAS ou PTEN était de mauvais pronostic identifiant un sous-groupe de LAL T dont le traitement devait être renforcé. Nos travaux ont ainsi contribué à l'identification des groupes pronostiques dans les LAL et à l'adaptation des traitements afin d'améliorer les chances de survie<br>Acute leukemias are a heterogeneous groups of malignant hematological diseases due to the clonaloncogenic transformation of hematopoietic stem cells(HSTs). We distinguish acute myeloblastic leukaemiafrom acute lymphoblastic leukemia (ALL). ALLs are classified according to the type of lymphoid precursoraffected, its degree of maturity, and with associated cytogenetic abnormalities.Treatment incorporating induction therapy,consolidation, and intensification – delayedintensification or allogeneic stem cell transplantation(SCT) according to prognostic factors – enable 80 to 90% of complete remission (CR). Nevertheless, long-termoverall survival is only 40 to 50% because of relapseand treatment-related toxicity. Different prognosticgroups based on cytogenetic abnormalities andmolecular biology are emerging and patients from eachprognostic group can benefit from adapted therapies.In chromosome Philadelphia-positive ALL (Ph+ ALL) which used to be of particular bad prognosis, tyrosinekinase inhibitors (TKIs) enables 80% of CR but with ahigh-relapse risk. We demonstrated that high-dosetherapy followed by autologous SCT enables prolongedlong-term survival with less drug-related toxicity ascompared to allogeneic SCT in patients with undetectable minimal residual disease. By showing the implication of autotaxine in the resistance to TKIs inPh+ LAL, we enable the use of novel therapeutics inclinical practice.T-cell ALL is considered of poor prognosis as one thirdof patients relapse. In this group of patients we showedthat the absence of a Notch and/or a FBXW7 mutation or the presence of mutations in RAS or PTEN identified a subgroup of patients in whom the treatmentmust be intensified. Our research has contributed to the identification of prognostic groups in ALL and to theadjustment of treatment according to potential survival
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Nicoletti, Simon. "Natural Killer Cells and Pre-B Acute Lymphoblastic Leukemia : Evidence for an Unconventional Cytotoxicity Pathway." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS383.
Full textAbstract:
Les cellules Natural Killer (NK) représentent une population de cellules innées lymphoïdes aux fonctions anti-infectieuses et antitumorales. Les leucémies aiguës lymphoblastiques pré-B (LAL pré-B) constituent le cancer de l’enfant le plus fréquent et ont été décrites comme résistantes à la cytotoxicité médiée par les NK bien que les bases moléculaires demeurent inconnues.L’objectif de ces travaux a été de caractériser cette résistance. En développant un essai de cytotoxicité par cytométrie en flux et en utilisant des cellules effectrices activées in vitro, nous avons établi la sensibilité retardée des LAL pré-B à la cytotoxicité NK : initialement résistantes après 4h d’incubation, elles sont fortement tuées après 25h.Cette cytotoxicité est contact-dépendante mais ni la voie de l’exocytose des granules cytotoxiques ni celle des récepteurs de mort n’y contribuent. La mort cellulaire des cibles est de profil apoptotique mais indépendante des caspases ; la signalisation mitochondriale l’amplifie partiellement. Interférer avec les dérivés de l’oxygène par un antioxydant diminue la cytotoxicité. Nous montrons que les cellules NK de patients atteints de granulomatose septique chronique liée à l’X présentent un défaut de cette nouvelle cytotoxicité. Nous démontrons l’expression par les NK des composants clefs d’une NADPH oxydase distincte du complexe utilisé par les phagocytes. Nos travaux établissent l’existence d’une voie de cytotoxicité non conventionnelle et en définissent les principaux prérequis moléculaires<br>Natural Killer (NK) cells are innate lymphoid cells with anti-infectious and anti-tumoral activities. Among neoplasia, pre-B acute lymphoblastic leukemias (pre-B ALL) represent the most common form of cancer in childhood and were shown to be resistant to NK cell mediated cytotoxicity although the mechanisms explaining this phenomenon are incompletely understood.In the present work, we investigated the relative immune resistance of pediatric pre-B ALL targets to activated NK cells. We developed a flow cytometry based cytotoxicity assay to assess the NK activity and the involvement of long term cytotoxic pathways. Although pre-B ALL blasts were strongly resistant at 4h, we found a considerable delayed NK killing at 25h.Further investigations revealed that cell contact was mandatory for efficient killing but also that neither the granule exocytosis nor the death receptor pathway were involved. Target cell death was caspase independent but mitochondria signaling amplified it. We then showed that NK cells from patients with X-linked chronic granulomatous disease could not kill efficiently ALL blasts and that NK cells expressed key components of a NADPH oxidase complex that was distinct from the phagocyte type. Our work reveals an uncharacterized effector pathway among cytotoxic lymphocytes and establishes key molecular requirements for this unconventional pathway
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Pégahi, Rassa. "Production des métalloprotéinases par les cellules souches hématopoïétiques saines et leucémiques : Rôle du micro-environnement cellulaire." Rouen, 2005. http://www.theses.fr/2005ROUES051.
Full textAbstract:
Les métalloprotéinases (MMPs) jouent un rôle crucial dans la migration des cellules souches hématopoïétiques saines (CSH) et malignes (LAL pré-B). La production de ces enzymes est régulée par de nombreux facteurs tels que les cytokines, les chémokines et d'autres éléments de la matrice extracellulaire (MEC). Dans ce travail, nous avons tout d'abord montré que l'acide hyaluronique (AH) comme la chimiokine SDF-1 induisait la production des MMPs par les progéniteurs CD34+ sains. Cette production est associée à une augmentation du calcium cytosolique. Contrairement à l'effet stimulateur de l'AH, celui du SDF-1 est dose dépendante. Nous avons également montré que les cellules CD34+ exprimaient la protéine membranaire Syndecan-4, un nouveau récepteur sélectif de SDF-1. D'autre part, nous avons étudié l'activité sécrétoire des cellules leucémiques pré-B LAL provenant de la moelle osseuse (MO) et du sang périphérique (SP) d'enfants malades. La production basale des MMPs ainsi celle stimulé par les cytokines (SDF-1, GM-CSF, b-FGF et VEGF) a été évaluée. Parallèlement l'expression génétique de ces gélatinases au niveau transcriptionnel a également été étudiée. Une large hétérogénéité a été observée parmi les patients étudiés. Les cytokines b-FGF et VEGF se sont révélées comme des stimulateurs de la production des MMPs, avec une préférence pour la MMP-2 tandis que le GM-CSF induisait essentiellement la production de la MMP-9, notamment dans les cellules du SP. Nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires de ces réponses cellulaires en utilisant des inhibiteurs spécifiques des trois voies de signalisation (NFkB, MEK1 et PI3K). L'expression de la MMP9 empruntait la voie de MEK1/PI3K tandis que celle de la MMP2 semblait être indépendante des voies étudiées. Nous avons mis en évidence que tous ces effets stimulateurs étaient calcium dépendants. De plus, b-FGF semblait favoriser la prolifération des cellules leucémiques en augmentant leur survie. A la suite de ces résultats, nous avons recherché si les cellules LAL pouvaient elles-mêmes produire ces cytokines stimulatrices de façon autocrine. Nous avons détecté la présence de l'ARNm de VEFG dans les cellules pré-B chez la majorité des patients étudiés. L'ARNm de VEGF-R1 a été observé pour tous les patients, alors que ceux de VEGF-R2 et VEGF-R3 ont été détectés chez une partie des patients. L'ensemble de ces résultats indique que les différents éléments de la MEC étudiés dans ce travail (AH, SDF-1, GM-CSF, b-FGF et VEGF) jouerait un rôle important dans la migration des cellules souches saines et leucémiques via leur action régulatrice sur la production des MMPs. Ce travail constitue une base pour suggérer de nouvelles stratégies thérapeutiques<br>The metalloproteinases (MMPs) play a key role in the migration of haematopoietic stem cells. The production of these enzymes is regulated by different components of the extracellular matrix (ECM). In this study, we have shown that in normal CD34+ cells hyaluronic acid (HA) as well as SDF-1, induces MMPs secretion. This stimulatory effect is associated with an increase of cytosolic calcium. In contrast to HA induced-effect, SDF-1-induced MMPs secretion appears to be dose-dependent. We have also shown that CD34+ cells express syndecan-4, a selective membrane receptor of SDF-1. Besides, we have studied the secretory activity of pre-B acute lymphoblastic (ALL) cells derived from bone marrow (BM) or peripheral blood (PB) of leukaemic children. The MMPs secretion has been evaluated at basal and stimulated (by SDF-1, GM-CSF, b-FGF and VEGF) levels. A large heterogeneity has been observed among the studied patients. VEGF and b-FGF are found to be able to provoke predominantly MMP-2 secretion while GM-CSF mainly induces MMP-9 production, more particularly in SP cells. The molecular mechanisms involved in these responses have been investigated by using specific inhibitors of NFB, MEK1 and PI3K pathways. The expression of MMP-9 has appeared to be mediated through MEK1/PI3K pathways. It has been shown that all stimulatory effects observed in the present work are calcium-dependent. In addition, b-FGF favours the leukaemia proliferation by strengthening cell survival. Thereafter, we have investigated whether the pre-ALL cells themselves could produce through an autocrine loop these stimulating cytokines. The presence of mRNA of VEGF in pre-B ALL cells has been detected in most of studied patients, while the presence of mRNA of VEGF-R1 has been observed in all patients. Altogether, the present findings strongly suggest that different ECM components studied in this work (HA, SDF-1, GM-CSF, b-FGF and VEGF) would play a crucial role in the migration of leukaemic and normal haematopoietic stem cells by regulating the MMPs secretion. These data constitute a basis to consider new strategies of therapies
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Kaveri, Deepika. "Study of the role of Wnt pathway in a murine model of T-ALL." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00912330.
Full textAbstract:
We report a murine model, R26-βcat, expressing a stable form of β-catenin in T cells. R26-βcat pre-leukemic mice show a developmental block in T-cell differentiation and exhibit increased resistance to apoptosis. Interestingly, the mice develop T cell lymphomas independent of the Notch pathway. Furthermore, we showed that loss of the tumour suppressor Pten and over-expression of Myc was favoured; and may constitute the secondary events contributing to this leukemogenesis. We also demonstrated that R26-βcat tumours are malignant, heterogeneous and that leukaemia stem cells (LSC) were enriched in DP cells. Furthermore, the self-renewal capapcity of R26-βcat LSCs can to be exhausted.We propose that the R26-βcat model defines a new sub-group of Notch-independent T-ALL and the β-catenin may serve as a potential therapeutic target for these tumours.
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Jakobczyk, Hélène. "Rôles de RUNX1 dan la pathogenèse des leucémies aiguës lymphoblastiques à réarrangement ETV6-RUNX1." Thesis, Rennes 1, 2018. http://www.theses.fr/2018REN1B033.
Full textAbstract:
Les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B (LAL-B) sont les cancers pédiatriques les plus fréquents. Dans ce type de leucémie, l'une des anomalies génétiques les plus fréquentes est la translocation t(12 ;21) aboutissant à la protéine de fusion ETV6-RUNX1. Cette pathologie est décrite comme un modèle à deux « hits ». Le premier, se produit in utero et génère la protéine de fusion. Le second, correspond à l’acquisition d’anomalies génétiques après la naissance. Ces réarrangements génomiques aberrants ont été décrits comme provenant d’une activité anormale de la recombinasse RAG. Notre travail a consisté dans un premier temps à compléter le modèle de leucémogénèse à plusieurs « hits ». En continuant notre étude des LAL B à translocation ETV6-RUNX1, nous nous sommes concentrés sur le rôle de RUNX1, gène dérégulé dans ce type de leucémie.L’ensemble de nos résultats confirme le rôle prépondérant de RUNX1 dans l’hématopoïèse et la leucémogenèse grâce à sa capacité à s’associer à des protéines aux fonctions différentes et grâce à son implication dans la transcription de gènes clé en hématologie. Nos résultats ouvrent donc de nouvelles perspectives dans la compréhension du contrôle de l’activité transcriptionnelle de RUNX1 et dans son rôle dans les hémopathies malignes<br>B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is the most common pediatric cancer. In this type of leukemia, one of the most common genetic abnormalities is the ETV6-RUNX1 rearrangement. This malignancy is described as a two "hits" model. The first event occurs mainly in utero and generates the fusion gene ETV6-RUNX1. The second event consists in the acquisition of additional genetic abnormalities after birth. These aberrant genomic modifications have been described as resulting from abnormal activity of the RAG recombinase. Our work consisted initially in completing the leukemogenesis model. In continuing our study of ETV6-RUNX1 B-ALL, we focused on the role of RUNX1, an upregulated gene in this type of leukemia. All results confirm the predominant role of RUNX1 in hematopoiesis and leukemogenesis thanks to its ability to associate with proteins with different functions and its involvement in the transcription of key genes in hematology. Our results therefore open new perspectives in understanding the control of transcriptional activity of RUNX1 and its role in malignant hematology
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Spinella, Jean-François. "Paysage génomique de la leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant." Thèse, 2016. http://hdl.handle.net/1866/18534.
Full textAbstract:
La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est une maladie complexe à l’étiologie multifactorielle. Elle représente la forme la plus commune de cancer pédiatrique et malgré une augmentation significative du taux de survie des patients, près de 15% d’entre eux ne répondent pas aux traitements classiques et plus de 2/3 subissent les effets du traitement à long terme. Réduire ces chiffres passe par une meilleure compréhension des causes sous-jacentes de la LAL.
À travers l’analyse des données de séquençage de nouvelle génération (SNG) de la cohorte QcALL du CHU Sainte-Justine, je me suis intéressé aux déterminants génomiques contribuant aux différents aspects de la LAL (prédispositions, développement/progression et rechutes). Dans un premier temps, j’ai développé un outil d’analyse (SNooPer) basé sur un algorithme d’apprentissage intégrant les données SNG normales et tumorales des patients, permettant d’identifier les mutations somatiques au sein de données à faible couverture (low-pass). Cet outil, couplé aux analyses prédictives in silico et aux validations fonctionnelles adéquates, nous a permis de caractériser les événements rares ou récurrents impliqués dans le processus leucémogène.
En analysant les données de LALs pré-B, j’ai pu mettre en évidence une série de mutations drivers rares au niveau de gènes (ACD, DOT1L, HCFC1) qui n’avaient jamais été associés à la LAL. L’étude fonctionnelle de la mutation identifiée au niveau d’ACD, membre du complexe shelterin, a démontré qu’elle conduit à une réduction de l’apoptose et une augmentation de la taille des télomères. Outre l’intérêt de la découverte de ces nouveaux drivers, je souhaitais démontrer l’importance des mutations somatiques rares afin d'établir la spécificité interindividuelle, généralement sous-estimée, et d’identifier l’ensemble des fonctions cellulaires impliquées.
Au cours de ces travaux, j'ai également mis en évidence de nouveaux évènements récurrents de la LAL à cellules T (LAL-T), en particulier au niveau de patients présentant un phénotype immature encore mal caractérisé. J'ai démontré l’influence d'une mutation dans le gène codant pour U2AF1, membre de la machinerie d’épissage (spliceosome), sur l’épissage de gènes d’intérêt et ainsi confirmer l’importance du dysfonctionnement de l’épissage dans le développement de la leucémie. J'ai également identifié deux suppresseurs de tumeurs portés par le chromosome X, MED12 et USP9X, qui n’avaient jamais été associés à la LAL-T auparavant et qui représentent un intérêt particulier étant donné le débalancement de l'incidence en fonction du sexe (ratio garçon:fille =1.22).
Enfin, grâce à l’étude longitudinale de patients LAL-B ayant subi une ou plusieurs rechutes, j'ai analysé l'architecture et l'évolution clonales des tumeurs. J’ai ainsi identifié 2 profils évolutifs distincts gouvernant les rechutes précoces et tardives: d'un côté, une dynamique élevée alimentée par un dysfonctionnement des mécanismes de réparation de l'ADN et conduisant à l'émergence rapide de clones mieux adaptés – de l'autre, une dynamique réduite, quasi-inerte, suggérant l'échappement de cellules en dormance épargnée par la chimiothérapie.
De manière générale, cette thèse a permis de contribuer à la caractérisation des déterminants génomiques qui constituent la variabilité inter- et intra-tumorale, participent au processus leucémogène et/ou aux mécanismes de résistance au traitement. Ces nouvelles connaissances contribueront à un raffinement de la stratification des patients et leur prise en charge personnalisée.<br>Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a complex disease with a multi-factorial etiology. It represents the most frequent pediatric cancer and despite a significant increase of survival rate, about 15% of the patients still do not respond to current treatment protocols and over 2/3 of survivors experience long-term treatment related side effects. To reduce these numbers, a better understanding of the underlying causes of ALL is needed.
Through the analysis of next-generation sequencing (NGS) data obtained from the established Quebec cALL (QcALL) cohort of the Sainte-Justine hospital, I have been particularly concerned about the genomic determinants that contribute to different phases of ALL (predispositions, onset/progress and relapses). First, I developed an analysis tool (SNooPer) based on a machine learning algorithm integrating both normal and tumor NGS data of the patient to identify somatic mutations from low-pass sequencing. This tool, combined to in silico predictive analysis and to adequate functional validations, allowed us to characterize rare or recurrent events involved in the leukemogenesis process.
Through the analysis of pre-B ALLs, I have been able to identify several rare driver genes which had never been associated to ALL before (ACD, DOT1L, HCFC1). The functional study of the identified mutation in ACD, a member of the shelterin complex, showed a concomitant lengthening of the telomeres and decreased apoptosis levels in leukemia cells. Besides the interest aroused by the discovery of these new drivers, I wanted to demonstrate the importance of low-frequency somatic events to establish the generally underestimated interindividual specificity and identify all cellular functions involved.
During this work, I also identified new recurrent driver events in T-cell ALL (T-ALL), particularly among poorly characterized immature T-ALL patients. For example, I demonstrated the impact of a recurrent mutation in U2AF1, member of the spliceosome, on alternative splicing of cancer-relevant genes, further suggesting the importance of aberrant splicing in leukemogenesis. I also identified two new X-linked tumor suppressors, MED12 and USP9X, never associated to T-ALL before and obtained results supporting a potential role for these genes in the male-biased sex ratio observed in T-ALL (ratio male:female =1.22).
Finally, through the longitudinal study of pre-B cALLs who suffered one or multiple relapses, I analyzed the clonal architecture and evolution of the tumors. I identified two distinct evolution patterns governing either early or late relapses: on one hand a highly dynamic pattern, sustained by a defect of DNA repair processes, illustrating the quick emergence of fitter clones - and on the other hand, a quasi-inert evolution pattern suggesting the escape from dormancy of neoplastic stem cells likely spared from initial cytoreductive therapy.
Overall, this thesis contributed to the characterization of genomic determinants that constitute the inter- and intra-tumor variability, participate in leukemogenesis and/or in resistance mechanisms. This new knowledge will contribute to refine patient stratification and treatment.
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Durrieu, Ludovic. "Immunothérapie cellulaire de la leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant à partir de sang de cordon dans un modèle murin xénogénique." Thèse, 2013. http://hdl.handle.net/1866/10226.
Full textAbstract:
La leucémie aigüe lymphoblastique de précurseurs des cellules B (pré-B LAL) est le cancer le plus fréquent chez l’enfant. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) est nécessaire dans environ 20 à 30 % des enfants ayant une pré-B LAL. Les rechutes après TCSH sont habituellement réfractaires aux thérapies actuelles, et par conséquent, il est important de développer et d’optimiser de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés aux cellules « cytokine-induced killer » (CIK). En effet, ces cellules ont été montrées comme hautement cytotoxique contre beaucoup de types de cancers. Cependant, leur activité cytotoxique contre les pré-B LAL n’est pas vraiment efficace. Par conséquent, nous avons étudié la possibilité de combiner l’immunothérapie des cellules CIK avec l’interféron alpha (IFN-α) afin d’optimiser l’activité lytique de ces cellules contre les cellules pré-B LAL. De plus, vu qu’il a été démontré que l’activité cytotoxique des cellules CIK provient de la fraction CD56+, plus particulièrement les cellules CD3+CD56+, nous avons décidé d’utiliser la fraction CD56+ (cellules CD56+) dans l’ensemble de nos expériences. Nous avons observé in vitro que les cellules CD56+ lysent mieux les lignées cellulaires pré-B LAL comparativement aux cellules CIK non purifiées. Aussi, leur activité cytotoxique peut être augmentée par le traitement avec l’IFN-α. Par ailleurs, nous avons démontré l’efficacité des cellules CD56+ traitées par l’IFN-α contre les lignées cellulaires pré- B LAL in vivo, dans le modèle de souris NOD/SCID/gamma c- (NSG). La survie des souris est significativement prolongée lorsqu’elles reçoivent les cellules pré-B LAL avec les cellules CD56+ traitées par l’IFN-α. Nous avons par la suite étudié le mécanisme d’action des cellules CD56+ contre les lignées cellulaires pré-B LAL. Nous avons observé que les cellules CD56+ provenant de sang de cordon sont plus efficaces que les cellules CD56+ provenant de sang
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périphérique pour tuer les lignées cellulaires pré-B LAL. Nous avons également montré que les cellules CD56+ utilisent seulement la voie NKG2D ou bien les voies NKG2D et TRAIL selon la lignée cellulaire pré-B LAL cible et selon la provenance de la source des cellules CD56+. Par ailleurs, nous avons remarqué que les cellules CIK sont sensibles à l’apoptose par Fas, et que cette sensibilité influence leur activité cytotoxique contre les cellules tumorales. En conclusion, les cellules CD56+ sont cytotoxiques contre les lignées cellulaires pré-B LAL, et leur effet lytique est augmenté par l’IFN-α aussi bien in vitro qu’in vivo dans le modèle de souris NSG. Ces données précliniques sont encourageantes pour tester cette nouvelle approche d’immunothérapie dans le traitement contre la pré-B LAL.<br>Precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) is the most common form of leukemia in children. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is required in around 20 to 30% of children with a B-ALL. The relapses occuring post-HSCT are usually insensitive to current therapy. Therefore, it is important to develop and optimize a new therapeutic strategy. In this study, we were interested to study « cytokine-induced killer » (CIK) cells. These cells have been shown to be very cytotoxic against many types of tumor. However, their cytotoxic activity against B-ALL cells is not very efficient. Consequently, we have studied the effect of combining adoptive immunotherapy of CIK cells with the interferon alpha (IFN-α) to increase their lytic activity against B-ALL cells. In addition, in the literature, the cytotoxic activity of CIK cells has been shown to come from the CD56+ fraction (CD56+ CIK), in particular CD3+CD56+ cells. Therefore, we used the CD56+ fraction in all the experiments. We have observed in vitro that CD56+ CIK cells killed more efficiently B-ALL cell lines than did non-purified CIK cells. Also, their cytotoxic activity could be enhanced with IFN-α. Moreover, we have demonstrated the efficacy of IFN-α-treated-CD56+ CIK cells against B-ALL cell lines in vivo in the model of NOD/SCID/gamma c- (NSG) mice by showing that the survival of mice injected with B-ALL cell lines was significantly increased when they were injected with IFN-α-treated-CD56+ CIK cells. Subsequently, we have studied the lytic mechanism of CD56+ CIK cells against B-ALL cell lines. We have observed that CD56+ CIK cells from cord blood were more efficient than CD56+ CIK cells from peripheral blood to kill B-ALL cell lines. CD56+ CIK cells used only the NKG2D pathway or the both NKG2D and TRAIL pathways depending on the B-ALL cell line and the source of CIK cells. In addition, we showed that CIK cells were sensitive to Fas apoptosis. This sensitivity
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influenced the cytotoxic activity of CIK cells against tumor cells. In conclusion, CD56+ CIK cells are cytotoxic against B-ALL cell lines, and their effect can be increased with IFN-α in vitro and in vivo. Taken together, our pre-clinical data are very interesting for testing the potential clinical utility of purified CD56+ CIK cells as an immunotherapeutic strategy for B- ALL patients.
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Neveu, Benjamin. "Caractérisation de la régulation des nouvelles cibles transcriptionnelles du facteur de transcription ETV6 dans la leucémie lymphoblastique aiguë." Thèse, 2017. http://hdl.handle.net/1866/20242.
Full text
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Audet-Lapointe, Marika. "Le processus d'accommodation (coping) de l'enfant et de l'adolescent confrontés à des situations stressantes : stress de la vie quotidienne ou leucémie." Thèse, 2004. http://hdl.handle.net/1866/16964.
Full text
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Labonté, Jennifer. "Optimisation de l'évaluation de l'aptitude physique des survivants de leucémie lymphoblastique aiguë." Thèse, 2019. http://hdl.handle.net/1866/23646.
Full textAbstract:
Introduction : Le Test de Marche de 6 Minutes (6MWT) est le test le plus utilisé chez les patients atteints de cancer, évaluant la capacité fonctionnelle, tout en demeurant simple, sécuritaire et standardisé. Toutefois, aucune équation actuelle ne peut prédire la consommation maximale d’oxygène ("V" ̇O2 max) chez les survivants de cancer. Ainsi, l’objectif principal est de valider une équation spécifique pour prédire le "V" ̇O2 max à partir du 6MWT, alors que le second est de valider une équation spécifique pour prédire la distance de marche (6MWD) à partir du 6MWT.
Méthodes : Au total, 250 survivants d’au moins cinq ans de la leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) (n=80 femmes (48%); n=88 hommes (52%)) avec un âge moyen de 22 ans (22.2 ± 6.3)
ont été recrutés. Parmi ceux-ci, 168 survivants ont réalisé un 6MWT ainsi qu’un test d’effort maximal sur ergocycle pour évaluer respectivement leur capacité fonctionnelle et leur fonction cardiorespiratoire. Une évaluation de leur pratique d’activités physiques a été réalisée par questionnaire. Les survivants ont ensuite été randomisés en deux groupes : le premier (n=118 (70%)) pour créer les équations et le deuxième groupe (n=50 (30%)) pour valider les équations créées. Des régressions linéaires multiples ont été réalisées pour prédire chacune des équations ("V" ̇O2 max et 6MWD) à partir du 6MWT. Les variables incluses dans les équations comprenaient l’âge, le poids, la taille, la fréquence cardiaque à la fin du test (FCfin), la distance de marche effectuée (6MWD), le niveau de la pratique d’activités physiques (MVLPA), la perception d’effort (EPE) ainsi que la durée des traitements (DT). La méthode de Bland et Altman a été utilisée pour valider chacune des équations en déterminant les différences moyennes et en comparant nos équations avec des équations de références.
Résultats : Équation spécifique "V" ̇O2 max (différence moyenne = 2.51mL.kg-1.min-1) = (-0,236 * âge(années)) - (0,094 * poids(kg)) - (0,120 * FCfin(bpm)) + (0,067 * 6MWD(mètres)) + (0,065 * MVLPA(min/jour)) - (0,204 * DT(années)) + 25,145 ; R2=0.61.
Équation spécifique 6MWD (différence moyenne = 10.86 mètres) = (3,948 * taille(cm)) - (1,223 * poids(kg)) + (1,913 * FCfin(bpm)) - (6,863 * EPE(/10)) + (0,556 * MVLPA(min/jour)) - 242,241 ; R2=0.36.
Conclusion : Il s’agit de la première étude qui prédit le "V" ̇O2 max et la 6MWD en utilisant des variables cliniques et spécifiques des survivants de LLA. Nos résultats permettent d’évaluer la capacité cardiorespiratoire des survivants de LLA et facilitera leur suivi.<br>Introduction: In cancer patients, the 6-Minute Walking Test (6MWT) is the most widely used test because it can assess the functional capacity in patients, while remaining simple, safe and standardized. However, it is reported that the actual equations cannot accurately predict a valid "V" ̇O2 peak value or a 6-minute walk distance (6MWD) in cancer survivors. Thus, the first aim is to validate a specific equation using the 6MWT to predict "V" ̇O2peak, while the second is to validate a specific equation to predict walk distance during 6MWT.
Methods: A total of 250 childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) survivors were enrolled in this study, among which 168 participants aged 22 years on average (22.2 ± 6.3) (n=80 females (48%); n=88 males (52%)) underwent a cardiopulmonary exercise test (CPET) and a 6MWT to assess their functional capacity and their cardiorespiratory fitness. Additionally, participants completed a physical activity questionnaire. Participants were randomly divided in two groups to create (n=118 (70%)) and to validate (n=50 (30%)) the equations. Multiple linear regression analyses were used to determine a new prediction equation for "V" ̇O2 peak and 6MWD from 6MWT. The validity in between the measured and predicted "V" ̇O2 peak and between the measured and predicted 6MWD was assessed using the Bland and Altman method.
Results: Specific "V" ̇O2 peak equation (mean of bias=2.51mL.kg-1.min-1) = (-0.236*age(years)) - (0.094*weight(kg)) - (0.120*HR end(bpm)) + (0.067*6MWD(meters)) + (0.065*MVLPA(min/day)) - (0.204*DT(years)) + 25.145.
Specific 6MWD equation (mean of bias=10.86meters) = (3.948*height(cm)) - (1.223*weight(kg)) + (1.913*HR end(bpm)) - (6.863*RPE) + (0.556*MVLPA(min/day)) - 242.241
Conclusion: This is the first study that predicted "V" ̇O2 peak and 6MWD using clinical and specific variables related to the disease from a 6MWT in childhood ALL survivors. It refines an already available tool that will strengthen an objective evaluation of the patient.
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Jimenez, Cortes Camille. "L’implication de la peptide-déformylase (PDF) dans la leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant." Thèse, 2017. http://hdl.handle.net/1866/21356.
Full text
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Bérard, Sophie. "Qualité nutritionnelle et santé cardiométabolique chez les survivants de la leucémie lymphoblastique aiguë." Thesis, 2020. http://hdl.handle.net/1866/24722.
Full textAbstract:
Contexte. Bien qu'il s'agisse d'une population à haut risque, il existe peu d'informations sur la manière dont l'alimentation peut influencer la santé cardiométabolique des survivants de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) chez les enfants. Objectifs. Cette étude vise à explorer les associations entre l'indice de la qualité de la diète et les indicateurs de santé cardiométabolique dans cette population. Méthodologie. Les participants ont été recrutés dans le cadre de l'étude PETALE (n=241, 49,4% d'hommes ; âge médian : 21,7 ans). L'adhérence à 6 scores alimentaires a été calculée : MEDAS (14-point Mediterranean Diet Adherence Screener), KIDMED (Mediterranean Diet Quality Index for Children and Adolescents), HDI-2018 (Healthy Diet Indicator), HEI-2015 (Health Eating Index), E-DII (Energy Adjusted Dietary Inflammatory Index) et FRAP (ferric-reducing antioxidant potential). L'apport calorique des aliments ultra-transformés a été déterminé selon la classification NOVA. Des régressions logistiques multivariées, des tests t de Student et des tests de Mann-Whitney ont évalué les associations entre l’alimentation, les issues de santé cardiométabolique et inflammatoire. Résultats. Nous avons constaté que 88 % des adultes et 46 % des enfants adhèrent peu à la diète méditerranéenne. En effet, moins du quart des adultes consommaient au moins 3 portions de légumineuses ou de poisson par semaine, alors que plus du tiers des enfants mangeaient des pâtisseries telles que des chocolatines au déjeuner et 96% d’entre eux prenaient des bonbons régulièrement. 36,9 % avaient une mauvaise adhérence aux recommandations de l'OMS, où l’on a observé un apport excédant 2g de sodium par jour chez plus de 95% de tous les participants. 76,3 % avaient une alimentation pouvant être améliorée selon le score HEI-2015, lequel a démontré que les survivants de notre cohorte consommaient en moyenne 7 portions de produits céréaliers raffinés par jour ainsi qu’un apport quotidien en sucres libres atteignant 15% de l’énergie totale. En moyenne, les aliments ultra-transformés représentaient 51% de l'apport énergétique total. Un faible taux de HDL-C était associé à une alimentation plus inflammatoire (score E-DII) et à une consommation plus importante d'aliments ultra-transformés. Un score E-DII plus élevé était associé à indice HOMA-IR plus élevé et une consommation plus importante d'aliments ultra-transformés a été associée à des taux plus élevés de triglycérides. Les participants ayant une meilleure adhérence au score HEI-2015 avaient des niveaux de TNF-α circulant plus faibles. Les niveaux d'adiponectine étaient plus élevés chez ceux qui avaient une meilleure adhérence à la diète méditerranéenne. Conclusion. Les survivants de la LLA ont une faible adhérence aux recommandations nutritionnelles, ce qui pourrait affecter négativement leur santé cardiométabolique et leur statut inflammatoire.<br>Context. Although they are a high-risk population, there is little information about how diet may influence the cardiometabolic health of childhood acute lymphoblastic leukemia (cALL) survivors. Objectives. This study aims to explore the associations between diet quality index and cardiometabolic health indicators in this population. Methodology. Participants were recruited as part of the PETALE study (n=241, 49.4% males; median age: 21.7 years). Adherence to 6 dietary scores were calculated: MEDAS (14-point Mediterranean Diet Adherence Screener), KIDMED (Mediterranean Diet Quality Index for Children and Adolescents), HDI-2018 (Healthy Diet Indicator), HEI-2015 (Health Eating Index), E-DII (Energy Adjusted Dietary Inflammatory Index) and FRAP (ferric-reducing antioxidant potential). Caloric intake from ultra-processed foods was determined based on the NOVA Classification. Multivariate logistic regressions, Student t-tests and Mann-Whitney tests evaluated the associations between diet, cardiometabolic and inflammatory outcomes. Results. We found that 88% of adults and 46% of children adhered poorly to the Mediterranean diet. In fact, less than a quarter of adults consumed at least 3 servings of legumes or fish per week, while more than a third of children ate pastries such as chocolate croissant at breakfast and 96% of them took sweets regularly. Also, 36.9% had poor adherence to the WHO recommendations, where more than 95% of all participants had a sodium consumption exceeding 2g per day. 76.3% had a diet to be improved according to the HEI-2015 score, which showed that the survivors of our cohort consumed an average of 7 servings of refined grain products per day and a daily intake of free sugars of up to 15% of total energy. On average, ultra-processed foods accounted for 51% of total energy intake. Having low HDL-C was associated with a more inflammatory diet (E-DII score) and higher consumption of ultra-processed foods. A higher E-DII score was associated with elevated HOMA-IR and consumption of ultra-processed foods with having high triglycerides. Participants with a better adherence to the HEI-2015 score had lower levels of circulating TNF-α. Adiponectin levels were higher in those who better adhered to the Mediterranean diet. Conclusion. Survivors of cALL have poor adherence to dietary recommendations, negatively affecting their cardiometabolic health and inflammatory status.
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Fuchs, Claire. "Impact de SRP72 sur le facteur de transcription ETV6 dans la leucémie aiguë lymphoblastique." Thèse, 2018. http://hdl.handle.net/1866/21357.
Full text
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Boulet-Craig, Aubrée. "Difficultés neurocognitives et fonctionnement cérébral chez des survivants de la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique." Thèse, 2019. http://hdl.handle.net/1866/23480.
Full textAbstract:
La leucémie lymphoblastique aiguë est la forme la plus fréquente de cancer chez l’enfant. Aujourd’hui le taux de survie à ce cancer est très élevé, notamment en raison de l’efficacité des protocoles de traitement contemporains. Toutefois, malgré ce taux de survie élevé, plusieurs études soulignent la présence de troubles neurocognitifs, d’atteintes neuroanatomiques et de particularités neurofonctionnelles dans cette population, suite aux traitements. Ces atteintes peuvent affecter la qualité de vie ainsi que la réussite scolaire et professionnelle des survivants.
L’objectif de cette thèse était de préciser le profil neurocognitif et d’étudier le fonctionnement neuronal de survivants de la LLA pédiatrique. La thèse est composée de trois articles, soit une revue de littérature et deux articles empiriques.
Le premier article visait à recenser les difficultés neurocognitives et neuroanatomiques existantes chez les survivants de la LLA pédiatrique. Cette revue confirme que de nombreuses atteintes ont été identifiées dans cette population. Sur le plan neurocognitif, les atteintes les plus fréquemment rapportées sont des déficits des fonctions exécutives et attentionnelles. La mémoire à court terme s’avère être une fonction particulièrement touchée. Sur le plan neuroanatomique, la matière blanche cérébrale de la population survivante de LLA semble également être altérée. De plus, les atteintes paraissent persister plusieurs années après la fin des traitements. Dans certains cas, les atteintes peuvent même prendre de l’ampleur au fil des années post-diagnostic. Toutefois, peu d’études ont été menées chez des survivants à long terme d’âge adulte, soit plus d’une décennie après le diagnostic.
Dans notre second article, nous décrivons le profil neurocognitif d’une cohorte d’adolescents et d’adultes survivants de la LLA. Nos résultats suggèrent la présence fréquente de difficultés au niveau de la mémoire à court terme/mémoire de travail, de la fluidité verbale phonologique, de la flexibilité cognitive et de la coordination visuo-motrice. Nous avons également validé une batterie d’évaluation neurocognitive brève auprès d’une sous-population de la cohorte initiale, composée uniquement d’adultes : la batterie DIVERGT. Nos résultats ont montré que la DIVERGT permettait de prédire avec précision le rendement intellectuel global, la performance en mathématiques et la performance en mémoire verbale. La batterie présentait une sensibilité et une spécificité acceptable, ainsi qu’une excellente valeur de prédiction négative, permettant de dépister les difficultés dans plusieurs domaines neurocognitifs. Ainsi, la batterie de dépistage pourrait facilement être utilisée dans le cadre des examens de routine chez les adultes survivants de la LLA et ainsi améliorer la qualité du suivi à long terme chez ces patients.
Enfin, comme les difficultés neurocognitives en mémoire à court terme/mémoire de travail sont fréquentes, nous avons utilisé la magnétoencéphalographie (MEG) afin d’étudier le fonctionnement neuronal sous-jacent à la mémoire à court terme visuelle (MCTv) dans cette population d’adultes survivants de la LLA. En comparant les données des survivants à celles d’un groupe contrôle, nous avons cherché à mettre en lumière toute différence dans l’activation cérébrale générée lors d’une tâche de MCTv dans notre population clinique. Nos résultats ont montré que la performance en MCTv était similaire entre les survivants de la LLA et le groupe contrôle. Toutefois, une activation cérébrale atypique a été observée dans plusieurs régions cérébrales. Les survivants de la LLA présentaient une activation accrue dans la région occipitale latérale et les gyri précentraux et post-centraux, des régions habituellement associées à la MCTv. Une augmentation a aussi été observée dans certaines régions moins impliquées dans la MCTv, soit les régions temporales supérieure et médiane ainsi que le gyrus supramarginal. Une sous-activation de la région frontale inférieure a également été observée. Ces résultats pourraient suggérer l’existence de processus neuronaux compensatoires chez les survivants de la LLA. Ces processus leur permettraient d’obtenir une performance similaire à celle d’individus qui n’ont pas d’historique de traitement liés au cancer.
En dernier lieu, nous avons montré que les patrons d’activation étaient modulés par l’âge d’apparition de la maladie, un facteur de risque important pour le développement de difficultés neurocognitives. Effectivement, l’activité cérébrale était réduite dans plusieurs régions chez les individus plus jeunes au moment du diagnostic.
Ces résultats tendent à souligner l’importance d’étudier le fonctionnement neurocognitif et neuronal d’adultes survivants de la LLA, ainsi que les facteurs pouvant moduler leur efficacité.<br>Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most prevalent cancer in children. Today, the survival rate of ALL is very high, mainly because of the efficiency of contemporary treatment protocols. However, several studies report neurocognitive deficits, neuroanatomical damage and neurofunctional particularities in that population. These deficits can affect quality of life as well as academic and professional achievement.
The aim of the present thesis was to study the neurocognitive profile and neuronal functioning of survivors of ALL. This thesis includes three articles, one review article and two empirical articles.
Our first article aimed at summarizing frequent neurocognitive difficulties and neuroanatomical damage present in ALL survivors. Our review shows that several deficits are seen in that population. Regarding cognition, executive difficulties are the most frequently reported. Amongst them, short-term memory is one of the most affected neurocognitive function. Regarding neuroanatomical damages, cerebral white matter integrity is frequently altered in that population. Moreover, these difficulties persist many years after the end of treatments. In some cases, the gravity of these deficits can even increase with passing years after diagnosis. Nevertheless, few studies have investigated long-term adult survivors, more than a decade after diagnosis.
Our second article first describes the neurocognitive profile of a cohort of adolescent and adult ALL survivors. Our results suggest a high incidence of deficits in working memory, phonological verbal fluency, cognitive flexibility and visuo-motor coordination. We also aimed at validating a brief neurocognitive screening procedure in a sub-population of the same cohort, composed uniquely of adult ALL survivors: the DIVERGT screening procedure. Our results showed that the DIVERGT accurately predicted general intellectual functioning, mathematics and verbal memory. The procedure had acceptable sensitivity, specificity, and excellent negative predictive value (NPV) for the screening of difficulties in multiple neurocognitive domains. Therefore, the DIVERGT could easily be used during routine examination in adult ALL survivors and, improve the quality of cancer related long-term follow-up.
Because deficits in short-term memory/ working memory are frequent in ALL survivors, we investigated neural correlates of visual short-term memory (VSTM) in that population, using magnetoencephalography (MEG) as part of our third article. Comparing ALL survivors results with healthy subjects, we aimed at uncovering VSTM related brain activation anomalies in our clinical population. Our results showed that performance in VSTM was similar between controls and survivors. However, atypical brain activation was found in multiple brain regions in ALL survivors. They displayed an over activation of regions that are usually involved in VSTM: lateral occipital, precentral and postcentral gyri, as well as regions that are not usually involved in VSTM: superior and middle temporal region and supramarginal gyrus. A sub-activation of the inferior frontal region was also found. Our results suggest the existence of compensatory neural mechanisms in ALL survivors, allowing them to perform as healthy subjects.
Last, we showed that these patterns of activation were modulated by the age of onset, a well-known risk factor for the development of neurocognitive deficits. Activity was reduced in participants who were younger at the time of diagnosis. Altogether, these results highlight the importance of studying neurocognitive and neuronal functioning in ALL survivors, as well as the factors that can modulate their efficacy.
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Viret, Pierre Clément. "Évaluation des habiletés motrices globales chez les enfants ayant été atteint de la leucémie aigue lymphoblastique." Mémoire, 2012. http://www.archipel.uqam.ca/5469/1/M12658.pdf.
Full text
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Marcoux, Sophie. "Problèmes de comportement à long terme chez les patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë." Thèse, 2010. http://hdl.handle.net/1866/9800.
Full textAbstract:
Les améliorations dans les protocoles de traitement pour la majorité des cancers pédiatriques ont augmenté de façon marquée les taux de survie. Cependant, des risques élevés de multiples problèmes de santé chez les survivants sont bien documentés. En ce qui concerne spécifiquement les problèmes neuropsychologiques, les principaux facteurs de risque individuels connus à ce jour (l’âge au diagnostic, le genre du patient, l’exposition aux radiations) demeurent insuffisants pour cibler efficacement et prévenir les séquelles à long terme.
Les objectifs généraux de cette thèse étaient : 1) la caractérisation des trajectoires individuelles de problèmes de comportement chez une population de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë; 2) l’identification des principaux déterminants génétiques, médicaux et psychosociaux associés aux problèmes de comportements.
Les hypothèses étaient : 1) Il existe une association entre les trajectoires individuelles de problèmes de comportement et a - des facteurs psychosociaux liés au fonctionnement familial, b - des polymorphismes dans les gènes modérateurs des effets thérapeutiques du méthotrexate et des glucocorticoïdes, c - des variables liées aux traitements oncologiques. 2) L'utilisation de modèles statistiques multi-niveaux peut permettre d’effectuer cette caractérisation des trajectoires individuelles et l’identification des facteurs de risque associés.
138 patients pédiatriques (0-18 ans) ayant reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë entre 1993 et 1999 au CHU Ste-Justine ont participé à une étude longitudinale d’une durée de 4 ans. Un instrument validé et standardisés, le Child Behavior Checklist, a été utilisé pour obtenir un indice de problèmes de comportement, tel que rapporté par la mère, au moment du diagnostic, puis 1, 2, 3 et 4 ans post-diagnostic. Des données génétiques, psychosociales et médicales ont aussi été collectées au cours de cette même étude longitudinale, puis ont été exploitées dans les modélisations statistiques effectuées.
Les résultats obtenus suggèrent que les problèmes de comportement de type internalisés et externalisés possèdent des trajectoires et des facteurs de risque distincts. Les problèmes internalisés sont des manifestations de troubles affectifs chez le patient, tels que des symptômes dépressifs ou anxieux, par exemple. Ceux-ci sont très prévalents tôt après le diagnostic et se normalisent par la suite, indiquant des difficultés significatives, mais temporaires. Des facteurs médicaux exacerbant l'expérience de stress, soit le risque de rechute associé au diagnostic et les complications médicales affectant la durée de l'hospitalisation, ralentissent cette normalisation. Les problèmes externalisés se manifestent dans le contact avec autrui; des démonstrations d’agression ou de violence font partie des symptômes. Les problèmes externalisés sont plus stables dans le temps relativement aux problèmes internalisés. Des variables pharmacologiques et génétiques contribuent aux différences individuelles : l'administration d’un glucocorticoïde plus puissant du point de vue des effets pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que l’homozygotie pour l’haplotype -786C844T du gène NOS3 sont liés à la modulation des scores de problèmes externalisés au fil du temps. Finalement, le niveau de stress familial perçu au diagnostic est positivement corrélé avec le niveau initial de problèmes externalisés chez le patient, tandis que peu après la fin de la période d’induction, le niveau de stress familial est en lien avec le niveau initial de problèmes internalisés.
Ces résultats supportent l'idée qu'une approche holistique est essentielle pour espérer mettre en place des interventions préventives efficaces dans cette population. À long terme, ces connaissances pourraient contribuer significativement à l'amélioration de la qualité de vie des patients.
Ces travaux enrichissent les connaissances actuelles en soulignant les bénéfices des suivis longitudinaux et multidisciplinaires pour comprendre la dynamique de changement opérant chez les patients. Le décloisonnement des savoirs semble devenir incontournable pour aspirer dépasser le cadre descriptif et atteindre un certain niveau de compréhension des phénomènes observés. Malgré des défis méthodologiques et logistiques évidents, ce type d’approche est non seulement souhaitable pour étudier des processus dynamiques, mais les travaux présentés dans cette thèse indiquent que cela est possible avec les moyens analytiques actuels.<br>Recent improvements in pediatric cancers treatment have led to marked increases in patient survival rate. However, it has been well documented that pediatric cancer survivors are at elevated risk for various other health problems. With respect specifically to neuropsychological side effects, known predictors (mainly: age at diagnosis, patient gender, exposure to radiation therapy) remain insufficient so far to target, and prevent efficiently, long term sequelae in this population.
General objectives related to this thesis were: 1) characterization of individual trajectories of behavioral problems in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia; 2) the identification of genetic, medical and psychosocial determinants of behavioral problems in this population.
This research program was based on the following hypotheses: 1) there is an association between the trajectories of individual behavioral problems and a – familial well-being-related psychosocial factors, b – gene polymorphisms involved in the therapeutic responses to methotrexate and glucocorticoids, c – anti-cancer treatments-related variables. 2) Multilevel statistical modeling can be used to characterize patient groups according to their individual behavioral problem trajectories, and can also identify predictive factors.
138 pediatric patients (0-18 years old) who received an acute lymphoblastic leukemia diagnosis between 1993 and 1999 at CHU Ste-Justine participated in this 4 years-long longitudinal study. A standardized and validated instrument, the Child Behavior Checklist, was used to measure behavior problems, as reported by the mother, at diagnosis, and then 1, 2, 3 and 4 years post-diagnosis. Genetic, psychosocial and medical data were also collected during this longitudinal study; these data were exploited in the context of the statistical modeling performed.
Results obtained suggest that internalized and externalized behavioral problems have distinct trajectories and have different predictive factors. Internalized problems are affective issues presented by the patient, such as depressive or anxious symptoms. They are highly prevalent post-diagnosis and normalize over the following years, suggestive of temporary yet significant problems. Stress-enhancing medical variables such as a higher relapse risk at diagnosis and medical complications requiring a longer hospitalization slow down the normalization process. Externalized problems need interpersonal contact to occur; violence or aggressiveness manifestations are some examples. Compared to internalized problems, externalized problems are much more stable across time. However, pharmacological and genetic variables do contribute to individual differences in trajectories. In particular, administration of a more potent glucocorticoid (from pharmacological and toxicological perspectives) and being homozygous for NOS3 gene -786C844T haplotype are linked to modulation of externalized problems in time. Finally, the level of perceived family stress at time of diagnosis is positively correlated with initial externalized problems, while shortly after the induction period, the level of familial stress is linked with the initial internalized problems.
Together, these results support the idea that a holistic care strategy is essential to develop efficient, preventive interventions in this population, due to the multifactorial nature of these behavioral problems. The knowledge generated in the present studies could contribute to better quality of life for these patients.
This thesis also brings a more holistic contribution to our current knowledge of behavioral problems in this population, by highlighting the need for individual, multidisciplinary follow-ups, with particular emphasis on repeated measurements and appropriate statistical analyses. More than ever, knowledge de-compartmentalization appears essential in reaching a certain comprehension level of observed phenomena, rather than adhering to descriptive settings. It indicates that, despite obvious methodological and logistic challenges, this type of research is not only desirable in studying dynamic processes, but is certainly achievable with current analytical tools.
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Fournier, Maryse. "Syndrome métabolique affectant les survivants de la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique : rôle et dysfonctions des lipoprotéines « HDL »." Thèse, 2017. http://hdl.handle.net/1866/20418.
Full text
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Lagacé, Karine. "Identification de nouvelles cibles transcriptionnelles d’ETV6, un facteur de transcription fréquemment altéré dans la leucémie aiguë lymphoblastique." Thèse, 2014. http://hdl.handle.net/1866/12059.
Full textAbstract:
La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Plusieurs réarrangements chromosomiques ont été associés à cette maladie, dont la translocation t(12;21), qui est observée dans 25% des cas de LAL de type pré-B. Cette translocation engendre l’expression de la protéine de fusion ETV6-AML1. Toutefois, celle-ci n’est pas suffisante pour initier seule une leucémie, ce qui suggère que des mutations additionnelles sont nécessaires à la transformation oncogénique. Or, on observe que l’allèle non-réarrangé d’ETV6 est perdu dans 75% des cas de t(12;21). Cette délétion entraîne l’inactivation complète du facteur de transcription ETV6 et l’abolition de sa fonction biologique. Puisqu’ETV6 semble jouer un rôle de suppresseur de tumeurs, nous croyons que son inactivation favoriserait le développement de la leucémie via la dérégulation de ses gènes cibles. Ce projet visait donc à identifier de nouvelles cibles transcriptionnelles d’ETV6, afin d’élucider son implication dans la leucémie. Une expérience de RNA-Seq a permis d’identifier plus de 200 gènes dont l’expression est corrélée avec celle d’ETV6 dans des cellules souches hématopoïétiques CD34+. Parmi ceux-ci, plusieurs gènes sont impliqués dans la réponse immunitaire et inflammatoire, la migration cellulaire, l’homéostasie ionique et la signalisation intracellulaire. Nous avons également mis en place une approche d’immunoprécipitation de la chromatine afin d’identifier les régions auxquelles le facteur de transcription ETV6 peut se lier. À l’aide de cette méthode, nous avons démontré une interaction entre ETV6 et SLCO2B1, un gène dont l’expression est également co-régulée avec ETV6. Finalement, notre étude suggère qu’ETV6 contribuerait à la leucémogenèse en dérégulant l’expression de certains gènes ayant des propriétés oncogéniques.<br>Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood cancer. Many chromosomal rearrangements have been identified in leukemia, including the translocation t(12;21), which is observed in approximately 25% of children diagnosed with pre-B ALL. This translocation results in the expression of the ETV6-AML1 chimera. However, the fusion protein ETV6-AML1 is not sufficient to initiate leukemia by itself, suggesting that additional mutations are required to promote oncogenic transformation. Accordingly, the expression of the non-rearranged ETV6 allele is lost in 75% of the t(12;21) cases. This deletion leads to the complete inactivation of ETV6 transcription factor and the abolition of its biological function. Because ETV6 seems to be a tumor suppressor, we believe that its inactivation could promote the development of leukemia through the deregulation of its downstream target genes. This project aimed to identify new transcriptional targets of ETV6, in order to elucidate its role in leukemogenesis. A RNA-Seq experiment has led to the identification of more than 200 genes whose expression is correlated with ETV6 mRNA levels in CD34 + hematopoietic stem cells. Among these, several genes are involved in immune and inflammatory responses, cell migration, ion homeostasis and intracellular signaling. We also implemented a chromatin immunoprecipitation approach to identify the binding sites of ETV6. This approach confirmed an interaction between ETV6 and SLCO2B1 gene, whose expression is also co-regulated with ETV6. This study suggests that ETV6 may contribute to leukemogenesis by deregulating the expression levels of several oncogenes.