Dissertations / Theses on the topic 'Liaison C-H'

L’objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse pour la fonctionnalisation directe de liaison C-H d’énamide via des réactions métallo-catalysées ou métallo-assistées dans des processus chimio-, régio- et éventuellement énantiosélectifs. Dans un premier temps, nous avons développé la trifluorométhylation d’énamide sélectivement en position C3 via une catalyse au Fe(II) impliquant l’utilisation de nouvelles sources de fluor (réactif de Togni II) et dont le mécanisme radicalaire a pu être mis en avant. Dans un second temps, deux nouvelles méthodes de synthèse impliquant l’utilisation de Fe(II) et Fe(III) ont pu être mises au point pour l’azidation sélective en position C2 ou C3 d’énamide via la difonctionnalisation de ces composés. La synthèse de β-azido alcools ou α-azido esters a ainsi pu être effectuée avec un contrôle diastéréosélectif pour les composés trans. Par la suite, l’étude de la réactivité des nitrènes sur des substrats énamides a permis de mettre au point et de valoriser les réactions d’oxyamidation et de C-H amination via l’insertion sélective de ces nitrènes respectivement sur la double liaison C=C ou bien en position C4 d’énamide. La compétition entre ces deux réactions a alors pu être associée à la nature des substituants présents sur les substrats de départ et plusieurs énamides γ-aminées ainsi que des β-amino éthers ont pu être synthétisés
The aim of this Ph.D thesis was the development of new synthetic methods for the metal-catalysed direct CH functionalization of enamide with chemo-, regio- and possible enantioselectivity. First, we have developped a C3-selective trifluoromethylation of enamide with Fe (II) catalyst involving new sources of fluoride (Togni’s reagent II) with a radical mechanism. Secondly, two new synthetic methods with Fe(II) and Fe(III) were promoted for the selective azidation of enamides respectively at C2 and C3 position involving difunctionalization of the C=C double bond. β-azido alcohols and α-azido esters were then synthesized by controlling the diastereoselectivity for the trans isomer. Finally, studies on the reactivity of nitrenes on enamides allowed us to develop oxyamidation reaction and CH amination with a selective insertion of nitrenes respectively on the double bond C=C or at C4 position. The outcome of the reaction is highly substrate-dependent and several γ-amino enamides and β-amino ethers have been synthesized

Cette thèse décrit le développement de trois méthodes de formation de liaison C-P par fonctionnalisation de liaison C-H avec l’utilisation d’aucun métal de transition.Tout d’abord, une méthode de phosphorylation régiosélective a été développée via un procédé séquentiel, constitué d’une activation de la pyridine par l’acide de Lewis BF3 suivie d’une oxydation par la chloranile qui réaromatise le cycle pyridinique. La caractérisation de l’intermédiaire de Meisenheimer par des études RMN à basse température nous a permis de confirmer le mécanisme de la réaction. Ensuite, nous avons développé une voie d’accès directe aux oxydes de benzo[b]phosphole à partir d’oxyde de phosphine secondaire et d’alycne via l’utilisation d’un oxydant organique et d’un organophotocatalyseur. Mis à part la grande étendue de cette méthodologie que nous avons appliquée à de nombreux susbtrats, nous avons effectué de nombreuses études physico-chimiques (RPE, RMN, diffraction des rayons X,…), qui nous a permis de proposer un courant. Ces études nous ont notamment permis de caractériser un complexe à transfert de charge existant entre l’état fondamental de l’organophotocatalyseur et l’oxydant organique qui est à l’origine de l’efficience de ce procédé. Enfin, nous avons développé une méthode de phosphorylation régiosélective et photoinduite d’aniline, ne nécessitant l’ajout d’aucun photocatalyseur. La réaction fonctionnne grâce à la photoexcitation d’un complexe à transfert de charge l’aniline et l’oxydant organique. Des études mécanistiques ont permis de caractériser ce complexe ainsi qu’un intermédiaire de type iminium
This thesis describes the successful development of three modes of activation for the formation of Carbon–Phosphorus bonds under mild conditions and without the use of transition metals.First, a regioselective phosphorylation of pyridines has been developed via a sequential process consisting of the activation of the pyridine with a Lewis acid (BF3) followed by oxidative aromatization mediated by chloranil. The characterization of the Meisenheimer complex enabled to confirm the proposed reaction mechanism. Next, we developed a straightforward approach for the synthesis of benzo[b]phospholes from the reaction of secondary phosphine oxides and alkynes in the presence of an organic oxidant and eosin Y as a catalyst. Apart from the broad scope of this reaction, extensive mechanistic investigations, including EPR, NMR, steady state photolysis permitted the elucidation of the mechanism of this photoreaction. It has been suggested that the oxidant and the photocatalyst come together to form a ground state charge transfer complex that is the driving force of the photocatalyzed process. Finally, we developed a metal-free photoinduced approach for the phosphorylation of anilines and related structures. The reaction proceeded through the formation of an electron donor acceptor complexes between anilines derivatives (electron donors) and N–ethoxypyridinium (electron acceptor). Scope and limitations of this process are discussed along with detailed mechanistic studies

Ce travail de thèse a apporté sa contribution et de nouvelles connaissances dans le domaine de l’activation / fonctionnalisation C-H de noyaux azotés de type pyridine et pyrrole. D’abord, nous avons développé une méthode permettant l’allylation et l’oléfination régiosélective d’azines N-oxyde en utilisant un complexe de Pd(0) formé in situ. Le champ d’application de cette réactivité a ensuite été étudié. Des études expérimentales et des calculs DFT nous ont permis de proposer un mécanisme pour les étapes d’allylation et d’isomérisation. Nous proposons que l’étape d’activation C-H est l’étape cinétiquement déterminante du cycle catalytique et se fait selon un mécanisme de déprotonation/palladation par sphère externe. Ensuite, nous nous sommes intéressés à l’application de la réaction de Murai aux dérivés du 2- pyrrole carboxaldéhyde en utilisant un complexe de Ru(0). L’utilisation du monoxyde de carbone sous pression atmosphérique nous a permis d’obtenir les produits d’acylation en présence de différents vinylsilanes et styrènes. L’application de cette réactivité à d’autres dérivés du 2-pyrrole carboxaldéhyde est en cours d’étude au laboratoire
This thesis work has brought its contribution the field of C-H activation / functionalization of nitrogenous containing rings as pyridine and pyrrole. First, we developed a strategy for a Pd- catalyzed regioselective allylation and alkenylation of azine N-oxides. The scope of this reactivity has been studied. Experimental studies and DFT calculations allowed us to propose a mechanism for the allylation and isomerization steps. We propose that the C-H activation step is the rate determining step of the catalytic cycle, and that it takes place through an outer sphere deprotonation / palladation mechanism. Next, we applied the Murai reaction to 2-pyrrole- carboxaldehyde derivatives using a Ru(0) complex. Under an atmospheric pressure of carbon monoxide, we could obtain the acylated products in the presence of various vinylsilanes and styrenes. The application of this reactivity to other 2-pyrrole carboxaldehyde derivatives is under study in the laboratory

De grands progrès ont été réalisés ces cinquante dernières années en synthèse organique grâce au développement de la catalyse métallique. Parmi les différents métaux généralement utilisés, le cobalt se distingue car il est abondant, peu coûteux, peu toxique et car il offre une réactivité unique.Dans ce contexte, deux types de réaction faisant appel à une catalyse au cobalt ont été plus particulièrement étudiés durant cette thèse, les couplages croisés et l’activation de liaison C—H.Grâce à un sel de cobalt commercialement disponible et un ligand diphosphine, la fonctionnalisation d’amides α-halogénés par des réactifs de Grignard a été réalisée. Cette méthode, facile à mettre en place, s’est montrée générale car elle a permis de synthétiser une grande diversité d’amides α-fonctionnalisés par l’ajout de réactifs de Grignard de différentes natures (aromatiques, vinyliques et acétyléniques) en utilisant le même système catalytique.Ensuite, un autre sel de cobalt a été impliqué dans l’activation de liaison C—H de benzamides pour réaliser l’aminoarylation d’alkylidènes cyclopropanes. Cette méthode, qui utilise des conditions douces, a permis d’accéder à des molécules polycycliques de structure originale.Ces résultats obtenus dans deux domaines distincts de la catalyse ont pu montrer le potentiel de réactivité des sels de cobalt
Organic synthesis has been making outstanding recent progress because of the use of transition-metal catalysis into laboratory routine. Among different metals involved in catalysis, cobalt is interesting because of its low cost and toxicity but also because of its unique reactivity.During this thesis, cross-coupling and C—H bond activation reactions using cobalt complexes as catalysts were investigated.A simple catalytic system composed of diphosphine ligand and a cost-effective cobalt salt allowed us to functionnalize α-haloamides using Grignard reagents. A large variety of amides and Grignard reagents (aryl-, vinyl-, alkynyl-) were successfully tested, generating an interesting library of α-functionnalized amides.Moreover, simple cobalt salts were engaged in the activation of the C—H bond of benzamides for the aminoarylation of alkylidene cyclopropanes. Under mild conditions, original and polycyclic molecules were obtained in a single step.These results obtained in two different domains treated in this thesis demonstrate the high potential of simple cobalt salt in catalysis

La grande variété de propriétés biologiques associées au noyau purine en fait une structure privilégiée pour la conception et la synthèse de nouvelles molécules à visée thérapeutique. Cette spécificité est étroitement liée à la grande diversité de substituants pouvant être introduits sur les différentes positions du noyau purine et en particulier sur C2, C6, C8 et N9. Par conséquent, le développement de méthodes de fonctionnalisation rapides de cette famille de composés est d'un grand intérêt synthétique. Nous nous sommes focalisés sur la formation de liaisons C-C et C-N sur les positions 6 et 8 du noyau purine pour pouvoir présenter de nouveaux outils de synthèse permettant d'introduire une plus grande diversité fonctionnelle. D'une part, nous avons étudié la fonctionnalisation directe de liaisons C-H de purines, sujet encore peu exploré. En effet, de nos jours, le traditionnel couplage croisé (Negishi, Suzuki-Miyaura), utilisé pour la création de liaisons C-C, se voit de plus en plus concurrencé par ces réactions puisqu'elles ne nécessitent pas la préparation d'un partenaire organométallique. Ce sont des réactions dites à économie d'atomes. En nous basant sur l'expérience du laboratoire dans le domaine de la fonctionnalisation directe de liaisons C-H, nous avons envisagé l'alcénylation et l'alcynylation directes en position 8 de la purine, les motifs alcényle et alcynyle étant présents dans certaines purines d'intérêt biologique. D'autre part, nous nous sommes intéressés à deux méthodes de couplage croisé pallado-catalysé permettant la formation de liaisons C-N et C-C : le couplage de Buchwald - Hartwig entre une 8-iodopurine et des amides ou des amines aromatiques, et le couplage de Liebeskind - Srogl entre une 6-thioétherpurine et divers acides boroniques.

Nous avons montre que certains de nos complexes du rhodium (i) catalysent, avec de tres bonnes activites, ce transfert d'hydrogene. Ces complexes ont la particularite de posseder un ligand chelate phosphinoenolate. Ces ligands sont interessants a bien des egards, ce sont des composes dissymetriques, pour lesquels la variation des substituants exerce une certaine influence sur la liaison covalente, permettant ainsi un controle de la reactivite. Ces nouveaux complexes ont entierement ete caracterises. L'etude de differents parametres (paraffine, olefine, temperature, duree de vie du catalyseur, pression d'hydrogene) a ensuite pu etre realisee afin d'optimiser la reaction. Nos resultats sont tres prometteurs. Nous avons montre qu'avec certains de nos complexes il est possible de deshydrogener differentes paraffines (y compris le n-heptane) en presence de dihydrogene et d'ethylene. Sous certaines conditions, pression optimale de dihydrogene et d'ethylene, nous avons obtenu des resultats remarquables pour la reaction de deshydrogenation catalysee par des complexes rhodium triphenylarsines. En effet, la selectivite pour la reaction de transfert d'hydrogene est alors proche de 100%, l'ethylene n'est quasiment plus hydrogene. L'activation d'une paraffine en presence d'une olefine est deja remarquable mais une des conclusions importantes de nos recherches est que le transfert d'hydrogene est une reaction concertee et qu'au meme moment coexistent sur le metal la paraffine et l'olefine. Une reaction de couplage entre ces deux entites n'est donc pas a exclure.

Etant donné le rôle des sucres dans de nombreux processus physiopatholologiques importants, le développement de nouveaux outils chimiques pour la glycobiologie est primordial. Une nouvelle approche, consistant à fonctionnaliser sélectivement la liaison C-H anomérique des sucres par insertion d’un métallocarbène, a été développée, offrant ainsi un accès aux α- et β-cétopyranosides. Celle-ci est basée sur l’utilisation d’un bromoacétate ancré en position 2 du sucre, qui joue un rôle clé au sein d’une séquence réactionnelle glycosylation stéréosélective/diazotransfert/fonctionnalisation. En effet, ce bromoacétate permet de contrôler la stéréosélectivité de la réaction de glycosylation par assistance anchimérique ; puis, il permet l’installation du précurseur de carbène afin de favoriser la quaternarisation de la position anomérique. La validation de l’approche sur des méthyl-glycosides modèles a ensuite permis son application à des disaccharides. Ces études ont par ailleurs mis en évidence la tolérance de la transformation vis-à-vis de plusieurs groupements protecteurs communs en chimie des sucres. Enfin, une étude mécanistique, effectuée sur des substrats deutérés, puis complétée par des calculs DFT, a mis en évidence que l’étape de fonctionnalisation impliquait un mécanisme concerté ou dissociatif selon l’orientation équatoriale ou axiale de la liaison C-H anomérique respectivement
Due to the major roles of carbohydrates in numerous physiopathological processes, it is essential to develop new chemical tools for glycobiology. A new approach, consisting in the selective functionalization of the anomeric C-H bond of carbohydrates by insertion of a metal-carbene, has been developed, thus offering a new access toward α- and β-ketopyranosides. This is based on the use of a key bromoacetate grafted at position 2 of the sugar, which is the corner stone of a stereoselective glycosylation/diazotransfer/functionalization sequence. Indeed, this group firstly controls the stereoselctivity of the glycosylation step by anchimeric assistance; then, it allows the convenient installation of the carbene precursor to promote quaternarization of the anomeric position. The validation of the concept on model methyl-glycosides has allowed its application on disaccharides. In addition, the sequence has shown good tolerance toward many protecting groups commonly used in carbohydrate chemistry. On the basis of mechanistic studies involving deuterium labeled substrates and DFT calculations, we have shown that this functionalization step follows a concerted or stepwise process depending on the equatorial or axial orientation of the anomeric C-H bond, respectively

Le (-)-rhazinilame 1 est un artefact d'alcaloi͏̈de isolé de différentes Apocynaceae. Il possède une activité originale sur la tubuline avec l'inhibition à la fois de l'assemblage de la tubuline en microtubules et du désassemblage des microtubules en tubuline. Il présente, de ce fait, une cytotoxicité in-vitro significative sur différentes lignées de cellules cancéreuses, de l'ordre du micromolaire. Le plus actif des analogues du rhazinilame synthétisés jusqu'à ce jour est le biphénylcarbamate (-)-2 qui possède une activité double de celle du rhazinilame sur la tubuline avec une cytotoxicité similaire. Le composé (-)-2 possède une jonction biphénylique de chiralité axiale stable et un cycle médian à neuf chaînons comprenant une fonction carbamate. Une synthèse rapide et efficace de (-)-2 est décrite dans cette thèse. L'étape clef est un couplage de Suzuki atropo-énantiosélectif conduisant à un composé biphényle précurseur de (-)-2 avec un excès énantiomérique maximal de 40 % en utilisant un ligand binaphtyle chiral. Différentes phosphines chirales ont été synthétisées dans cette thèse, certaines possèdent une activité intéressante dans le couplage de Suzuki. La synthèse de (-)-2 a été achevée par une recristallisation qui permet de former (-)-2 avec un excès énantiomérique de 92 % et un rendement de 9 % pour sept étapes. Ce travail représente la première application du couplage de Suzuki atropo-énantiosélectif à une molécule cible analogue de produit naturel et d'intérêt biologique. A travers les expériences de cette étude, une nouvelle réaction d'activation de liaison C(sp^3)-H a été mise à jour. Elle permet la fonctionnalisation de bromobenzènes gem-dialkylés afin de former des oléfines ou des cyclobutabenzènes. Après la détermination des conditions opératoires optimales de la réaction, celle-ci a été appliquée sur différents substrats et, en particulier, sur des composés deutérés afin de proposer un mécanisme réactionnel possible pour cette réaction
(-)-Rhazinilam (-)-1 is an alkaloid artifact isolated from various Apocynaceae. It was found to have unique antimitotic properties, with in-vitro inhibition of both microtubules assembly and disassembly. As a consequence, rhazinilam shows significant in-vitro cytotoxicity towards various cancer cell lines. In the course of a study directed toward the synthesis of rhazinilam analogues, we found that biphenylcarbamate (-)-2 has a 2-fold activity of microtubules assembly and disassembly compared to 1, with a similar cytotoxicity. Compound 2 possesses a tricyclic structure encompassing an axially chiral biphenyl subunit and a nine-membered lactam ring. A short and efficient synthesis of (-)-2 is described in this report. The key step is an intermolecular atropo-enantioselective Suzuki cross-coupling furnishing a non-bridged thermally sensitive biphenyl precursor of (-)-2, with a ee of 40 % using a chiral binaphthyl ligand. Several new phosphine ligands were synthesised during this study, some of which having interesting activity on the atroposelective Suzuki cross-coupling. The 40 % enantioselectivity, which remains constant throughout the end of the synthesis, allowed the obtention of the target compound (-)-2 (ee = 92%) by a final recrystallisation and with an overall yield of 9 % for seven steps. This work gives the first application of the asymmetric Suzuki coupling to a biologically relevant target. In the course of this study, a new type of palladium-catalysed C(sp^3)-H activation of benzylic gem-dialkyl groups of bromobenzenes furnishing olefins and cyclobutabenzenes was discovered. After optimising the experimental conditions, this reaction was applied on different substrates and especially deuterated bromides, which allowed us to propose a five or a six-membered palladacycle intermediate for this reaction depending on the product

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons sp² et sp³ C-H catalysée par le palladium pour la préparation d'(hétéro)aryl-aryles et de biaryles. Cette méthode est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport aux méthodes classiques, tels que Suzuki, Heck, ou Negishi. Tout d'abord, nous avons décrit que la C2-arylation directe de benzothiophènes peut être effectuée par un catalyseur du palladium en l'absence de ligand phosphine avec une grande sélectivité. Nous avons également démontré qu'il est possible d'activer les positions C2 et C5 de pyrroles pour accéder en une seule étape a des 2,5-diarylpyrroles. Des 2,5-diarylpyrroles non-symétriques ont été formés par arylation séquentielle en C2 suivie par une arylation en C5. Nous avons également étudié la réactivité de polychlorobenzenes pour l'activation de liaisons C-H catalysé au palladium. Nous avons finalement étudié l'activation sp² et sp³ sélective catalysé au palladium de liaisons C-H du guaiazulene. La sélectivité de la réaction dépend du solvant et de la base : C2-arylation (KOAc en éthylbenzène), C3-arylation (KOAc dans le DMAc) et C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ dans le DMAc). Grâce à cette méthode, une liaison sp³ C-H peu réactive a été activée
During this thesis, we were interested in the sp² and sp³ C-H bond activation catalyzed by palladium catalysts for the preparation of (hetero)aryl-aryls and biaryls. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to the classical couplings such as Suzuki, Heck, or Negishi. First we described the palladium-catalyzed direct C2-arylation of benzothiophene in the absence of phosphine ligand with high selectivity. We also demonstrated that it is possible to active both C2 and C5 C-H bonds for access to 2,5-diarylated compounds in one step, and also to non-symmetrically substituted 2,5-diarylpyrroles via sequential C2 arylation followed by C5 arylation. We also studied the reactivity of polychlorobenzenes via palladium-catalyzed C-H activation. We finally examined the palladium-catalysed selective sp² and sp³ C-H bond activation of guaiazulene. The selectivity depends on the solvent and base: sp² C2-arylation (KOAc in ethylbenzene), sp² C3-arylation (KOAc in DMAc) and sp³ C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ in DMAc). Through this method, a challenging sp³ C-H bond was activated

L'activation catalytique de la liaison c-h pour la fonctionnaliser par du monoxyde de carbone a ete etudiee en tentant de mettre a profit un effet cooperatif entre deux centres metalliques differents tels que zirconium et le rhodium. Divers complexes zr-rh et y-rh ont ete mis en uvre. Le principal resultat est relatif a une carbonylation catalytique directe de l'ethylene pour donner l'acroleine

Les imidazolones sont des molécules étudiées de longue date, soit en tant que molécules bioactives, soit pour leurs propriétés de fluorescence, l'exemple le plus connu étant la GFP. De nombreuses synthèses étaient déjà décrites, en particulier la condensation d'une amine avec une oxazolone (méthode d'Erlenmeyer). Au cours de ce travail, nous avons non seulement amélioré le protocole d'Erlenmeyer, mais surtout développé une synthèse originale consistant à utiliser l'arylation C-H de 2-H imidazolones. Dans cet objectif, il a fallu tout d'abord mettre au point un protocole de synthèse des 2-H imidazolones, jusqu'alors très peu décrites, puis mettre au point les conditions d'arylation et de vinylation directe de ces molécules. Deux séries d'imidazolones ont été étudiées et publiées séparément : en premier lieu, les 4,4'-dialkyl-imidazolones, fréquemment employées pour leurs propriétés biologiques, puis, au cours du travail qui a suivi, l'arylation et la vinylation des 4- arylidène-2-H imidazolones
Imidazolones have been studied for a long time, either as bioactive molecules or for their fluorescence properties, the best known example being the Green Fluorescent Protein or GFP. Numerous syntheses are already described, in particular the condensation of an amine with an oxazolone (Erlenmeyer method). In this work, we not only improved the condensation protocol but also developed an original synthesis consisting in using 2-H imidazolones CH arylation. To this end, it was first necessary to develop a protocol for the synthesis of 2-H imidazolones, hitherto very little described, and then to develop the conditions for arylation and direct vinylation of these molecules. Two sets of imidazolones have been studied and published separately: first, the 4,4'- dialkylimidazolones, frequently used for their biological properties, followed by arylation and vinylation of 4-arylidene-2-H imidazolones

En adaptant le système chimique dit de "Gif", nous avons mis au point un système électrochimique pour l'oxydation des hydrocarbures saturés. Ce système utilise le cluster FeiiFeiii2o(OAc)sPY3. 5 comme catalyseur dons la pyridine en présence d'acide (trifluoroacétique ou 2-picolinique) et l'oxygène moléculaire activé à la cathode. Après avoir analysé le comportement électrochimique des composants du système par la voltamétrie cyclique, nous avons choisi les conditions électrochimiques et de milieu optimal. Avec le système électrochimique, nous analogue à celle du système chimique : liaison C-H secondaire avec formation avons obtenu une sélectivité attaque préférentielle de la prépondérante de la cétone et une efficacité (rendement électronique) nettement supérieure (pouvant atteindre 70% avec le cyclohexane). L'utilisation de peroxyde d'hydrogène, conduit, avec une efficacité inférieure, à la même sélectivité que l'oxygène moléculaire activé à la cathode, en présence d'acide. Cela nous a amené à proposer l'intervention d'une même espèce active dans les deux processus. Cette dernière serait une espèce fer-oxo à bas degré d'oxydation, et la présence de la pyridine comme ligand lui confèrerait une sélectivité particulière différente de celle observée avec les autres systèmes connus
By modifying the so-called "Gif" chemical system we established on electrochemical one for oxidation of saturated hydrocarbons. This system hos the cluster FeII FeIII 2o(OAc)6PY3. 5 as catalyst and comprises pyridine, an acid (trifluoroacetic or 2-picolinic) and molecular oxygen activated at the cathode. After having analysed the electrochemical behoviour of each of the components of the systems by cyclic voltammetry we were in a position to chose the optimum conditions under which to work. Were obtained a similar selectivity with the electrochemical system as with the chemical one: attach occurs preferentially at the secondary C-H bond and results in the preponderant formation of ketones and an efficiency (electronic yield) which is clearly superior (con reach 70% in the case of cyclohexane). Use of hydrogen peroxide resulted in same selectivity as that obtained by molecular oxygen activated at the cathode in the presence of on acid, although with lower yields. This lead us to propose that the some active species were involved in the two processes. The latter might be on iron-oxo species of low oxidation state, and the presence of pyridine as ligand might confer a particular selectivity to it different to that observed in other systems

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons C-H catalysée par des catalyseurs au palladium pour la préparation de biaryles portant un groupement SO₂R. De très nombreux composés biologiques possèdent une fonction SO₂R. Nous avons donc choisi d'étudier activation de liaisons C-H de ce type de substrat. L'activation de liaisons C-H est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport à d'autres types de couplages tels que Suzuki, Stille, ou Negishi. D'abord, nous avons démontré qu'il est possible d'appliquer la méthode d'activation de liaisons C-H pour l'arylation directe de thiophènes portant un substituant SO₂R. Nous avons ensuite établi un système catalysé au palladium pour l'arylation sélective en C2 de dérivés N-tosylpyrrole. Nous avons constaté que le N-tosylpyrrole est plus réactif comparé au pyrrole non protégé. Nous avons également étudié l'arylation directe d'hétéroarènes par des bromobenzènes possédant un substituant SO₂R soit en C2 ou C4 par catalyse au palladium. Cette méthode fournit un accès simple à des dérivés de ArSO₂R. Enfin, nous avons développé la première méthode de déshydrogénation de liaisons sp³ C-H catalysée au palladium de N-alkyl-benzènesulfonamides pour produire des N-alcényle benzènesulfonamides
During this Ph.D. period, we were interested in the C-H bonds activation catalysed by palladium catalysts for the preparation of biaryls units bearing SO₂R group. Many biological compounds present a SO₂R function and thus we chose to activate this family of substrates. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to other types of couplings such as Suzuki, Stille, or Negishi. First, we demonstrated that it is possible to apply C-H bond activation method for the direct arylation of thiophene derivatives bearing a SO₂R substituent. We then established palladium-catalysed system for the selective C2 arylation of N-tosylpyrrole derivatives. We found that N-tosylpyrrole is more reactive than free NH-pyrrole. We also studied the direct arylation of heteroarenes using bromobenzenes bearing SO₂R substituents either at C2 or C4 via palladium-catalysed C-H activation. This method provides a simpler access to substituted SO₂R derivatives. Finally we developed the first palladium-catalysed dehydrogenative sp³ C-H bond functionalization/activation of N-alkyl-benzenesulfonamides to produce N-alkenyl-benzenesulfonamides. The reaction proceeds with easily accessible ligand-free Pd(OAc)₂ catalyst for aryl bromides bearing electron-withdrawing groups or PdCl(C₃H₅)(dppb) catalyst for aryl bromides with electron-donating substituents. We found that the reaction tolerates a variety of substituents both on nitrogen and on the bromobenzene moiety

Le travail présenté dans ce manuscrit porte sur la recherche de nouveaux membres de la famille des dioxygénases α-cétoglutarate et fer dépendantes (α-KAO) et leur application en synthèse organique. Dans un premier, ce travail a consisté à chercher de nouvelles enzymes selon une approche génomique basée sur l’homologie de séquence et le partage d’un motif InterPro. Deux criblages haut débit avec 79 et 127 enzymes candidates ont ensuite été effectués sur des panels constitués respectivement de 23 et 36 substrats, structurellement plus ou moins proches des substrats métaboliques. Huit nouvelles α-KAO ont ainsi pu être découvertes. Parmi ces huit nouvelles α-KAO, quatre ont été étudiées plus en détail. Après optimisation des conditions de réaction pour chaque enzyme, des montées en échelle ont été réalisées pour caractériser les produits formés. A partir de ces quatre enzymes, la (3S)-3-hydroxy-L-lysine, un dérivé cyclisé de la (4R)-4-hydroxy-L-lysine, (3S)-3-hydroxy-L-ornithine et un dérivé de la (3S)-3-hydroxy-L-arginine ont pu être produits. Nous avons proposé une synthèse biocatalytique de mono et dihydroxydiamines en couplant une ou deux α-KAO avec une décarboxylase. Les (2S)-1,5-diamino-2-pentanol, 1,5-diamino-3-pentanol, (2S)-1,4-diamino-2-butanol et (2S,3S)-1,5-diamino-2,3-pentanediol ont ainsi été obtenus avec de bonnes conversions
The work described in this manuscript deals with the search of new members of the α-ketoglutarate and Iron-dependent dioxygenases family (α-KAO) and their applications in organic synthesis. The first part of this work presents the search of new enzymes through a genomic approach based on sequence homology and InterPro motif sharing. Two high-throughput screenings with 79 and 127 candidate enzymes have been performed on 23 and 36 substrates more or less structurally close to known metabolic substrates. 8 new α-KAOs have been discovered. Among these new enzymes, four were studied in more details. After optimization of the enzymatic reaction conditions for each enzyme, scale-up allowed to obtain compounds for isolation and characterization. With these four enzymes, (3S)-3-hydroxy-L-lysine, (4R)-4-hydroxy-L-lysine as its cyclic derivative, (3S)-3-hydroxy-L-ornithine and a derivative of (3S)-3-hydroxy-L-arginine were produced. Two of the new α-KAO were combined in a cascade process to afford the (3R,4R)-3,4-dihydroxy-L-lysine as its cyclic derivative. We proposed a biocatalytic synthesis of mono and hydroxydiamines by coupling one or two α-KAO with a decarboxylase enzyme. (2S)-1,5-diamino-2-pentanol, 1,5-diamino-3-pentanol, (2S)-1,4-diamino-2-butanol and (2S,3S)-1,5-diamino-2,3-pentanediol were obtained with good overall conversions

Les métalloenzymes d’origine naturelle constituent une riche source d’inspiration pour la conception de catalyseurs synthétiques en raison de leur capacité à réaliser des réactions d’oxydation sélective dans des conditions douces. Parmi ces métalloenzymes, les amine-oxydases à cuivre (CuAOs) permettent l’oxydation sélective des amines primaires grâce à la coopération d’un catalyseur organique quinonique (topaquinone) et d’un ion cuivrique. Récemment, un regain d’intérêt s’est manifesté pour le développement de catalyseurs biomimétiques permettant l’oxydation des amines en imines à l’air ambiant, en raison de l’importance des imines comme intermédiaires de synthèse en chimie fine et en pharmacologie. Au laboratoire, un système co-catalytique mimant l’activité des CuAOs a été décrit pour l’oxydation, à l’air ambiant, des amines primaires en imines, permettant une forte économie d’atomes. Le procédé catalytique comprend deux couples redox comparables à ceux des CuAOs : le catalyseur organique o-iminoquinonique 1ox, généré in situ à partir de l’o-aminophénol correspondant 1red, est le véritable catalyseur de l’oxydation de l’amine substrat, tandis que le sel de cuivre (II) sert de médiateur redox. Il est intéressant de noter que de faibles quantités de sel de cuivre (II) biocompatible et de catalyseur organique 1ox suffisent à activer la liaison C-H située en α de la fonction NH2 des amines primaires aliphatiques, qui sont converties, à l’air ambiant, en imines issues du couplage hétérolytique, à l’issue d’un processus de transamination qui conduit à l’imine résultant du couplage homolytique, suivi d’une réaction de transimination. Les conditions douces utilisées sont particulièrement intéressantes d’un point de vue synthétique, notamment pour engager les alkylimines instables in situ dans des réactions subséquentes. Aussi, avons-nous envisagé d’utiliser ce système co-catalytique bioinspiré dans la synthèse one-pot d’hétérocycles d’intérêt pharmacologique. Dans la première partie de la thèse, nous avions l’intention d’utiliser le système co-catalytique Cu(II)/1ox dans la synthèse de nouveaux dérivés de la 1,4-benzoxazine. Dans le cas particulier des amines primaires de type R1R2CHCH2NH2, le processus catalytique se trouvait bloqué après un certain nombre de cycles catalytiques en raison de l’engagement du catalyseur 1ox dans une réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse avec la forme énamine tautomère de l’imine éliminée au cours du processus catalytique, conduisant ainsi aux dérivés de la 1,4-benzoxazine. Toutefois, l’utilisation de ce procédé s’avéra un échec, les énamines générées étant trop instables à l’air ambiant pour permettre l’isolement des dérivés de la 1,4-benzoxazine avec des rendements acceptables. Nous avons ainsi été amenés à développer une réaction alternative en tandem : les dérivés o-aminophénols sont oxydés dans le méthanol sous atmosphère d’azote, à l’aide d’une quantité stoechiométrique de dioxyde de manganèse activé, en o-iminoquinones. Ces hétérodiènes sont ensuite piégés in situ par différentes énamines diénophiles pour conduire aux dérivés de la 1,4-benzoxazine attendus, dans des conditions douces. La possibilité d’introduire des éléments de diversité dans chacun des partenaires de la cycloaddition permet de préparer des dérivés de la 1,4-benzoxazine hautement substitués. Parmi ces composés, un dérivé présentant deux groupements phényle en position 3 s’est avéré présenter une activité neuroprotectrice notable chez la souris nouveau-né, faisant de lui un candidat potentiel pour le traitement et la prévention de la paralysie cérébrale du nouveau-né. Dans la seconde partie de la thèse, le système co-catalytique Cu(II)/1ox est utilisé dans une réaction de couplage oxydatif d’amines primaires, activées ou non, avec des o-aminoanilines conduisant ainsi à des dérivés du benzimidazole d’intérêt biologique au travers d’un procédé multi-étapes. (...)
Naturally occurring metalloenzymes constitute a rich source of inspiration for the design of synthetic catalysts because of their ability to perform controlled aerobic oxidations under very mild conditions. Among metalloenzymes, copper amine oxidases (CuAOs) promote selective aerobic oxidation of primary amines through the cooperation of a quinone-based cofactor (topaquinone) and a copper ion. Recently, there has been a boost in the development of biomimetic catalysts for the aerobic oxidation of amines to imines owing to the importance of imines as pivotal intermediates in the synthesis of fine chemicals and pharmaceuticals. In our laboratory, a CuAOs-like homogeneous co-catalytic system has been described for the atom-economical oxidation of primary amines to imines, under ambient air. The catalytic process combines two redox couples in a way reminiscent of CuAOs: the o-iminoquinone organocatalyst 1ox, generated in situ from the corresponding o-aminophenol 1red, is the substrate-selective catalyst, whereas the copper (II) salt serves as an electron transfer mediator. Interestingly, low loadings of biocompatible CuII and organocatalyst 1ox are sufficient to activate the α-C-H bond of primary aliphatic amines, which are converted, under ambient air, into cross-coupled imines through a transamination process that leads to the homocoupled imine intermediate, followed by dynamic transimination. The mild reaction conditions are highly favorable from a synthetic viewpoint, in particular for trapping the unstable alkylimines in situ for further reactions. So, we have envisioned the use of this bioinspired co-catalytic system in the one-pot synthesis of heterocycles of pharmacological interest. In the first part of the thesis, we envisioned that the Cu(II)/1ox cooperative system might be utilized to synthesize novel 1,4-benzoxazine derivatives. In the specific case of R1R2CHCH2NH2 amines, the catalytic process should stop after a few turnovers, because the catalyst 1ox should be trapped through inverse-electron-demand Diels-Alder (IEDDA) reaction with the simultaneously in situ generated tautomeric enamine form of the alkylimine extruded during the catalytic process, leading to 1,4-benzoxazine derivatives. Unfortunately, this protocol failed to produce the expected cycloadducts in acceptable yields as enamines rapidly decomposed under ambient air. For this reason, we have developed a tandem oxidation-inverse electron demand Diels-Alder reaction as an alternative: a stoichiometric amount of activated MnO2, in deaerated methanol, was then sufficient to convert various o-aminophenol derivatives into o-iminoquinone heterodienes which were trapped in situ by different enamine dienophiles leading to the expected 1,4-benzoxazine derivatives under mild conditions. The possibility of introducing variations in both cycloaddition partners led to highly substituted 1,4-benzoxazine cycloadducts with up to five elements of diversity. Among these compounds, a 3,3-diphenyl-substituted-1,4-benzoxazine derivative was identified as an effective neuroprotective agent in newborn mice, suggesting that it could be a potential candidate for the treatment and prevention of cerebral palsy. In the second part of the thesis, the Cu(II)/1ox cooperative system has been successfully used for the catalytic oxidative coupling of a diverse range of activated and non-activated primary amines with o-amino-anilines under ambient air leading to benzimidazoles of biological interest through multistep oxidation and nucleophilic addition reactions. Through the variation of both solvent and coupling partners, MeOH proved to be the best solvent for this transformation because it provided the ideal balance of 1ox solvation and reaction rate, except when reactive N-alkyl o-aminoanilines were used as in situ imine traps, due to the concomitant formation of a benzimidazole byproduct originated from MeOH itself. (...)

L'activation de molécules inertes telles que les alcanes constitue l'un des défis les plus difficiles en catalyse, du fait de la grande stabilité de la liaison C-H. Pour répondre aux principes de la chimie verte, les méthodes de fonctionnalisation doivent respecter un certain nombre d'exigences, telles que l'utilisation de solvants et de réactifs non toxiques, la réduction des apports énergétiques, en association avec une activité élevée. Afin de satisfaire ces conditions, nous nous sommes dirigés vers l'utilisation d'un système enzymatique. En effet, les liaisons C-H non activées peuvent être fonctionnalisées en conditions douces par des monooxygénases, telles que les cytochromes P450, mais leur activité est relativement faible. Dans le but de disposer de cytochromes P450 plus actifs sur les alcanes, nous décrivons la fusion entre un membre de la famille des CYP153 et un partenaire donneur d'électrons. Cette protéine de fusion a été caractérisée, et ses propriétés catalytiques étudiées. Nous avons montré que la fusion augmente de manière considérable l'activité alcane hydroxylase. Nous avons, dans un second temps, continué d'exploiter le fort potentiel de ce biocatalyseur en tentant de réduire le volume de son site actif par mutagénèse dirigée, en vue de l'hydroxylation des alcanes gazeux, notamment le méthane. Enfin, différentes modifications des conditions réactionnelles nous ont permis d'atteindre une activité non égalée pour l'hydroxylation terminale de l'octane
Activation of inert molecules such as alkanes is considered as one of the most difficult challenges in catalysis, due to the high stability of the C-H bond. To comply with the principles of green chemistry, functionalization methods must respect multiple requirements, such as the use of non-toxic solvents and reagents, in addition to reducing energy usage whilst maintaining maximal activity. To satisfy these conditions, we decided to focus on the use of an enzymatic system. Indeed, unactivated C-H bonds can be functionalized under mild conditions by monooxygenases, such as cytochrome P450s, but their activity is relatively limited. In order to have cytochrome P450s more active on alkanes, we describe the fusion between a member of the CYP153 family and an electron donor partner. This fusion protein has been characterized and its catalytic properties studied. We have shown that the fusion increases significantly the alkane hydroxylase activity. Our second step was to continue to exploit the potential of this biocatalyst by attempting to reduce the volume of its active site using site-directed mutagenesis for the hydroxylation of gaseous alkanes, including methane. Finally, various modifications of the reaction conditions allowed us to achieve the terminal hydroxylation of octane with a previously unequalled activity

Afin de faciliter la synthèse totale des principes actifs utilisés en industrie pharmaceutique ou agrochimique, les chimistes ont pour objectif de mettre au point de nouvelles méthodes générales, faciles à mettre en œuvre et éco-compatibles. D’après une étude réalisée en 2014, la pipéridine serait l’hétérocycle azoté le plus fréquent dans les médicaments approuvés par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA).Dans ce contexte, trois méthodes distinctes ont été développées au cours de cette thèse pour synthétiser des pipéridines fonctionnalisées. Une bibliothèque de pipéridines substituées par des groupes aromatiques et vinyliques a d’abord été efficacement obtenue par couplage croisé catalysé par un complexe de cobalt entre des 4- et 3 halogénopipéridines et des réactifs de Grignard. L’utilisation d’un sel de cobalt, moins cher que les complexes de palladium et moins toxique que les complexes de nickel, permet de limiter les réactions parasites de déshalogénation ou de β-H élimination. Une variété de 2 diénylpipéridines, motifs présents dans plusieurs alcaloïdes, a ensuite été préparée par cyclisation catalysée par un sel de fer, peu cher et peu toxique, à partir d’amino-alcools diallyliques. Pour finir, la mise au point de conditions permettant la monoarylation de pipéridines par activation de liaisons C(sp3)‒H catalysée par un complexe de ruthénium a été envisagée. Plus particulièrement, l’influence sur la réaction d’arylation des propriétés électroniques et stériques du groupement directeur présent sur l’azote de la pipéridine a été étudiée. Ces méthodes ont également été élargies à la synthèse d’autres cycles azotés
In order to facilitate the total synthesis of active molecules used in pharmaceutical or agrochemical industries, chemists try constantly to develop new, general, practical and sustainable methods. In 2014, a study revealed that piperidine was the most frequently present aza-heterocycle in medicines approved by the Food and Drug Administration (FDA). In this context, three different methods were developed during this Ph.D in order to synthesize functionalized piperidines. A wide variety of substituted piperidines was first efficiently obtained by a cobalt catalyzed cross-coupling reaction between 4- and 3-halogenopiperidines and Grignard reagents. Cobalt has appeared as a good alternative to the expensive palladium salts or the toxic nickel salts. Moreover, it can prevent side reactions such as dehydrohalogenation or β-H elimination. Next, 2-dienylpiperidines, present in a myriad of alkaloids, were prepared by iron catalyzed cyclization from diallylic amino-alcools. Finally, new conditions for the ruthenium catalyzed C(sp3)‒H monoarylation of piperidines were developed. The influence of the electronic and steric properties of the directing group attached to the nitrogen of the piperidine was fully studied. These methods were then applied to the synthesis of other azacycles

Dans la premiere partie de ce manuscrit, nous avons decrit la synthese de dihydroazaphenanthrenes fusionnes a des cyles dont la taille est superieure ou egale a sept chainons via une sequence domino unique n-arylation intramoleculaire/activation de liaison c-h/formation de liaison car-car. Cette sequence catalysee au palladium permet de realiser les seules reactions de n-arylations intramoleculaires permettant d’acceder a des cycles de ces tailles. Au cours de cette etude, nous avons montre que nos composes lineaires de depart, agissait comme des ligands pour le palladium et facilitait fortement la reaction. Nous avons egalement pu determiner l’ordre de formation des liaisons et de cette maniere, un mecanisme a pu etre propose. Cette methodologie a pu etre appliquee avec succes, a la synthese de 5,6-dihydro-8h-5,7a-diaza-cyclohepta[jk]phenanthrene-4,7-dione. Par la suite, nous avons mis au point une nouvelle sequence ugi-n-arylation intramoleculaire permettant de synthetiser efficacement des 1,4-benzodiazepine-2,5-diones. Cette nouvelle voie fait intervenir un catalyseur au cuivre, des precurseurs commerciaux ou facilement accessibles et des conditions reactionnelles relativement douces. Dans la seconde partie de ce manuscrit, nous avons decrit une nouvelle voie d’acces a des 5-aminooxazoles utilisant une reaction de type passerini modifiee a « deux composants ». Cette strategie, nous a permis de realiser, pour la premiere fois, une reaction de type passerini hautement diastereoselective. Enfin, par l’utilisation de la reaction d’hydrolyse des oxazoles, nous avons decrit une nouvelle methode permettant de former des dipeptides contenant un motif norstatine
In the first part of this manuscript we described dihydrozaphenanthrene fused macrocyclic ring synthesis using a unique domino sequence n-arylation/c-h activation/ c-c bond forming process. This sequence is catalyzed by palladium and is the unique way to rapidly acces to macrocyclic ring via n-arylation with good to excellent yield. During this study, we demonstrated that our substrate acted as ligand for the palladium and favorised the cyclisation. We also determined bond formation order and proved that c-n bond formation preceded c-c bond formation. And we have been able to isolate an intermediate palladium complex, which allowed us to propose a possible mechanism for this transformation. This methodology was successfully applied to 5,6-dihydro-8h-5,7a-diaza-cyclohepta[jk]phenanthrene-4,7-dione synthesis. Then, we demonstrated that copper could be a good catalyst to promote intramolecular n-arylation to produce 1,4-benzodiazepine-2,5-dione. In a second part, we described a new way to synthetize 5-aminooxazole using a passerini modified two component reaction between an aldehyde and an isocyanoacetamide. Those reactions could have been diastereoselectively controlled and applied to rapid synthesis of dipeptide containing norstatine motif

Le chapitre 1 présente un résumé bibliographique des différentes façons de casser une liaison C-Hd'hydrocarbures, plus particulièrement du méthane, avec des complexes de métaux de transition tant de la gauche que de la droite du système périodique. Pour les métaux de transition de la gauche, notre attention a été principalement axée sur trois mécanismes: i) la métathèse de liaison sigma, ii) l’abstraction d’un hydrogène en position alpha couplée a l’addition-1,2 d’une liaison CH et iii) l’abstraction d’un hydrogène en position bêta couplée à l’addition-1,3 d’une liaison C-H.Le chapitre 2 aborde le problème de l'activation d'une liaison C-H du méthane par un complexe transitoire eta2-cyclopropène de niobium. Des études RMN à haute pression en solution, des études de marquage isotopiques ainsi que des analyses cinétiques sur l'échange dégénéré du méthane dans le complexe méthyle [TpMe2NbCH3(c-C3H5)(MeCCMe)] (1) sont décrits. L’activation stoechiométrique du méthane par le complexe mésitylène [TpMe2Nb(CH2-3,5-C6H3Me2)(c-C3H5)(MeCCMe)] (2) pour donner 1 est également réalisée. Les données montrent que ces réactions se déroulent via une abstraction intramoléculaire d'un hydrogène bêta du groupe cyclopropyle soit par un groupe méthyle soit par un groupe mésityle à partir du composé 1 ou 2, respectivement, ce qui donne l’intermédiaire réactif eta2-cyclopropène [TpMe2Nb(2-c-C3H4)(MeCCMe)] (A). Ceci est suivi par sa réaction inverse, l'addition-1,3 d’une liaison C-H du méthane pour donner le produit.Le chapitre 3 explore la réactivité du complexe 1 en vers des hétéroaromatiques, des hydrocarbures insaturés ainsi que le pentafluorobenzène et le ferrocène (FcH) via l’abstraction d’un hydrogène en position beta couplée à l’addition-1,3 d’une liaison C-H. Le compose 1 est en mesure d'activer de manière sélective la liaison C-H du furane, thiophène, 1-cyclopentène, phénylacétylène, pentafluorobenzène et ferrocène, donnant les produits correspondants [TpMe2NbX(c-C3H5)(MeCCMe)] (X = 2-C4H3O, 2-C4H3S, 1-C5H7, PhCC, C6F5, Fc) qui ont été isolés et caractérisés par spectroscopie RMN du 1H et 13C, des études électrochimiques ainsi que par des analyses de diffraction des rayons X
Chapter 1 reports a literature summary of the different ways of cleaving a hydrocarbon C-H bond, mostparticularly methane, with both early and late transition metal complexes. For early transition metals ourattention is focused on three mechanisms: i) the σ-bond metathesis, ii) the α-H abstraction/1,2-CH bond addition and iii) the β-H abstraction/1,3-CH bond addition.Chapter 2 challenges the problem of the activation of a CH bond of methane by a transient η2-cyclopropene complex of niobium. High pressure solution NMR, isotopic labelling studies and kinetic analyses of the degenerate exchange of methane in the methyl complex [TpMe2NbCH3(c-C3H5)(MeCCMe)] (1) are reported. Stoichiometric methane activation by the mesitylene complex [TpMe2Nb(CH2-3,5-C6H3Me2)(c-C3H5)(MeCCMe)] (2) giving 1 is also realized. Evidence is provided that these reactions proceed via an intramolecular abstraction of a β-H of the cyclopropyl group from either methane or mesitylene from 1 or 2, respectively, yielding the transient unsaturated η2-cyclopropene intermediate [TpMe2Nb(η2-c-C3H4)(MeCCMe)] (A). This is followed by itsmechanistic reverse 1,3-CH bond addition of methane yielding the product.Chapter 3 explores the reactivity of complex 1 towards heteroaromatics, unsaturated hydrocarbons, pentafluorobenzene and ferrocene (FcH) via the β-H abstraction/1,3-CH bond activation mechanism. Compound 1 is able to selectively activate the C-H bond of furan, thiophene, 1-cyclopentene, phenylacetylene, pentafluorobenzene and ferrocene, yielding the corresponding products [TpMe2NbX(c-C3H5)(MeCCMe)] (X = 2-C4H3O, 2-C4H3S, 1-C5H7, PhC≡C C6F5, Fc) which have been isolated and characterized by 1H, 13C NMR spectroscopy, electrochemical studies and X-ray diffraction analysis

Depuis le début des années 2000, les Oxydes de Phosphine Secondaire (OPS) connaissent un regain d'intérêt en catalyse comme préligands des métaux de transitions. Alors que de nombreux complexes organométalliques associés à des OPS ont été préparés, caractérisés et utilisés en catalyse homogène, les complexes correspondant du ruthénium sont plus rares.Nous nous sommes intéressés à la synthèse et la caractérisation de nouveaux complexes de ruthénium(II) comportant un (ou plusieurs) ligand acide phosphineux (AP) (forme tautomère d'un OPS) puis au rôle du ligand dans un cycle catalytique. Le traitement de différentes sources de ruthénium par des OPS a permis d'isoler des séries de complexes de ruthénium [Ru]/OPS (coordination par l'oxygène) et [Ru]/AP (coordination par le phosphore). L'activité catalytique de ces complexes bien définis a été étudiée dans des réactions d'activation de liaisons C-H et de cycloisomérisation à partir d'alcynes ou d'ynamides. Lors de ces études, il a été montré l'influence des paramètres stéréoélectroniques du ligand lié au ruthénium au cours du processus catalytique.En marge de ces travaux, dans la continuité de notre intérêt pour la réactivité des ynamides, nous avons développé une nouvelle réactivité des ynamides avec les 1,3-dicétones cycliques catalysée au ruthénium, à l'or ou au palladium pour la synthèse d'alpha-alcoxy-énamides
The past decade has witnessed a renewed interest for Secondary Phosphine Oxides (SPO) in catalysis as preligands of transition metals. While the coordination chemistry and catalytic activity of these species have been mainly studied with palladium and platinum, only few examples with ruthenium have been reported so far.We investigated the synthesis of new ruthenium(II) complexes associated to one or two phosphinous acid ligand (PA) (SPO tautomer) which were fully characterised. Then we were interested in the role played by the ligand during the catalytic cycle. The use of different ruthenium sources allowed us to isolate [Ru]/SPO complexes (oxygen coordinated) and [Ru]/PA complexes (phosphorous coordinated). We evaluated the catalytic activities of these well-defined complexes in C-H bond activation and cycloisomerisation from alkynes or ynamides. During the course of these studies, the influence of ligand stereoelectronic parameters in the catalytic process have been demonstrated.Moreover, in a side project, we explored a new reactivity of ynamides with cyclic 1,3-diketones catalysed by palladium, cationic gold or ruthenium complexes. This reactivity gives access to alpha-alkoxysubstituted enamides

La photochimie occupe une part de plus en plus importante en chimie organique, permettant d’obtenir dans des conditions douces un grand nombre de composés difficilement accessibles par les méthodes classiques. Au cours de ce travail, nous nous somme intéressé à différents aspects de la réactivité photochimique de dérivés de furanone. L’irradiation de furanones fonctionnalisées par le tétrahydropyrane et le glycose en présence de l’acétone comme sensibilisateur conduit par un mécanisme de transfert d’énergie à une réaction radicalaire intramoléculaire régiosélective où l’addition se fait en position α de la furanone. Une étape importante dans ce mécanisme est l’étape d’arrachement d’hydrogène. Une réaction d’épimérisation est mise en évidence au niveau du centre anomérique des composés β-anomères. Ce type de réaction photochimique permet d’accéder de façon contrôlé à des structures hautement fonctionnalisés (une famille de carbasucres). Nous avons réalisé une addition sélective en position α du composé carboxylé α,β-insaturé par un transfert mono-électronique via la formation d’un exciplexe ou d’une paire radicaux d’ions en contact. Le mécanisme de cette réaction est mis en évidence par un marquage au deutérium et la discussion de la régiosélectivité. Ce marquage nous a permis de découvrir l’origine de l’hydrogène additionné en position β de la furanone. Les structures accessibles par cette méthode peuvent avoir des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques bactéricides et diurétique
Photochemistry plays an increasing role in organic chemistry, as a powerful approach to obtain under mild conditions a large number of compounds inaccessible by conventional methods. During this work, we looked at different aspects of the photochemical reactivity of furanone derivatives. Irradiation of furanones functionalized by tetrahydropyran and glucose in the presence of acetone as sensitizer led by a mechanism of energy transfer to a regioselective intramolecular radical reaction where the addition occurs in α position of the furanone. An important step in this mechanism is the hydrogen abstraction. A reaction of epimerization was shown at the anomeric center of β-anomers molecules. This type of photochemical reaction can be controlled to prepare highly functionalized structures (a family of Carba-Sugars). We have carried out a selective addition at a α-position of α,β-unsaturated carbonyl compound by a single-electron transfer via the formation of an exciplex or radical ion pair in contact. The mechanism of this reaction was revealed by a deuterium-labeling and interpretation of the regioselectivity. The isotopic-labeling allowed us to discover the origin of hydrogen added in β position of a furanone. Structures accessible by this method may have anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and diuretic as well as bactericidal activities

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’hétérocycles arylés via l’activation de liaisons sp2 C-H d’hétéroaromatiques et à la synthèse d’alcènes arylés halo-substitués catalysée par le palladium. Les produits obtenus sont considérés comme des briques moléculaires, intéressantes pour les biochimistes, ainsi que pour la préparation de matériaux. Le système catalytique Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane permet l’accès direct à une grande variété de molécules arylées à partir d’hétéroarènes ou d’alcènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons mis au point une méthode permettant l’arylation directe en position β de sélénophènes à partir de sélénophènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons également montré que l’utilisation de chlorures de benzènesulfonyle (poly)halogénés permet de synthétiser par des réactions pallado-catalysées des hétéroarènes arylés, des stilbènes ou des cinnamates (poly)halo-substitués
In this thesis we have been interested in the synthesis of arylated heterocycles via the activation of sp2 C-H bonds of heteroaromatics and to the synthesis of halo-substituted arylated alkenes using palladium-catalysis. The products obtained are considered to be molecular bricks which are of interest to biochemists as well as to the preparation of materials. The catalyst system Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane allows the direct access to a wide variety of arylated molecules from heteroarenes or alkenes and benzenesulfonyl chlorides. We have developed a method for the direct β-arylation of selenophenes from selenophenes and benzenesulfonyl chlorides. We have also shown that the use of (poly)halogenated benzenesulfonyl chlorides makes it possible to synthesize, by Pd-catalyzed reactions, (poly)halo-substituted arylated heteroarenes, stilbenes or cinnamates

Ce travail de thèse a porté sur l'étude d'une nouvelle approche du traitement de la sélectivité des réactions d'arylation directe pallado-catalysées de la liaison C-H d'hétérocycles, avec un (hétéro)arène halogéné et sous l'assistance d'une base carbonatée. La stratégie étudiée repose sur l'évaluation préalable des modes de métallation catalytique prédominants et la modulation de leurs paramètres électroniques et stériques. Les séries oxazole-4-carboxylate d'éthyle et thiazole-4-carboxylate de tert-butyle ont été spécifiquement sélectionnées comme plate-formes d'étude pour une première validation de ce concept. Ainsi, le contrôle orthogonal des réactions d'arylation directe des positions C-2 et C-5, compétitives selon les deux modes de métallation catalytique assistés par une base, la métallation-déprotonation concertée (MDC) et la non-concertée (MDnC) a pu être réalisé. Dans un premier temps, le mode de MDC a été dirigé spécifiquement sur la position 5 privilégiée par le modèle théorique. Ensuite, la position C-2 a été ciblée par l'emploi de ligands encombrés en profitant de l'effet stérique externe exercé par la fonction ester sur la position C-5. Le nouveau modèle de réactivité a ensuite été mis à profit pour évaluer la caractère ortho-directeur d'amides secondaires et tertiaires, et de l'oxazoline, dans le processus de MDC. Dans un second temps, la compétition entre les modes de MDC et de MDnC a été étudiée. Les paramètres frontières d'intervention de ces deux modes de métallation catalytique ont été élucidés, notamment le caractère électrophile du catalyseur palladié qui est un paramètre déterminant pour l'intervention du mode de MDnC

Les méthodes de synthèse d'hétérocycles fonctionnalisés suscitent un vif intérêt de la part de l'industrie pharmaceutique et sont d'une grande importance pour la synthèse de produits naturels et le développement des nano-sciences. La chimie organométallique a révolutionné les approches de fonctionnalisation d'hétérocycles et actuellement le développement de méthodes alternatives aux couplages croisés basées sur la fonctionnalisation directe de la liaison C-H catalysées par un métal de transition, qui sont plus attractives en terme d'économie d'atomes et de chimioselectivité, est fortement étudié. Toutefois une réelle valorisation de ces techniques repose essentiellement sur un accroissement de la diversité et des techniques de contrôle du site de la substitution. Ce travail s'inscrit dans ce programme de développement en série oxazolique dont l'une des principales difficultés réside dans la compétitivité des positions 2 et 5 du noyau oxazole. Le projet a été centré en particulier sur l'étude de la fonctionnalisation directe régiosélective de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle qui a été sélectionné en raison de sa haute valeur ajoutée en synthèse totale, la modularité chimique apportée par la fonction ester et une plus grande discrimination électronique et environnementale des positions 2 et 5 par rapport à l'oxazole nu. La première partie du travail a été axée sur l'établissement d'un nouveau procédé d'hétéroarylation pallado-catalysé régiosélectif en position 2 de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle avec une large gamme d'(hétéro)aromatiques iodés, bromés et chlorés, basé sur l'emploi spécifique de deux ligands, le Cy-JohnPhos et la tri-o-tolylphosphine dans deux solvants, le dioxane et le toluène. Dans le cadre d'une collaboration avec le Dr Doucet de l'Université de Rennes portant sur le développement de systèmes catalytiques plus "éco-compatibles", une étude préliminaire de remplacement du toluène par le diéthylcarbonate a également été réalisée avec succès. Une procédure étendue de vinylation, de benzylation et de méthylation directes régiosélectives en position 2 de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle a également été développée. Les méthodologies de fonctionnalisation directes de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle ont ensuite été mises à profit pour accéder aux oxazoles 2-mono- et 2,5-difonctionnalisés. Trois nouvelles synthèses totales de la balsoxine, de la texaline et de l'annulonine ont ainsi pu être proposées. De plus, dans le contexte actuel du développement de nouveaux fluorophores pour la chimie de détection, un panel d'analogues DPO-4-carboxylates et POPOP-4-dicarboxylates a été obtenu. Trois analogues possédant un déplacement de Stokes amélioré tout en conservant un très bon rendement quantique ont été identifiés. La dernière partie de ce travail a été consacrée à un examen détaillé de trois paramètres du processus d'arylation directe pallado-catalysé de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle, la demande électronique, la force basique mesurée par incorporation de deuterium, et l'influence de la base sur la réussite du couplage. Il a permis de dégager deux modes d'activation principaux, la déprotonation/métallation ortho-dirigée (ODM) et la métallation/déprotonation concertée (CMD), dont le site d'action dépend essentiellement de la nature du solvant.

L'oxydation de substrats aromatiques comportant une chaine alkyle a l'aide de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone en presence d'acide hydrazoique ou d'azide de trimethylsilyle conduit a la formation chimio et regioselective d'azides benzyliques. Cette reaction, correspondant a une substitution nucleophile oxydante s#n#o#x, donne acces aux benzylamines par une reduction aisee de ces azides. L'utilisation de cyanure de trimethylsilyle comme agent nucleophile, dans ce type de reaction, ouvre une voie d'acces a des nitriles par fonctionnalisation directe du carbone de la chaine alkyle en position benzylique. L'application de cette methode a des composes 19-nor-steroides (strogenes) permet la creation regio et stereoselective: soit d'une liaison c-n en position 9 (e. D. :80%) ou 12; soit d'une liaison c-cn en position 9 ou 12. La determination des structures des steroides obtenus et l'etude des effets de solvant permettent de proposer un mecanisme reactionnel pour ces reactions. Finalement la reduction des fonctions introduites sur ces structures conduit aux amino et methylamino-19-nor-steroides susceptibles de presenter un interet pharmacologique

La mise au point de nouvelles méthodes de synthèse flexibles, robustes et polyvalentes pour la formation régiosélective de liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome représente un défi perpétuel en chimie organique. Dans le cadre de nos travaux, nous avons développé des protocoles efficaces et faciles à mettre en œuvre portant sur l’activation de liaisons C-O catalysée par le nickel et la sulfénylation de liaisons C-H sans métal. Nous avons démontré que l’utilisation d’un système catalytique simple à base d’acétate de nickel(II) et d’oxyde de triphénylphosphine dans des conditions douces (40 °C) permettait de réaliser le couplage croisé entre un éther d’énol méthylique et un réactif de Grignard via l’insertion du Ni dans la liaison C OMe. Une réaction de sulfénylation électrophile de composés (hétéro)aromatiques a également été développée. L’emploi de N-thiosuccinimides comme partenaires soufrés, en présence d’acide trifluoroacétique, nous a permis de réaliser avec une très bonne régiosélectivité la sulfénylation d’aromatiques électro-enrichis. Cette méthode a également été appliquée à des indoles non protégés afin d’accéder à des 2-thioindoles fonctionnalisés
The development of new flexible synthetic methods for the regioselective formation of carbon carbon or carbon-heteroatom represents an ongoing challenge in organic chemistry. The work presented in this manuscript concerns the development of efficient and easy to implement protocols on nickel-catalyzed C-O bond activation and metal-free C-H sulfenylation.It was demonstrated that the use of a single catalytic system based on nickel(II) acetate and triphenylphosphine oxide under mild conditions (40 ° C) could perform the cross-coupling between an alkenyl methyl ether and a Grignard reagent via the insertion of the Ni catalyst into the C-OMe bond. An electrophilic sulfenylation reaction of (hetero)aromatics has also been developed. The use of N thiosuccinimides as sulfenylating partners, in the presence of trifluoroacetic acid, allowed us to achieve with a very good regioselectivity the sulfenylation of electron-rich aromatics. This method was also applied to unprotected indoles in order to access functionalized 2 thioindoles

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. Une stratégie efficace consiste en l'utilisation d'un métal de transition. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, vise à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire, permettant la synthèse de benzocyclobutènes par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H de groupements méthyles benzyliques, à des composés non aromatiques. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions de la réaction d'activation C(sp3)-H, dans le but d'induire la formation du cyclobutène ou du cyclobutane désiré. Le processus n'est pas sélectif et de nombreux produits secondaires sont obtenus par des réactions péricyliques ou par des réarrangements suite à l'ouverture du palladacycle intermédiaire. Dans un deuxième temps, nos travaux ont permis de mettre à jour une nouvelle réaction de fonctionnalisation C(sp3)-H, catalysée par le palladium permettant l'arylation d'esters en position β par un mécanisme original. Les investigations portent sur l'optimisation complète de cette réaction, la compréhension du mécanisme et le développement d'une version énantiosélective prometteuse. Le mécanisme de cette réaction, confirmé par des calculs DFT réalisés en collaboration avec C. Kefalidis et E. Clot, se rapproche formellement de celui observé en α-arylation, puisqu'il repose sur la formation d'un énolate de palladium. La stratégie mise au point permet le couplage, dans des conditions douces, d'esters simples et commerciaux avec des halogénures d'aryles contenant un groupement électronégatif en position ortho, donnant ainsi accès à des intermédiaires de synthèse intéressants tels qu'un analogue de la phénylalanine ou des composés fluorés.

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. La catalyse par un métal de transition comme le palladium représente une solution particulièrement efficace à ce problème. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, a visé à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire pour la synthèse de carbocycles et d'hétérocycles à cinq chaînons par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H à partir de chlorures d'aryles. Ces derniers sont en effet plus disponibles et moins onéreux que les bromures d'aryle correspondants. Des études d'optimisation ont été effectuées pour la mise au point d'une réaction diastéréosélective et régiosélective. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions optimales de la réaction d'activation C(sp3)-H, et ont conduit à une grande diversité de cycles à cinq chaînons fusionnés. Dans un deuxième temps, nos travaux ont consisté à étendre l'activation C(sp3)-H pallado-catalysée à des précurseurs non aromatiques cycliques ou acycliques. Pour des raisons d'accessibilité, nos études se sont alors portées sur la préparation de bromures vinyliques azotés pouvant conduire après activation C-H à des motifs hexahydroindoles ou pyrrolidines. De nouvelles conditions d'activation CH ont alors été trouvées pour cette famille de substrats, et ont conduit aux hétérocycles cibles de manière diastéréosélective et régiosélective. Après extension de la réaction à divers précurseurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'un intermédiaire poly-fonctionnalisé permettant d'accéder aux aéruginosines, famille de produits naturels bioactifs.

A ce jour, l’un des défis dans le développement des couplages directs catalytiques de type [C-H / C-CO2H] et [C-H / C-H] est de fonctionnaliser des briques moléculaires à haute valeur ajoutée synthétique possédant un haut potentiel d’aménagement dans le but d’accroître la diversité structurelle et fonctionnelle. Les éthers d’énols font partis de cette classe de motif structuraux ; cependant un déficit de méthodes de fonctionnalisation économiques en termes d’étapes, faciles à mettre en oeuvre et permettant de contrôler la régiosélectivité (α/β) et la stéréochimie (E/Z) de ces derniers est clairement observé. Ce travail de thèse s’inscrit dans ce contexte et a pour objectif de développer de nouvelles méthodes d’(hétéro)arylations régio- et stéréosélectives des α-carboxyvinyl éthers par couplages directs déshydrogénants [C-H / C-H] et décarboxylants [C-H / C-CO2H] impliquant deux partenaires de couplage inédits, les acides α-alkoxycinnamiques et les α-étheroxyacrylates d’éthyle. Ainsi, un premier chapitre a porté sur le développement d’une première méthodologie de préparation d’éthers d’énol gem-hétéroarylés basée sur l’engagement d’acides cinnamiques α-alkoxylés dans le couplage direct de type [C–CO2H / C–H] sous catalyse coopérative Pd(0) / Cu(I). Cette méthodologie a ensuite permis d’accéder aux 2-cétohétéroarènes α-énolisables après modulation de la fonction éther d’énol, et ces derniers ont ensuite été valorisés pour conduire aux systèmes 2,4’-bis-azoliques présents dans les polypeptides naturels. Les deux autres chapitres, deux et trois, ont été consacrés à l’étude de la fonctionnalisation de la position β d’éthers d’énol par couplages direct régio- et stéréosélectif pallado-catalysés des α-étheroxyacrylates d’éthyle selon deux stratégies : (1) Le couplage de Heck oxydatif décarboxylants de Myers de type [C-H / C-CO2H] avec les dérivés d’acides benzoïques et (2) le couplage oxydatif de Fujiwara-Moritani de type [C-H / C-H]
To date, one of the challenges in the development of catalytic direct couplings of [CH / C-CO2H] and [CH / CH] type is the functionalization of molecules, with high synthetic value, having a high potential of development in the goal of increasing structural and functional diversity. Enol ethers are part of this class of structural motifs; however, till now, no economical and selective functionalization method have been developed. In this context, the aim of this work was to develop a selective (hetero)arylation strategy of α-carboxyvinyl ether by direct dehydrogenative CH/ CH or decarboxylative C-H / C-CO2H cross coupling using α-alkoxy cinnamics acid and α-etheroxyacrylates as coupling partners. The first chapter has been focused on the development of the first methodology for the preparation of gem-heteroaryl enol ethers based on the engagement of α-alkoxylated cinnamic acids in the direct coupling of [C-CO2H / C-H] type under cooperative Pd(0) / Cu(I) catalysis. This methodology gave access to the α-enolizable 2-ketoheteroarenes after modulation of the enol ether function, and these were then valorized to give the 2,4'-bis-azole systems that are present in the natural polypeptides. The second and third chapters have focused on the study of β-functionalization of enol ethers by direct and selective Pd-catalyzed coupling of ethyl α-etheroxyacrylates according to two strategies: (1) Myers’s type decarboxylative Heck coupling [C-H / C-CO2H] with benzoic acid derivative and (2) Fujiwara-Moritani’s type [C-H / C-H] oxidative coupling

Durant ma thèse, j'ai recherché les conditions pour l'activation / fonctionnalisation de liaisons C-H pour la construction de bi(hétéro)aryles tolérant des groupement fonctionnels réactifs tels que des silyles, des alcènes, des esters ou encore des amides. Par rapport aux protocoles de couplage classiques tels que les réactions de Suzuki, Stille ou Negishi, la fonctionalisation de liaisons C-H fournit des procédures moins coûteuses et plus écologiques si elle tolère des groupements utiles en synthèse. D'abord, nous avons observé que les thiophènes substitués par des silyles en C2 peuvent être arylés avec des bromures d'aryle sans désilylation en présence du précatalyseur Pd(OAc)2/dppb. Les produits de couplage sont obtenus avec de bons rendements et avec inhibition de la réaction de désilylation. Ensuite, nous avons démontré que le système Pd(OAc)2/KOAc sans ligand phosphine, favorise l'arylation directe des hétéroaromatiques et inhibe la réaction de type Heck avec des thiophenes substitués par des alcènes substituées sur les carbones 2 ou 3. Ensuite, nous avons démontré que les fonctions esters sur les hétéroaromatiques peuvent être avantageusement utilisées comme groupements protecteurs, permettant l'arylation directe d'hétéroaromatiques sur le carbone C5. Enfin, l'heteroarylation directe de 2- ou 4-bromobenzamides avec des hétéroarènes catalysée au palladium a été étudiée. En présence de KOAc comme base, aucune formation de liaisons C-C ou C-N par couplage de deux bromobenzamides n'a été observée
During my thesis, I focused on condition for the activation / functionalisation of C-H bonds for the construction of biaryl derivatives tolerant to the reactive functional groups such as silyl, alkenes, esters or amides. Compared to classic cross-coupling protocols (Suzuki, Stille or Negishi), C-H bond functionalisation provides a costly effective and environmentally attractive procedures. At first, we observed that the silyl-substituted thiophenes can be directly arylated with aryl bromides without desilylation, using the simple Pd(OAc)2/dppb precatalyst for both conversion and desilylation inhibition. Then, we have demonstrated that the Pd(OAc)2/KOAc catalyst system without phosphine ligand, even using as few as 0.1 mol% of Pd catalyst, promotes the direct arylation of heteroaromatics and inhibits the Heck type reaction with 1,2-disubstituted alkenes. In addition, we demonstrated that easily accessible esters on heteroaromatics can be advantageously employed as blocking groups in the course of the direct arylation of several heteroaromatic derivatives. Finally, the palladium-catalyzed direct heteroarylation of 2- or 4-bromobenzamide with heteroarenes was studied. In the presence of KOAc as the base, no formation of C-N or C-C bonds by coupling of two bromobenzamide was observed

Le développement de méthodes de synthèse faisant intervenir la fonctionnalisation de liaisons C–H a permis, au cours des dernières années, la mise au point de nouvelles voies d’accès efficaces à des hétérocycles. Bien que de nombreux progrès aient été réalisés pour l’activation de liaisons C–H aromatiques en présence de complexes de métaux de transition, le champ d’application des méthodes impliquant l’activation de liaisons C–H vinyliques a été beaucoup moins illustré. C’est dans ce contexte que s’inscrivent les travaux réalisés au cours de la thèse qui portent sur la mise au point d’hétéro-annélations (4+2) impliquant l’activation de liaisons C(sp2)–H vinyliques de dérivés de l’acide cyclobutène-1-carboxylique. Cette stratégie a permis d’accéder, en présence de partenaires acétyléniques et de complexes de rhodium(III), à des cyclobuta[c]pyrones et -pyridones diversement substituées. Ces derniers composés peuvent être transformés en cyclobuta[c]pyridines, qui constituent des précurseurs d’orthoquinodiméthanes par ouverture du cycle à quatre chaînons, et peuvent être utilisés pour accéder à des composés polycycliques grâce à des réactions de Diels-Alder. De manière analogue, des dérivés de l’acide 3-sulfolène-3-carboxylique ont aussi été impliqués dans des hétéro-annélations (4+2) avec des alcynes, catalysées par les complexes de rhodium(III), pour synthétiser des pyrones, pyridones et des pyridines sulfoléniques. Ces derniers hétérocycles constituent d’autres précurseurs possibles d’ortho-quinodiméthanes par élimination chélotrope de dioxyde de soufre
In recent years, the development of synthetic methods relying on C–H bond functionalization has expandedthe reaction toolbox for the construction of heterocycles. Although considerable progress has been made in the fieldof aromatic C–H bond activation in the presence of transition metal complexes, the substrate scope of methods relyingon the activation of vinylic C(sp2)−H bonds has been much less investigated. In this context, the work carried out duringthis PhD thesis has been devoted to the development of (4+2) heteroannulation reactions relying on the activation ofvinylic C(sp2)−H bonds in cyclobuten-1-ylcarboxylic acid derivatives. In the presence of acetylenic partners andrhodium(III) complexes, this strategy has allowed access to diversely substituted cyclobuta[c]pyrones and -pyridones.These latter compounds can be transformed into cyclobuta[c]pyridines which are precursors of orthoquinodimethanes, by opening of the four-membered ring, that can be involved in the synthesis of polycyclic compounds thanks to Diels-Alder reactions. Accordingly to a similar approach, 3-sulfolene-3-carboxylic acid derivatives were also involved in rhodium-catalyzed (4+2) heteroannulations with alkynes to access sulfolenyl pyrones, pyridones and pyridines. These latter heterocycles are also ortho-quinodimethanes precursors by cheletropic elimination ofsulfur dioxide

Ce travail s'inscrit dans le cadre d'une chimie plus respectueuse de l'environnement et s'articule autour de trois principes de la chimie verte : la catalyse, l'utilisation de solvants plus sécuritaires et la prévention des déchets. Des nanoparticules de palladium stabilisées par un sel d'ammonium ont été utilisées comme catalyseur recyclable pour l'hydrogénation chimiosélective d'alcènes et l'hydrogénolyse sélective d'époxydes benzyliques dans l'eau. Le mécanisme de l'alkoxyhydroxylation de l'allylphénol en milieu aqueux a ensuite été étudié, ainsi les différentes étapes de cette réaction domino ont été proposées. La fonctionnalisation directe de liaisons C-H a été étudiée à travers le couplage de liaisons C-C et C-O. Le couplage de l'allylbenzene et du 2-méthylfurane via l'activation de liaison C-H a révélé une compétition entre la formation de difurylalcanes et de furylalcènes. La synthèse de difurylalcanes a été développée à partir de différents alcènes et l'étude du mécanisme a permis de proposer un cycle catalytique dont quatre des intermédiaires clés ont pu être déterminés en analyse ESI-MS. Enfin une étude préliminaire de l'oxydation allylique d'alcènes terminaux a été réalisée
The work is focused on sustainable chemistry, following three principles of green chemistry: catalysis, safe solvents and prevention of wastes. Recyclable palladium nanoparticles,stabilized by ammonium salts, have been used for the chemoselective hydrogenation of alkenes and the hydrogenolysis of benzylic epoxides in water. The mechanism of alkoxyhydroxylation of allylphenols in aqueous medium has been studied and the different steps of this domino reaction have been proposed. The study of coupling of allylbenzene and 2-methylfuran through C-H activation has shown a competition between the formation of difurylalkanes and furylakenes. The synthesis of difurylalkanes has been developped with various alkenes and the mechanism study has led to propose a catalytic cycle, from which four intermediates have been determined by ESI-MS anaysis. Finally, a preliminary study of allylic oxidation of terminal alkenes has been performed

Dans cette thèse, nous avons démontré que le complexe Ru(CO₂R)₂(p-cymene) généré in situ à partir de [RuCl₂(p-cymene)]₂ et de KCO₂R était un excellent catalyseur pour l'ortho-fonctionnalisation de liaisons C-H d'arenes contenant un hétérocycle pyridine, oxazoline ou pyrazole. Ces réactions se font à partir de dérivés chlorés généralement peu réactifs et en présence de K₂CO₃ comme base. Les réactions ont été effectuées dans le dimethyl carbonate (DEC) ou dans l'eau comme solvants au lieu de la N-methylpyrrolidone (NMP), le solvant de choix pour ce type de réactions. Il a ainsi été démontré que les catalyseurs sont plus actifs dans l'eau que dans la NMP. Nous avons également mis en évidence un nouveau catalyseur basé sur l'utilisation de [RuH(codyl)₂]BF₄/2KY(KY: KOAc, KOPiv, KPI) dans lequel Y favorise le cleavage initial de la liaison C-H. L'oléfination déshydrogénante de N-aryl pyrazoles par le styrène ou les alkyls acrylates catalysée par le complexe Ru(OAc)₂(p-cymene) en présence d'une quantité catalytique ou stœchiométrique de Cu(OAc)₂H₂O est aussi présentée. Cette réaction s'effectue à l'air et nécessite l'utilisation d'acide acétique comme solvant. Une nouvelle méthode de synthèse du produit d'homocouplage oxydant de la N-phenylpyrazole est également présentée
In this doctoral thesis, we have shown that Ru(CO₂R)₂(p-cymene) catalyst the insitu generated from [RuCl₂(p-cymene)]₂ and KCO₂R, acts as an excellent catalyst for ortho C-H bond functionalization of arenes containing an heterocycle (pyridine, oxazoline, pyrazole) with unactivated aryl chlorides in the presence of K₂CO₃ as a base. The reactions were performed in diethyl carbonate (DEC) or in water as a solvent instead of N-methylpyrrolidone (NMP), the solvent of choice used in most of ruthenium catalyzed C-H bond transformations. The activity of these catalysts is higher in water than in other organic solvents. We have also disclosed a new catalytic system based on [RuH(codyl)₂]BF₄/2KY(KY: KOAc, KOPiv, KPI) in which the ligand Y promotes the initial cleavage of C-H bonds and the efficiency of this catalytic system depends also on the nature of both substrates involved in the reaction. The directed dehydrogenative alkenylation of N-aryl pyrazoles by styrene and alkyl acrylates catalyzed by Ru(OAc)₂(p-cymene) in the presence of a catalytic or stoichiometric amount of Cu(OAc)₂ H₂O in air is also presented and it is demonstrated that the acetic acid solvent plays a key role. A new method to generate the oxidative homocoupling of N-phenylpyrazole is shown with the Ru(OAc)₂(p-cymene) catalyst

La chalcogenation des hydrocarbures satures a ete effectuee avec les systemes d'oxydation de type gif, utilisant des catalyseurs de fer non-heminique dans le melange pyridine-acide acetique, avec l'oxygene moleculaire associee a un reducteur de source metallique (fe:gif#i#i#&#i#i#izn:gif#i#v) ou electrochimique (cathode de carbone vitreux: g. O. ) ou avec le peroxyde d'hydrogene (goagg#i#i#&#i#i#i), en presence de reactifs chalcogenes organiques (diphenyl, dialkyl ou alkyl-phenyl) ou inorganiques du selenium et du soufre. Une grande difference de reactivite a ete notee entre les reactifs selenies et leurs homologues soufres. Les diphenyl et dialkyl diseleniures ont une reactivite comparable et conduisent a la formation selective d'ethers selenies (phenyl-alkyl ou dialkyl) avec de bons rendements (78-87%). Le diphenyl disulfure conduit a la formation competitive de thioethers (phenyl-alkyl) et des produits oxygenes (cetone, alcool) avec des rendements modestes. Les dialkyl disulfures, les thiols ainsi que les composes possedant du soufre active a caractere electrophile (rsso#3na, r#1sso#2r#2, r#2nsr), ne conduisent pas a la formation du thioether. L'emploi de reactifs mineraux du soufre (h#2s, na#2s, nahs, s#8) a conduit a la formation simultanee de composes polysoufres (rs#nr, n=2, 3, 4) et oxygenes, avec des rendements pouvant atteindre 62%/s et des efficacites electroniques de 15-25%. L'etude des differents parametres du systeme (concentration de l'acide, ajout d'acide picolinique, concentration du substrat) a permis de mettre au point des conditions de formation selective des produits polysoufres. Le mecanisme de formation des produits polysoufres, qui ne fait pas intervenir de radicaux libres ni de soufre moleculaire a l'etat singulet peut etre decrit par une etape de couplage de ligands alkyl et sulfhydryl ou disulfhydryl d'un intermediaire du fer commun aux produits soufres et oxygenes. L'etude en absorption x (exafs, xanes) a montre la structure polynucleaire du complexe de fer(iii) stable dans le melange reactionnel goagg#i#i, mais mononucleaire dans le melange goagg#i#i#i

La fonctionnalisation de liaisons C-H non-activées est un défi pour la chimie organique. Dans cette thèse, l'amination intramoléculaire, via l'insertion catalytique de nitrènes sur ces positions réputées inertes, a été effectuée sur des glycomimétiques de type C-glycoside. A l'inverse de leurs analogues 1- carbamoyloxyméthyle, cette réaction s'est montrée fortement stéréo-dépendante de la configuration du carbone pseudo-anomérique dans le cas des dérivés 1-sulfamoyloxyméthyle. L'insertion régiosélective en position pseudo-anomérique conduit à des composés spiraniques dont la fonction N,O-acétal peut être fonctionnalisée pour aboutir à des glycomimétiques originaux. Une étude sur des dérivés pipéridinique a permis d'évaluer l'influence de l'hétéroatome endocyclique sur la réaction d'insertion. L'amination intramoléculaire de ces dérivés nous a permis d'observer une régiosélectivité complètement différente de celle observée précédemment avec la formation inédite d'un cycle à sept membres. La combinaison d'effets stéréoélectroniques et conformationnels décisifs nous a permis de rationaliser ce résultat inattendu. Nous avons exploité ce résultat par la mise au point d'une stratégie de synthèse générale de 4-amino-imino-Cglycosides. En nous appuyant sur l'utilisation séquentielle du groupe 1-sulfamoyloxymethyle comme "bras moléculaire activateur", nous sommes parvenus à fonctionnaliser toutes les positions d'une pipéridine monosubstituée. La synthèse totale de divers iminosucres originaux a permis d'illustrer l'intérêt de cette stratégie et ouvre ainsi l'accès à la découverte de nouveaux composés d'intérêt thérapeutique.

Les travaux présentés ici s'inscrivent dans le cadre de l'activation de la liaison s-B-H par des complexes de ruthénium. Ils concernent l'étude du mode de coordination de composés boranes bifonctionnels de type L~BHR, au sein desquels L est une base de Lewis et R, un substituant sur l'atome de bore. Ces travaux ont pour objectif de montrer que le mode de coordination de ces composés est directement influencé par la base de Lewis utilisée ainsi que par la nature de l'espaceur présent entre la base de Lewis et le motif boré, en s'appuyant sur une étude préliminaire réalisée précédemment dans l'équipe. Dans cette optique, la famille des ligands phosphinoboranes de type P~BH(NiPr2) a été étendue et plusieurs espaceurs ont été considérés. La réactivité des composés à espaceur phénylméthylène, méthylphénylène et naphtylène vis-à-vis du précurseur [RuH2(. 2-H2)2(PCy3)2] a été étudiée en détail. Un quatrième composé de type phosphinoborane ne comportant pas d'espaceur et dans lequel les atomes de phosphore et de bore sont directement connectés a aussi été synthétisé et son comportement vis-à-vis du ruthénium a pu être mis en évidence. L'étude "miroir" des ligands phosphinoboranes à espaceur phénylméthylène et méthylphénylène démontre qu'une simple inversion des groupements fonctionnels phosphino et boryle au sein du ligand mène à un mode de coordination de ce dernier complètement différent. Dans un second temps, l'influence de la base de Lewis sur le mode de coordination du ligand a été mise en évidence par deux approches synthétiques différentes grâce à la complexation de boranes soufrés de type S~BH(NiPr2). La combinaison de plusieurs techniques complémentaires telles que la résonance magnétique nucléaire multinoyaux et à température variable, la diffraction des rayons X ainsi que les calculs théoriques m'a ainsi permis de définir finement les interactions mises en jeu entre le ligand et le fragment métallique et de mettre en évidence des modes de coordination inédits
In line with the general problem of the activation of B-H s bonds, this work is directly related to the study of the coordination mode of potentially bidentate ligands L~BHR, in which L is a Lewis base and R, a boron substituent. Herein, we show that the nature of the spacer linking the Lewis base and the sp² hybridized boron atom and the nature of the Lewis base itself can have a dramatic impact on the coordination mode of the ligand to the ruthenium center. Thus, based on a preliminary study made by our group, the family of phosphinoborane compounds P~BH(NiPr2) have been extended and several spacers have been considered. The coordination of phenylmethylene, methylphenylene and naphtylene spacer containing ligands to [RuH2(. 2-H2)2(PCy3)2] has been meticulously studied as well as a fourth phosphinoborane ligand featuring no spacer between the phosphino and boryl functions. Considering phenylmethylene and methylphenylene ligands, which result from the swapping of the phosphino and boryl groups, new and original coordination modes have been evidenced. Furthermore, the influence of the Lewis base was evaluated by two different synthetic approaches thanks to the complexation of sulfidoboranes S~BH(NiPr2) to ruthenium. The combination of several techniques as nuclear magnetic resonance, X ray diffraction and theoretical calculation allowed us to clearly define the interactions between the ligand and the metal and to highlight new coordination modes

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse de photo-interrupteurs organiques [DAE, di(hétéro)arylethenes] via activation de liaisons sp² C-H d'hétéroaromatiques catalysées par le palladium. Le système catalytique pour l'arylation directe précédemment établi, Pd(OAc)₂/KOAc/DMAc, s'est montré adapté aux nouvelles transformations souhaitées. Cette méthode permet l'accès direct à une grande variété de molécules photo-commutable en peu d'étapes. En outre, concernant le développement de nouvelles procédures de fonctionnalisation de liaisons C-H d'hétéroaromatiques, nous avons constaté que le système catalytique Pd(CH₃CN)₂Cl2/Li₂CO₃/dioxane, pour le couplage de thiophènes avec des chlorures d'arylsulfonyle conduit à des thiophènes β-arylés. Ce nouveau système catalytique peut également être utilisé dans une réaction d'addition conjuguée, en utilisant des énones et des chlorures d'arylsulfonyle en tant que partenaires de couplage. Enfin, nous avons décrit la formation de 4-aryl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines via Heck/sp² C-H activation co-catalysée par PdCl₂/CuBr
During this thesis, we were interested in the synthesis of organic photo-switches [DAE, di(hetero)arylethenes] via palladium catalyzed sp2 C-H bond activation of heteroaromatics. The previously established catalysts system for direct arylation, Pd(OAc)₂/KOAc/DMA, was found to be suitable for the new desired transformations. This method allows the straightforward access to a wide variety of useful photo-switchable molecules in a few steps. Moreover, during the course of further developments of C-H bond functionalization of heteroaromatics, we found that a phosphine free catalytic system, Pd(CH₃CN)₂Cl2/Li ₂CO₃/dioxane, promotes the coupling of thiophenes and arylsulfonyl chlorides to afford unexpected β-arylated products. This new catalytic system can also be utilized in conjugate addition reaction by using enones and arylsulfonyl chlorides as coupling partners. Finally, we describe PdCl2/CuBr co-catalyzed formation of 4-aryl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines via cascade desulfitative Heck/sp² C-H activation sequence

Ces travaux de thèse traitent de l’activation/fonctionnalisation de liaisons C-H pour la formation de dérivés d’hétéroaryles. Nous nous sommes ainsi intéressés à la réactivité de dérivés du 4-formylpyrazole pour les couplages pallado-catalysés via l’activation de liaisons C-H. La fonction formyle en C4 permet de contrôler la régiosélectivité de l’arylation. Par la suite, nous avons étudié la réactivité de 2-bromofluorènes dans ces mêmes réactions de couplage. La troisième partie se focalise sur la synthèse d’aminothiophènes et de pyrrolyl-thiophènes. L’originalité de notre approche est l’utilisation de ces composés comme précurseur dans des réactions pallado-catalysés. Enfin, la dernière partie est consacré à la réactivité du 3-bromobenzothiophène dans des réactions pallado-catalysées sans clivage de la liaison C-Br en C3 du benzothiophène
This thesis work dealing with the activation / functionalization of CH bonds for the formation of derivatives of heteroaryl. We sum so interested in the reactivity of derivatives of 4-formylpyrazole for pallado-catalyzed via CH bond activation couplings. The formyl C4 is used to control the regioselectivity of the arylation. Subsequently, we investigated the reactivity of 2-bromofluorènes in these coupling reactions. The third part focuses on the synthesis of aminothiophenes and pyrrolyl-thiophene. The originality of our approach is the use of these compounds as a precursor in pallado-catalyzed reactions. Finally, the last part is devoted to the reactivity of 3-bromobenzothiophene in pallado-catalysed reactions without cleavage of the C-Br bond C3 benzothiophene

Des catalyseurs homogènes efficaces pour la déshydrogénation d’alcanes cycliques et [1] linéaires ont été développés depuis 1996. Ils sont basés sur l’utilisation d’un complexe de l’iridium coordiné par un ligand tridente bis(phosphine) {Ir­PCP} A ou bis(phosphinite) {Ir­POCOP} B (Schéma 1). Le but de ce travail était de synthétiser les analogues carbènes N­hétérocycliques (NHCs) de ces complexes (molécules cibles C, Schéma 1), de les caractériser et de les évaluer dans des réactions tests de déshydrogénation d’alcanes, réaction qui représente un enjeu scientifique et économique important. Les carbènes N­hétérocycliques ont été choisis pour leurs caractéristiques électroniques particulières. En effet, ce sont des ligands à caractère fortement σ­donneur capables de [2] stabiliser les ions métalliques de façon plus importante que les trialkylphosphines. Ainsi, [3]l’énergie de dissociation de la liaison NHC­métal est particulièrement élevée. Ces propriétés sont très importantes pour la catalyse : la présence de ligands NHCs dans la sphère de coordination d’un métal permet d’augmenter la densité électronique sur ce métal. Ceci peut faciliter le processus d’addition oxydante qui est une étape clé dans de nombreux systèmes catalytiques et notamment dans la fonctionnalisation d’alcanes. La liaison carbène­métal est forte ce qui permet d’éviter des problèmes liés à la perte de ligands pendant la catalyse. Dans le cas des complexes de type {Ir­PCP} et {Ir­POCOP} le ligand se comporte comme une pince vis­à­vis du métal. Les ligands « pince » sont des ligands chélatants rigides qui sont connus pour stabiliser fortement les ions métalliques. Les complexes résultants sont thermostables ce qui permet leur utilisation sans dégradation à des températures élevées (200 à 250°C pour les complexes « pince » {Ir­PCP} par exemple). Les complexes métalliques qui contiennent des ligands plans, rigides et tridentes incorporant au moins un motif NHC ont été intensivement étudiés durant les dix dernières années et possèdent des propriétés catalytiques uniques. Pourtant, au début du projet, aucun complexe de l’iridium de ce type n’avait été reporté. Le travail réalisé a permis de développer une voie de synthèse de nouveaux complexes dicarbènes N­hétérocycliques « pince » et hydrure de l’iridium(III) (Schéma 2, molécules 1­2). Hollis et al avaient reporté la synthèse du dimère à pont iode 3 (Schéma 2) en 2 étapes avec un rendement < 50%. Notre procédure est plus générale et permet d’obtenir les complexes attendus 1­2 en une seule étape depuis les sels de bis(imidazolium) correspondants avec un rendement d’environ 70%. Les analogues diiodures 4­6 ont été également isolés mais avec des rendements d’environ 30% (Schéma 2). Les conditions opératoires permettant de préparer les complexes 1­2 et 4­6 ont été étudiées de façon précise. Plusieurs paramètres [la nature du précurseur bis(imidazolium), la nature et la quantité de base, la température, la présence de KI et le temps de réaction] influencent fortement la quantité et la nature des complexes obtenus. Des intermédiaires réactionnels dans la synthèse des complexes « pince » 1­2 ont été isolés et un mécanisme réactionnel décrivant leur formation a été proposé. Le dicarbène libre 7, remarquablement stable à température ambiante, a été préparé et sa réactivité avec l’iridium a permis d’obtenir des complexes mononucléaires et dinucléaires dans lequel le ligand est pontant et non pas chélatant ou « pince » comme attendu a priori (Schéma 3). Le complexe hétérodinucléaire Ir(I)­Rh(I) 8, qui constitue un exemple rare de complexe bimétallique porteur d’un ligand NHC, a été synthétisé en deux étapes depuis 7. La structure inattendue du complexe 9 révèle une topologie particulière en figure­de­huit,qui permet de remettre en cause des structures chélates proposées dans la littérature pour des complexes analogues (Schéma 3). L’influence de la nature de la base sur la synthèse de complexes NHC a été peu mentionnée dans la littérature. Nous avons montré que la formation de complexes mononucléaires et dinucléaires Ir­NHC était plus rapide lorsque Cs2CO3 était utilisée à la place de NEt3 et donnait des rendements plus élevés pour un temps de réaction donné. Pour la synthèse du complexe 9, le choix de la base est encore plus crucial, puisque le complexe n’est formé que lorsque Cs2CO3 est utilisé. Deux chemins réactionnels sont concevables pour la formation de la liaison Ir­NHC dans ces complexes : soit un processus combiné d’addition oxydante de la liaison C(2)­H de l’imidazolium sur le précurseur d’iridium suivi de l’élimination réductrice de HX assistée par la base soit formation du carbène libre et coordination in situ sur le centre d’Ir(I). Dans ce dernier cas, la basicité intrinsèque de Cs2CO3 est supérieure à celle de la NEt3 et représente un avantage pour engendrer le carbène libre. Autre avantage, la protonation du carbène libre par l’acide conjugué de Cs2CO3 est moins facile que la réaction entre le carbène libre et [HNEt3]+X. Comme mentionné plus haut, nous avons envisagé une application des nouveaux complexes « pince » de l’iridium synthétisés comme catalyseurs pour des réactions de fonctionnalisation d’alcanes. Dans un premier temps, nous avons calibré nos conditions opératoires à l’aide d’un précurseur de référence {Ir­POCOP}. Nous avons ensuite testé les complexes 1­2 et 4­6, dans différentes conditions, mais aucune activité significative n’a été observée pour le transfert déshydrogénant du cyclooctane en présence de tert­butyléthylène comme oléfine acceptrice. Plusieurs pistes ont été envisagées pour la mise au point d’un nouveau catalyseur actif pour des réactions de fonctionnalisation d’alcanes. Le travail actuel s’oriente vers la synthèse d’un complexe NHC « pince » de l’iridium(III) à 16 électrons (et non 18 électrons comme dans les complexes 1­2, 4­6). Deux stratégies sont en cours d’étude au laboratoire : (a) la synthèse d’un complexe D (Schéma 4) possédant un ligand mixte NHC/donneur P dans lequel les groupements sur le phosphore viendraient apporter l’encombrement nécessaire à la stabilisation d’un complexe à 16 électrons,(b) l’augmentation de l’encombrement stérique des NHC en jouant sur la nature des groupements (par exemple un motif adamantyl) portés par les azotes (E, Schéma 4). Enfin, les perspectives du travail réalisé incluent l’utilisation des complexes NHC d’iridium synthétisés comme catalyseurs dans d’autres réactions telles que l’hydrogénation d’alcènes trisubstitués,le transfert hydrogénantou l’oxydation d’alcoolsde type Oppenauer. Des modifications au niveau du ligand doivent permettre d’envisager une utilisation en catalyse assymétrique (hydrogénation, transfert hydrogénant ou hydrosilylation). Des complexes NHC de Rh (hydroformylation et hydroaminomethylation des alcènes) et de Cr (oligomérisation de l’éthylène) ont également trouvés des applications importantes
Highly active homogeneous catalysts for the dehydrogenation of linear and cyclic alkanes have been developed since 1996. These iridium complexes contained a tridentate bis(phosphine) [for {Ir­PCP}, A] or bis(phosphinite) ligand [for {Ir­POCOP}, B] (Scheme 1). The goal of this work was to synthesize and characterize N­heterocyclic carbenes (NHC) analogues of these complexes (target molecules C, Scheme 1) and to evaluate their activity in alkane dehydrogenation reactions. The transformation of alkanes into alkenes represents a very important reaction, both scientifically and economically. N­heterocyclic carbenes were chosen for their unique stereroelectronic properties. Indeed, NHCs are even better σ­donors than trialkylphosphines and can strongly stabilize metal ions. Thus, the dissociation energy of the M­NHC bond is particularly high. The features of NHC ligands are important for catalytic applications: the presence of NHC ligands in the coordination sphere of the metal increases the electron density around the metal center. This facilitates the oxidative addition process which is a key step in numerous catalytic systems and notably in the functionalization of alkanes. The fact that the M­NHC bond is strong limits the loss of ligand during the catalytic process. In {Ir­PCP} and {Ir­POCOP} complexes, the ligand acts as a « pincer » for the metal. Pincer ligands are rigid, chelating ligands which strongly stabilize metal ions. The resulting homogeneous complexes are thermostable and can be used at relatively high temperatures (200­ 250°C for {Ir­PCP} « pincer » complexes for example) without degradation. Metal complexes with pincer, planar and rigid ligands which incorporate at least one NHC functionality have been intensively studied during the last ten years and exhibit unique catalytic properties. However, at the beginning of this project, no NHC pincer complex of iridium was reported in the literature. We have developed a synthetic route towards new hydrido, N­heterocyclic dicarbene iridium(III) pincer complexes (Scheme 2, molecules 1­2). Hollis et al reported the preparation of the iodide­bridged dimer CNHCCCNHC iridium complex 3 (Scheme 2) in 2 steps with a yield inferior to 50%. Our method provides a more direct route and allows the synthesis of the expected complexes 1­2 in one step from the corresponding bis(imidazolium) salts in almost 70% yield. The diiodide analogues 4­6 were also isolated in almost 30% yield (Scheme 2). Experimental conditions used to prepare complexes 1­2 and 4­6 were thoroughly investigated. The influence of several parameters [nature of the bis(imidazolium) precursor, nature and amount of base, temperature, addition of KI and reaction time] on the course of the formation of NHC complexes and on the nature of the complexes was demonstrated. Reaction intermediates in the synthesis of pincer complexes were isolated and a possible mechanism for their formation was suggested. The NHC dicarbene ligand 7, remarkably stable at room temperature, was prepared and its reaction towards several iridium precursors yielded mono­and dinuclear iridium complexes in which the ligand acts as a bridge and no as a chelate or a pincer as might have been anticipated (Scheme 3). The heterodinuclear Ir(I)­Rh(I) complex 8, which constitutes a rare example of heterobimetallic complex with a NHC ligand, was synthesized in two steps from 7. The unprecedented and unexpected structure of 9, which possesses a remarkable figure­ of­eight topology,is useful in order to reconsider some chelate structures postulated in the literature for similar complexes (Scheme 3). Only a few comparative studies dealing with the influence of the nature of the weak base on the course of the formation of NHC complexes have been disclosed in the literature. We were able to demonstrate that higher yields of mono­and dinuclear NHC complexes were obtained, for a given reaction time, when Cs2CO3 was used in place of NEt3. For the synthesis of the dinuclear complexes 9, the choice of the base is even more critical, because products are formed only when Cs2CO3 is used. Two different pathways are conceivable for the formation of the Ir­NHC bond in our complexes: either a combined oxidative addition/HX base assisted elimination process or the formation of the free carbene and its in situ coordination to the Ir(I) center. In the latter case, the higher intrinsic basicity of Cs2CO3 compared to NEt3 would represent an advantage for the generation of a free carbene. Moreover, protonation of the free carbene by the conjugate acid of Cs2CO3 is less likely than the reaction between free carbene and [HNEt3]+X­. As mentioned above, we envisaged to use our iridium pincer complexes as catalysts for the functionalization of alkanes. Firstly, we calibrated our experimental conditions with a precursor of reference {Ir­POCOP}. Then, we tested 1­2 and 4­6, under different conditions, but no significant activity was observed for the transfer dehydrogenation of cyclooctane with tert­butylethylene as olefin acceptor. Several pathways were envisaged to obtain an active catalyst. We are focusing on the synthesis of CNHCCCNHC 16­electron iridium(III) pincer complexes (in contrast to 18­electron complexes 1­2 and 4­6). We are currently studying in the laboratory: (a) the preparation of a complex D (Scheme 4) containing a mixed­donor phosphorus NHC ligand in which the phosphorus substituents can provide the steric hindrance necessary to stabilize a 16­electron iridium(III) complex,(b) the increase of the steric hindrance of the NHC ligand by replacing, for example, the n­butyl group by adamantyl groups on the nitrogen of the imidazole rings (E, Scheme 4). Finally, the perspectives of this work include the use of our Ir­NHC complexes as catalysts for other reactions such as the hydrogenation of trisubstituted alkenes,transfer hydrogenationsor the Oppenauer­type oxidationof alcohols. Modifications of the ligand architecture can lead to envisage applications of our complexes in asymmetric catalysis (hydrogenation, transfer hydrogenation or hydrosilylation). Rh­NHC complexes (hydroformylation or hydroaminomethylation of alkenes) or Cr­NHC complexes (ethylene oligomerisation) can also find outstanding applications

Cette thèse a pour but de développer de nouveaux procédés catalytiques en combinant de réactifs de l’iode hypervalent avec des complexes de rhodium(II).Le premier chapitre concerne l’observation de l’époxyde comme produit secondaire inatendu dans les conditions de transfert de nitrène catalytique, et le développement d’une nouvelle méthode de préparation d’époxydes qui combine un réactif de l’iode hypervalent(III) et un complexe de dirhodium(II). Le second chapitre vise le développement d’une méthode d’amination C(sp³)–H benzylique intermoléculaire énantiosélective,en utilisant un nouveau complexe de rhodium chiral et un nouveau sulfamate benzylique et l’application de cette méthode à grande échelle et sur des produits complexes.Le dernier chapitre du manuscrit décrit une réaction d’amination régiosélective de liaisons C(sp³)–H non activées d’alcanes par catalyse au rhodium (II), en utilisant une quantité stoechiométrique d’alcanes comme substrats
This thesis describes the development of new catalytic processes by combining hypervalent iodine reagents with rhodium (II) complexes.The first chapter concerns the observation of the epoxide as a unexpected product under catalytic nitrene transfer conditions, and the development of a new method to promote the epoxidation of alkenes by combining a reagent of hypervalent iodine (III) and a complex of dirhodium (II).The second chapter is centered on the development of a general method forasymmetric intermolecular benzylic C(sp³)–H amination by combining a chiral rhodium (II) catalyst and a benzyl sulfamate, and the application of this method on large scale.The third part of this work show the development of a regioselective C(sp³)–H amination of unactivated alkane by rhodium (II) catalysis, using a stoichiometric amount of alkane as the substrate

Au cours de ce travail de thèse, nous avons sommes intéressés à l’activation/fonctionnalisation de liaisons C-H pour la formation de biaryles, qui peut se révéler être un outil intéressant d’un point de vue économique et écologique par rapport aux autres types de couplage tels que Suzuki, Stille ou Negishi. Nous avons tout d’abord montré qu’il était possible d’utiliser des triflates d’aryle riches en électrons pour fonctionnaliser des hétéroarènes. Le meilleur système catalytique semble être le Pd(OAc)₂/PPh₃ avec KOAc ou Cs₂CO₃ dans le DMF. Nous avons ensuite démontré qu'en utilisant de 0,1 à 0,001% molaire du précurseur Pd(OAc)₂, sans addition de ligand, il était possible d’effectuer une arylation intermoléculaire régiosélective en C5 des composés tels que les furanes, les thiophènes, les thiazoles, les pyrroles ou les imidazoles en présence de bromures d’aryle. Un large éventail de substituants électrodonneurs ou électroattracteurs, tels que les acétyles, benzoyles, nitro, nitriles, trifluorométhyles, fluoro, alkyles ou méthoxy sur le bromure d’aryle est toléré. De plus, nous avons également montré qu’il était possible d’utiliser des hétéroaromatiques portant des fonctions alcools ou amines sans qu’il soit nécessaire de les protéger. Enfin, nous avons démontré que des solvants à base de carbonates, qui sont considérés comme des solvants «verts», peuvent être utilisés pour l’arylation directe d’hétéroaromatiques. En présence de propylène carbonate ou carbonate de diéthyle et de 1% molaire de PdCl(C₃H₅)(dppb) comme précurseur catalytique, il est possible d’obtenir la 2-arylation du benzoxazole
During this thesis, we are interested in the activation/functionalisation of C-H bonds for the formation of biaryls, which would provide a cost effective and environmentally attractive procedure in comparison to other types of couplings such as Suzuki, Stille or Negishi. First, we demonstrated that it is possible to use electron-rich aryl triflates to functionalize heteroarenes. The best catalytic system seems to be Pd(OAc)₂/PPh₃ with KOAc orCs₂CO₃ in DMF. Then, we have demonstrated that by using as little as 0,1–0,001 mol% of Pd(OAc)2 as the catalyst precursor, without ligand, it was possible to perform a regioselective intermolecular 5-arylation of heteroaromatics such as furans, thiophenes, thiazoles, pyrroles or imidazoles in the presence of aryl bromides. A wide range of substituents, such as acetyl, benzoyl, nitro, nitrile, trifluoromethyl, fluoro, alkyl or methoxy on the aryl bromide are tolerated. In addition, we also showed that it was possible to use of heteroaromatics bearing unprotected amine or alcohol functions. Finally, we have demonstrated that carbonates, which are considered as "green" solvents, can be used for the direct arylation of heteroaromatics. In the presence of propylene carbonate or diethyl carbonate and 1 mol% of PdCl(C₃H₅)(dppb) as the catalyst precursor, it was possible to obtain the 2-arylation of benzoxazole