Dissertations / Theses: 'Libanais – Maladies – Aspect génétique'

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Adaimy, Lynn. "Identification du gène WNT10A responsable de la dysplasie odonto-onycho-dermique, forme rare de dysplasie ectodermique à transmission autosomique recessive." Versailles-St Quentin en Yvelines, 2008. http://www.theses.fr/2008VERS0003.

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Abstract:

La dysplasillodonto-onycho-dermique est une forme rare de dysplasie ectodermique à mode de. Transmission autosomique récessive, caractérisée par des cheveux fins, une oligodontie, une langue dépapillée, une dysplasie unguéale, une kératodermie et hyperhidrose palmo-plantaire et une hyperkératose. Nous avons étudié 3 familles libanaises musulmanes consanguines et nous localisé par la technique d'homozygotie par filiation, une zone candidate de 9 cM en 2q3S-q36. 2 entre les marqueurs rs168S3834 et D2S3S3 avec un LOD score multipoint de 5,7. Ensuite par une approche de gènes candidats, nous avons identifié une mutation non-sens c. 697G>T. (Glu233X) à "état homozygote au niveau de l'exon 3 du gène WNT10A chez tous les patients. Cette mutation aboutirait à une protéine tronquée de 232 aa au lieu de 417aa. Finalement, nous avons entamé des études fonctionnelles afin d'essayer de prouver l'implication de la voie de signalisation WnV /3 caténine dans cette maladie
Odonto-onycho-derma/ dysplasia is a rare autosomal recessive ectodermal dysplasia in which the presenting phenotype is dry hair, severe hypodontia, smooth depapillated tongue, onychodysplasia, keratoderma and hyperhidrosis of pa/ms and soles, and hyperkeratosis of the skin. Using a homozygosity mapping strategy, we assigned the disease locus to a 9 cMregion at chromosome 2q3S-q36. 2, located between markers rs168S3834 and D2S3S3 with a maximum multipoint LOD score of 5. 7, in 3 Lebanese consanguineous Muslim Shiite families. Using a candidate gene approach, we identify the same c. 697G> T (p. Glu233X) homozygous nonsense mutation in ail patients in exon 3 of the WNT10A gene. At the protein level, the mutation is predicted to result in a premature truncated protein of 232 aa instead of 417 aa. Finally we started functional studies to try to prove the implication of WnV/3 catenin pathway in this disease

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Kyndt, Florence. "Génétique des maladies cardiovasculaires dégénératives." Nantes, 2002. http://www.theses.fr/2002NANT02VS.

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Abstract:

Les troubles de conduction auriculo-ventriculaire progressifs, encore appelés la maladie de Lenègre, et les valvulopathies par dégénérescence myxoide ont été longtemps considérés comme des maladies d'étiologie indéterminée mais vraisemblablement liées au vieillissement. La découverte de formes familiales de ces maladies dégénératives laissait supposer que des facteurs génétiques étaient impliqués dans la physiopathologie de ces maladies. Grâce à la structure de recherche clinique sur les maladies cardiovasculaires du CHU de Nantes, nous avons pu entreprendre des analyses de liaison génétique à partir de grandes familles atteintes de ces maladies. L'analyse de deux familles dans lesquelles des troubles de conduction progressifs étaient transmis de façon autosomique dominante nous a permis de montrer que gène codant le canal sodique cardiaque SCN5A et qu'un deuxième gène localisé sur le chromosome 16 pouvaient être responsables de ces maladies. . .

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Maurer, Marie. "Caractérisation génétique et fonctionnelle d'affections canines, modèles de maladies neuromusculaires." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066483.

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Lambert, Marie-Hélène. "Étude d'associations génétiques entre FLG, les gènes de sa voie biologique ainsi que FLG2 et les maladies atopiques." Master's thesis, Université Laval, 2012. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26306.

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Abstract:

Le gène filaggrine (FLG) a beaucoup été étudié pour son implication au niveau de la dermatite atopique (DA) et de l’asthme. Le but de l’étude est d’effectuer une étude d’association entre FLG ainsi que le membre 2 de la famille filaggrine (FLG2) avec l’asthme, l’atopie et l’asthme allergique avec ou sans présence de DA dans quatre études d’asthme indépendantes. L’étude d’association a aussi été exécutée avec des gènes de la voie biologique de FLG ayant une fonction documentée au niveau de sa transcription. Une analyse combinée de quatre études d’asthme indépendantes a également été réalisée. Finalement, une étude d’interaction a été exécutée entre les polymorphismes des gènes de cette voie biologique. Les résultats montrent des associations significatives pour le gène POU classe 2 homeobox 3 (POU2F3) avec les différents phénotypes atopiques. Ces résultats suggèrent l’importance de considérer la voie biologique des gènes d’intérêt dans les études d’association en suite logique à l’approche par gène candidat. Cette approche peut conduire à la découverte de nouveaux gènes associés aux maladies atopiques ce qui aiderait à mieux définir la biologie moléculaire de ce trait.

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Loreau, Emilie. "Identification de gènes impliqués dans le développement des Lymphomes Cutanés Primitifs CD30+." Bordeaux 2, 2003. http://www.theses.fr/2003BOR21017.

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Abstract:

Le lymphome cutané primitif (LCP) CD30+ est une lymphoprolifération maligne de phénotype T. Son oncogenèse reste à ce jour inconnue. Le but de ma thèse est d'identifier des gènes exprimés spécifiquement dans les LCP CD30+ afin de comprendre les mécanismes d'oncogenèse et également d'identifier des marqueurs diagnostics ou thérapeutiques. Des banques d'ADNc soustraites par SSH (Soustractive Suppressive Hybrididation) entre des LCP CD30+ et des lymphocytes sanguins. Ces banques sont ensuite criblées par des techniqes de Dot Blot avec des sondes radiomarquées spécifiques des échantillons étudiés. Les clones sélectionnés sont enfin validés par PCR en temps réel. Nous avons ainsi mis en évidence cinq gènes surexprimés dans les LCP CD30+ : THW,p120caténine, SPARC, PTTG1, CD30 et cinq gènes sousexprimés : humanine, CIN85, Bcl11B, CD30 L et CD30s. Il reste à vérifier si ces gènes sont responsables de l'oncogenèse ou s'ils sont uniquement des phénotypes des LCP CD30+
The CD30+ Primary Cutaneous Lymphoma (PCL) is a malignant T-cells lymphoproliferation. Its oncogenesis remains currently unknown. The aim of my thesis is to identify genes expressed specifically in CD30+ PCL in order to understand the mechanisms of oncogenesis and also to identify diagnostic or therapeutics markers. The substracted libraries of cDNA are obtained by SSH (suppressive substractive hybridisation) between CD30+ PCL and blood lymphocytes. These libraries are then screened by dot blot techniques with specific radiolabelled probes of the studied samples. The selected clones are finally validated by real time PCR. We have thus found five genes over expressed in CD30+ PCL : THW, p120catenin, SPARC, PTTG1, and CD30 and five genes under expressed : humanin, CIN85, Bcl11B, CD30L and CD30s. It remains to be checked if these genes are responsible for oncogenesis or if they are uniquely phenotypes of CD30+PCL

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Lamontagne, Maxime. "Approches en génomique et bio-informatique afin de comprendre les bases moléculaires de la maladie pulmonaire obstructive chronique." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35445.

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Abstract:

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie complexe caractérisée par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. Actuellement, aucun remède n’existe pour soigner cette maladie qui deviendra la 3e cause de mortalité d’ici 2030. Bien que des progrès importants furent réalisés dans les dernières décennies, la pathogenèse de la maladie demeure largement mal comprise. Cette thèse a pour objectif général l’étude des composantes génétiques de la MPOC, plus précisément 1) l’identification de gènes impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire, 2) l’identification d’eQTL pulmonaires dans le complexe majeur d’histocompatibilité et de leurs liens avec certains phénotypes pulmonaires, 3) l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au développement de la MPOC et 4) la caractérisation des variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et l’évaluation du séquençage de l’ADN comme nouveau test diagnostique pour détecter le déficit en alpha-1 antitrypsine. Dans une première étude, nous avons identifié des gènes (CST3, CD22) et des voies biologiques (métabolisme des xénobiotiques, apoptose, balance protéase-antiprotéase et balance oxydant-antioxydant) impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Pour ce faire, nous avons combiné les génotypes, les valeurs d’expression et les caractéristiques cliniques de 1,111 sujets. En combinant ces trois types de données, nous avons trouvé des variations génétiques influençant l’expression de gènes qui sont impliqués dans la perte de fonctions respiratoires. Ce projet a permis d’identifier des mécanismes précis impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Par la suite, nous avons étudié une région clé du génome humain pour le système immunitaire, soit le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Des études antérieures ont associé des variations génétiques présentes dans ce locus à plusieurs phénotypes pulmonaires (asthme, cancer du poumon, fibrose kystique, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC). Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier des gènes d’intérêts pour l’asthme (AGPAT1, CDSN), le cancer du poumon (BTN3A2, ZFP57), les fonctions respiratoires (MICB) et la maladie pulmonaire interstitielle (AGPAT1). Les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre et d’interpréter les résultats obtenus précédemment. Nous avons également participé à la plus grande étude pangénomique (GWAS) sur la MPOC. Cette étude, réalisée par l’International COPD Genetics Consortium (ICGC), ai dentifié 22 régions chromosomiques impliquées dans le développement de la MPOC. Pour ce projet, les génotypes de 63,192 sujets (47,936 cas et 15,256 témoins) provenant de 26 cohortes différentes ont été combinés dans une méta-analyse. Par la suite, les résultats ont été répliqués dans 9,498 cas et 9,748 témoins supplémentaires provenant de la UK Biobank. Parmi les 22 loci identifiés, 15 ont été précédemment associés avec les fonctions respiratoires et quatre n’avaient jamais été observés (EEFSEC, DSP, MTCL1, et SFTPD). Cette étude a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie et de confirmer le lien existant entre les gènes associés aux fonctions respiratoires et la MPOC. Finalement, nous avons caractérisé les variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et testé le séquençage de l’ADN comme outil potentiel de diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine. Pour ce faire, tous les exons codants du gène ont été séquencés dans 400 individus du projet pancanadien CanCOLD (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nous avons identifié 19 variations génétiques dans le gène, dont 15 mutations faux sens et une nouvelle mutation. Une fois l’extraction d’ADN complété, le séquençage s’est effectuéet a permis de déterminer de façon définitive la nature de l’anomalie génétique sous-jacente. Ce projet a démontré que cette technique permettrait d'accélérer le diagnostic et de diminuer les coûts pour ainsi faciliter la prise en charge et le traitement des patients souffrant d’un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent de mieux comprendre les gènes et les voies biologiques impliqués dans le développement de la MPOC.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex disease characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Currently, no treatment existsto reverse COPD, which is predicted to be the third leading cause of mortality in the world by the year 2030. Important discoveries were made in the last decade, but the pathophysiology of the disease remains largely unknown. The aim of this thesis is to study the genetic component of COPD and more specifically 1) identify genes involved in the development of airflow obstruction, 2) identify lung eQTL in the major histocompatibility complex and find causal genes for lung function and respiratory diseases in this region, 3) find new susceptibility loci for COPD, and 4) evaluate the feasibility and effectiveness of DNA sequencing of the SERPINA1 gene as a single test to diagnose alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) and test the frequencies of AATD alleles in a Canadian COPD population. In the first study, we identified genes (CST3 and CD22) and signalling pathways (xenobiotic metabolism, apoptosis, protease–antiprotease and oxidant–antioxidant balance) involved in the development of airflow obstruction. We combined lung gene expression, whole genotyping data and clinical information’s from 1,111 subjects to identify potential causal genesand pathways. This study has identified underlying mechanisms implicated in the development of airflow obstruction. In the second study, westudied a critical genomic region for the immune system, the major histocompatibility complex (MHC). Previous studies have associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) located inside this locus with lung diseases and phenotypes (asthma, cystic fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer and lung function). We have identified new susceptibility genes for lung cancer (BTN3A2 and ZFP57), asthma (AGPAT1 and CDSN), lung function (MICB) and idiopathic interstitial pneumonia (AGPAT1). Results from this study provide important biological insights about previously associated SNPsin the MHC. We were also involved in the largest genome-wide association study (GWAS) on COPD. This GWAS was performed by the International COPD Genetics Consortium (ICGC) and identified 22 loci associated at genome-wide significance. Genotypes of 63,192 subjects (15,256 cases and 47,936 controls) from 26 studies were used in the meta-analysis. Results were further replicated in 9,498 cases and 9,748 controls from the UK Biobank. Among the 22 associated loci, 9 were previously associated with COPD, 15 with lung function and 4 (EEFSEC, DSP, MTCL1and SFTPD) werenovel loci. Our findings highlight new loci associated with COPD and demonstrate the genetic overlap between lung function and COPD. Finally, the frequencies of deficient SERPINA1 alleles were evaluated in Canadian patients with COPD and DNA sequencing was evaluated as a single test strategy to detect AATD. DNA sequencing of the coding regions of SERPINA1 was performed in 400 individuals from the CanCOLD study (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nineteen genetic variants were identified, including 15 missense mutations and one new mutation. DNA sequencing of SERPINA1 revealed the true genetic nature of AATD and was demonstrated has an effective, fast, and inexpensive single test strategy to detect AATD. Studies presented in this thesis have identified genes and pathways involved in the development of COPD, which are new targetsfor future studies.

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Bouchard-Mercier, Annie. "Génétique, acides gras oméga-3 et facteurs de risque des maladies cardiovasculaires." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25719.

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Abstract:

Les maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires (MCV) sont complexes et leur risque est modulé par de nombreux facteurs tels que le bagage génétique et l’alimentation. Dans le cadre de ce projet, une cohorte de 210 participants a été recrutée. Deux profils alimentaires ont été identifiés, le profil Prudent caractérisé par une consommation plus élevée de légumes, fruits, produits céréaliers à grains entiers et de gras non-hydrogénés et le profil Western caractérisé par une consommation plus élevée de produits céréaliers raffinés, desserts, sucreries et viandes transformées. Ces deux profils alimentaires modulaient l’expression de gènes impliqués dans le système immunitaire, la réponse inflammatoire, le cancer et/ou les MCV. Le profil alimentaire Western était également associé à un profil de métabolites constitué de concentrations plus élevées de certains acides aminés et d’acylcarnitines à courtes chaînes. Afin d’étudier la variabilité interindividuelle dans la réponse à un nutriment, une supplémentation de 6 semaines en huile de poisson a été réalisée chez les 210 participants. Des SNPs de gènes reliés aux voies de la lipogénèse de novo et la bêta-oxydation des acides gras (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) affectaient seuls, ou en interaction avec la diète, la réponse des triglycérides (TG) plasmatiques suite à la supplémentation en huile de poisson. La variabilité génétique présente dans le gène sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) expliquait une partie des différences interindividuelles observées dans la réponse des concentrations d’insuline suite à la supplémentation en huile de poisson. Dans une seconde cohorte de 691 individus, des associations entre des SNPs, identifiés à l’aide d’un GWAS réalisé sur la cohorte des 210 individus ayant pris la supplémentation en huile de poisson, et les concentrations de TG et d’acides gras dans les phospholipides plasmatiques ont été observées. Cette thèse comprend un volet d’application des connaissances où l’attitude a été identifiée comme le principal déterminant de l’intention des diététistes de discuter de nutrigénétique avec leurs patients/clients. Globalement, ces résultats démontrent que les profils alimentaires influencent le métabolisme à différents niveaux et que la réponse à l’huile de poisson peut être variable tout dépendamment du bagage génétique et de l’alimentation.
Chronic diseases such as cardiovascular diseases (CVD) are complex and their risk factors are regulated by many factors, for example the genetic background and dietary intakes. In this project, 210 participants were recruited. Two dietary factors were identified, the Prudent dietary pattern which was characterised by higher intakes of vegetables, fruits, whole grain products and non-hydrogenated fats and the Western dietary pattern, characterised by higher intakes of refined grain products, desserts, sweets and processed meats. Both dietary patterns modulated the expression of genes related to the immune system, inflammatory response, cancer and/or CVD. The Western dietary pattern was also associated with a metabolite profile which comprised greater concentrations of certain amino acids as well as small chain acylcartinines. To examine the interindividual variability in the response to a nutrient, a 6 week fish oil supplementation was conducted among the 210 participants. SNPs related to genes involved in de novo lipogenesis and fatty acid beta-oxidation (ACLY, ACACA, GCK, RXRA, ACOX1) were associated alone or in an interaction effect with dietary intakes with the plasma triglyceride (TG) response to the fish oil supplementation. The genetic variability within sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1) gene was associated with differences in the response of insulin concentrations following fish oil supplementation. In a second cohort of 691 participants, associations between SNPs, identified in a previous GWAS conducted among the 210 participants supplemented with fish oil, and TG as well as plasma phospholipid fatty acid concentrations were observed. This thesis also comprises a knowledge transfer section where the attitude was identified as the main determinant of the intention of dietitians to discuss nutrigenetics with their patients/clients. Globally, these results demonstrate that dietary patterns modulate the metabolism at several levels and that the response to fish oil is variable depending upon genetic profile and dietary intakes.

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Darrichard, Nicole. "Observation de deux frères présentant des anévrismes iliaques bilatéraux." Caen, 1991. http://www.theses.fr/1991CAEN3021.

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Balazard, Félix. "Contributions à la génétique et l'épidémiologie des maladies complexes pour une médecine personnalisée." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS380.

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Abstract:

Cette thèse porte sur l’élucidation des causes génétiques et environnementales des maladies complexes. L’application centrale est l’étude Isis-Diab sur le diabète de type 1. Nous proposons une méthode afin d’utiliser l’information de phase pour améliorer les prédictions de risque génétique. Nous répliquons une estimation du risque génétique sur les patients d’Isis-Diab. Nous prouvons un résultat d’équivalence asymptotique entre deux méthodes d’analyse des données appariées. Nous analysons ensuite l’étude cas-témoins d’Isis-Diab basée sur des questionnaires environnementaux. Nous essayons de confirmer les résultats de cette étude en croisant le risque génétique et les facteurs environnementaux chez les patients d’Isis-Diab. Cela nous amène à proposer une nouvelle méthodologie basée sur le biais de collision et à étudier l’influence de ce dernier dans les études cas-seulement pour les interactions gène-environnement. Finalement, nous étudions la possibilité d’utiliser des essais thérapeutiques randomisés pour personnaliser les traitements. Nous proposons une nouvelle méthodologie pour estimer le bénéfice de la personnalisation et nous recommandons un choix de stratégie de personnalisation
This thesis concerns the identification of the genetic and environmental causes of complex diseases. Our central application is Isis-Diab a study of type 1 diabetes. We propose a method to use phase information to improve genetic risk predictions. We replicate an estimate of genetic risk on Isis-Diab patients. We prove an asymptotic equivalence result between two paired data analysis methods. We then analyze the Isis-Diab case-control study based on environmental questionnaires. We try to confirm the results of this study by crossing the genetic risk and environemental factors in Isis-Diab patients. This leads us to propose a new methodology based on collider bias and a study of its influence in case-only studies for gene-environment interactions. Finally, we study the possibility of using randomized clinical trials to personalize treatments. We propose a new methodology to evaluate the benefit of personalization and we recommend a choice of personalization strategy

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Probst, Vincent. "Approche génétique des pathologies cardiaques rythmiques et valvulaires." Nantes, 2005. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=c5c78ce7-39b2-467b-9c1a-f6d99ff02391.

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Abstract:

Dans cette thèse, nous présentons les résultats de nos travaux sur la génétique des maladies rythmiques et des valvulopathies cardiaques. Notre travail a permis d'identifier le premier gène responsable de troubles de la conduction dégénératifs (SCN5A), de ré exprimer la mutation causale pour en faire l'étude électrophysiologique et de réaliser une étude des relations phénotype-génotype dans cette famille. Nous présentons également l'étude de plusieurs familles atteintes de troubles de la conduction dégénératifs dont une nous a permis d'identifier le troisième locus responsable de cette maladie sur le chromosome 16. Nous montrons que les relations phénotype-génotype des patients porteurs d'une mutation du gène SCN5A sont complexes par l'étude d'une famille dans laquelle la même mutation de ce gène peut être responsable de trouble de la conduction ou d'un syndrome de Brugada. Nous présentons également nos travaux qui ont permis l'identification du premier gène de valvulopathies myxoïdes (filamine A) ainsi que d'une grande famille atteinte d'une forme classique et tricuspide de rétrécissement aortique calcifié
In this thesis, we present the results of our work on the role of the genetic factors for cardiac arrhythmias and valvulopathies. Our work allowed the identification of the first gene responsible for progressive cardiac conduction defects (SCN5A). We have performed the electrophysiological characterisation of this mutation and the analysis of the genotype to phenotype relationships. We also present the study of several families affected by progressive cardiac conduction defects. One of these families, allow us to identify the third locus for this disease on the chromosome 16. We have also showed that the genotype to phenotype relationships for SCN5A mutations are complex as in one of the family the same mutation could lead to cardiac conduction defects or Brugada syndrome. We also present our works on myxomatous valvulopathies, which allow us to identify the first gene (Filamin A) for this disease. We also present a very large family affected by a classic and trileaflet form of calcific aortic valve stenosis

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Boulard, Olivier. "Contrôle génétique de l'auto-immunité chez la souris Nonobese Diabetic (NOD). Les locus IDD5 et IDD 16 de susceptibilité au diabète." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N119.

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Abstract:

La souris NOD (nonobese diabetic) est un modèle de référence pour le diabète autoimmun de type 1. Nous avons cherché à mieux caractériser l'un des locus de susceptibilité au diabète chez cette souris, IDD5 situé sur le chromosome 1. Ce locus est particulièrement interessant car la région génétique correspondante inclus des gènes candidats tels que Ctla4 et Icos. De plus, la synténie équivalente chez l'homme, sur le chromosome 2q, est également impliquée dans le diabète humain (locus IDDM12) et contient le gène CTLA4. Le locus Idd5 a été précisé à l'aide de lignées congéniques recombinantes. Nous avons également analysé le contrôle génétique de phénotypes auto-immuns
Nonobese diabetic (NOD) mice is a reference strain for autoimmue diabetes. We have analized more precisely one of the susceptibility loci, Idd5 on chromosome 1. This locus is of special interest because the corresponding genetic region include candidate genes like Ctla4 or Icos. Moreover, the human synteny on chromosome 2q is also a susceptibility region for human diabetes (IDDM 12 locus) and include CTLA4. The Idd5 locus has been investigated using congenic recombinant strains of mice. We have also characterized the genetic control of autoimmune phenotypes associated to NOD mice diabetes, like the inducible thyroi͏̈ditis of chronic evolution and spontaneous infiltration of salivary glands

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De, Sandre-Giovannoli Annachiara. "Implication du gène LMNA, codant pour les Lamines A/C, dans les neuropathies périphériques héréditaires et la progeria de Hutchinson-Gilford." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20698.

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Meeus, Anne de. "Génétique des troubles de conduction cardiaque." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11044.

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Jeannesson, Elise. "Analyse génétique et transcriptomique du transporteur ABCB1 en physiopathologie cardiovasculaire." Thesis, Nancy 1, 2008. http://www.theses.fr/2008NAN10130/document.

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Abstract:

ABCB1 est une protéine impliquée dans le transport des médicaments mais aussi probablement du cholestérol. Des phénomènes de résistance médicamenteuse sont associés à ses polymorphismes et à des modulations de son expression via le facteur PXR. Notre objectif était de réaliser une analyse génomique et transcriptomique d’ABCB1 basée sur ces hypothèses : 1) les variants d’ABCB1 expliquent-ils une part de la variabilité des taux de lipides et de lipoprotéines plasmatiques ? 2) le profil d’expression d’ABCB1 dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs) constitue-t-il un biomarqueur cardiovasculaire nouveau ? Nous avons déterminé la prévalence de polymorphismes d’ABCB1 chez 371 sujets de la cohorte STANISLAS. Nous montrons que ces variants modulent les concentrations en lipides des sujets sains. Des associations significatives avec les lipides sont aussi notées chez des sujets à haut risque cardiovasculaire. Nous observons qu’une majorité d’enzymes du métabolisme des xénobiotes et de facteurs de transcription sont exprimés dans les PBMCs de sujets sains. Nous montrons par RTPCR qu’ABCB1 et PXR sont exprimés dans les PBMCs de 83 sujets de la cohorte. Enfin, il n’y a pas d’association entre l’expression d’ABCB1 dans les PBMCs et le taux de lipides plasmatiques chez le sujet sain. En conclusion, les polymorphismes d’ABCB1 peuvent moduler le taux de lipides et d’apolipoprotéines. Nous ne pouvons toutefois pas proposer l’expression d’ABCB1 dans les PBMCs comme biomarqueur du risque cardiovasculaire. Il serait intéressant de reproduire cette étude chez des sujets à risque cardiovasculaire élevé ou d’utiliser un modèle in vitro permettant d’induire l’expression d’ABCB1
ABCB1 is an ubiquitously expressed membrane transporter. Resistance to drugs is associated with genetic variations of its gene and with modulation of its expression through the PXR transcription factor. Given that ABCB1 could also transport cholesterol, our goal was to conduct a genomic and transcriptomic analysis of ABCB1 based on the following hypotheses: 1) ABCB1 variants would partly explain plasma lipid and apolipoprotein concentrations, and 2) ABCB1 expression profile in PBMCs would be a new, and easily available, cardiovascular biomarker. We have determined frequency of ABCB1 variants in 371 subjects from the STANISLAS cohort. We have shown in these healthy people that ABCB1 variants modulate lipid concentrations, sometimes in a sex-dependant manner. Significant associations were also observed in subjects with a high cardiovascular risk. In addition, DNA microarray analysis showed that most of the xenobiotic metabolizing enzymes and transcription factors are constitutively expressed in PBMCs of healthy subjects. ABCB1 and PXR were measured by quantitative RT-PCR in 83 subjects from the STANISLAS cohort. They are both expressed in PBMCs but their expressions do not correlate. Finally, there is no association between ABCB1, or PXR, expression in PBMCs and lipid plasma concentrations in healthy subjects. To conclude, ABCB1 variants would modulate lipid and apolipoprotein concentrations. However, from our results, we cannot propose ABCB1 expression in PBMCs as a biomarker of cardiovascular risk. It would be of interest to reproduce this study in PBMCs of people at high cardiovascular risk or in an in vitro model of PBMCs with induction studies of ABCB1 expression

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Argentin, Vicogne Sabine. "Maladie génétique chez l'enfant : fonctionnement psychique et relations familiales. Enfants et adolescents atteints de mucoviscidose : approche clinique et prévention psychopathologique." Rouen, 2000. http://www.theses.fr/2000ROUEL378.

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Abstract:

Cette recherche part de l'hypothèse que le diagnostic de mucoviscidose pose chez l'enfant a un impact traumatique sur chacun des membres de la famille. Il entraîne des dysfonctionnements aux niveaux individuel, comportemental, interpersonnel, conjugal, familial. La méthodologie comprend un questionnaire : le child behavior checklist, rempli par 142 familles. Il a permis d'explorer le comportement de l'enfant, sa socialisation et la vision que les parents ont de leur enfant. Une analyse qualitative fine avec 7 familles est réalisée à partir d'entretiens semi-directifs auprès de l'enfant malade, sa mère, son père et les membres de la fratrie, auquel est adjoint pour l'enfant malade un t. A. T. Et le dessin de la famille. Concernant l'échelle de comportement les résultats montrent que les parents décrivent leurs enfants comme moins compétents que les autres, moins actifs, investissant moins leur scolarité, étant plus perturbés que les autres en ce qui concerne leurs plaintes somatiques et leurs capacités d'attention. L'analyse des entretiens révèle que presque tous les parents expriment un état traumatique en lien avec l'annonce de la maladie. La situation posée par la présence d'une maladie génétique dans laquelle les deux parents sont impliqués génétiquement de la même manière, est une situation à haut risque de développement de psychopathologie pour chacun des parents, pour l'enfant malade et ses frères et sœurs. Cette situation risque de faire exploser le couple et la famille. Dans le meilleur des cas, elle entraîne une modification de la place de chacun. Dans le pire des cas, elle peut amener la décompensation de l'un ou plusieurs membres de cette famille vers la maladie mentale ou encore le passage à l'acte suicidaire. Bien que cet échantillon ne soit pas représentatif de l'ensemble des familles dont un enfant est atteint de mucoviscidose, ces résultats relancent la nécessite d'un soutien psychologique à titre préventif dès l'annonce de la maladie.

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Bastié-Chassagne, Sandrine. "Paralysie bulbo-spinale familiale : à propos de deux cas." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR2M036.

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Graffan, Rodolphe. "Anomalie d'Axenfeld-Rieger : étude génétique d'une famille sur quatre générations." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR23007.

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Masson, Anne. "Médecine prédictive et maladies à révélation tardive : l'émergence d'une clinique du risque. Le modèle de la maladie de Huntington et des formes familiales de cancers." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA070079.

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Abstract:

Ce travail a pour objectif d'étudier l'impact des pratiques de la médecine prédictive sur la conception et l'exercice de la médecine traditionnelle d'une part, et sur le sujet qui s'interroge sur son risque d'être atteint, à plus ou moins long terme de la maladie qui frappe la famille, d'autre part. Cette réflexion s'inscrit dans le cadre des maladies à révélation tardive, avec deux types de pathologies que sont la maladie de Huntington et les formes familiales de cancers ; elle part d'une étude menée sur un groupe de sujets à risque pour la maladie de Huntington, demandeurs d'un test génétique. L'identification du statut génétique défavorable pour une maladie fait émerger un nouvel état qui n'est ni la santé ni la maladie, mais qui a la particularité de porter sur un savoir inédit
The purpose of this work is to study the impact of the practices of the predictive medicine, first, on the conception and the exercise of traditional medicine, and, moreover, on the individual who wonders about his risk to be affected, sooner or later, by the disease which strikes the family. This reflexion is about late onset diseases, with the Huntington disease and the familial cancers. The study was realized on a group of subjects at risk for Huntington disease, and who are requiring genetic testing. The identification of the unfavourable genetic status for a disease brings to a new state which is neither the health nor the illness, but which has the particularity to concern an original knowledge

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Rezaei, Human. "Dynamique structurale de la protéine prion ovine." Paris, Muséum national d'histoire naturelle, 2001. http://www.theses.fr/2001MNHN0046.

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Abstract:

J'ai étudié l'effet, sur les propriétés physico-chimiques et structurales de la protéine prion ovine, de quatre polymorphismes associés respectivement à une forte sensibilité (V136R154Q171, A136R154Q171) et une forte résistance (A136H154Q171, A136R154R171) des animaux vis-à-vis la tremblante. J'ai mis au point une technique originale de purification/renaturation de la protéine PrP pleine longueur exprimée dans E. Coli, permettant d'obtenir en une seule étape de grandes quantités de protéine monomérique pure, homogène et stable. Les spectres de CD et les paramètres de dénaturation chimique et thermique montrent que VRQ est plus structuré et stable que ARR, résultat étonnant confirmé par des expériences de protéolyse ménagée. Une étude par microcalorimétrie différentielle a montré que, pour pH<4. 5 et pH>6. 0, la dénaturation a lieu en deux étapes avec des intermédiaires présentant certaines caractéristiques de la forme pathogène : haute teneur en structure b et capacité à se polymériser
I have analysed the effects on the physico-chemical and structural properties of ovine prion protein of 4 polymorphisms, which are respectively associated with a high sensitivity (V136R154Q171, A136R154Q171) and a high resistance (A136H154Q171, A136R154R171) of animal towards scrapie infection. I have first set-up an original purification/renaturation technique of the full-length protein expressed in E. Coli. This allowed us to obtain in one step high quantities or the pure monomeric, homogenous and stable protein. CD spectra and profiles of chemical and heat denaturation processes show that VRQ is more structured and more stable than ARR, an astonishing result whish was confirmed by mild proteolysis experiments. By differential microcalorimetry it was shown that, at pH<4. 5 and >6. 0, denaturation occurs in 2 steps with intermediates exhibiting some characteristics of the pathogenic form : high b sheet content and high tendency to polymerize

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Shafei-Benai͏̈ssa, Effat. "La naevomatose basocellulaire : prédisposition génétique au cancer et instabilité chromosomique." Poitiers, 1997. http://www.theses.fr/1997POIT2280.

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Abstract:

La nvomatose basocellulaire ou syndrome de gorlin est une maladie autosomale dominante (mendelian inheritance in man n 10940). Ce syndrome est domine par l'apparition de carcinomes basocellulaires, associes a des anomalies squelettiques et des malformations variees. D'autres tumeurs frequentes sont les medulloblastomes et les fibromes ovariens. Cette maladie genetique predisposant au cancer, etant suspectee depuis longtemps d'etre un syndrome d'instabilite chromosomique, mais les quelques travaux publies a ce sujet etaient incomplets et contradictoires. C'est pourquoi, nous avons etabli un protocole tres rigoureux, permettant de detecter une instabilite chromosomique dans les lymphocytes et les fibroblastes de patients atteints de nvomatose basocellulaire. Dans les lymphocytes, nous avons mis en evidence : une augmentation des cassures chromosomiques et chromatidiennes, une augmentation des micronoyaux, mais surtout un ralentissement du cycle cellulaire. Les resultats sur les fibroblastes montrent : de nombreuses cassures chromosomiques et surtout des anomalies non aleatoires, clonales, des figures quadriradiales, une augmentation des echanges de chromatides soeurs, une sensibilite a la caryolysine (agent alkylant bifonctionelle) et un ralentissement du cycle cellulaire. Ces phenomenes sont caracteristiques des principaux syndromes d'instabilite chromosomique. Ainsi nous avons demontre que l'instabilite chromosomique est une manifestation de ce syndrome. Le gene responsable de la naevomatose basocellulaire (ptc), un homologue du gene de drosophile patched (le gene de polarite des segments de drosophile) a ete recemment localise en 9q22. 3. Il reste a determiner par quel(s) mecanisme(s), des mutations dans le gene ptc provoquent un syndrome d'instabilite donne.

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Chazara, Olympe. "Diversité génétique structurale et fonctionnelle du CMH chez le Poulet : implication pour la résistance aux maladies." AgroParisTech, 2010. https://pastel.hal.science/index.php?halsid=35l606vho81sjdsfhrtdi0bke1&view_this_doc=pastel-00601989&version=1.

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Abstract:

Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est une région génomique complexe des Vertébrés, encore imparfaitement connue chez le poulet, qui présente à certains locus une très grande variabilité génétique et qui joue un rôle central dans l'organisation de la réponse immunitaire d'un animal aux pathologies infectieuses. Le CMH est également une région de choix pour étudier le déterminisme génétique de l'adaptation aux agents pathogènes dans un contexte évolutif. De plus une meilleure connaissance du déterminisme génétique de la réponse immunitaire contre les agents pathogènes est un atout important pour développer une stratégie globale de lutte contre les maladies infectieuses. Nous avons donc entrepris d'utiliser les récents outils de la génomique, notamment des marqueurs génétiques de type SNP (Single Nucleotide Polymorphism) afin de caractériser la région B du CMH du poulet. En premier lieu, la diversité génétique a été évaluée dans plus de 80 races ou populations en utilisant le marqueur LEI0258. Ensuite, afin de couvrir l'ensemble de la région à l'aide de marqueurs SNPs, nous avons choisi d'identifier ces polymorphismes par reséquençage de 11 gènes d'intérêt et par comparaison des séquences obtenues entre elles et avec la séquence du génome et les séquences de référence disponibles dans les bases de données. En parallèle, ces travaux ont également permis d'améliorer la connaissance de certains gènes, notamment trois gènes de classe II non classiques de type DM. Une puce de 96 SNPs dédiée à la région B du CMH du poulet a été produite et devrait rapidement permettre d'exploiter des études d'infections expérimentales réalisées à l'INRA
The major histocompatibility complex (MHC) is a complex genomic region in Vertebrates, still imperfectly known in the chicken and which shows a great genetic variability. The MHC is also an interesting region for studying the genetic determinism of adaptation to pathogens in an evolutionary context. Moreover, the MHC plays a central role in the immune response of an animal to infectious diseases, while a better understanding of the genetic determinism of the immune response against pathogens is important for developing a comprehensive strategy to fight against infectious diseases. We therefore used recent tools of genomics, including genetic markers such as SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) to characterize the B region of the chicken MHC. First, genetic diversity has been evaluated in more than 80 breeds or populations with the LEI0258 marker. Then, to cover the entire region using SNP markers, we chose to identify these polymorphisms by resequencing 11 genes of interest and comparing the sequences obtained with the genome sequence and reference sequences available in databases. It also led to the improvement of the knowledge of a number of genes, including three DM-like non-classical class II genes. A 96 SNPs chip, dedicated to the B region of the chicken MHC, has been produced and will soon provide the genotypes of a number of infectious challenge studies conducted at INRA

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Reny, Jean-Luc. "Polymorphismes génétiques de protéines de l'hémostase et athérothrombose." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05P627.

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Abstract:

La thrombose joue un rôle important dans la pathologie athéroscléreuse. Le polymorphisme TF-603A/G du promoteur du facteur tissulaire (FT) a été étudié in vitro en présence d'un gène rapporteur ; ex vivo par quantification de l'ARNm monocytaire et étude d'un temps de coagulation en sang total chez 100 sujets sains en condition basal et après stimulation par le Lipopolysaccharide ; et dans une étude cas-témoin sur l'artériopathie périphérique (AOMI) comportant 514 sujets. L' allèle TF-603A pourrait être responsable d'une expression diminuée du FT mais l'effet est faible, sans incidence sur un phénotype prothrombotique chez le sujet sain et sans association dans l'étude clinique. Le polymorphisme 20210G/A du facteur II est associé à l'AOMI avec un odds ratio (OR) de 4,30 [1. 3-14. 7] après ajustement sur les autres facteurs de risque. Le risque estimé est majeur chez les fumeurs avec un OR = 143[27-714]. Il n'y a pas d'association avec le polymorphisme 1691G/A du facteur V
Thrombosis plays an important role in the pathophysiology of atherothrombosis. The TF-603A/G polymorphism, located in the promoter region of the tissue factor (TF) gene, was studied in vitro using a reporter gene essay ; ex vivo through the quantification of monocyte mRNA and with the measurement of a whole blood clotting time in 100 healthy volunteers in basal and liopolysaccharide stimulated conditions ; and in a case-control study on peripheral arterial disease (PAD) conducted on 514 subjects. The results suggest that the TF-603A may be responsible for a decreased expression of TF but the effect is weak, without any effect on a propthrombotic phenotype or any association in the clinical study. The factor II 20210G/A polymorphism is associated with PAD with an odds ratio (OR) of 4. 30[1. 3-14. 7] upon adjustement on other risk factors. The estimated risk is major in smokers with an OR =143[17-714]. There is no association between PAD and the factor V 1691G/A polymorphism

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Faucher, Geneviève. "Étude de la composante génétique de l'état inflammatoire associé à l'obésité." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27311/27311.pdf.

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Chebil, Sandrine. "Génétique moléculaire des beta thalassémies en Tunisie Centrale." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2P021.

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Fabbrizio, Eric. "Les molécules de la famille dystrophine : identifications et approches fonctionnelles." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON1T029.

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Biard, Agnès. "Les altérations de structure de l'émail et de la dentine d'origine héréditaire, congénitale et acquises au cours de la première enfance." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR20047.

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Oaxaca, Castillo David Alonso. "L'Acyl-CoA oxydase 1 humaine : caractérisation biochimique de l’enzyme." Dijon, 2007. http://www.theses.fr/2007DIJOS010.

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Abstract:

L’acyl-coenzyme A oxydase 1 (ACOX1) est l’enzyme cinétiquement limitante de la voie de B-oxydation peroxysomale et la déficience de cette enzyme est associée avec une maladie autosomale récessive létale, appelée pseudo-adrénoleucodystrophie néonatale (pseudo-NALD). Deux ARN messagers différents, transcrits à partir d’un gène unique, codent deux isoformes protéiques, respectivement ACOX1a et ACOX1b. Récemment, une mutation localisée au niveau d’un des sites d’épissage, et n’affectant qu’une seule des deux isoformes, a été rapportée chez un patient présentant un défaut de béta-oxydation du C26:0. Dans ce travail nous montrons que les ARN messagers des deux variants sont exprimés dans le foie humain. Nous avons cloné les ADNc codant chacune des isoformes. Après expression hétérologue chez la bactérie Escherichia coli des enzymes ACOX1a et ACOX1b catalytiquement actives, nous avons réalisé la caractérisation biochimique des deux isoformes de l’ACOX1 humaine. L’ACOX1a apparaît moins stable et présente seulement 50% de l’activité spécifique de l’ACOX1b envers le palmitoyl-CoA
Human acyl-CoA oxidase 1 (ACOX1) is a rate-limiting enzyme in peroxisomal fatty acids B-oxidation and its deficiency is associated with a lethal, autosomal recessive disease, called pseudoneonatal-adrenoleukodystrophy. Two mRNA variants, transcribed from a single gene encode ACOX1a or ACOX1b isoforms respectively. Recently, a mutation in a splice site has been reported, which results in the defective peroxisomal beta-oxidation of C26:0. Here we show that both mRNA splice variants are expressed in human liver and we investigated the biochemical role of the two human ACOX1 isoforms by heterologous expression of the catalytically active ACOX1a and ACOX1b enzymes in E. Coli. ACOX1a seems to be more labile and exhibits only 50% specific activity toward palmitoyl-CoA as compared to ACOX1b

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Redondo, Elise. "Cartographie des déterminants moléculaires de la pathogénicité du virus de la mosai͏̈que de la laitue (LMV)." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28836.

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Abstract:

Le virus de la mosai͏̈que de la laitue (LMV) provoque des pertes considérables dans les cultures de laitue (Lactuca sativa) dans le monde entier. Il appartient au genre Potyvirus. Les moyens actuels de lutte contre cette maladie virale reposent sur l'emploi des gènes de résistance mol(puissance 1) ou mol(puissance 2) et sur le contrôle de l'état sanitaire des semences. Récemment, l'émergence d'isolats de LMV capables, à la fois, de surmonter la résistance conférée par ces gènes et d'être transmis par les graines fait craindre de nouvelles épidémies destructrices. L'élaboration de nouvelles stratégies de lutte dépend de la connaissance des interactions moléculaires entre la plante hôte et le virus. Dans le but de mieux comprendre les interactions laitue/LMV, la recherche des déterminants viraux de la pathogénicité du LMV a été entreprise grâce à une approche par génétique inverse. Cette approche est basée sur le choix de deux isolats viraux génétiquement proches (97 % d'homologies en acides aminés), LMV-0 et LMV-E, mais possédant des propriétés biologiques différentes. L'isolat LMV-0 provoque des symptomes modérés sur cultivar sensible, ne contourne pas la résistance conférée par les gènes mol (puissance 1) ou mol(puissance 2) et est transmis par les semences. A l'opposé, l'isolat LMV-E induit des symptomes nécrotiques sur cultivar sensible, est capable de contourner les gènes mol(puissance 1) ou mol(puissance 2) mais n'est pas transmis par la graine. Le clone ADNc complet infectieux étant déjà disponible, nous avons entrepris de construire celui du LMV-0. La présence de sites de restriction conservés dans les séquences de ces deux isolats a permis la construction de virus recombinants. L'analyse biologique de ces virus recombinants sur des cultivars sensibles et résistants a permis de montrer que les déterminants moléculaires du contournement de la résistance sont localisés dans la région génomique codant pour la VPg, protéine liée de façon covalente au génome viral en 5'. Cette approche a également permis de montrer que le HC-Pro est impliqué dans l'expression de symptomes sévères sur cultivar sensible. Par ailleurs, l'expression du HC-Pro dans le vecteur viral PVX dans des plants de Nicotiana benthamiana conduit à une réponse synergique et implique ainsi le HC-Pro dans la suppression des mécanismes de défense de l'hôte. L'analyse de virus recombinants dans lesquels la région codant pour la CI, une hélicase à ARN, a montré que ces virus ont un comportement biologique non parental sur cultivars sensible et résistant La structure chimérique de cette protéine conduit à l'émergence de virus variants dans la descendance de ces virus recombinants qui ont acquis de nouvelles propriétés biologiques
Lettuce mosaic virus (LMV), a member of the genus Potyvirus, induces great damage in lettuce crops worldwide. The current strategy deployed against the propagation of this disease is based on the use of the mol(puissance1) and mol(puissance2) resistance genes and on verification of commercial seed. Recently, the emergence of seed-transmitted LMV isolates able to break the resistance confered by mol(puissance1) or mol(puissance2) has been observed. The elaboration of new control strategies depends on improved understanding of molecular between the host plant and the virus. In order to better understand interactions between the lettuce plant and LMV, pathogenicity determinants were investigated using a reverse genetic approach. This approach was based on two genetically related LMV isolates (97 % homology at the protein level), LMV-0 and LMV-E, which differed in their biological properties. LMV-0 induces mild symptoms in susceptible cultivars, is unable to break-down mol-resistance and is seed-transmitted. On the other hand, LMV-E provokes severe symptoms in susceptible cultivars, is able to break-down the mol-resistance but is not seed-transmitted. A full-length infectious cDNA clone for LMV-E genomic RNA having been previously obtained, construction of a similar cDNA for LMV-0 was undertaken. The conservation of several unique restriction sites between these two LMV isolates allowed the construction of recombinant viruses. Biological analysis of these recombinant viruses in susceptible and resistant cultivars showed that the resistance -breaking molecular determinants are located in the genomic region coding for VPg, the protein covalently linked to the 5' end of the viral genomic RNA. Moreover, HC-Pro was shown to be involved in the necrosis caused by LMV-E in susceptible cultivars. Expression of HC-Pro from the viral vector PVX in Nicotiana benthamiana lead to a synergistic response which suggests an involvement of HC-Pro in the suppression of host defence mechanisms. The analysis of recombinant viruses in which the genomic region coding for CI, an RNA-helicase, has been exchanged showed that these viruses have a non-parental behaviour in susceptible and resistant cultivars. The chimeric structure of this protein lead to the emergence of variants in the progeny of these recombinant viruses, and to the appearance of new phenotypes

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Seedy, Ayman Salah Ahmed El. "Études moléculaire et cellulaire des mutations du gène CFTR : de la génétique à la fonctionnalité de la protéine." Poitiers, 2011. http://nuxeo.edel.univ-poitiers.fr/nuxeo/site/esupversions/1f04df89-c6ec-4a24-a424-49e80e1ea1a4.

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Abstract:

La mucoviscidose est la maladie génétique grave à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations d'origine européenne. Cette pathologie est due au dysfonctionnement de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), canal chlorure présent à la membrane apicale des cellules épithéliales. La gravité de la pathologie dépend de la ou des mutations du gène CFTR. L’objectif de nos travaux est de comprendre l’impact des mutations du gène CFTR afin d’établir un conseil génétique avisé. Pour cela, nous avons dans un premier temps déterminé quelles sont les mutations présentes sur l'exon 9 du gène. A cause de la présence de copies de cette région, nous avons établi de nouvelles conditions expérimentales pour étudier exclusivement le gène, et ainsi deux pseudomutations ont été détectées. Dans un second temps, nous avons étudié trois allèles complexes contenant des mutations fréquentes de CFTR (D443Y, G576A, R668C) et une mutation rare, G149R. In vitro nous avons mis en évidence l’effet délétère de G149R seule ou en complexe, et la diminution de la quantité de la protéine mature lorsque les autres allèles complexes sont présents. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons mis en place au laboratoire les techniques d’étude de l’épissage. Pour cela, nous avons construit un minigène hybride qui nous permet de définir le rôle exact des substitutions nucléotidiques sur l'épissage alternatif. Les résultats obtenus à partir de ces trois études nous ont permis de mieux comprendre l'impact des mutations étudiées et ainsi d'émettre un diagnostic moléculaire documenté
Cystic fibrosis is a serious genetic disease autosomal recessive most frequent in populations of European origin. This pathology is due to dysfunction of the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) chloride channel present in the apical membrane of epithelial cells. The severity of the disease depends on mutations in the CFTR gene. The objective of our work is to understand the impact of CFTR mutations in order to establish a genetic counseling notified. For this, we initially determined which mutations are present in exon 9 and its flanking regions of the gene. As this region is duplicated in the genome, we established new experimental conditions to study exclusively the gene, and thus two pseudomutations were detected. In the second step, we examined complexes containing three frequent CFTR mutations (D443Y, G576A, R668C) and a rare mutation, G149R. In vitro we have demonstrated the deleterious effect of G149R alone or in complex and the decrease the amount of the mature protein complex when other alleles are present. In the last part of this work, we developed the laboratory techniques for the study of splicing. For this, we constructed a minigene hybrid that allows us to define the exact role of nucleotide substitutions on splicing. The results obtained from these three studies allowed us to better understand the impact of the studied mutations and thus to make a molecular diagnosis documented

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Elfassihi, Latifa. "Modèles d'analyse simultanée et conditionnelle pour évaluer les associations entre les haplotypes des gènes de susceptibilité et les traits des maladies complexes : Application aux gènes candidats de l'ostéoporose." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27404/27404.pdf.

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Ricard, Patricia. "La Question de l'hérédité des troubles mentaux en Angleterre (1900-1945) : La génétique à la rencontre de la psychiatrie." Paris 7, 2001. http://www.theses.fr/2001PA070024.

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Abstract:

Ce travail examine la diversité des travaux et des théories scientifiques ayant contribué, entre 1900 et 1945 en Angleterre, à affirmer, confirmer ou mettre en doute la réalité de la transmission héréditaire des troubles mentaux. Il met cette diversité en rapport avec le contexte social en Angleterre qui a contribué à faire des troubles mentaux une question importante et un objet d'étude privilégié: entre 1900 et 1945, le problème des patients atteints de troubles mentaux (handicapés et malades mentaux) fait l'objet de pas moins de 4 commissions d'experts nationales et 3 lois spécifiques. L'auteur examine la place de l'hérédité dans ces débats, dans la mesure où les individus atteints de troubles mentaux, du fait de l'hérédité que l'on attribuait à leur condition, pouvaient également représenter une menace raciale pour certains (les eugénistes en particulier). .
This work examines the diversity of the scientific work and theories in Britain between 1900 and 1945 that contributed to prove, disprove or question the reality of the hereditary transmission of mental disorder. It connects this scientific diversity with the British social context that contributes to make mental disorder an important issue and scientific object: between 1900 and 1945 the problem of the mentally defective and the mentally ill was tackled by no less than 4 national commissions and three specific acts of Parliament. The author examines the role of heredity in these debates, in as much as mentally disordered individuals, because their condition was considered hereditary, could also to some (the eugenists in particular) pose a radical threat. It appears that, until 1930, the inheritance of mental disorder was considered as obvious by both clinicians and academics alike, although all had developed different and incompatible models and proofs of inheritance. This consensus regarding heredity was shattered at the beginning of the 1930s when the debate on the sterilisation of the mentally disordered developed in Britain. Although this social and political context did not lead to legalising sterilisation, it helped set up large scale national surveys on the inheritance of mental disorder. These combined for the first time clinical expertise and Mendelian genetics. These surveys, led, amongst others, by Lionel Penrose and Eliot Slater, resulted in a changed perception of the inheritance of mental deficiency and mental illness amongst academics and clinicians alike. They also contributed to the emergence of two new disciplines in Britain after the war : human genetics and psychiatric genetics

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Gibert, Morgane. "Etude anthropologique du polymorphisme HLA-DRB1 : associations HLA-maladies à partir de l'exemple de la polyarthrite rhumatoïde." Aix-Marseille 2, 2001. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2001AIX20682.pdf.

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Nicolas, Elsa. "Identification du gène responsable du syndrome CAMOS, une forme autosomique récessive d'ataxie cérébelleuse congénitale non progressive." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20707.

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Abstract:

CAMOS (Cerebellar Ataxia with Mental retardation, Optic atrophy and Skin abnormalities) est une ataxie cérébelleuse non-progressive à transmission autosomique récessive associée à un retard mental, une atrophie optique et des anomalies ultrastructurales de la peau. Une étude de liaison génétique réalisée sur une famille libanaise consanguine a permis de localiser le gène causatif en 15q24-q26. Par une approche de gènes candidats, nous avons identifié une mutation faux-sens c. 3136G>A (p. Gly1046Arg) dans ZNF592, gène codant une protéine à doigt de zinc. L'étude transcriptionnelle a exclu la présence d'anomalies d'épissage. Des analyses d'expression ont montré que ZNF592 a une expression ubiquitaire avec une forte expression dans le muscle. La localisation de la mutation dans un domaine C2H2 fonctionnel, l'analyse in silico prédisant le remplacement de deux domaines C2H2 par un domaine FYVE et la création d'un pont d'hydrogène dans le domaine muté sont en forte faveur de l'effet pathogénique de la mutation. L'identification de ZNF592 aidera à la compréhension de la physiopathologie de cette maladie.

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Barnetche, Thomas. "Enjeux méthodologiques de l'analyse de marqueurs génétiques dans les études d'association de maladies multifactorielles : application à la polyarthrite rhumatoïde." Toulouse 3, 2007. http://thesesups.ups-tlse.fr/43/.

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Abstract:

L'étude de la génétique des maladies multifactorielles, de par la complexité des mécanismes physiopathologiques en jeu d'une part, et de par les nouvelles capacités technologiques à notre disposition à l'ère post-génomique, soulève de nouveaux challenges méthodologiques. Ce travail s'attache à l'analyse des enjeux méthodologiques soulevés au regard de l'exemple de la polyarthrite rhumatoïde (PR), rhumatisme articulaire fréquent, chronique, à évolution de sévérité variable, et mettant en jeu un dérèglement de mécanismes immunitaires. Après une revue des stratégies d'approche de la génétique des maladies complexes, deux questions particulières ont été abordées. D'une part une étude cas/témoin a été conduite, à la recherche d'autres marqueurs distincts de HLA-DRB1, déjà connu comme étant associé à la PR; cette étude a également motivé la participation à un travail de fond sur l'organisation des informations disponibles dans la littérature et les bases de données moléculaires sur les marqueurs microsatellites. Enfin, d'autre part, une méta-analyse sur des échantillons de patients atteints de PR, caucasoïdes et non caucasoïdes, a été menée pour préciser les résultats obtenus à propos de la nouvelle classification des allèles HLA-DRB1 associés à la susceptibilité ou à la sévérité de la PR. PATIENTS ET METHODES : Une première étude cas-témoins, avec une population de 170 cas et 282 témoins, a permis d'étudier l'influence des marqueurs microsatellites de la région HLA sur la susceptibilité et la sévérité de la PR. Ensuite une méta-analyse, menée sur les résultats de patients atteints de PR étudiés lors du 13ème Workshop International d'Histocompatibilité, a permis de tester la nouvelle classification des allèles codant pour l'épitope partagé sur des patients caucasoïdes et non-caucasoïdes. RESULTATS : Les résultats de l'étude Microsatellites HLA/PR ont mis en évidence une association significative de l'haplotype HLA-A*02/D6S265*136 avec la susceptibilité à la PR, association indépendante du gène HLA-DRB1. Aucune association n'a été trouvée avec la sévérité de la maladie. Les résultats obtenus par la méta-analyse ont permis de confirmer la pertinence d'une nouvelle classification des allèles HLA-DRB1 codant pour l'épitope, classification qui différencie des allèles de susceptibilité et des allèles associés avec un risque faible de développer la maladie
Genetics of multifactorial diseases raise new methodological challenges because of complex pathophysiological mechanisms, and our technic capability to analyse genomic data. This PhD work aims at highlighting the main methodological features of genetic studies dealing with multifactorial diseases, within the example of rheumatoid arthritis (RA). RA is the most frequent chronic inflammatory rheumatism, and is characterized by synovial joints inflammation and articular destructions. After a review of methodological strategies in genetics of complex diseases, two main questions were addressed. First, a case-control study was performed to search a new susceptibility gene inside the HLA region, and independent from HLA-DRB1. This work also warranted the set up of a new nomenclature of HLA microsatellite markers. Second, a meta-analysis on a worldwide sample of RA patients, caucasoids and non-caucasoids, was conducted to investigate the relevance of the new HLA-DRB1 allele's classification in terms of RA susceptibility. PATIENTS AND METHODS: The first case-control study, with 170 RA patients and 282 healthy controls, tried to identify new genetic markers, associated with susceptibility and / or severity of RA, within the MHC region, using microsatellite markers. Then, a meta-analysis on RA patient's samples from the XIIIth International Histocompatibility Workshop investigated the new SE coding allele's classification on caucasoids and non-caucasoids patients. RESULTS: The study HLA microsatellites/RA highlighted a significant association between HLA-A*02/D6S265*136 and susceptibility to RA, association which is independent from HLA-DRB1 gene effect. No association was found with RA severity. Results from the meta-analysis permit to confirm the relevance of the new SE allele's classification, which differentiates susceptibility and protective alleles

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Gérard, Aude. "Profils psychologiques de personnes porteuses d'une maladie génétique et présentant des déficits cognitifs." Aix-Marseille 1, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX10017.

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Abstract:

Le but est de connaître les conséquences de mutations génétiques sur les performances cognitives. Quatre maladies génétiques ont été étudiées : mutations du gène OPHN 1, syndrome 22q11, Trisomie 21 et syndrome de Williams-Beuren. Les outils de mesures communs à l'ensemble des participants sont : les échelles de Wechsler et des mesures de latéralité. Les résultats principaux sont les suivants : 1) les garçons porteurs de mutations OPHN1 présentent une variabilité dans les niveaux intellectuels. La latéralité manuelle des participants n'est pas encore stabilisée. 2) les patients porteurs du syndrome 22q11 ont une grande variabilité dans les niveaux intellectuels. Les patients dont les QI sont les plus bas présentent souvent une hyperprolinémie. 3) les enfants porteurs de Trisomie 21 ont rencontré beaucoup de difficultés dans la réalisation des tâches cognitives. 4) il existe des patterns de latéralité différents entre les porteurs de Trisomie 21 et les porteurs du syndrôme de Williams.

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Cavaillès, Pierre. "Etude du contrôle génétique de l'atopie et de la résistance à la toxoplasmose, à l'aide de lignées congéniques réciproques de rats BN et LEW." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30149.

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Abstract:

La plupart des maladies humaines sont dites multifactorielles car elles résultent d'interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux. L'hétérogénéité génétique de la population humaine et la variabilité de l'environnement rendent leur étude difficile. En conditions expérimentales, les facteurs environnementaux sont contrôlés, et des souches, génétiquement homogènes, peuvent être utilisées. Les résultats des études sur les modèles animaux peuvent être appliqués à la pathologie humaine grâce à la connaissance des régions synténiques des génomes humains et animaux. Les rats BN et LEW représentent un bon modèle pour l'étude de ces pathologies. Ces souches montrent une polarisation inverse de leur réponse immune. Les rats BN sont susceptibles, et les LEW résistants, aux désordres immunologiques de type 2, alors que les LEW sont susceptibles, et les BN résistants, aux maladies auto-immunes de type 1. Ce modèle BN/LEW est la base de notre travail qui consiste en l'étude génétique de deux pathologies, l'atopie et la toxoplasmose. Suite à l'injection d'Atps , les rats BN, à l'inverse des LEW, développent une forte réponse IgE, caractéristique de l'atopie. Des analyses de liaison sur des populations F2 (LEW x BN) ont permis d'identifier le locus Aiid11 qui contrôle la cinétique de la réponse IgE, sur le c201, et les locus Aiid2 et Aiid3 qui contrôlent l'intensité de la réponse, sur les c10 et c9. Les lignées congéniques réciproques BN/LEW nous ont permis d'affiner la localisation d'Aiid2 et Aiid3. Aiid2 a été réduit à 7 cM et subdivisé en deux sous locus de 5 cM et 2 cM ce qui indique l'implication de plusieurs gènes. Aiid3 a été réduit à 1,2 cM et joue un rôle majeur, de manière dépendante du fond génétique. Les lignées congéniques BN. LEWc9 développent une réponse IgE 10 fois plus faible que la souche parentale BN alors que chez les LEW. BNc9, l'effet de ce locus est à peine détecté (J Immunol 2004, 172:6354-61). L'expression de la molécule CD45 sur les cellules T définit deux sous populations présentant des fonctions et des profils de sécrétion de cytokines différents. Les lymphocytes T CD45RChigh produisent principalement de l'IL-2 et de l'IFN-g et les cellules T CD45RClow de l'IL-4, IL-10 et IL-13. Le ratio des cellules T CD4 et CD8 CD45RChigh/CD45RClow est plus élevé chez les rats LEW que chez les BN, différence intrinsèque aux cellules hématopoïétiques. Une analyse de liaison sur une population de rats F2 a mis en évidence deux locus contrôlant le niveau d'expression de CD45 sur les cellules T CD4 et CD8, Cec11sur le c9 et Cec2 sur le c20. La dissection génétique grâce aux rats congéniques a montré que Cec1 co-localise avec Aiid3 (1,2 cM) (J Immunol 2004, 173:3140-7). . .

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Vaeze, Chantal. "Le pied creux de l'enfant et la maladie de Charcot-Marie-Tooth : apport au diagnostic différentiel." Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25207.

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Godefrood, Xavier. "Hybridation in situ fluorescente avec des sondes alphoides des chromosomes 7 et 8 : seuils de sensibilité, application pratique sur populations cellulairees triées." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2P092.

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Chassaing, Nicolas. "Génétique des micro-anophtalmies : revue des phénotypes et des génotypes : stratégies d'identification de nouveaux gènes impliqués dans le développement oculaire." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2551/.

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Abstract:

Les anophtalmies et microphtalmies (AM) sont les plus sévères des malformations de l'œil. Les causes d'origine génétique sont prépondérantes, mais une cause moléculaire ne peut être identifiée que chez environ 25 % des patients. Nous avons étudié la fréquence des mutations des principaux gènes d'AM dans une large cohorte de 150 patients et défini la variabilité phénotypique associée à ces mutations. Pour découvrir de nouveaux gènes d'AM, différentes approches ont été utilisées: gènes candidats, CGH-array, et approche fondamentale (transcriptomique, ChIP, séquençage haut débit). Nous avons ainsi pu identifier un deuxième gène majeur d'anomalies du développement oculaire, PTCH1, et participer à l'identification d'autres gènes d'AM isolées ou syndromiques. Ces données sont importantes pour la prise en charge des patients et de leurs familles. L'implication du gène PTCH1 introduit de nouvelles hypothèses physiopathologiques pour l'ensemble des malformations oculaires congénitales
Anophthalmia and Microphthalmia (AM) are the most severe malformations of the eye. Genetic causes are thought to account for most cases of AM but a genetic cause can be identified only in about 25% of patients. We analyzed the precise frequency with which known AM genes were implicated and detailed phenotypes associated with each gene in a large cohort of 150 patients. In order to find new AM genes we used methods such as direct candidate gene sequencing, array-CGH, and a more fundamental approach (transcriptomic, ChIP, high throughput sequencing). We were able to identify of a second major AM gene, PTCH1, and also to participate to identification of other new genes causing isolated and syndromic AM. This information helps to following up patients and providing them with genetic counselling. The discovery that PTCH1 mutations are found in many of our patients opens the door to new hypotheses concerning the pathophysiology of all ocular developmental defects

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Raux, Grégory. "Bases moléculaires des pathologies mendéliennes et complexes : stratégies d'études moléculaires et avancées technologiques." Rouen, 2002. http://www.theses.fr/2002ROUES049.

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Abstract:

Ce manuscrit présente différentes approches technologiques et conceptuelles du criblage mutationnel. Une approche prometteuse dans l'étude des maladies à hérédité complexe consiste dans la recherche de traits mendéliens cachés appelés " endophénotype ", qui constituent un terrain favorable au développement de la pathologie. Ce type d'approche est celui que nous avons choisi pour l'étude de la schizophrénie : l'utilisation d'un endophénotype -anomalie du filtrage sensoriel- nous a permis de cibler un seul gène candidat pour l'analyse génétique. Dès lors que le nombre de gènes à tester est plus réduit, l'utilisation de techniques d'analyse précises devient possible. La diversité des techniques de biologie moléculaire disponibles, dont certaines sont décrites ici, permet en théorie d'identifier toutes les anomalies génétiques possibles. C'est dans ce contexte que nous avons été amenés à développer une nouvelle technique de détection de remaniements génomiques de grande taille. La PCR multiplex quantitative fluorescente de courts fragments génomiques a été mise au point dans le but d'être rapidement transposable d'un projet de recherche à un autre, quel que soit le contexte génomique des régions ciblées. En effet, cette technique permet de détecter tout réarrangement génomique impliquant des délétions ou des duplications. La PCR multiplex quantitative fluorescente de courts fragments génomiques est donc une alternative prometteuse aux différentes techniques utilisant l'hybridation in situ par sondes fluorescentes. Nous proposons deux procédures types de criblage mutationnel en fonction de l'objectif étudié : une procédure à haut débit et une procédure dirigée vers une cible précise. Enfin nous proposons une procédure universelle pour la création de nouvelles PCR multiplex fluorescentes de courtes séquences génomiques
This manuscript presents several technological and conceptual approaches in mutational screening. A promising way to study diseases with complex inheritance is to search for hidden mendelian features, the so-called "endophénotype", which corresponds to a favourable background for disease development. Such an approach was selected for the study of schizophrenia : the endophenotype defined as an abnormal sensorial filtering allowed us to focuse upon a single candidate gene for the analysis. As soon as the gene number to be tested is low, specific screening methods may be used. The multiplicity of available molecular biology techniques, some of which are described here-in, theoretically allows the identification of all possible genetic variations. In such a context, we developed a new technique for the detection of genomic rearrangements. A quantitative fluorescent PCR multiplex method dealing with short genomic fragments was put in place with the aim to be quickly transposable from a project to another, whatever the genomic context of the target. Indeed, this technique makes it possible to detect any genomic deletions or duplications, thus corresponding to a powerful alternative to fluorescent in situ hybridisation techniques. Two standard procedures for mutational screening are given with respect to the target under study : a high throughput technique and a procedure directed towards a defined area. Finally we propose a universal procedure to design new fluorescent multiplex PCR methods for short genomic sequences

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Robitaille, Julie. "Influence des effets d'interactions gène-diète sur le profil de risque cardiovasculaire." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23663/23663.pdf.

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Michou, Laëtitia. "Approches génétiques de la polyarthrite rhumatoïde." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P603.

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Abstract:

L’objectif de ce travail était de rechercher des facteurs génétiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR) en utilisant différentes approches génétiques cliniques et moléculaires. L’approche de génétique clinique de ce travail a permis de mettre en évidence une agrégation familiale de la PR et des maladies auto-immunes (MAI), et de montrer que certaines caractéristiques du cas index (âge de début de la PR et sexe) étaient associées à une augmentation du risque de PR et/ou MAI chez les apparentés. Il semblait exister une influence de l’auto-immunité personnelle et/ou familiale sur les résultats des analyses de liaison, qui nécessite probablement des échantillons de plus grande taille pour être mise en évidence. La modélisation par la méthode MASC de la composante HLA dans la PR avait jusqu’à présent toujours rejeté un modèle dans lequel un épitope partagé (EP) unique expliquerait la susceptibilité à la maladie. Une nouvelle classification basée sur de la présence ou non de la séquence RAA en position 72 à 74, mais modulé par l’acide aminé en position 71 et par l’acide aminé en position 70 a été proposée et a permis de ne pas rejeter l’hypothèse de l’EP. Cette nouvelle classification a été répliquée dans un échantillon indépendant. L’approche gènes candidats a permis de sélectionner 187 gènes sur les 1577 gènes de fonction connue au sein des 19 régions chromosomiques suggérées par le criblage fin du génome. Une analyse de liaison/association sur un échantillon franco-européen de 465 familles trio a confirmé qu’il existait bien une liaison entre le polymorphisme PTPN22-1858T et la PR, en plus de l’association rapportée dans de nombreuses publications dans la population caucasienne. En revanche, l’étude d’association du gène BlyS et du gène CRLR, tous deux situés dans des régions chromosomiques suggérées par l’analyse de liaison et excellents gènes candidats par leur fonction, n’étaient pas associés à la PR dans un échantillon de 100 familles trio. Enfin, la recherche d’interaction gène-environnement dans les formes familiales de PR a permis de montrer qu’il existait de plus une interaction entre le tabac, les anti-CCP et le HLA-DRB1*0401, suggérant un rôle particulier de cet allèle au sein de l’EP, dans cette interaction
The aim of this work was to search for rheumatoid arthritis (RA) genetic factors using different clinical and molecular genetic approaches. The clinical genetic approach of this work led to exhibit familial aggregation of RA and autoimmune diseases (AID), and to show that some characteristics of the index case (RA age of onset and sex) were associated to an increased risk of RA and/or AID in the relatives. There seemed to be an influence of personal and/or familial autoimmunity on the results of linkage analysis, which probably needs to be studied on larger samples. The modelisation by MASC method of the HLA component in RA has up to now rejected the model in which a unique shared epitope (SE) should explain the disease susceptibility. A new classification based on the presence or not of the RAA motif at position 72 to 74, but modulated by the aminoacid at position 71 and the aminoacid at position 70 was proposed and allowed not to reject the SE hypothesis. This new classification was replicated in an independent sample. The candidate genes approach allowed to select 187 genes among the 1577 genes of known function in the 19 chromosomal regions suggested by the dense genome-wide scan. A linkage/association on a French and European sample of 465 trio families provided a linkage proof between the PTPN22-1858T polymorphism and RA, in the addition of the association reported in numerous publications in the Caucasian population. However, the association study of BlyS and CRLR genes, both located in suggested chromosomal regions by linkage analysis and good candidate genes by their function, were not associated with RA in a sample of 100 trio families. Finally, the search for gene-environment interaction in familial forms of RA led to show an interaction between tobacco, anti-CCP and the HLA-DRB1*0401, underlining a particular role of this allele among SE in this interaction

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Proslier, Dominique. "L'atteinte rénale dans le syndrone branchio-oto-rénal." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11145.

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Lehmann, Sylvia. "Etude de DAX-1 et de sa perte de fonction dans l'hypoplasie congénitale des glandes surrénales." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2005/LEHMANN_Sylvia_2005.pdf.

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Abstract:

Des mutations du gène DAX-1 (DSS-AHC critical region on the X chromosome, gene 1) sont responsables de l’hypoplasie congénitale surrénalienne (AHC). DAX-1 fait partie de la famille des récepteurs nucléaires, mais il est orphelin et agit comme répresseur transcriptionnel. Le but de mon travail de thèse était de mieux caractériser DAX-1 et sa perte de fonction provoquée par les mutations identifiées chez des patients avec AHC. Concernant la distribution intracellulaire de DAX-1, les résultats obtenus montrent que DAX-1 est nucléaire dans la majorité des cellules, mais aussi cytoplasmique et nucléo-cytoplasmique dans quelques cellules. Les répétitions du domaine amino-terminal agissent de façon coopérative pour déterminer la localisation majoritairement nucléaire de DAX-1. De plus, toutes les mutations ponctuelles AHC provoquent une réversion de la distribution intracellulaire de DAX-1 qui est localisée majoritairement dans le cytoplasme et ce même dans un contexte hétérologue. Les mutants AHC de la protéine sont plus sensibles à la digestion limitée à la trypsine ce qui suppose que leur repliement est affecté. Les mutations AHC induisent un mauvais repliement de DAX-1 qui n’est plus localisée dans le noyau et ne réprime plus l’expression de gènes cibles. Quant à la régulation de la localisation de DAX-1, elle n’implique pas le cycle cellulaire, les voies de signalisation de la PKA, PI3 kinase, ERK et p38. Parmi plusieurs stress testés, le choc thermique produit spécifiquement une relocalisation de DAX-1 dans le cytoplasme. Le choc thermique affecte aussi la solubilité de DAX-1 qui est diminuée, ainsi que les modifications post-traductionnelles de la protéine. Quant au mécanisme de répression de DAX-1, mes résultats démontrent que N-CoR n’est probablement pas un corépresseur de DAX-1. De plus, l’étude structure-fonction montre que DAX-1 semble posséder un mécanisme de répression unique qui diffère de celui des autres membres de la famille des récepteurs nucléaires
Mutations in DAX-1 gene (DSS-AHC critical region on the X chromosome, gene 1) are responsible for the adrenal hypoplasia congenita (AHC). DAX-1 is a member of the nuclear receptor family, but is an orphan and acts as a transcriptional repressor. The aim of my thesis work was to better characterise DAX-1 and its loss of function induced by mutations identified in AHC patients. Concerning the intracellular distribution of DAX-1, the results obtained show that DAX-1 is nuclear in the majority of cells, but also cytoplasmic and nucleocytoplasmic in some cells. The aminoterminal repeats act cooperatively to determine the nuclear localization of DAX-1. Moreover, all the AHC point mutations induce a reversion in DAX-1 intracellular distribution which is now mainly localized in the cytoplasm even in a heterologous context. The AHC mutant proteins are more sensitive to limited trypsin digestion which suggests that their folding is affected. The AHC mutations induce an incorrect folding of DAX-1 that is not anymore localized in the nucleus and can’t repress target genes. Cell cycle and the pathways of PKA, PI3kinase, ERK and p38 kinases don’t seem to be involved in regulating DAX-1 localization. Among several stress tested, heat shock induce a specific relocalization of DAX-1 in the cytoplasm. Heat shock decreases DAX-1 solubility and changes DAX-1 post-translational modifications. Regarding DAX-1 repression mechanism, my results demonstrate that N-CoR probably doesn’t work as a DAX-1 corepressor. Moreover, the structure-function study shows that DAX-1 seems to act through a unique repression mechanism which differs from the one used by other members of the nuclear receptor family

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Goizet, Cyril. "Caractérisation de la région chromosomique 11q14. 3 à la recherche d'un gène responsable d'une leucodystrophie de cause inconnue." Bordeaux 2, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR21258.

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Abstract:

Les leucodystrophies (LD) constituent un groupe très hétérogène de maladies génétiques rares touchant la myéline de la substance blanche du cerveau. La cause demeure indéterminée (LCI) dans 30 % des cas. Nous avons identifié une microdélétion 11q14. 3 chez un patient porteur d'une LCI. Cette découverte permet de localiser une nouvelle région chromosomique susceptible de posséder un gène impliqué dans les LCI. Nous avons réalisé une cartographie physique fine de la région d'intérêt grâce à la construction d'un contig de BACs la couvrant en entier. Nous avons ainsi pu caractériser sur le plan moléculaire la microdélétion qui mesure1,7 Mb en utilisant plusieurs techniques : recherche d'hémizygotie de microsatellites, FISH, dosage génique. La responsabilité de quatre gènes candidats, GRM5, LOC143680, NOX4 et NAALADase II, a été investiguée chez ce patient sur une cohorte de sujets atteints de LCI
Leukodystrophies (LD) are a heterogenous group of rare hereditary diseases affecting the myelin of the white matter in the central nervous system. 30 % of all LD remain of undetermined cause (LUC). We describe here a de novo 11q14. 3 microdeletion revealed a new chromosomal region susceptible to bear a gene involved in the pathogenesis of LUC. We constructed a contig of BACs encompassing the entire region of interest in order to obtain a physical map of this region. We then molecularly characterized this microdeletion. The size of the deleted region was evaluated to 1,7 Mb by using a search of hemizygosity with microsatellite markers and FISH analysis with several BACs selected from the contig. We have investigated the potential implication of four candidate genes, GRM5, LOC143680, NOX4 and NAALADase II, both in our patient and in a group of children with LUC. None have been yet demonstrated responsible for the LUC

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Petit, François Mickael. "Aspects moléculaires des maladies rares du métabolisme hépatique : à propos de la maladie de Crigler-Najjar." Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=5dcfa87e-f2cb-468d-8a87-767381d67fe9.

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Abstract:

La maladie de Crigler-Najjar est une affection rare du métabolisme hépatique liée à un déficit partiel ou total de l'activité de l'enzyme UGT1A1 conjuguant la bilirubine. La maladie se manifeste dans les premières heures suivant la naissance par un ictère intense et persistant à bilirubine non conjuguée. Sur le plan clinique, les enfants atteints sont à risque élevé de lésions cérébrales irréversibles liées à des dépôts de bilirubine non-conjuguée dans les noyaux gris centraux (ictère nucléaire). Depuis la description de cette pathologie par Crigler et Najjar en 1952, des études moléculaires ont permis d'identifier le gène responsable. UGT1A1 est situé à l'extrémité du bras long du chromosome 2 et comporte 5 exons. Il existe deux formes de maladie de Crigler-Najjar : le type I dans lequel le déficit d'activité est complet et l’enzyme non inductible et le type II dans lequel le déficit est partiel et l’enzyme inductible. Au cours de ce travail, nous avons décrit plusieurs nouvelles anomalies de séquences responsables de maladie de Crigler-Najjar de type I ou de type II, tout en les resituant dans un contexte d’analyse de relations génotype-phénotype. Dans un deuxième temps, nous avons étudié plus particulièrement deux familles de malades ayant une présentation moléculaire particulière (premier cas d’isodisomie uniparentale paternelle du chromosome 2, caractérisation d'une large délétion dans le gène UGT1A1), soulignant ainsi l’importance de l’enquête familiale dans cette pathologie. Dans une dernière partie, nous avons caractérisé sur le plan moléculaire un effet fondateur pour la mutation c. 1070A>G dans la population tunisienne au sein de laquelle la maladie de Crigler-Najjar est particulièrement fréquente
Crigler-Najjar syndrome is a rare hepatic disorder due to partial or total deficiency of enzymatic activity of UGT1A1 involved in bilirubin conjugation. The disease manifests itself during the first hours of life by intense and persistent unconjugated hyperbilirubinaemia. Affected children are at high risk to develop brain non-reversible damages (kernicterus) due to bilirubin encephalopathy. Since 1952 and the description of this syndrome by Crigler and Najjar, molecular studies allowed to identify the gene. UGT1A1 gene is located on the terminal part of the chromosome 2 and is composed of 5 exons. Crigler-Najjar syndrome can take two forms: type I with complete and non-inducible enzymatic deficiency and type II with non-complete and inducible enzymatic deficiency. In this work, we have described new mutations responsible for Crigler-Najjar syndrome type I or II and we have analysed them in terms of phenotype-genotype correlations. Secondly we have studied two families with non-canonical presentation (first description of paternal isodisomy for chromosome 2, molecular characterisation of a large deletion in UGT1A1 gene), highlighting the importance of familial investigations in this syndrome. In the last part, we have molecularly characterised a founder effect for the mutation c. 1070A>G in the Tunisian population, in whom Crigler-Najjar syndrome is particularly frequent

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Colacios, Céline. "Etude du contrôle génétique des maladies immunes : identification des loci Fort1 et Eae4a qui contrôlent les cellules T régulatrices Foxp3+ et la suceptibilité à l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30140.

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Des analyses de liaison dans des rats F2 (LEWxBN) et une dissection à l’aide de lignées congéniques BN/LEW ont permis d’identifier sur le chromosome 9 (c9) le locus Aiid3 qui contrôle l’Aiid (Atps-induced immunological disorders) et la réponse IgE en particulier. Nous avons aussi montré que la susceptibilité du rat LEW à l’EAE est aussi contrôlée par le loci Eae4a de 1,4cM sur le c9 qui inclut totalement Aiid3 et que la résistance au développement de l’EAE est associée à une expansion des lymphocytes T Foxp3+ régulateurs. Nous avons découvert que la population des lymphocytes T Foxp3+ régulateurs est plus représentée chez les rats BN que chez les LEW et que cette différence est sous le contrôle d'une région de 0,4cM sur le c9 co-localisant avec Aiid3. Ce locus a été baptisé Fort1 (Foxp3 regulatory T cells locus 1). Les loci Aiid3 et Fort1 sont localisés dans un intervalle de 700kb dans lequel se trouve un gène candidat majeur Vav1 qui présente un polymorphisme BN/LEW
Linkage analyses in F2 (LEWxBN) rats followed by genetic dissection using BN/LEW reciprocal congenic lines identified on chromosome 9 (c9), the Aiid3 locus that plays a major role in the control of Aiid (Atps-induced immunological disorder) and particularly the IgE response. Then we identified the locus Eae4a that controls the susceptibility of LEW rats to EAE, in a 1. 4cM interval on c9 that fully includes the Aiid3 locus. We demonstrate in this model that the resistance to EAE was associated with an increased amount of Foxp3 regulatory T cells in peripheral lymph nodes. We show that Foxp3+ regulatory T cells are more abundant in BN than in LEW rats, and this difference between BN and LEW rats is controlled by a locus named Fort1 for Foxp3 regulatory T cells locus 1, on c9 that colocalize with Aiid3. Aiid3/Fort1 loci are localized in a interval of 700kb that contains a major candidate gene Vav1 in wich we identified a BN/LEW polymorphism

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Hebrard, Maxime. "Conception et développement d’un système d’aide au diagnostic clinique et génétique des rétinopathies pigmentaires." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13519/document.

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Abstract:

Le diagnostic des rétinopathies pigmentaires pose différents problèmes, au niveau clinique comme au niveau moléculaire. En premier lieu, il s'agit de maladies rares, la faible prévalence de chaque pathologie à l'échelle de la population mondiale rend difficile leur étude. En second lieu, la caractérisation phénotypique de ces maladies est délicate car les symptômes qui en découlent s'avèrent très similaires. De manière liée, l'œil et le processus de la vision s'avèrent complexes et impliquent les produits d'expression de nombreux gènes. Ainsi, bien que les rétinopathies soient majoritairement monogénique et respectent le modèle d'hérédité mendélienne, les causes génétiques des maladies sont variées. Sur la base de ce double constat, nous proposons deux approches méthodologiques complémentaires menant à une meilleure compréhension de ce groupe de pathologies. Une première approche a pour finalité l'acquisition du jeu exhaustif des gènes impliqués. Les travaux portent sur l'exploitation des puces de génotypage. Nous effectuons une étude de liaison génétique entre les variations ponctuelles et les pathologies. Une seconde approche porte sur la représentation des connaissances associées aux phénotypes cliniques. Un composant ontologique est construit afin d'expliciter les savoirs nécessaires au diagnostic. Les données collectées sur le long terme par les experts sont étiquetées au travers de termes organisés au sein d'un thésaurus dédié. Les profils cliniques des patients et des maladies sont manipulés sous forme de collections de caractéristiques et comparés au moyen d'une mesure de similarité adaptée. L'objectif est alors de proposer un système d'aide au diagnostic
Diagnosis of retinitis pigmentosa could be difficult regarding both to clinics or molecular issues. Firstly, there are rare diseases, so the prevalence of each pathology in the world population is very low. Secondly, the symptoms of diseases are very similar, so their phenotypic characterization is hard. Moreover, the eye and the visual process are complex and numerous genes' products are implicated. Although retinopathies are mainly monogenic and mendelian inherited diseases, the polymorphisms involved in these diseases are very diverse.These both observations lead us to develop two complementary methodological approaches in a view to better understand the retinopathies.The first approach aims to identify all the genes involved in the diseases using genotyping chips. For this purpose, we studied genetic linkage between single nucleotide variations and pathologies. The second approach leads to the representation of clinical knowledge. An ontological compound was built to make explicit the knowledge involved in the process of diagnosis. The data previously collected by experts were labeled by terms that were organized in a specific thesaurus. The clinic profiles of the patients and diseases were handled as features collections and were compared by similarity calculations. The goal of this work is to build a knowledge-based system for diagnosis

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Ramspacher, Caroline. "Développement de modèles animaux de maladies génétiques des systèmes cardiovasculaire et musculaire chez le poisson-zèbre." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ095/document.

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Abstract:

Les nombreux avantages du poisson zèbre ont été utilisés pour modéliser deux maladies héréditaires: la desminopathie et la maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP). La desminopathie est une myopathie myofibrillaire caractérisée par la présence d’agrégats. Deux modèles, de perte et de gain de fonction ont permis de montrer l’importance à la fois de la perte de desmine fonctionnelle et de la présence d’agrégats. Les phénotypes observés incluent en particulier des défauts biomécaniques de la contraction cardiaque et de la propagation calcique myocardique. Des approches thérapeutiques, réduisant la taille des agrégats, sont proposées. Après avoir validé l’utilisation du poisson-zèbre comme modèle d’étude de l’hypertension artérielle, en vérifiant l’implication de l’élasticité de la paroi artérielle dans la régulation du flux sanguin, des modèles de MVOP, une forme rare et sévère d’hypertension pulmonaire, ont été générés et étudiés. Ils confirment la spécificité veineuse de la MVOP
The numerous advantages of zebrafish were used to study two hereditary diseases: desminopathy and pulmonary veno-occlusive disease (PVOD). Desminopathy is a myofibrillar myopathy characterized by the presence of granulofilamentous aggregates. Two models of loss and gain of function of desmin showed the implication of both loss of functional desmin and presence of desmin aggregates in desminopathy clinical manifestations. Phenotypes observed in these models include in particular a perturbation of the heart contraction biomechanics and of calcium propagation throughout the myocardium. Potential drugs, lowering the aggregate content, were proposed. After validating the use of zebrafish as a model of arterial hypertension, by verifying the implication of the elasticity of the aorta in blood flow regulation, we generated and characterized PVOD models. PVOD is a rare and severe form of pulmonary hypertension. The venous-specificity of the phenotypes observed in this pathology was confirmed

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Bauduer, Frédéric. "Contribution à l'étude anthropobiologique des Basques à partir de l'hémotypologie et de certaines pathologies hématologiques de transmission génétique." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20695.

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Dissertations / Theses on the topic 'Libanais – Maladies – Aspect génétique'

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