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Dissertations / Theses on the topic 'Lipophilie'
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Talab, Akram. "Synthèse de modèles de métabolites et étude biologique de trois barbituriques à chaîne ramifiée (méthyl-3 butyle ou méthyl-2 propyle), en vue de la mise en évidence du rôle de la lipophilie." Paris 11, 1989. http://www.theses.fr/1989PA114824.
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2
Darrouzain, François. "Lipophilie moléculaire et mécanisme d'association de molécules dérivées de l'huperzine A avec l'albumine humaine : approche biochromatographique." Besançon, 2006. http://www.theses.fr/2006BESA2069.
Full textAbstract:
Connu depuis longtemps pour leurs usages phytosanitaires et militaires les inhibiteurs des cholinestérases sont aujourd'hui largement utilisés en thérapeutique. Des nombreuses molécules ont démontré leurs grands intérêts dans le traitement de la maladie d'Alzheimer mais également leurs limites, c'est pourquoi la recherche de nouveaux produits plus sélectifs et moins toxiques est permanente. La découverte récente dans une plante de la pharmacopée chinoise de l'huperzine A a suscité beaucoup d'intérêt au sein de la communauté scientifique. Toutefois comme pour toute nouvelle molécule, de nombreux points de sa pharmacologie reste à élucider et notamment afin de mieux comprendre la distribution de la molécule dans l'organisme. Cette distribution est limitée par deux points de son profil : la fraction non liée aux protéines et le caractère lipophile de l'huperzine A. Parmi les méthodes permettant d'élucider le mécanisme de fixation aux protéines et d'étudier la lipophilie moléculaire de l'alcaloïde, la chromatographie liquide haute performance occupe une place de choix. Ainsi par le biais de techniques de chromatographie modernes la première partie de ce travail s'attache d'abord à mieux comprendre les interactions qui dominent la fixation d'analogues à l'huperzine A à une protéine clef : l'albumine. Cette étude montre clairement l'importance des forces hydrophobes dans le mécanisme de cette fixation. D'autre part l'analyse des données thermodynamiques et la comparaison avec une série de molécules dont le site de liaison à l'albumine est connu, apportent des éléments pour déterminer la localisation du site de liaison des huperzines. La seconde partie de ce travail s'attache à déterminer le caractère lipophile de la série de l'huperzine A. Cette étude a prouvé que les techniques chromatographiques utilisées donnaient une bonne prédiction de la lipophilie moléculaire des huperzines et le rapprochement des paramètres obtenus avec la liaison apparente à l'albumine est venu confirmer la prépondérance des interactions hydrophobes dans la liaison huperzines - protéinesLong known for their military and phytosanitary use, cholinesterase inhibitors nowadays also have many therapeutic uses. Many molecules have proven useful in treating Alzheimer's disease, but have some limitations. Which is why new products, more selective and less toxic, are constantly being sought. The recent discovery of the Huperzine A plant in the Chinese pharmacopeia has aroused widespread interest in the scientific community. Nonetheless, as is always the case for new molecules, many points of its pharmacology have yet to be elucidated, notably a better understanding of the molecules distribution within the organism. This distribution is limited by two points of its profile : the fraction un-bound to proteins and the lipophilic character of Huperzine A. Among the methods used to elucidate the binding of the molecule to proteins and study the molecular lipophilicity of the alkaloid, high performance liquid chromatography holds pride of place. Thus, via modern chromatographic techniques, the first part of the required research is based on the study of the interactions that dominate the binding of analogues of Huperzine A to a key protein : Albumin. This study clearly shows the importance of hydrophobic forces in the binding mechanism. Meanwhile, the analysis of the thermodynamic data and the comparison with a series of molecules with known sites for binding the albumin protein establish elements needed for determining the binding site for Huperzines. The second part of the required research is based on the determination of the lipophilic character of the Huperzine A series. This study proved that the chromatographic techniques employed enabled accurate predictions of the molecular lipophilicity of Huperzines, and the comparison of the parameters thus obtained with the apparent binding with Albumin confirmed the preponderance of hydrophobic interactions in Huperzine-protein binding
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Chaimbault, Corinne. "Pharmacomodulation en série oxazoline : application à la mise au point de ligands des récepteurs aux imidazolines." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2PB01.
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4
Herber, Bernd. "Verteilung von Pharmaka ins Gehirn Korrelation mit der Lipophilie und Abhängigkeit vom Applikationsweg /." [S.l.] : [s.n.], 2002. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=967122228.
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5
Steiner, Samuel Hans. "Kinetik der Verteilung und Fettgewebsspeicherung von Barbituraten in Abhängigkeit von Lipophilie und Strukturmerkmalen /." [S.l : s.n.], 1988. http://www.ub.unibe.ch/content/bibliotheken_sammlungen/sondersammlungen/dissen_bestellformular/index_ger.html.
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6
Jagou, Maryline. "Fixation protéique des antiinflammatoires non stéroi͏̈diens et lipophilie moléculaire. Application aux dérivés arylpropioniques." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2M086.
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7
Fournet, Marie-Pierre. "Distribution pulmonaire et bactérienne des macrolides : lincosamides, streptogramines et tétracyclines." Paris 12, 1987. http://www.theses.fr/1987PA120039.
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8
Delbos-Guesdon, Marie-Pierre. "Etude des corrélations log P." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2B002.
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9
Brée, Françoise. "Interactions de quelques agonistes et antagonistes béta-adrénergiques avec leurs protéines fixatrices : recherche de corrélations entre la structure chimique de ces médicaments, la fonction de la protéine fixatrice et l'effet pharmacologique." Paris 12, 1987. http://www.theses.fr/1987PA120024.
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10
Yebga, Albert. "Etude de l'influence de l'introduction du soufre sur le métabolisme de barbituriques porteurs d'une chaîne ramifiée." Rouen, 1994. http://www.theses.fr/1994ROUE04NR.
Full textAbstract:
L'introduction d'un atome de soufre à la place d'un atome d'oxygène augmente la lipophilie, ce qui est susceptible d'entraîner des modifications du métabolisme. Afin de vérifier cette hypothèse sur des molécules constituant de groupe homogène, des 2-thiobarbituriques comportant un substituant à chaîne ramifiée en position 5 ont été étudiés, pour être comparés aux dérivés oxygénés correspondants. Des modèles de métabolites ont été synthétisés par des méthodes variées, la fonctionnalisation intervenant après la synthèse de l'hétérocycle ou avant, après protection des groupes sensibles. Ils ont été caractérisés par RMN 1H et Spectroscopie de Masse. Les substances objet de l'étude ont été administrées au Rat, ainsi que pour l'une d'entre elles au Chien. Les métabolites ont été extraits des urines. Une certaine similitude a été constatée entre le métabolisme des dérivés oxygénés et soufrés. La désulfuration, habituellement décrite comme une voie métabolique importante, ne se produit ici que pour un composé et est accompagnée d'une oxydation de la chaîne ramifiée. La formation d'acide carboxylique par oxydation de la chaîne en position W , décrite comme la voie essentielle du métabolisme des thiobarbituriques ne se produit pas. L'ensemble des résultats montre combien il est important de prévoir le métabolisme d'un produit nouveau à partir des données bibliographiques concernant les molécules apparentées.
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Lakin, Elisa [Verfasser]. "Charakterisierung des IgE von Patienten mit Chronischer Spontaner Urtikaria hinsichtlich der Autoreaktivität und Lipophilie / Elisa Lakin." Berlin : Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin, 2021. http://d-nb.info/1228859493/34.
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12
Nguyen, Ngoc Thanh Dien. "Détermination de nouvelles constantes atomiques de lipophilie utilisables pour la prévision du log P d'une molécule." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2B002.
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13
Ghaib, Amar. "Pharmacomodulation autour du squelette octahydropyrimido[3,4-a]-s-triazines : introduction de restes alkyles de lipophilie croissante." Rouen, 2001. http://www.theses.fr/2001ROUE03NR.
Full textAbstract:
L'iminodiméthylation de six monoalkyl ou dialkyl 5-aminopyrimidine-l,3-diones par différentes amines primaires fait l'objet de cette étude. La préparation de ces synthons est réalisée à partir de cyanacétates d'éthyles, préalablement alkylés en position 2, qui réagissent avec l'urée, en milieu alcalin. L'alkylation de méthylènes fortement activés qui sont situés entre une fonction nitrile et un groupement ester, en milieu alcalin, conduit à un mélange de dérivés non alkylé, monoalkylé et dialkylé. Il s'est avéré nécessaire d'utiliser les différences de solubilité des sels de ces composés pour les séparer. Dans le but d'éviter ces difficultés, deux autres procédés de synthèse ont été utilisés. L'iminodiméthylation des synthons 5 dialkyl-6-aminopyrimidine-l,3-dione a conduit à 24 octahydropyrimido[3,4-a]-s-triazines, diversement dialkylées qui ont été soumises à un triage pharmacologique automatisé, orienté en particulier dans le domaine antimicrobien. Une série de 23 pyrimido[3,4-a]-s-triazines monoalkylées sur le sommet 9 ont été préparées par iminodiméthylation de 5-monoalkyl-6-aminopyrimidine-1,3-diones. Il a été montré que la structure de ces composés étant triazinique et non pyrimido pyrimidinique comme cela aurait pu être le cas. Ces composés, en dépit d'un bon recouvrement structural avec la Kétansérine, un anti 5-HT2 bien connu, n'ont fait preuve que d'une faible activité dans les conditions de l'essai automatiséIminodimethylation of 6 monoalkyl and dialkyl 5-aminopyrimidinediones by various primary amines was studied. The synthesis of these synthons was performed from ethyl cyanacetates, previously alkylated in 2 position, which reacted with area in alkaline medium. Alkylation of the strongly activated methylenes, situated between a nitrile and an ester groupe, in alkaline medium, leads to a mixture of unalkylated, monoalkylated and dialkylated derivatives. It was then necessary to use the différences of solubilities of the salts of theses compounds to separated them. In order to avoid these difficulties, two other synthetic pathways were used. Iminodimethylation of these synthons yielded 24 octahydropyrimido[3,4-a]-striazines, variously dialkylated, which were submitted to an automated pharmacological screening, especially in the area of antimicrobial agents. A series of 23 pyrimido[3,4-a]-s-triazines monoalkylated in position 9 were synthetized by iminodimethylation of 5-monoalkyl-6-aminopyrimidine 1,3-diones. It was shown that the structure was triazinic and not pyrimido pyrimidinic as it could have been. These compounds, despite a good overlay with Ketanserin, a well known anti 5-HT2, only showed a weak activity in automated screening
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Vilarem, Gérard. "Synthèse, activité anticholinestérasique et étude toxicocinétique de quelques N-méthyl, carbamates d'oxime." Toulouse, INPT, 1988. http://www.theses.fr/1988INPT037G.
Full textAbstract:
Une série de six N-méthyl carbamates d'oxime analogues des composés commerciaux Aldicarb, Butocarboxim, Méthomyl et Thiofanox a été synthétisée pour obtenir des dérivés anticholinestérasiques. Les analyses spectrales et élémentaires ont permis de déterminer la structure des nouvelles molécules. Celles ci ont une action anticholinestérasique in vitro comparable à celle de leurs analogues commerciaux et semblent moins toxiques in vivo chez le rat. Les études toxicocinétiques montrent une élimination très rapide des composés synthétisés et une distribution se fait suivant un modèle bicompartimental ou exceptionnellement tricompartimental. L'élimination rapide ne peut s'expliquer par l'action du cytochrome p-450 pour lequel les carbamates ont une faible affinité. Par ailleurs, elle ne peut être attribuée à un système biologique autre que les cholinestérases comme les sérines-estérases macrophagiques. En effet, seuls deux composés R=CH (CH3)SCH3 Z et E semblent avoir une action sur cette cible mais celle ci est modérée. L'inhibition des acétylcholinestérases comme la fixation au cytochrome p-450 ou la variation de certains paramètres toxicocinétiques varient en fonction du caractère lipophile de la partie oximino du carbamate
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Gautier, Sandrine. "Hydrophobisation du vecteur poly(L-lysine citramide) : comportement physico-chimique et aptitude à solubiliser des molécules lipophiles dans l'eau." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON13503.
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Adetchessi, Ouro-Sama. "Conception et synthèse de 2-Amino-2-Oxazolines : contribution à l'étude de leur réactivité." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2B003.
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17
Roblin, Jean-Philippe. "Synthese de modeles oligomeriques de lignines et greffage sur support solide : etude de leurs proprietes physicochimiques et de leur lipophilie." Toulouse 3, 1998. http://www.theses.fr/1998TOU30090.
Full textAbstract:
Les lignines sont des polymeres vegetaux polyphenoliques complexes constituant une ressource naturelle abondante. Pour une meilleure comprehension des proprietes de ce polymere, nous avons developpe une methode de synthese recurrente de modeles di-et trilignols de type -o-4 ainsi que des tri- et tetralignols mixtes presentant des motifs representatifs de differents types de liaisons ou de fonctions presentes dans les lignines. Pour les enchainements de type aryl-alkyl-ether, la methode fait appel a une condensation aldolique entre un aldehyde aromatique, porteur d'une fonction phenol protegee et l'enolate d'un -phenoxy ester presentant une fonction aldehyde masquee qui constitue le motif de recurrence. Apres reduction de la fonction ester du dimere obtenu et la liberation de la fonction aldehyde masquee, la repetition de la sequence reactionnelle conduit a un trimere. La methode a ete appliquee a des dialdehydes couples par liaison aryl-aryl. La stereochimie des dimeres et tetrameres mixtes est discutee sur la base d'une etude par rmn #1h. La structure d'un trimere mixte presentant les liaisons -o-4 et 5-5', obtenue par diffraction de rayons x est presentee. Le greffage de ces modeles par le biais de la fonction aldehyde libre, sur un polystyrene fonctionnalise par des residus -aminomethyles ne necessite pas d'etapes de protection-deprotection des fonctions du modele. Les modeles de lignine fixes sur polymeres ainsi obtenus et caracterises par infra-rouge, presentent un espaceur de type imine ou amine. Les caracteristiques d'hydrophobicite de mono- et dilignols modeles sont determinees par une methode chromatographique. Les resultats observes, coherents entre eux, sont compares a ceux de la litterature et discutes en fonction du degre de subtitution des noyaux aromatiques et des interactions possibles entre les modeles polyphenoliques consideres et les silicates.
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Benali, Saïda. "Etude analytique de la mise sous forme de nanocapsules de deux substances lipophiles : conséquences sur le métabolisme de la phénylbutazone." Rouen, 2000. http://www.theses.fr/2000ROUES043.
Full textAbstract:
La mise sous forme de nanocapsules de principes actifs de lipophilie varie est susceptible d'en modifier la diffusion et le métabolisme. Il est donc important de mettre au point des préparations d'échantillons fiables pour contrôler les suspensions de nanocapsules et poursuivre l'étude du métabolisme. Deux molécules ont été ici choisies : la progestérone, en raison de sa mauvaise biodisponibilité par voie orale et la phénylbutazone compte tenu de ses nombreux effets secondaires. Sur le plan analytique, la préparation des échantillons a permis de différencier le principe actif resté en solution dans la phase aqueuse et le principe actif encapsulé. Pour l'étude du métabolisme, une méthode originale de dosage simultané de la phénylbutazone et de ses métabolites a été mise au point et validée avec des conditions permettant de préserver l'équilibre entre le métabolite -hydroxyle et la lactone correspondante. Sur le plan galénique, les formulations des suspensions de nanocapsules ont été optimisées. Sur le plan du métabolisme, la prise de phénylbutazone sous forme de nanocapsules montre une augmentation de ce principe actif et de ses métabolites dans les excreta et une augmentation de la biodégradation de la phénylbutazone.
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Schmitt, Monique. "Relations entre la lipophilie des principes actifs, l'hydrophilie des excipients et l'absorption rectale étude biopharmaceutique appliquée aux suppositoires d'antiinflammatoires non stéroïdiens /." Grenoble 2 : ANRT, 1987. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb376097950.
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Clédat, Dominique. "Influence de la structure sur la basicite, la lipophilie et la stabilité de quelques dérivés du benzamido-2 nitro-5 thiazole." Limoges, 1989. http://www.theses.fr/1989LIMO0055.
Full textAbstract:
Les propriétés chimiques de dérivés halogéno ou acétoxy benzamido-2 nitro-5 thiazoles ont été étudiées; elles mettent en évidence l'influence des substituants du noyau benzénique sur les propriétés de ces composés.
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SCHMITT, MONIQUE. "Relations entre la lipophilie des principes actifs, l'hydrophilie des excipients et l'absorption rectale : etude biopharmaceutique appliquee aux suppositoires d'antiinflammatoires non steroidiens." Strasbourg 1, 1987. http://www.theses.fr/1987STR13063.
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22
Nicolai, Anja. "Amid- und esterfunktionalisierte Amine sowie deren Verwendung als Ionophore bzw. als Trägermaterialien in der Suzuki-Reaktion." Doctoral thesis, Universitätsbibliothek Chemnitz, 2009. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:ch1-200901138.
Full textAbstract:
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Charakterisierung von amid- und
esterfunktionalisierten Aminen. Dabei steht vor allem die Verwendung dieser Verbindungsklasse
als Ionophore in der chemischen Sensorik im Vordergrund. Durch geeignete Voruntersuchungen,
wie die Bestimmung der Lipophilie und UV/Vis-Spektroskopie, war es möglich,
eine Selektion der Vielzahl von synthetisierten Ionophoren durchzuführen. Dennoch war es
nur durch systematische Untersuchungen erreichbar, die für den Einsatz in der ISE am besten
geeigneten Ionophore zu bestimmen. Die Anwendung als Katalysatorträgermoleküle für die
Suzuki-Miyaura-Reaktion wurde nur von den ferrocenfunktionalisierten Molekülen in
Betracht gezogen. Diese wurden an Palladiumallylchlorid koordiniert und auf ihr
katalytisches Verhalten untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mit Zunahme der
funktionellen Endgruppen im Molekül ein negativer dendritischer Effekt auftritt.
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Pehourcq, Fabienne. "Relations structure-activité dans la série des 2-amino-2-oxazolines." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2B002.
Full text
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Graton, Jerome. "Basicité des Amines et de Nicotines : Liaison Hydrogène et Protonation." Phd thesis, Université de Nantes, 2001. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00090950.
Full textAbstract:
La principale propriété des amines est leur basicité. Nous avons donc mesuré un type de basicité des amines non encore réellement étudié à ce jour, leur basicité de liaison H. Nous l'avons fait par la détermination des paramètres thermodynamiques, ∆G, ∆H et ∆S, de la réaction de formation de liaison H entre le 4-fluorophénol, et une centaine d'amines. Nous avons également déterminé l'échelle spectroscopique de basicité de liaison H, ∆ν(OH) et montrons que chacune des échelles ∆G, ∆H et ∆ν(OH) apporte sa contribution à la connaissance de la basicité des amines. L'étude de différents descripteurs empiriques (effets de substituants) et théoriques (potentiel électrostatique, variation d'énergie électronique par complexation) de la basicité de liaison H est réalisée. La lipophilie d'environ 150 bases azotées est modélisée avec succès à partir de seulement deux paramètres structuraux : le volume molaire et l'énergie de Gibbs de liaison H. Nous montrons également que l'échelle de basicité de liaison H est différente des échelles de basicité de Brönsted pKa en solution aqueuse ou GB en phase gazeuse. Dans ce contexte nous avons étudié l'aptitude de la nicotine et la nornicotine à former des liaisons H et à se protoner en phase gazeuse. En effet la nicotine possède une riche activité biologique et son pharmacophore est constitué d'un azote amino protoné et d'un azote pyridinique accepteur de liaison H. Nous montrons que l'azote sp3 est un second site accepteur de liaison H, pour la nicotine et la nornicotine, expliquant la lipophilie de ces bases. Le site de protonation de la nornicotine en phase gazeuse est l'azote sp2, très favorisé par une liaison intramoléculaire CHLN. Par contre les basicités protoniques des deux azotes de la nicotine semblent très peu différentes.
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Damatte, Elisabeth. "Etude expérimentale et théorique de l'influence de la structure, de la lipophilie et de la fixation tissulaire des médicaments sur quelques paramètres pharmacocinétiques et pharmacologiques." Clermont-Ferrand 1, 1993. http://www.theses.fr/1993CLF1PP06.
Full text
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Oliveira, Maria Manuela Pereira de. "Optimisation des paramètres biopharmaceutiques de l'indinavir." Poitiers, 2005. http://www.theses.fr/2005POIT1801.
Full text
27
Sai͏̈d, Abdou Elmadjid. "Contribution à l'étude de la relation structure-activité des psoralènes utilisés en thérapeutique." Besançon, 1996. http://www.theses.fr/1996BESA3502.
Full text
28
Zhang, Chen. "Metal-NHC complexes for anti-cancer applications : gold(I) for antimitochondrial activity and iridium(III) for photodynamic therapy." Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30129/document.
Full textAbstract:
Dans ce travail de thèse, plusieurs groupes de nouveaux complexes d'or(I) à base de carbènes N-hétérocyclique (NHC)contenant des bras amino-aliphatiques et aromatiques avec un potentiel intéressant dans des applications biomédicales ont été synthétisés et entièrement caractérisés. En outre, une série de complexes d'iridium(III) contenant des ligands NHC avec des activités anticancéreuses prononcées pour une application en thérapie photodynamique, a étépréparée et entièrement caractérisée. Le premier groupe représente une famille de complexes cationiques or(I) bis(NHC) contenant des bras latéraux amino-aliphatiques. Ces complexes ont étésynthétisés et étudiés pour leurs activités antiprolifératives vis-à-vis de quatre lignées cellulaires cancéreuses humaines et de la lignée cellulaire non cancéreuse MDCK. Dans cette série, la lipophilie est directement liée àl'activitécytotoxique contre les cellules cancéreuses. La deuxième famille de composés concerne les complexes cationiques or(I) bis(NHC) contenant des bras latéraux amino-aromatiques. La cytotoxicitéin vitro de ces complexes et de leurs proligands sur les lignées cellulaires représentatives du cancer de la prostate PC-3 et de la vessie T24 a étéévaluée. Tous ces complexes présentent des valeurs de Log P (lipophilie) supérieures àcelles de la première série de complexes en accord avec leur cytotoxicité plus élevée, mais une lipophilie trop élevée peut également conduire àune sélectivitéplus faible. Afin de développer un candidat-médicament avec une activitéet une sélectivité optimisées, nous avons conçu et synthétisé la troisième famille de complexes cationiques or(I) bis(NHC). Les valeurs de log P de cette série se situent entre la première série et la deuxième série. Ces complexes moins lipophiles sont moins cytotoxiques envers les lignées cellulaires saines (NIH3T3) et montre des activités anticancéreuses un peu plus faibles sur les cellules PC-3 que la deuxième série, avec néanmoins des valeurs de GI50 dans la gamme du nanomolaire. Les études mécanistiques sur deux complexes d'or(I) ont été réalisées. Les mesures d'absorption cellulaire ont montré une accumulation cellulaire rapide et une bonne biodisponibilitédes complexes, en accord avec l'activitéantiproliférative de ces deux complexes. De plus, les deux complexes inhibent la thiorédoxine reductase (TrxR), une cible commune pour les complexes d'or(I). La mort cellulaire induite par ces deux complexes est dépendante des espèces réactives de l'oxygène. En plus des activités anticancéreuses, nous avons également testédes complexes d'or(I) mono-NHC pour une autre application biomédicale, la leishmaniose, maladie parsitaire. Ils ont été testés in vitro sur les formes promastigotes et amastigotes axéniques de L. infantum. De plus, leur cytotoxicitéa étéévaluée sur les macrophages murins J774A.1 afin de déterminer leur sélectivitéd'action. Un autre sujet de cette thèse concerne les complexes d'iridium(III)-NHC. Trois familles de complexes ont étépréparées et caractérisées. La cytotoxicitéin vitro de tous les complexes sur les cellules cancéreuses de la prostate PC-3 et de la vessie T24, et les cellules non cancéreuses NIH3T3 a étéévaluée. De plus, tous les complexes sont des agents théranostiques, et les expériences de microscopie confocale d'un complexe ont montréqu'il pouvait être rapidement et efficacement absorbédans les cellules PC-3 et se localiser spécifiquement dans les mitochondries. De manière intéressante, ces complexes peuvent agir comme des photosensibilisateurs efficaces. La cytotoxicitéde ces complexes a étéaugmentée substantiellement après une irradiation lumineuse de 365 nm, ce qui suggère le potentiel élevéde ces agents anticancéreux théranostiques ciblant les mitochondries pour la thérapie photodynamiqueIn this work of thesis, several groups of novel NHC-based gold(I) complexes containing aliphatic and aromatic amino-side arms with interesting potential in biomedical applications have been synthesized and fully characterized. Also, a series of iridium(III) complexes containing NHC ligands with pronounced PDT anticancer activities has been prepared and fully characterized. The first group represents a family of cationic bis(NHC)-gold(I) complexes containing aliphatic amino-side arms. These complexes have been synthesized and investigated for their antiproliferative activities towards four human cancer cell lines and the non-cancerous MDCK cell line. In this series, the lipophilicity correlates directly with the cytotoxic activity against cancer cells. The second family of compounds concerns cationic gold(I) bis(NHC) complexes containing aromatic amino-side arms. The in vitro cytotoxicity of these complexes and proligands on the representative PC-3 prostate and T24 bladder cancer cell lines has been evaluated. All these complexes show higher Log P values (lipophilicity) than the first series of complexes, and in line with this higher cytotoxicity, nevertheless too high lipophilicity can also lead to lower selectivity. In order to develop a drug candidate with optimized activity and selectivity, we designed and synthesized the third family of cationic gold(I) bis(NHC) complexes. The Log P values of this series were between the first series and the second series. The lower cytotoxicity towards non-cancerous NIH3T3 cells was found for this series of complexes whereas they also displayed less activities towards cancer cells than the second series. The mechanistic studies on two gold complexes by monitoring the cellular uptake showed the rapid cellular accumulation of the intact gold bis(NHC) and a good bioavailability, in good agreement with the antiproliferative activity of these two complexes. Moreover, both complexes inhibit TrxR, a common target for gold(I) complexes. The cell death induced by these two complexes was ROS-dependent. Besides anticancer activities, we also tested gold(I) mono-NHC complexes for other biomedical applications in parasite disease Leishmaniasis. They were screened in vitro against both promastigote and axenic amastigote forms of L. infantum. Moreover, their cytotoxicity was evaluated on the murine J774A.1 macrophages in order to determine their selectivity of action. Another topic of this thesis concerns iridium(III)-NHC complexes. Three families of theranostic iridium(III)-NHC complexes were prepared and characterized. The in vitro cytotoxicity of all the complexes against PC-3 prostate, T24 bladder cancer cells and non-cancerous NIH3T3 cells was evaluated. Moreover, all complexes are theranostic agents, and the confocal microscopy experiments of one complex showed that it can be quickly and effectively taken up into PC-3 cells and specifically localize into mitochondria. Interestingly, these complexes can act as efficient photosensitizers. The cytotoxicity of these complexes was increased substantially upon 365 nm light irradiation, which suggested the high potential to be mitochondria-targeting theranostic anticancer agents for photodynamic therapy
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Di, Battista Marie. "Optimisation d'une formulation par compression directe : application à deux formules de comprimés effervescents destinés à la voie orale." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P073.
Full text
30
Enot, David. "La modélisation moléculaire en tant qu'outil prédictif et de compréhension du comportement thermotrope et lyotrope de sucres. Approche QSPR de la lipophilie de 1,2-dithiole-3-thiones et 1,2-dithiole-3-ones." Rennes 1, 2001. http://www.theses.fr/2001REN10117.
Full textAbstract:
Le travail présenté dans ce mémoire concerne l'étude des propriétés agrégatives de sucres et de la lipophilie de composés en série dithiolique par modélisation moléculaire. Dans une première partie, nous avons mis en oeuvre les outils de la mécanique moléculaire pour relier le comportement thermotrope et lyotrope d'une famille de bolaamphiphiles à la structure propre de ces composés. Une première approche a été l'examen des données crsitallographiques existantes sur des analogues structuraux des bolaformes pour déterminer les raisons énergétiques et stériques sui orientent la formation des assemblages supramoléculaires. Dans un second temps, les méthodes de recherche conformationnelle et de dynamique moléculaire dans le vide et en solution ont été mises à profit pour analyser le comportement des molécules. Sur cette base, une tentative de liaison entre l'architecture des molécules et la nature des mésophases observées a été effectuée. Enfin, l'étude du comportement agrégatif de sucres amphiphiles a été réalisée suivant une approche QSPR
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Soayfane, Zeina. "Implication des transporteurs SR-B1, NPC1L1 et la P-glycoprotéine dans l'absorption intestinale des composés lipophiles." Toulouse 3, 2011. http://thesesups.ups-tlse.fr/1399/.
Full textAbstract:
L'absorption intestinale des lipides et des micronutriments à caractère lipophile fait intervenir des transporteurs de la membrane apicale de l'entérocyte tels que NPC1L1, SR-B1 et CD36. Pour les xénobiotiques incluant les médicaments lipophiles, les transporteurs ABC multidrogues, comme la P-glycoprotéine (Pgp) ou MRP ou BCRP, interviennent en effluant et en limitant la biodisponibilité de ces composés dans l'organisme. Ils sont aussi capables de transporter des lipides comme le cholestérol et les phospholipides. De plus, un rôle dans l'homéostasie des lipides a été évoqué pour la Pgp. Les objectifs de cette thèse ont été (i) de caractériser la contribution de NPC1L1 et SR-B1 dans l'absorption du cholestérol et d'une vitamine liposoluble, la vitamine E ou tocophérol, tout au long de l'intestin grêle, (ii) d'identifier le rôle de la Pgp dans l'homéostasie des lipides dans l'organisme et enfin (iii) d'évaluer le rôle de la Pgp dans la biodisponibilité de l'ivermectine, un médicament anthelmintique lipophile, lorsqu'elle est administrée dans des formulations lipidiques. Nous avons montré que les cellules Caco-2 sont capables d'absorber le cholestérol et le tocophérol incorporés dans des micelles contenant de l'acide oléique, selon une voie commune, faisant intervenir NPC1L1 et SR-B1. Chez la souris, nous avons montré que le tocophérol est majoritairement absorbé au niveau du jéjunum médial et distal. Nous avons également mis en évidence un rôle spécifique de ces transporteurs en fonction de leur localisation intestinale : NPC1L1 intervient tout au long de l'intestin dans l'absorption du cholestérol et seulement au niveau distal pour le tocophérol. SR-B1 intervient dans l'absorption du cholestérol au niveau distal et dans celle du tocophérol au niveau proximal de l'intestin (Publication 1: Soayfane et al. , 2011). Par ailleurs, nous avons mis en évidence un rôle important de la P-glycoprotéine (Pgp) dans le maintien de l'homéostasie des lipides. Les souris déficientes en Pgp développent une obésité associée à des troubles métaboliques (stéatose hépatique, hyperinsulinémie) (Publication 2: Foucaud-Vignault et al. , 2011) mais ont aussi une triglycéridémie postprandiale augmentée par rapport aux souris sauvages. Parmi les mécanismes explorés, nous avons montré que les souris déficientes en Pgp avaient une diminution de l'absorption intestinale des lipides et une captation plus importante des lipides par le tissu adipeux (Publication 3: Soayfane et al. , en préparation). Enfin, la biodisponibilité de l'ivermectine formulée dans de l'huile ou avec un émulsifiant, le polysorbate 80, a été évaluée. Nous avons montré chez la souris que le polysorbate augmente de façon marquée la biodisponibilité de l'ivermectine via l'inhibition de la Pgp (Publication 4: Soayfane et al. , en préparation). En conclusion, nous avons contribué à élucider certains mécanismes qui sous-tendent l'absorption intestinale de différents composés lipidiques. Différents rôles de NPC1L1 et SR-B1 dans l'absorption du cholestérol et du tocophérol ont été établis tout au long de l'intestin. De plus, d'autres transporteurs semblent intervenir dans l'absorption du tocophérol au niveau médial et distal de l'intestin. D'autre part, l'homéostasie des lipides est profondément affectée chez la souris déficiente en Pgp révélant une nouvelle fonction physiologique possible pour la Pgp en relation avec le développement de l'obésité. Enfin, des formulations à base de composés capables d'inhiber la Pgp augmentent la biodisponibilité des médicaments lipophiles dans l'organisme et pourraient contribuer ainsi à améliorer l'efficacité. Ces travaux devraient contribuer à potentialiser l'absorption de composés lipophiles clé de notre alimentation comme les vitamines liposolubles mais aussi certains médicaments lipophilesIntestinal absorption of lipids and lipophilic micronutrients involves apical membrane transporters of the enterocyte such as NPC1L1, SR-B1 and CD36. In addition, multidrug ABC transporters such as P-glycoprotein (Pgp) or MRP or BCRP, are involved in effluxing and in limiting the bioavailability of lipophilic xenobiotics including drugs in the body. They can also transport lipids such as cholesterol or phospholipids, suggesting a role of these transporters in the lipid turn-over. The objectives of the thesis were (i) to characterize the contribution of NPC1L1 and SRB1 in the cholesterol and vitamin E (tocopherol) absorption throughout the small intestine, (ii) to identify the role of Pgp in the lipid homeostasis in the body and (iii) to evaluate the influence of lipid formulations on the Pgp-mediated transport of ivermectin, a lipophilic drug from anthelmintic macrocyclic lactone family. In Caco-2 cells, in the presence of oleic acid, the cholesterol and tocopherol share common uptake pathways through NPC1L1 and SR-B1. In mice, we showed that the absorption of tocopherol occurred in the medial and distal jejunum. Specific roles in the absorption of cholesterol and tocopherol were envisaged for these transporters based on their intestinal localization. NPC1L1-mediated intestinal absorption of cholesterol occurs throughout the small intestine while it takes place in the distal part for tocopherol. SR-B1 is involved in the in distal intestinal absorption of cholesterol and in the proximal intestine for tocopherol (Publication 1: Soayfane et al. , 2011). In addition, Pgp-deficient mice developed metabolic disorders and obesity suggesting an important role of this transporter in the maintenance of lipid homeostasis (Publication 2: Foucaud- Vignault et al. , 2011). Moreover, a significant decrease in postprandial triglyceride levels was observed in these mice. Indeed, we have shown that Pgp deficiency is associated with a decrease in intestinal fat absorption and increased uptake of lipids by adipose tissue (Publication 3: Soayfane et al. , in preparation). Finally, the bioavailability of ivermectin, formulated in oil or in excipient such as polysorbate 80, was determined. We showed that a polysorbate based-formulation enhanced the bioavailability of ivermectin in mice by inhibiting the Pgp (Publication 4: Soayfane et al. , in preparation). In conclusion, we have contributed to the understanding of some mechanisms underlying the intestinal absorption of several lipophilic compounds. Specific roles of NPC1L1 and SR-B1 were determined along the intestine in the absorption of cholesterol and tocopherol. In addition, other transporters may be involved in tocopherol absorption in the medial and distal intestine. Moreover, lipid homeostasis is disturbed in the absence of Pgp. An obesity and a decrease in the postprandial triglyceridemia occurred in Pgp-deficient mice. These results could reveal new physiological functions of Pgp. Finally, vehicule-based formulations which are able to inhibit Pgp, should improve the bioavailability and certainly the efficacy of lipophilic drugs. This work should contribute to better understand the mechanisms underlying lipid absorption and will allow to propose strategy to enhance the absorption of key lipophilic compounds such as those contained in our diet or therapeutical agents
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Chemali, Jad. "Synthèse, études physico-chimiques et biologiques de conjugués oestradiol - rose bengale pour la thérapie photodynamique anticancéreuse." Toulouse 3, 2012. http://www.theses.fr/2012TOU30347.
Full textAbstract:
La photothérapie dynamique (PDT) est un traitement thérapeutique anticancéreux basé sur la libération d'espèces oxygénées réactives par un photosensibilisateur en présence de lumière et d'oxygène. Pour augmenter l'activité photocytotoxique des photosensibilisateurs, la vectorisation active du Rose Bengale par le ciblage du récepteur nucléaire de l'oestradiol a été réalisée. Pour parvenir à cet objectif, la dérivatisation de l'oestradiol en position 17 bêta à l'aide d'anhydride succinique a été optimisée en un premier temps, en fonction des solvants et de la température. En un second temps, la fixation du Rose Bengale au 17 hémisuccinate d'oestradiol par l'intermédiaire d'un bras espaceur , le dioxadodécanodiamine, via la formation de liaisons amides, a été effectuée en comparant l'efficacité des activateurs de fonction acide, benzotriazolyl-N-oxytris-(diméthylamino)phosphonium (BOP), dicyclocarbodiimide (DCC), N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide (EDC) et 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). En un troisième temps le bras espaceur, dioxadodécanodiamine (16 Angstrom) a été substitué par quatre bras de longueurs différentes ; 7,4; 30; 38 et 76 Angstrom. Les propriétés physicochimiques (absorbtion UV-visible, fluorescence, génération d'oxygène singulet) des 5 conjugués ont été caractérisés, l'activité photocytotoxique, ainsi que la pénétration cellulaire vis à vis de cellules cancéreuses mammaire (MCF-7) ont été étudiées. La longueur et la lipophilie du bras espaceur sont des facteurs limitant à l'activité photocytotoxique. Le conjugué E-RB (16 Angstrom) présente une activité photocytotoxique 13 fois supérieur à celle du Rose Bengale seul, le conjugué E-RB (7,4 Angstrom) est 6 fois supérieur au Rose Bengale seul en terme d'activité photocytotoxique, les conjugués E-RB (30 Angstrom) et E-RB (38 Angstrom) sont 2,5 fois supérieur au Rose Bengale seul, le conjugué E-RB (70 Angstrom) a une activité photocytotoxique similaire au Rose Bengale. Les images réalisées en microscopie confocale ont montré que le conjugués E-RB (16 Angstrom) se trouve a l'intérieur du noyau des cellules MCF-7. Les autres conjugués, tout comme le Rose Bengale sont exclus très rapidement des cellules cancéreusesPhotodynamic therapy (PDT) is an anti-cancer therapeutic treatment based on the release of reactive species oxygenated by a photosensitizer in the presence of light and oxygen. To increase the photocytotoxic activity of the photosensitizer, the active vectorization of the Rose Bengal by targeting the nuclear receptor of estradiol was carried out. To achieve this objective, the derivatisation of the estradiol in position 17 beta using succinic anhydride was optimized in the first time according to solvents and temperature. In the second time, the fixing of the Rose Bengal to the 17 estradiol hémisuccinate via an arm spacer, the dioxadodécanodiamine, via the formation of bonds amides, was carried out by comparing the effectiveness of the activators of acid function benzotriazolyl-N-oxytris-(diméthylamino) phosphonium (BOP), dicyclocarbodiimide (DCC), N (3-diméthylaminopropyl)-éthylcarbodiimide (EDC) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). In the third time the arm spacer, dioxadodécanodiamine which measures 16 Angstrom was substituted by four different arms length, 7. 4; 30; 38 and 76 Angstrom, the physicochemical properties (UV-visible absorbtion, fluorescence, generation of singulet oxygen) of the 5 conjugates were characterized. The photocytotoxic activity, as well as the cellular penetration towards human breast cancer cells (MCF-7) of the different conjugates were studied. The length and the lipophilicity of the arm spacer are limiting factors to the photocytotoxic activity. The E-RB (16 Angstrom) conjugate show a photocytotoxic activity 13 times superior to that of the Rose Bengal, the E-RB (7,4 Angstrom) conjugate is 6 times superior to the Rose Bengal in term of photocytotoxic activity, the E-RB (30 Angstrom) and E-RB (38 Angstrom) conjugates are 2. 5 times superior to the Rose Bengal, the E-RB (70 Angstrom) conjugates has a photocytotoxic activity similar to Rose Bengal. The images carried out in confocal microscopy showed that the E-RB (16 Angstrom) conjugate targets the nucleus of the human breast cancer cells (MCF-7). The others conjugates, just like Rose Bengal are excluded very quickly from the cancer cells
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Debord, Jean. "Relation structure chimique-activité biologique pour quelques phosphoramides et benzamides." Poitiers, 1988. http://www.theses.fr/1988POIT2331.
Full textAbstract:
Les constantes d'inhibition reversible de la butylcholinesterase par une serie de 16 phosphoramides aliphatiques ont ete determinees par spectrophotometrie et par microcalorimetrie. L'activite des substituants amines augmente avec la lipophilie. L'inhibition irreversible de la butylcholinesterase par le thio-tepa et le methyl-parathion a ete etudiee en suivant l'hydrolyse d'une faible concentration de substrat en presence de l'inhibiteur
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Imbert, Daniel. "Nouveaux ligands à charpente tripodale carbonée en vue de la complexation du fer en milieu hydrophile ou lipophile." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2000. http://www.theses.fr/2000GRE10112.
Full textAbstract:
De nouveaux ligands tripodaux possedant deux types de sous-unites chelatantes (8-hydroxyquinoleine et catechol) ont ete prepares. Pour ce faire, un nouvel espaceur tripodal comportant un motif tris (aminopropyl)methane diversement fonctionnalise a ete developpe, permettant le greffage de ces sous-unites par des liaisons de type amide. Les complexes de fer correspondants ont ete prepares et caracterises par spectrometrie de masse et spectrophotometrie uv-visible. Des etudes physico-chimiques ont permis de determiner les caracteristiques thermodynamiques en solution aqueuse (constantes d'acidite des ligands, constantes de formation des complexes, courbes de distribution des especes en fonction du ph) de deux ligands choisis pour leur interet biologique. Une etude de lipophilie a ete conduite sur ces ligands tripodaux, montrant leur aptitude a mobiliser le fer en milieu aqueux et/ou organique en fonction de leurs caracteristiques structurales. Deux modeles de transport du fer au travers d'une membrane biologique ont ete developpes. Des etudes biologiques sur des cultures cellulaires ont permis de montrer l'aptitude de ces ligands a la nutrition siderique des cellules vegetales et le traitement de la chlorose ferrique ainsi que leur capacite a mobiliser le fer de cellules animales surchargees et prevenir les effets toxiques.
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Loew, Martin. "Lipophilic nucleic acids." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2011. http://dx.doi.org/10.18452/16251.
Full textAbstract:
Lipidmembranen ermöglichen die räumliche Anordnung von Biomolekülen. Einerseits repräsentieren Lipidvesikel Kompartimente zur Aufrechterhaltung chemischer Milieus und dienen der Verkapselung verschiedenster Substanzen. Anderseits stellen inhomogene Membranen Matrizen für eine laterale Organisation von Membrankomponenten dar. In der vorliegenden Arbeit wurden lipophile Nukleinsäuren zum Aufbau kompartimentalisierter Strukturen auf der Basis von Lipidmembranen benutzt, erstens, für die geordnete, dreidimensionale Assemblierung von Vesikeln, zweitens, für eine spezifische Funktionalisierung inhomogener Lipidmembranen. Definierte Schichten stabiler Lipidvesikel wurden auf „layer-by-layer“ beschichteten Silikapartikeln angeordnet. Mit Hilfe einer optischen Pinzette wurde der gerichtete Transport der mit Vesikeln beschichteten Partikel demonstriert. Moleküle konnten in den Vesikeln verkapselt und bei Bedarf vor Ort freigesetzt werden. Zudem wurde die kontrollierte Fusion der immobilisierten Veskel gezeigt, die eine Durchmischung von verschiedenen Membrankomponenten zur Folge hatte. Lipophile Nukleinsäuren wurden in die Membranen von lipiddomänenbildenden Vesikeln inkorporiert. Cholesterolbasierte DNS verteilte sich hierbei homogen über die gesamte Membran. Palmitoylierte Peptid-Nukleinsäure konzentrierte sich hingegen in der flüssig-geordneten Phase von flüssig-flüssig phasenseparierten Membranen, welche sogenannten Lipid Rafts in Zellmembranen ähnelt. Mittels der palmitoylierten Peptid-Nukleinsäure und tocopherolmodifizierter DNS wurden lateral inhomogene Membranen domänenspezifisch funktionalisiert. Beide Konstrukte konnten temperaturabhängig vermischt und separiert werden.Lipid membranes are versatile tools for the spatial organization of biomolecules. On one hand, lipid vesicles represent enclosed compartments to maintain chemical environments and allow the efficient entrapment of substances. On the other hand, lateral inhomogeneous membranes provide the two dimensional sorting of membrane-bound compounds. In this work, lipophilic nucleic acids were used to build multicompartment systems based on lipid membranes by the controlled assembly of vesicles and the domain specific functionalization of inhomogeneous membranes. Three dimensional architectures of vesicles were formed by the sequential assembly of vesicles on layer-by-layer coated particles. Upon binding of the vesicles to the particles the vesicles remained stable – they did not fuse neither became leaky. Molecules could be entrapped inside the vesicles and released on demand. It was shown that the vesicles assembled on a particle can be transported to a defined destiny using an optical tweezer. Thus, the targeted delivery and the release of encapsulated molecules on site was achieved. It was also shown that vesicles immobilized on the particles can be fused by remote control, resulting in a mixing of membrane associated compounds. Different lipophilic nucleic acids were arranged in two dimensional patterns by incorporation into domain-forming vesicles. Cholesterol-modified DNA revealed an equal distribution to both domains in liquid-liquid phase-separated membranes, whereas palmitoylated peptide nucleic acid partitioned into the liquid-ordered domain, which resembles lipid rafts of cellular membranes. Using the palmitoylated peptide nucleic acid and tocopherol-modified DNA both domains of liquid-liquid phase-separated vesicles were functionalized with different DNA recognitions sites. Both constructs could be mixed and separated by temperature control.
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Babin, Victor. "Conception de nouveaux agents iodés pour l'imagerie TEMP des récepteurs 5-HT4." Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMC244/document.
Full textAbstract:
La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative touchant près d’un million de personnes en France et dont les perspectives actuelles laissent suggérer une forte augmentation dans les années à venir. Si les mécanismes biochimiques responsables des symptômes sont connus, aucun traitement curatif n’est aujourd’hui disponible. Parmi les cibles incrimées, le récepteur sérotoninergique 5-HT4 a fait l’objet de nombreuses études et de nombreux ligands ont été synthétisés dans l’optique de trouver un traitement efficace. Cependant, en raison de sa complexité et de sa sensibilité, une étude approfondie du cerveau en conditions fonctionnelles s’avère délicate. C’est pourquoi, l’utilisation des techniques d’imagerie médicale constitue une méthode non invasive et prometteuse pour améliorer les recherches sur ce récepteur en conditions physiologiques et physiopathologiques. Dans la continuité des travaux réalisés au laboratoire depuis plus d’une vingtaine d’années, une nouvelle génération de ligands iodés, a lipophilie réduite, basés sur un système diazaphénanthridine, a été synthétisée. Différentes fonctions hydrophiles ont été introduites et 25 nouveaux composés ont été obtenus et évalués biologiquement. Les meilleurs candidats ont été envoyés en radiomarquage et les images ont montré la capacité de ces ligands à déplacer le radiotraceur de référence in vitro sur coupe de cerveau humain.En parallèle de cette étude, suite aux difficultés rencontrées pour préparer les précurseurs de radiomarquage, une nouvelle technique de radioiodation par activation C-H a été investiguée. Après une mise au point sur les N-tosylbenzamides comme groupement directeur, cette réaction a été exemplifiée sur une quinzaine de groupements directeurs et appliquée à des molécules biologiquement actives plus complexesAlzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder affecting almost 50 millions people in the world. Even if the biological mechanisms implied on this pathology are known, no treatments stop or reverse its progression. Serotoninergic receptor 5-HT4R is one of the incriminated target and many ligands have been synthesized in order to develop an efficient treatment but a functionnal study of the brain is impossible. That’s why, development of efficient radiotracers is essential for the in vivo evaluation of new drugs targeting 5-HT4R and also for investigation of the receptor involvement in a variety of neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Starting from previsous studies made in the laboratory, a new generation of ligands, focused on diazaphenanthridine scaffold and with reduced lipophilicity, have been designed. Various hydrophilic functions have been introduced and 25 new ligands have been synthesized and biological assays have been realised. Five of this compounds have been radiolabeled and the in vitro imaging experiments on human slice brain showed the ability of the new « hit » compound to move the radioligand of reference and to label the 5-HT4R.Due to the difficulties encountered to the synthesis of tin precursors for the radiolabeling, a new strategy of radioiodation has been developed based on palladium mediated C-H activation. Using first N-tosylbenzamide as directing group for the proof of concept, the scope of this methodology have been enhanced to about fifteen directing groups. Finally, the C-H radioiodation have been applied to more complex biological molecules
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Le, Solleu Hervé. "Etude de l'interaction Ligand-Récepteur par les méthodes de modélisation Moléculaire : application aux antagonistes du Facteur d'Activation Plaquettaire(PAF)." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2B001.
Full text
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Labat, Laurence. "Relations structure-activité des dérivés arylpropioniques antiinflammatoires non stéroi͏̈diens appliquées à leur liaison aux protéines plasmatiques et à leur liaison aux tissus." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2B005.
Full text
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Palmer, Simon Richard Faunch. "Electroanalytical sensors using lipophilic cyclodextrins." Thesis, Durham University, 1997. http://etheses.dur.ac.uk/4753/.
Full textAbstract:
Lipophilic dialkylated-a-, β- and γ-cyclodextrin derivatives were used as selective ionophores for a series of clinically relevant ammonium ions, and as enantioselective ionophores for both a- and β-aryl ammonium ions. Sensitive and selective potentiometric detection of the local anaesthetics lidocaine and bupivacaine was achieved by using 2,3,6 trioctyl-β-cyclodextrin as the ionophore, leading to micromolar detection limits. Interference studies showed that the simulated clinical electrolyte background caused minimal interference whereas organic interferents of similar size and charge caused some perturbation of the electrode response at a concentration of 10 mmol dm(^-3). An electrode comprising a plasticized biocompatible membrane matrix, TECOFLEX, with 2,6 didodecyl-β-cyclodextrin was incorporated in a flow injection analysis system and the response to lidocaine studied in the presence of human serum. Human serum caused no adverse effects to the electrochemical response of the electrode. These electrodes are, therefore, very suitable for on-line detection of local anaesthetics. Potentiometric detection of tricyclic antidepressants using didodecyl-a-, β- and γ- cyclodextrins as the ionophore, gave micromolar detection limits. Interference from simulated clinical electiolyte background and selected organic interferents gave similar results to those discussed above. In order to lower the detection limit to sub-nanomolar levels modified amperometric electrodes were assembled by depositing a membrane comprising plasticised TECOFLEX, 2,3,6 triethyl-β-cyclodextrin and TKB on the working electrode of a screen printed electrode. Lipophilic 2,6 didodecyl-a- and β-cyclodextrins exhibited enantiomeric discrimination in the binding of propranolol, ephedrine, amphetamine and methamphetamine. These results were confirmed using potentiometric and NMR techniques.
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Majid, Samia. "Synthèse, marquage à l'iode et comportement biologique de [beta]-bloquants potentiels." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1994. http://www.theses.fr/1994GRE10074.
Full textAbstract:
Parmi les differents recepteurs myocardiques, les plus interessants d'un point de vue physiopathologique, sont les recepteurs beta adrenergiques. La synthese de beta-bloquants emetteurs gamma (#1#2#3i) utilisables in vivo dans le denombrement de ces recepteurs, a ete l'objectif essentiel de ce travail. Ce projet nous a conduits a la synthese d'analogues iodes de beta-bloquants connus: analogues du cgp12177 dans lequel le groupement tertiobutyle a ete remplace par le groupement homoveratryle, l'iodation de ce compose l'a rendu trop lipophile. Analogues du h87/07, avec une chaine en position 4 comportant le motif beta-iodoethoxy (stabilisation de la liaison c-i). Un de ces composes est un antagoniste pur, malheureusement trop lipophile pour etre utilise in vivo. Analogues du practolol, dans lequel le motif acetylamino en position 4 est remplace par nhco(ch#2)#nch=chi (n=2,0). Les meilleurs resultats biologiques ont ete obtenus avec n=2. Ce compose appele ami-9, est le premier radioligand iode marqueur des recepteurs beta-adrenergiques permettant d'envisager l'etude de ces derniers in vivo
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Baker, Neil D. "Lipophilic antifolates as potential antipsoriatic agents." Thesis, Aston University, 1989. http://publications.aston.ac.uk/12569/.
Full textAbstract:
The lipophilic dihydrofolate reductase (DHFR) inhibitor m-azidopyrimethamine (MZP) was investigated for suitability for development as a topical antipsoriatic agent. The clinical features and treatments for psoriasis were reviewed. High performance liquid chromatography (HPLC) was employed as the main analytical method, with UV spectroscopy being used in some cases. Reduction of the azido-group was proposed as a potential detoxification mechanism for MZP. The rates of reduction of a series of substituted phenyl azide compounds by dithiothreitol were investigated and found to depend on the substitution pattern of the aryl azide molecular, with electron deficient azides exhibiting faster rates of reduction in the system studied. The rates of reduction of MZP and analogous compounds were also studied using this model. The skin penetration of MZP was assessed using an in vitro hairless mouse skin model. The rate of permeation (flux) of MZP across hairless mouse skin was found to be dependent on the quantity of propylene glycol used as cosolvent in the vehicle and the pH. The use of a pretreatment regime of oleic acid in propylene glycol was shown to greatly increase the penetration of MZP through the hairless mouse skin as compared to application without pretreatment, or pretreatment with other penetration enhancers. The metabolism of MZP was studied in in vitro models comprising skin homogenates, SV-K14 human keratinocyte cell cultures and skin commensal bacterial cultures. No conversion of MZP to the corresponding amine was detected in any of the models. The growth inhibitory properties of MZP were investigated in an in vitro SV-K14 human keratinocyte cell culture model and compared with those of other DHFR inhibitors. [14C]-pyrimethamine was shown to be taken up by the SV-K14 keratinocytes.
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Ali, Moussa. "Contributions à la détermination du mode d'action de ruthénacycles anti-tumoraux." Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA6217.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse s’inscrit dans le cadre des recherches en chimie bio-organométallique développées au laboratoire. En effet depuis plusieurs années des complexes cycloruthénés ont été synthétisés et les premières études ont montré que ces composés présentent des propriétés cytostatiques et cytotoxiques. Le complexe RDC 11 est l’actuel prototype de cette famille. Son mécanisme d’action a déjà fait l’objet d’une étude montrant que ce complexe possède une affinité pour l’ADN, néanmoins plus faible que celle du cisplatin. La diminution de la capacité du complexe à interagir avec l’ADN suggère que des voies alternatives autres que l’induction de dommages à l’ADN pourraient être impliquées. Suite à ces résultats, nous avons décidé de rechercher le mécanisme d’action de ces complexes organométalliques: - en établissant des corrélations structure ou propriété-activité d’une part, et en étudiant leur interaction avec les protéines d’autre part. Une série de nouveaux complexes a été synthétisée et caractérisée par ses propriétés physico-chimiques comme la lipophilie et le potentiel redox. Les propriétés anticancéreuses ont été déterminées in vitro. Il a été montré que l’hydrophobie des complexes est une propriété nécessaire pour franchir la barrière membranaire. Quant au potentiel redox, il traduirait la composante chimique de l’activité biologique. L’autre approche a consisté à préparer des supports de chromatographie d’affinité en partant de matrices de type Hypogel-400 et Toyopearl-AF-carboxylique-650 M. Nous avons fonctionnalisé nos complexes avec une fonction amine afin de pouvoir les coupler à ces matrices qui portent une fonction acide carboxylique. Pour effectuer la chromatographie d’affinité, nous avons utilisé des macromolécules issues de cellules cancéreuses d’un glioblastome humain (U87). Ces études de chromatographie ont montré la présence de trois protéines identifiées par spectrométrie de masse, correspondant aux histones H4, H2A, H2B et H3. 1. Ces expériences, bien que très préliminaires, sont encourageantes car elles suggèrent que les dérivés du ruthénium interagissent de façon directe avec des histones ou alors de façon indirecte en apportant des modifications post-traductionnelles (phosphorylation, acétylation). Enfin nous avons effectué des études pharmacocinétiques pour suivre dans le temps le devenir de nos composés après introduction dans un organisme vivant. Nous avons montré que la distribution du ruthénium diffère d’un organe à l’autre. Après administration d’une dose de cisplatin et du complexe de ruthénium dans la souris, nous avons observé que la concentration du platine se trouvait principalement dans le cerveau et dans le foie. Par contre nous ne retrouvons pas de ruthénium dans le cerveau. Ces résultats sont très importants puisque la neurotoxicité est l’un des effets secondaires du cisplatinThis work falls within the research field of bio-organometallic chemistry developed in a research laboratory. For many years, cycloruthenated compounds have been synthesized, and the first studies revealed that these compounds showed cytostatic and cytotoxic properties. RCD 11 is the current prototype in this family. Previous studies have revealed that the mechanism of action is because this compound possesses an affinity for DNA, however it is weaker than cisplatin. The reduction of the compounds that will interact with the DNA suggests that other alternative ways than altering to DNA can be implied. Following these results, we decided to research into the mechanism of action of these organometalic compounds by establishing the structure or property-activity correlation on the one hand, and studying their relationship with proteins on the other hard. A series of new compounds were synthesized and characterized by their physico-chemical properties like lipophilicity and redox potential. The anticancer properties were determined in vitro. It showed that hydrophobicity of the compounds is one of the necessary properties needed to cross the membrane wall. As for redox potential, it changes the chemical origin of the biological activity. The other approach consisted of preparing affinity chromatography support aids from the matrix type Hypogel-400 and Toyopearl-AF-carboxylique-650 M. We operated our compounds with amino function in order to click them with these matrixes which possess carboxylic acid function. To carry out the affinity chromatography, we used macro-molecules from cancerous cells from human glioblastome (U87). These studies showed the presence of three proteins indentified by spectrometry of mass that corresponds to histones H4, H2A, H2B and H3. 1. Even though they are preliminary, these experiments are encouraging because they suggest that the derivative of ruthenium directly or indirectly interact with histones, resulting in post-operational modifications (phosphorylation, acétylation) Finally we carried out pharmacokinétical studies in order to observe, through time, the outcome of the introduction of our compounds in a living organism. We concluded that the distribution of the ruthenium differs from one organ to the other. After administering a dose of cisplatin and a compound of ruthenium in a mouse, we observed that the platine concentration was mainly found in the brain and the liver. However, ruthenium was not found in the brain. These results are very significant because neurotoxicity is one of the secondary effects of cisplatin
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Pust, Tim. "Lipophile fluoreszierende Nanostrukturen in hydrophiler Phase." Diss., lmu, 2009. http://d-nb.info/1000905438/34.
Full text
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Thach, Ut Dong. "Echanges d’anions sur ionosilices : de l'élaboration des matériaux aux études physicochimiques et leurs applications en séparation et catalyse." Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT239/document.
Full textAbstract:
L'objectif de cette thèse est le développement de nouveaux échangeurs d'anions à base d’ionosilices. Différents matériaux contenant des entités ammoniums ont été synthétisés par la procédure d'hydrolyse-polycondensation à partir de précurseurs silylés d'ammonium. Ces solides, présentant différentes textures, différentes architectures ou des morphologies ont été obtenus en faisant varier des paramètres de réaction, comme par exemple la nature du tensioactif utilisé. Outre les caractérisations structurales et texturales (adsorption-désorption d’azote, DRX, MET / MEB), nous nous sommes concentrés sur les analyses plus détaillée des propriétés physico-chimiques de ces ionosilices. En particulier, elles présentent une contribution hydrophile élevée par rapport aux silices mésoporeuses classiques ou les organosilices du type PMO (Periodic Mesoporous Organosilica). En outre, ces propriétés interfaciales d’hydrophilie peuvent être modulées soit par l'utilisation de différents précurseurs d'ammonium, soit par l'incorporation par échange d'anions hydrophobes. Enfin, nous avons utilisé ces nouveaux matériaux pour la rétention d’espèces anioniques en milieu aqueux. Nos études montrent que ces ionosilices sont des échangeurs d'anions très efficaces présentant une capacité d'adsorption de Cr (VI) élevée (jusqu’à 2.5 mmol g-1). Ces matériaux possèdent également une capacité d’adsorption d’iodure élevée combinée à une bonne stabilité radiolytique pour des applications de rétention de radionucléides. Des résultats similaires ont été obtenus pour des polluants organiques anioniques tels que les principes actifs (le diclofénac, le sulindac et le p-aminosalicylate) ou des colorants (méthyl orange). Outre le grand potentiel d’application de ces matériaux dans les procédés de séparation, cette étude donne un aperçu intéressant de la morphologie des matériaux grâce à l'accessibilité presque complète des sites cationiques. Toutes ces caractéristiques font de ces matériaux des systèmes de choix pour les applications dans le traitement de l’eau polluée, le stockage à long terme des déchets radioactifs et en tant que support de catalyseurThe objective of this thesis is the development of new anion exchangers based on ionosilica materials. Various materials containing ammonium groups were synthesized by template directed hydrolysis-polycondensation reactions starting from silylated ammonium precursors. Solids displaying different textures, architectures and morphologies were obtained via the modifications of reaction parameters, such as the nature of the used surfactant. Besides the standard structural and textural characterizations (N2 adsorption, XRD, TEM / SEM), we focused on a more detailed physico-chemical analysis of these original and innovative materials. Ionosilicas show an unusually high hydrophilicity compared to classical mesoporous silica or organosilicas of the PMO-type (Periodic Mesoporous Organosilica). Furthermore, the hydrophilicity of ionosilicas can be finely tuned either by the use of various ammonium precursors or the incorporation via exchange of hydrophobic anions. Finally, we used these new anion exchangers for the removal of various anionic species in aqueous media. Our studies show that ionosilicas are highly efficient anion exchanger displaying high capacity for the adsorption of Cr (VI) (up to 2.5 mmol g-1). These materials exhibit also high capacity of iodide combined with high radiolytic stability for radionuclides uptake. Similar results were obtained for organic anionic pollutants, e.g. drugs (diclofénac, sulindac and p-aminosalicylate) and dyes (methyl orange). Besides the high potential of these materials in separation processes, this study gives interesting insights in the materials morphology through the nearly complete accessibility of the cationic sites. All these features make ionosilicas materials of choice for solid-liquid separation processes in water treatment, depollution of industrial wastewater, the nuclear fuel cycle or catalytic support
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Brückner, Erik. "Solubilisierung lipophiler Substanzen durch Phospholipidvesikel." [S.l. : s.n.], 2000. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=96273103X.
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Croughton, Karen. "Novel pharmacology of the lipophilic antifolate methylbenzoprim." Thesis, University of Nottingham, 2001. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.368236.
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Gramigna, Lucia <1986>. "Lipophilic nucleosides: studies toward self-assembled functional materials." Doctoral thesis, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, 2014. http://amsdottorato.unibo.it/6397/.
Full textAbstract:
Molecular self-assembly takes advantage of supramolecular non-covalent interactions (ionic, hydrophobic, van der Waals, hydrogen and coordination bonds) for the construction of organized and tunable systems. In this field, lipophilic guanosines can represent powerful building blocks thanks to their aggregation proprieties in organic solvents, which can be controlled by addition or removal of cations. For example, potassium ion can template the formation of piled G-quartets structures, while in its absence ribbon-like G aggregates are generated in solution.
In this thesis we explored the possibility of using guanosines as scaffolds to direct the construction of ordered and self-assembled architectures, one of the main goals of bottom-up approach in nanotechnology. In Chapter III we will describe Langmuir-Blodgett films obtained from guanosines and other lipophilic nucleosides, revealing the “special” behavior of guanine in comparison with the other nucleobases. In Chapter IV we will report the synthesis of several thiophene-functionalized guanosines and the studies towards their possible use in organic electronics: the pre-programmed organization of terthiophene residues in ribbon aggregates could allow charge conduction through π-π stacked oligothiophene functionalities. The construction and the behavior of some simple electronic nanodevices based on these organized thiopehene-guanosine hybrids has been explored.
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Paetz, Christian. "Synthese und Untersuchung lipophiler Platinverbindungen." [S.l.] : [s.n.], 2004. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=97251712X.
Full text
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Boff, Bastien. "Synthesis, physicochemical and biological evaluation studies of ruthenium(II) and osmium(II) anticancer organometallic complexes." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00796216.
Full textAbstract:
Since the clinical success of platinum drugs (cisplatin and its derivatives) as anticancer agent, medicinal inorganic chemistry has become a field of growing interest because it offers an alternative for the design of therapeutic agents that are not readily available to organic compounds. Although cisplatin is one of the most widely used drugs in chemotherapy, it is not effective for all types of cancer. Moreover, platinum drugs are the cause of disabling side effects (neurotoxicity, nephrotoxicity, weight loss, nausea...) and their applicability is limited by innate or induced resistance to platinum in a narrow range of tumours. Therefore, this clinical success has promoted the search for cytotoxic compounds with enhanced activities and more acceptable toxicity profiles. This has stimulated interest in complexes containing other heavy metals of the platinum group such as ruthenium because these compounds show lower toxicity than drugs based on platinum. Some ruthenium compounds have already shown promising anticancer activity and two RuIII complexes trans-[RuCl4-(DMSO)(Im)]ImH (NAMI-A and trans-[RuCl4(Ind)2]IndH (KP1019) recently enter in clinical phase for their respectively antimetastatic and cytotoxic properties.In the essential aim of increasing activity and reducing side effects of anticancer agents, the Laboratoire de Synthèses Métallo-Induites has developed for several years organometallic ruthenium compounds RDC (Ruthenium Derivative Compound) in which one of the ligand is strongly bound to the metal via a strong σ C-Ru bond and stabilized by an intramolecular N-Ru bond. This thesis presents the recent advances of the laboratory in this field and the development of a second generation RDC in which the cylometallating ligand is stabilized by two N-Ru bonds. Thus, several complexes pass the symbolic barrier of the nanomolar range for their IC50 indicating a critical improvement. At the same time, we decided to focus our studies on osmium heavier congener, not only to complete the RDC chemical library, but also to verify the impact of exchanging the metal. An extensive chemical library ODC (Osmium Derivative Compound) of forty cyclometalated osmium complexes was synthesized and evaluated in vitro. Biological studies on these ODCs showed that osmium is another metal that deserves attention for the development of new effective antitumour drugs. The measurements of physicochemical properties such as red-ox potential and lipophylicity (log(Po/w)) allowed us to tentatively correlate these parameters to the level of activity, thus approaching a possible Property-Activity Relationship (P.A.R.). More insight into the role of the red-ox potential will probably become clearer as we progress into the mechanism of action of these species.
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Xavier-Junior, Francisco Humberto. "Systèmes disperses pour l’administration orale de paclitaxel à base de microemulsion et de nanocapsules mucoadhesives contenant de l’huile de copaïba." Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA114810/document.
Full textAbstract:
La voie orale suscite un intérêt pour l'administration des médicaments anticancéreux, qui sont encore administrés essentiellement par voie parentérale. En effet, la biodisponibilité des principes actifs est fortement limitée par leurs propriétés physico-chimiques et des facteurs physiologiques. L'utilisation de systèmes à base de lipides et de nanoparticules polymères peuvent se montrer très performants pour surmonter certaines limitations. L'objectif de ce travail a consisté à développer deux familles de systèmes dispersés pour la voie orale contenant dans leur phase interne de l'huile de copaïba servant de véhicules à des médicaments anticancéreux comme le paclitaxel. Dans la première partie du travail a été consacrée au développement et à la validation de méthodes d’analyses de l’huile de copaiba par chromatographie en phase gaseuse et de dosage du paclitaxel dans l'huile de copaïba. Dans la deuxième partie du travail, des microémulsions d'huile de copaïba/eau ont été formulée en proposant une approche originale basée sur la complémentarité chimique des composés de l'huile et des tensioactifs. Cette approche a permis l'obtention de microémulsion contenant des fractions volumiques importantes de l'huile essentielle de copaïba (19.6%) tout en maintenant les concentrations en tensioactifs faible (13.7%). Du paclitaxel a pu être incorporé dans les microémulsions sans perturber notablement les caractéristiques du system. La troisième partie du travail a été consacré au développement de nanocapsules mucoadhésives contenant de l'huile de copaïba. La mise en œuvre d’un plan d’expérience a contribué à la formulation de nanocapsules incorporant du paclitaxel pouvant être marquée par une sonde fluorescente. La stabilité des nanocapsules a été étudiée dans des milieux gastrique et intestinaux simulés. Leur mucoadhésion a été évaluée sur des fragments de muqueuse intestinale prélevés chez le rat. Les résultats de ces travaux ont conduit au développement de deux formulations de paclitaxel dans des nanosystèmes originaux qui pourront par la suite être évalués pour en étudier leur capacité à délivrer l'agent anticancéreux par voie oraleAnticancer drug are still mainly administered by the parenteral route. Oral delivery is limited the physicochemical properties of drugs and physiological. Systems based on lipids and polymeric nanoparticles may overcome these limitations. The aim of our project was to develop dispersed systems containing copaiba oil in their internal phase as vehicle for oral administration of paclitaxel, an anticancer drug, paclitaxel. The work was carried on in three parts. At first, methods of analysis of copaiba oil and of dosage of paclitaxel in this oil were developed and validated based on gas chromatography and HPLC respectively. Then, copaiba oil/water microemulsion was formulated from a new approach based on the pairing of chemical properties of the oil components and the surfactants. Stable microemulsion containing remarkably high amount of copaiba essential oil (volume fraction 19.6%) and a low surfactant concentration (13.7%) were obtained and could incorporate paclitaxel. Finally, an experimental design approach was proposed to develop mucoadhesive nanocapsules encapsulating copaiba oil, paclitaxel and that can be labeled with a fluorescent. These systems were tested for their ability to concentrate paclitaxel on the gut mucosa by evaluating their mucoadhesion using a ex vivo model based on the Ussing chambers. The nanosystems proposed in this work are ready for an evaluation for their capacity to deliver this anticancer drug by the oral route