Dissertations / Theses: 'Lipoprotéines de haute densité (HDL)'

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Diallo, Devy. "Protéomique des lipoprotéines de haute densité (HDL) : biomarqueurs et applications thérapeutiques." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC131.

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Abstract:

Au cours de cette thèse, nous nous sommes attachés à identifier des biomarqueurs et en particulier des modifications des lipoprotéines de haute densité (HDL) en situation d'agression : protéolytique, oxydative et bactérienne. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux marqueurs solubles issus de la protéolyse de l'hémoglobine dans l'athérothrombose carotidienne et dans l'anévrysme de l'aorte abdominale (AAA). Nous avons identifié un peptide de 3327 Da issu de la protéolyse de la chaine alpha de l'hémoglobine par l'élastase leucocytaire, localisé majoritairement dans la couche luminale du thrombus d'AAA et dans la zone hémorragique des plaques carotidiennes. Dans un deuxième travail réalisé sur des patients porteurs d'un AAA, nous avons montré que l'activation neutrophilaire est un élément clé de l'environnement pro-oxydant dans les thrombus AAA participant aux phénomènes de modifications et de dysfonctionalité des HDL dans cette pathologie. En effet, nous avons montré chez ces patients une diminution des propriétés antioxydantes des HDL vis-àvis de l'oxydation des LDL et de la production de formes réactives de l'oxygène par les cellules musculaires lisses. Ces patients présentent aussi une réduction du taux des petites sous-fractions de HDL (antiathérogènes). Cette activation neutrophilaire chronique dans la pathologie anévrysmale pourrait être reliée au passage de bactéries parodontales dans la circulation sanguine. Dans un dernier travail, nous avons analysé les modifications des HDL dans un contexte d'infection bactérienne sévère, le choc septique. Dans cette étude, nous avons montré qu'en plus d'avoir un taux très bas de HDL, les patients septiques présentaient une variation du profil des sous-fractions de HDL : une diminution des petites HDL au profit des HDL de grande taille. Nous avons pu également démontrer in vitro que cette modification serait en partie liée à la fixation des composants bactériens sur les HDL
During this thesis, we aimed of identifying biomarkers and particularly changes in high-density lipoproteins (HDL) in a situation of proteolytic, oxidative and bacterial aggression. In the first study, we identified soluble markers resulting from the proteolysis of hemoglobin in carotid atherothrombosis and abdominal aortic aneurysms (AAA). A peptide with a mass of 3327 Da was characterized by proteomics predominantly in the luminal layer of the AAA thrombus, and in the hemorrhagic area of carotid plaques. This peptide is issued from the proteolysis of the alpha chain of hemoglobin by the action of leukocyte elastase. In the second study, we have shown that the neutrophil activation observed in AAA patients largely contributes to the pro-oxidant state of this pathology and that this environment plays an active role in HDL modification and dysfunction in AAA. Indeed, we have shown the loss of their protective effect on LDL oxidation and on production of reactive oxygen species by smooth muscle cells. A decrease in circulating small HDL fractions (anti-atherogenic) was also observed in AAA patients. In AAA, the chronic neutrophil activation could be linked to the entry of periodontal bacteria in the bloodstream. In the last study, we analyzed modifications of HDL in the pathological context of severe infection: the septic shock. We have shown that besides having very low circulating levels of HDL, small HDL were decreased in favor of large HDL. We also observed in vitro that this phenomenon could result from the binding of bacterial compounds to HDL particles

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Martin-Nizard, Françoise. "Homéostasie des lipides cérébraux : rôle des lipoprotéines de haute densité (HDL)." Lille 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LIL10054.

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Abstract:

Le transport des lipides au niveau du système nerveux central met en jeu des mécanismes encore méconnus. La barrière hématoencéphalique est le siège d'une très faible endocytose et présente des jonctions sériées entre les cellules endothéliales. L'utilisation d'une sonde lipidique fluorescente "in vivo" chez le rat nous a permis de mettre en évidence le rôle des lipoprotéines de haute densité ou HDL 3 dans l'approvisionnement lipidique cérébral. Une étude du rôle HDL dans les échanges lipidiques entre le sang et le cerveau a été également entreprise dans le cadre d'un dysfonctionnement de la xanthomatose cérébro-tendineuse, cette maladie se caractérise par une accumulation de stérols et de leurs dérivés au niveau cellulaire. Il semble qu'une dysrégulation du nombre de récepteurs de HDL par le LDL soit a l'origine de ces accumulations

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Orsoni, Alexina. "Hypercholestérolémie familiale : contributions athérogènes potentielles de la lipoprotéine(a) et des particules HDL." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066497.

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Abstract:

L'hypercholestérolémie familiale (FH) est une maladie génétique autosomale caractérisée par des concentrations élevées en LDL-C et une athérosclérose précoce. De plus, le phénotype lipidique athérogène chez les patients FH présente fréquemment une augmentation du taux de lipoprotéine(a) [Lp(a)] et une diminution en HDL-C, facteurs du risque de maladie cardiovasculaire indépendants. Les mécanismes à l'origine des faibles concentrations en HDL-C chez les patients FH ne sont pas encore complètement élucidés. Il en est de même pour le rôle physiopathologique de la Lp(a) dans les maladies cardiovasculaires. Nous avons pu démontrer, par des études chez des groupes de patients FH avec des taux de Lp(a) croissants, que la Lp(a) est le transporteur préférentiel des phospholipides oxydés (OxPL) proinflammatoires dans le plasma par rapport aux LDL. Les concentrations d'OxPL sont corrélées positivement non seulement à la concentration en Lp(a) mais aussi au risque de maladies cardiovasculaires. De plus, nous avons montré que les concentrations faibles en HDL-C chez les FH sont associées à une diminution de l'efflux de cholestérol cellulaire via SR-BI alors que les efflux via ABCA1 et ABCG1 ne sont pas impactés dans leur globalité. Cette altération pourrait être la conséquence d'une altération compositionnelle et structurelle des particules HDL accepteurs chez les patients FH. Enfin, pour les FH sévères, le traitement pharmacologique est associé à la LDL-aphérèse pour diminuer davantage les concentrations en LDL-C. Pourtant, la LDL-aphérèse diminue le taux d'HDL-chez les patients FH ; cet effet est dû à l'épuisement sélectif des particules HDL riches en apoE des sous-populations HDL2 et HDL3. La conséquence sur le risque cardiovasculaire de cet effet reste à évaluer

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Martinez, Laurent. "Caratérisation et purification de récepteurs hépathiques aux lipoprotéines de haute densité(HDL)." Toulouse 3, 2001. http://www.theses.fr/2001TOU30071.

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Villard, Elise. "Impact de facteurs génétiques et métaboliques sur la fonction et la structure des HDL." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066284.

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Abstract:

A partir de l’observation que des patients déficients pour la CETP ont des taux très élevés de HDL-C, des molécules pharmacologiques inhibitrices de la CETP ont été développées afin de réduire les MCV. Cependant, les évaluations cliniques de phase III concernant deux de ces inhibiteurs CETP (Torcetrapib et Dalcetrapib) n’ont pas démontré l’efficacité de ces traitements sur la réduction de l’incidence des MCV. Pourtant ces molécules augmentent les taux de HDL-C et améliorent de façon significative la capacité des particules HDL à assurer l’efflux cellulaire de cholestérol du macrophage, en favorisant la fonctionnalité des HDL de grande taille ou celle de taille réduite. Ces observations soulignent que la biologie de la capacité d’efflux des particules HDL est un mécanisme complexe et multifactoriel. L’objectif de mon travail a donc été d’identifier l’impact de facteurs génétiques, cliniques et métaboliques sur la structure et la capacité d’efflux des particules HDL. De plus, dans le contexte où l’inhibition de la CETP s’avère être inefficace pour réduire les MCV, il est important de considérer que la CETP semble assurer des fonctions athéroprotectrices, qu’il est nécessaire d’identifier et de préserver. En effet les études d’associations entre les taux circulants de CETP et le risque de MCV conduisent à des conclusions contradictoires indiquant que la CETP exerce des effets pro et anti-athérogènes et que selon le contexte métabolique des individus, les actions de la CETP s’expriment davantage vers un effet global bénéfique ou délétère. L’objectif de mon travail a donc également été d’identifier dans quelles situations l’activité CETP s’avère particulièrement délétère afin de proposer des stratégies thérapeutiques adaptées pour réduire les MCV. Mes travaux de recherche contribuent à une meilleure compréhension de l’impact de facteurs métaboliques et génétiques sur la fonction d’efflux des particules HDL et suggèrent qu’une thérapie visant à améliorer la fonctionnalité d’efflux des particules HDL pourrait présenter des effets différents selon le sexe, le contexte métabolique et les déterminants génétiques des sujets. De plus, dans le contexte de l’échec des inhibiteurs de la CETP, j’ai montré que la CETP exerce des effets bénéfiques en améliorant la capacité d’efflux des plasmas sur le macrophage humain et en réduisant la réponse inflammatoire postprandiale
The high HDL-C plasma levels observed in CETP-deficient subjects have afforded a rational to the development of pharmacological CETP inhibitors to increase HDL-C and to reduce cardiovascular diseases. However, clinical evaluation of 2 CETP inhibitors (Torcetrapib and Dalcetrapib) revealed that those treatments were surprisingly not able to reduce cardiovascular diseases. Indeed, these molecules induce significant elevation of plasma HDL-C levels and improve HDL efflux capacity, improving large HDL or small HDL particle function. These observations highlight the complexity of HDL function biology, which is modulated by many factors. Thus, my PhD work focused on the modulation of HDL structure and efflux capacity by clinical, genetic and metabolic factors. Furthermore, in the current context of CETP inhibitors failure, it is important to keep in mind the potent atheroprotective functions of CETP; those may be preserved to manage cardiovascular diseases. Indeed, this concept is supported by the contradictory conclusions reached by association studies between CETP and cardiovascular risk. Hence, CETP may have pro and anti-atherogenic functions, which result in either a global benefic or deleterious effect, according to individual metabolic context. Consequently, my PhD project aims to identify the extent of CETP atherogenicity in order to propose a relevant therapeutic strategy to prevent its deleterious effects and broadlier CAD development. My PhD research work affords a better understanding of HDL efflux capacity modulation by genetic and metabolic factors, highlighting that HDL-based therapy could have different effect according to metabolic and genetic context of treated patients. Moreover, as a putative explanation of CETP inhibitor failure, I demonstrated that CETP acts as an anti-atherogenic protein, as it improves plasma efflux capacity from human macrophage and modulates the postprandial inflammatory response

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Talussot, Corinne. "Propriétés des lipoprotéines de haute densité : étude de la conformation de l'apolipoprotéine A-I." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1H260.

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Jaspard, Béatrice. "Lipoprotéines de haute densité et efflux de cholestérol cellulaire : solement et caractérisation des pré-bêta HDL." Toulouse 3, 1997. http://www.theses.fr/1997TOU30014.

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Abstract:

Les lipoproteines de haute densite (hdl) jouent un role majeur dans le transport retour du cholesterol des tissus peripheriques vers le foie. La premiere partie de ce memoire est un rappel bibliographique sur la structure et le metabolisme de ces lipoproteines (chapitre i), et en particulier des pre-beta hdl qui joueraient le role d'accepteurs precoces du cholesterol en exces des membranes cellulaires (chapitre ii). Enfin, le chapitre iii concerne les mecanismes impliques dans l'efflux du cholesterol cellulaire, premiere etape du transport retour. La partie experimentale concerne l'isolement et la caracterisation des pre-beta1 hdl du liquide folliculaire humain qui, en periode preovulatoire, ne contient que des lipoproteines dans le rang des hdl. Le rayon de stokes des pre-b1 hdl a ete estime par electrophorese en double dimension a 3,42 nm. Apres electro-elution sur gel d'agarose, ces particules ont ete isolees par chromatographie d'exclusion. Leur masse moleculaire estimee est de 61,6 kda. Leur analyse lipidique par chromatographie en phase gazeuse a revele un faible rapport cholesterol libre sur apo a-i, exprime en mole par mg d'a-i, compare aux alpha hdl (0,05 0,01 et 0,14 0,04, respectivement), et pour la premiere fois la presence de lipides apolaires (esters de cholesterol et triglycerides). Enfin, elles ont un faible taux de phosphatidylcholines compare aux alpha hdl (40% versus 76% des phospholipides totaux), et contiennent des lysophospholipides et des phospholipides acides. La capacite du liquide folliculaire a promouvoir l'efflux de cholesterol des cellules d'hepatomes de rats (fu5ah) a ete etudie et compare a l'effet de serum homologue. Les parametres d'efflux sont du meme ordre entre le liquide folliculaire et le serum, pour des concentrations equivalentes en cholesterol-hdl. De plus, nous avons montre que les hdl du liquide folliculaire sont capables d'induire un efflux de cholesterol des spermatozoides humains, ainsi qu'une hyperactivation du mouvement flagellaire, des les premieres minutes d'incubation. L'ensemble de ces donnees confirment le role preponderant des hdl comme accepteurs physiologiques du cholesterol cellulaire, pour la premiere fois a partir d'un milieu extravasculaire

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Malaval, Camille. "Régulation de la captation hépatique des HDL : la voie F1-ATPase/P2Y13 : de la caractérisation cellulaire au modèle animal." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/390/.

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Abstract:

La compréhension des mécanismes de la captation hépatique des Lipoprotéines de Haute Densité (HDL), dans le cadre de d'élimination du cholestérol, est au coeur de nos travaux. Une nouvelle voie a été décrite au laboratoire où l'apolipoprotéine A-I des HDL se lie à une F1-ATPase à la surface des hépatocytes et induit la production d'ADP. Cet ADP active secondairement une signalisation dépendante du récepteur nucléotidique P2Y13 et stimule in fine l'endocytose des HDL. Nous avons mis en évidence l'importance de la réorganisation du cytosquelette d'actine sous le contrôle de la GTPase RhoA et son effecteur ROCKI, en aval du récepteur P2Y13. En parallèle, nous avons démontré in vivo l'importance physiologique de cette voie dans le catabolisme des HDL et l'élimination biliaire du cholestérol qui en découle. Ainsi, le récepteur nucléotidique P2Y13 apparaît comme une nouvelle cible pharmacologique en complément aux traitements actuels de l'hypercholestérolémie
HDL mediate the elimination of cholesterol thanks to their internalization by hepatocytes. We identified in hepatocytes a new pathway for HDL endocytosis as following: stimulation of an ectopic cell surface F1-ATPase by the HDL apolipoprotein A-I, induces the production of ADP which in turn activates the purinergic receptor P2Y13, triggering HDL endocytosis through unknown low affinity receptor(s). In one hand, we identified a major role of the small GTPase RhoA and its effector ROCK1 downstream P2Y13. This cell signalling stimulates the HDL endocytosis by remodelling actin cytoskeleton. In other hand, the study in mice showed the crucial role of P2Y13 in HDL catabolism and in the subsequent cholesterol biliary elimination. Taking together, these results demonstrate the importance of the receptor P2Y13 in cholesterol metabolism. Thus, P2Y13 appears as a new pharmacological target to control reverse cholesterol transport and prevent hypercholesterolemia

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Zerrad-Saadi, Amal. "Stress oxydant et LDL : mécanismes de l'effet protecteur des HDL." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P640.

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Abstract:

Le rôle antiathérogène des HDL est clairement établi. Cependant les mécanismes par lesquels les HDL exerceraient une activité antioxydante (AOX) contre une modification oxydative des LDL estent indéterminés. Notre premier objectif a été d'évaluer les relations entre les propriétés physicochimiques des sous-fractions d'HDL et leurs diverses actoivités antiathérogènes. Nous avons démontré que les HDL3, comparés aux HDL2, sont plus pauvres en sphingomyéline et plus riches en spingosine-1-phosphate. De plus, les HDL3 possèdent un rapport apolipoprotéine AI (apoAI) sur l'apolipoprotéine II, et des activités enzymatiques à propriétés anti-oxydatives, plus élevées. Nous avons également étudié les mécanismes impliqués dans l'activité AOX des HDL. Nos données suggèrent un mécanisme en deux étapes, (i) un transfert des hydropéroxydes de phospholipides (PLOOH) des LDL oxydées vers les HDL ; cette étape est influencée par la fluidité de la monocouche lipidique des HDL, et (ii) la réduction des PLOOH en PLOH principalement grâce à l'action de deux méthionines de l'apoAI. Ce travail souligne l'importance des hdl dans l'atténuation de l'athérogénécité potentielle des LDL
The capacité of HDL to protect LDL against oxidative stress is well established. However, mechanisms involved in such activity remain undetermined. Our firts aim was to assess the relationship between physicochemical properties of sub-fractions of LDL and their antiatherogenic in particular antioxidative (AOX) activities. We have demonstrated that HDL3 is depleted in spingomyelin and enriched in spingosine-1-phosphate as compared to HDL2. In addition, HDL3 displayed an elevated ratio of apolipoprotein AI (apoAI) to apoAII, and increased activities of HDL-associated enzymes with AOX properties. We have also studied mechanisms involved in the AOX activity of HDL Our data suggest a two-step mechanism involving transfer of phospholipids hydroperoxides (PLOOH) from oxidized LDL to HDL ; this step is influenced by the fluidity of the PL monolayer de HDL, and the reduction of PLOOH to redox-inactive PLOH largely through the action of two methionine residues of apoAI. This study emphasizes the importance of HDL in mitigating potential atherogenecity of LDL

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Florens, Nans. "Modifications post-traductionnelles des lipoprotéines de haute densité (HDL) et risque cardio-vasculaire dans l’insuffisance rénale chronique." Thesis, Lyon, 2020. http://www.theses.fr/2020LYSE1034.

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Abstract:

Les complications cardiovasculaires restent prépondérantes dans l’insuffisance rénale chronique bien que les causes demeurent assez méconnues. Il existe une addition chez les patients insuffisants rénaux chroniques de facteurs de risque cardiovasculaires classiques et d’autres plus spécifiques à l’insuffisance rénale. Parmi ces derniers, la formation de modifications post-traductionnelles (adduits issus de réactions oxydatives et non-oxydatives) sur les lipoprotéines HDL pourrait jouer un rôle. Dans ce travail nous avons mis en évidence d’une part, un excès de carbonylation par le 4-HNE sur les HDL dans l’IRC sur un modèle animal de lapin et chez le patient hémodialysé ou dialysé péritonéal. Cette carbonylation par le 4-HNE est responsable d’une altération des propriétés anti-agrégantes des HDL et ce par une voie médiée par le récepteur scavenger CD36. Nous avons aussi montré que le protéome des HDL était modifié chez le patient HD et qu’il existait un large éventail d’adduits covalents sur les HDL de patients hémodialysés non-diabétiques. La formation de carboxy-méthyl-lysine issue de la glycation était la principale modification post-traductionnelle observée chez les patients HD. Cela questionne sur l’origine de cet excès de glycation qui pourrait être dû à un environnement chimique favorable chez les patients mais un apport exogène par les solutés utilisés en hémodialyse est aussi possible
Cardiovascular complications remain the main problem in chronic kidney disease (CKD) but all the reasons of this risk are not fully understood. there is an addition of traditional risk factors and uremia-related ones. Among the latter, the generation of post-translational modifications of HDL could play a role. In this work, we highlighted an excess of carbonylation by 4-HNE onto the protein part of HDL in CKD in a rabbit model of CKD and in hemodialysis and peritoneal dialysis patients. This carbonylation by 4-HNE is responsible for ablunted anti-aggregant properties of HDL mediated by a CD36-dependant pathway. We also showed that the proteome of HDL from non diabetic hemodialysis patients is deeply modified and that there were several post-translational modifications onto the protein cargo of these HDL. The generation of carboxylate-methyl-lysine from non-enzymatic glycation processes was the main modification in our patients. The origin of such glycation could be from a favorable chemical environment but a potential load from hemodialysis fluids should be addressed

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Chetiveaux, Maud. "Nouvelle approche de l'étude cinétique du métabolisme des HDL par marquage endogène de l'Apo A-I par des isotopes stables chez l'homme." Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANT17VS.

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Abstract:

La concentration en cholestérol des HDL est inversement corrélée au risque cardio-vasculaire. Les HDL présentent des propriétés anti-athérogènes, leur fonction principale étant d'assurer le retour du cholestérol tissulaire vers le foie. Les investigations cinétiques, de part leur caractère dynamique, constituent un outil privilégié dans l'étude du métabolisme des lipoprotéines. La plupart de ces études cinétiques sont réalisées sur des HDL totales isolées par ultracentrifugation, technique durant laquelle l'hétérogénéité des HDL peut être perturbée. L'objectif de ce travail était d'utiliser la FPLC pour la séparation des HDL. Cette technique de gel filtration respecte l'intégrité des lipoparticules et permet la distinction des enrichissements de l'Apo A-I des préβ1 et αHDL des HDL totales préalablement étudiées. Cette séparation nous a permis de développer un nouveau model multi-compartimental, composé de deux compartiments distincts pour les préβ1 et αHDL, qui permettait d'estimer les taux de conversion existants entre ces deux sous classes de lipoparticules. Pour valider ce modèle, la méthodologie a ensuite été appliquée à l'étude de la modulation des paramètres cinétiques du métabolisme de l'Apo A-I des sous-classes HDL lors d'une situation physiopathologique (diabète de type II) et lors d'une situation physiologique (à jeun et à l'état nourri). Lors d'un diabète de type II, la concentration de l'Apo A-I était réduite au niveau du plasma et des αHDL en raison d'un catabolisme accru de la protéine. La contribution relative de l'Apo A-I au sein des préβ1 HDL était augmentée suite à une augmentation du recyclage des en préβ1 HDL Dans une dernière étude, le métabolisme des préβ1 et αHDL a été caractérisé à l'état nourri dans le but de déterminer la contribution relative de l'intestin dans la synthèse de l'Apo A-I. Sous nos conditions expérimentales, l'Apo A-I synthétisée par l'intestin représente 10 à 20% de l'Apo A-I totale et s'incorpore dans les HDL via la voie des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL). Une contribution directe n'a pas pu être à ce jour estimée
HDL-cholesterol is inversely correlated to the cardiovascular risk. HDL display anti-atherogenic properties in part by promoting cholesterol reverse transport from peripheral tissues to the liver. Kinetic investigations, because of their dynamic properties, are a powerful tool for studying lipoproteins metabolism. Most of kinetic studies have been investigated by using total HDL isolated by ultracentrifugation, technique known to alter HDL subclasses. The aim of this study was to assess the isolation of HDL by FPLC. This technique of gel filtration respects the integrity of lipoproteins and allows the distinction of enrichments of Apo A-I in preβ1 and αHDL from total HDL previously used. A new multi-compartmental model was created, including two distinct compartments of preβ1 and αHDL, which allow the measurement of conversion rate between these lipoproteins. To validate this model, this methodology has been applied to study kinetic disorders of Apo A-I - HDL subclasses metabolism in physiopathology state (type II diabetes) and in physiology state (post prandial study). In type II diabetes, αHDL as well as plasma Apo A-I concentration were decreased because of the increase of protein catabolism. The relative contribution of Apo A-I in preβ1 HDL was significantly increased and was related to an increase of the recycling rate of αHDL to preβ1 HDL. In a second time, the preβ1 and αHDL metabolism has been studied in post prandial state to determine the relative contribution of the intestine in the Apo A-I synthesis. Apo A-I synthesised by the intestine represented 10-20% of the total Apo A-I and was incorporated in HDL after an exchange with triglycerides rich lipoproteins. A direct contribution of the intestine

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Gagnon, Katherine. "Impact d'une prise en charge multidisciplinaire sur la fonctionnalité des particules HDL d'adolescents présentant un surplus pondéral." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/32567.

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Abstract:

Protocole d'entente entre l'Université Laval et l'Université du Québec à Chicoutimi
La prévalence de l’obésité chez les enfants et les adolescents a augmenté de façon importante depuis les dernières décennies. Celle-ci peut apporter des conséquences néfastes sur la santé cardiovasculaire et ainsi, entrainer un développement précoce de l’athérosclérose. L’obésité est, entre autres, associée à une diminution des niveaux de cholestérol HDL et à une diminution de la fonctionnalité des particules HDL. Récemment, il a été démontré que la fonctionnalité des particules HDL était inversement associée au risque de maladies coronariennes. Cependant, peu d’études se sont intéressées à ce sujet chez les jeunes. L’objectif principal de ce projet de maîtrise était d’évaluer l’impact d’un programme d’intervention multidisciplinaire sur la fonctionnalité des particules HDL chez l’adolescent obèse. Vingt-neuf adolescents (16 garçons et 13 filles) âgés de 11 à 16 ans ont participé à cette étude. Le but de l’intervention était d’améliorer les habitudes alimentaires et d’augmenter le niveau d’activité physique. Les jeunes ont été suivis par une équipe multidisciplinaire et ont participé à trois séances d’entrainement par semaine, et ce, pendant 16 semaines. Les résultats suggèrent qu’un programme d’intervention multidisciplinaire peut contribuer à améliorer le profil de risque et la capacité d’efflux des particules de cholestérol HDL chez des adolescents obèses. De plus, ils indiquent que les changements dans la capacité d’efflux des particules de cholestérol HDL sont liés aux changements dans les concentrations de cholestérol HDL.
The prevalence of childhood obesity has significantly increased over the past decades. This increased have adverse effects on cardiovascular health, leading to early development of atherosclerosis. Obesity is associated with a reduced HDL cholesterol level and with a decreased efflux capacity of HDL particles. Recently, it has been shown that efflux capacity of HDL particles is inversely associated with the risk of coronary heart disease. However, only few studies have addressed this issue in obese adolescents. The main objective of this study was to assess the impact of a multidisciplinary intervention program on HDL cholesterol efflux capacity (CEC) in obese adolescents. Twenty-nine adolescents (16 boys and 13 girls) aged 11 to 16 years were involved in this study. The goal of the intervention was to improve eating habits and increase the level of physical activity. Each youth was followed by a multidisciplinary team and trained three sessions per week for 16 weeks. Results suggest that a multidisciplinary intervention program can help to improve risk profile and HDL CEC in obese adolescents. In addition, results indicate that changes in HDL CEC are related to changes in HDL cholesterol concentrations

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Thebault, Claire. "Lipoparticules et lipoprotéines de haute densité : taux sériques de l'apolipoprotéine (apo) AII totale et de la lipoparticule (Lp) AI chez des alcooliques avec ou sans hépatopathie." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR23004.

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Pulcini, Thérèse. "Mécanismes de régulation de l'interconversion des lipoprotéines de haute densité : étude à l'aide d'un marqueur synthétique inéchangeable des HDL." Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO1T058.

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Ma, Feng. "Clinical Assessment of Anti-Atherogenic Function of HighDensity Lipoprotein (HDL)." Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS583.

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Abstract:

Il a été bien établi chez l’Homme qu'il existe une forte association entre les faibles concentrations plasmatiques de cholestérol associé aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et le risque accru de maladie cardiovasculaire (MCV). Augmenter le taux de HDL-C a donc été proposé comme stratégie thérapeutique visant à réduire le risque de MCV. En effet, les HDL présentent de multiples fonctions athéroprotectrices, notamment la capacité d’efflux du cholestérol, ainsi que des activités antioxydantes, anti-inflammatoires, vasodilatatrices, cytoprotectrices, anti-infectieuses et anti- thrombotiques. Cependant, des essais cliniques à grande échelle ont révélé que l'augmentation du HDL-C induite par un médicament ne réduisait pas nécessairement le risque CV. En outre, des études de randomisation mendélienne ont montré que des concentrations faibles de HDL-C déterminées génétiquement ne se traduisaient pas toujours par un risque accru de MCV. Récemment, plusieurs études épidémiologiques à grande échelle ont mis en évidence une dépendance en forme de U entre la maladie cardiovasculaire et les taux de HDL-C, établissant un lien entre un taux de HDL-C extrêmement élevé et un risque CV élevé. Afin de surmonter les limites du HDL-C en tant que facteur de risque CV, le concept de fonctionnalité des lipoprotéines HDL a été étudié, ce qui a permis de développer un test permettant la mesure de la capacité des HDL à faire de l’efflux de cholestérol comme approche de prédiction du risque. Cependant, ce concept révèle plusieurs faiblesses, telles que la préservation de l'efflux de cholestérol tissulaire chez les patients ayant un taux de HDL-C bas d'origine génétique. Dans la circulation, le métabolisme des HDL est intimement lié à celui des triglycérides (TG) par divers facteurs, notamment des enzymes, telles que la lipoprotéine lipase (LPL), et des protéines de transfert lipidique, telles que la protéine de transfert d'esters de cholestérol (CETP). La contribution des niveaux circulants de TG au risque élevé de MCV a été établie dans des modèles multivariés. On pense que les lipoprotéines riches en triglycérides (TGRL) contribuent à l'athérosclérose via leurs particules résiduelles produites lors de la lipolyse des TGRL par la LPL. Des études antérieures ont montré que les HDL sont capables d'empêcher l'accumulation de ces particules residuelles de TGRL dans la paroi artérielle. Il a donc été proposé que le faible taux de HDL-C représente un biomarqueur de niveaux élevés de résidus de TGRL générés par la lipolyse. On ignore actuellement si cette association peut expliquer la relation en forme de U entre le risque CV et le taux de HDL-C. En outre, les mécanismes sous-jacents à l'association entre le HDL-C, les résidus de TG et les MCV restent obscurs. Dans la présente étude, nous proposons une hypothèse selon laquelle les HDL circulants peuvent se charger en lipides, tels que le cholestérol libre (FC) et le phospholipide (PL), et des protéines provenants de la surface des résidus des TGRL générés au cours de la lipolyse médiée par la LPL, puis les transporter vers le foie dans un processus appelé le transport inverse des résidus (RRT). Nous suggérons en outre que les modifications de la RRT sous-tendent les relations entre HDL-C et MCV. Pour évaluer cette hypothèse, nous avons conçu un nouveau test in vitro évaluant les transferts lipidiques des TGRL aux HDL au cours de la lipolyse et l'avons appliqué à plusieurs populations de sujets présentant des taux plasmatiques de HDL-C différents. Les mécanismes de transfert de lipides de surface vers les HDL ont également été étudiés. Nous avons observé que les HDL, isolés par ultracentrifugation ou par déplétion plasmatique de l'apolipoprotéine B, acquéraient des lipides de surface, y compris FC et PL, des TGRL lors d'une lipolyse induite par le LPL à 37 ° C, en fonction du temps, comme l'a révélé la photométrie [...]
It has been well established that there is a strong association between low concentrations of high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) in human plasma and the risk of cardiovascular disease (CVD). Raising HDL-C level was therefore proposed as a therapeutic strategy to decrease CV risk. Indeed, HDL displays multiple atheroprotective functions, including cholesterol efflux capacity as well as antioxidative, anti-inflammatory, vasodilatory, cytoprotective, anti-infectious and anti-thrombotic activities. However, large-scale clinical trials revealed that drug-induced HDL-C raising did not necessarily reduce CV risk. Furthermore, Mendelian randomization studies reported that genetically determined low HDL-C concentrations did not always translate to increased risk of CVD. Recently, a U-shape dependence between CV disease and HDL-C levels was observed in several large-scale epidemiological studies, linking extremely high HDL-C to elevated CV risk. To overcome the limitations of HDL-C as a CV risk factor, a concept of HDL functionality was developed which resulted in the development of the measurement of cholesterol efflux capacity of HDL as a risk-predicting approach. However, this concept reveals several weaknesses, such as, preservation of tissue cholesterol efflux in patients with genetically low HDL-C. In the circulation, HDL metabolism is intimately linked to that of triglyceride (TG) by various factors, including enzymes, such as lipoprotein lipase (LPL), and lipid transfer proteins, such as cholesteryl ester transfer protein (CETP). The contribution of circulating TG levels to the elevated risk of CVD was established in multivariate models. Triglyceride-rich lipoproteins (TGRLs) are thought to contribute to atherosclerosis via their remnant particles produced during lipolysis of TGRLs by LPL. Earlier studies showed that HDL is capable of preventing TGRL remnants from accumulation in the arterial wall. Low HDL-C was therefore proposed to represent a biomarker of elevated levels of TGRL remnants generated by the lipolysis. It is presently unknown whether this association can account for the U-shape relationship between CV risk and HDL-C. In addition, mechanisms underlying the association between HDL-C, TG remnants and CVD remain obscure. In the present study, we propose a hypothesis that in the circulation HDL can acquire lipids, such as free cholesterol (FC) and phospholipid (PL), and proteins from TGRL surface remnants generated during LPL-mediated lipolysis, and subsequently transport them to the liver in a process termed reverse remnant transport (RRT). We further suggest that RRT alterations underlie the relationships between HDL-C and CVD. To assess this hypothesis, we designed a novel in vitro assay evaluating lipid transfers from TGRL to HDL during lipolysis and applied it to several populations of subjects greatly differing in plasma HDL-C levels; mechanisms of surface lipid transfer to HDL were also studied. We observed that HDL, isolated by ultracentrifugation or by apolipoprotein B depletion of plasma, acquired surface lipids, including FC and PL, from TGRL upon LPL-induced lipolysis at 37°C in a time-dependent fashion as revealed by photometry [...]

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Couret, David. "Effet protecteur des HDL en phase aiguë d’AVC ischémique en condition d’hyperglycémie." Thesis, La Réunion, 2018. http://www.theses.fr/2018LARE0034/document.

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Abstract:

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques sont un problème majeur de santé publique. Les thérapies actuellement disponibles se fondent sur une approche vasculaire de la prise en charge. L’arrivée de la thrombectomie mécanique comme traitement de routine de l’AVC, expose le patient à des lésions de reperfusion comme les transformations hémorragiques (TH). L’hyperglycémie aiguë, augmente ce risque. Nous avons mis au point un modèle préclinique pertinent et reproductible chez la souris permettant d’étudier les mécanismes de ces TH. Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont des complexes moléculaires ayant des propriétés protectrices. Nous avons démontré que lors de la phase aiguë de l’AVC, ces HDL subissaient des modifications structurelles et devenaient dysfonctionnelles. Un des mécanismes de cette altération est représenté par l’oxydation des protéines de surface notamment l’apoA-1 par la myéloperoxydase (MPO) libérée par les neutrophiles recrutés dans la zone ischémiée. Le dosage du taux plasmatique de MPO en phase aiguë d’AVC pourrait permettre de mieux caractériser ce mécanisme. L’injection de HDL a déjà prouvé son efficacité dans la diminution de la taille des infarctus cérébraux ainsi que dans la survenue des complications hémorragiques sur des modèles murin d’ischémie cérébrale. L’hypothèse d’un défaut d’efficacité des HDL dans cette condition pathologique particulière nous conduit à envisager une amélioration de leurs fonctions grâce à leur propriété de vecteur de molécules protectrices. Ces HDL seraient alors utilisées comme transporteur de molécules augmentant leur potentiel neuro- et endothélio-protecteur dans le traitement de l’AVC ischémique
Ischemic stroke is a major public health problem. Currently, available therapies are based on a vascular approach. The advent of mechanical thrombectomy as a routine treatment for stroke exposes the patient to reperfusion injury such as hemorrhagic transformation (HT). Acute hyperglycemia increases this risk. We have developed a relevant and reproducible preclinical model in mice to study the mechanisms of these HT. High density lipoproteins (HDL) are molecular complexes with protective properties. We demonstrated that during the acute phase of stroke, these HDLs become dysfunctional. One of the mechanisms of this alteration is represented by the oxidation of surface proteins including apoA-1 by myeloperoxidase (MPO) released by neutrophils recruited into the ischemic zone. The MPO plasmatic level determination in the acute phase of stroke could be relevant. The injection of HDL has already proved effective in reducing the size of infarct and in the occurrence of HT in murine models of stroke. The hypothesis of a lack of efficiency of HDL in this particular pathological condition leads us to consider an improvement of their functions thanks to their vector property of protective molecules. These HDLs would then be used as a transporter of molecules increasing their neuro- and endothelio-protective potential in the treatment of ischemic stroke

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Maiga, Sira. "Rôle de l'apo A-II humaine et des lipides alimentaires dans l'efflux du cholestérol des macrophages et la formation des HDL naissantes." Paris 6, 2011. http://www.theses.fr/2011PA066525.

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Abstract:

L’efflux du cholestérol est la première étape du transport inverse du cholestérol, une voie impliquée dans les effets athéroprotecteurs des HDL. Notre objectif était de déterminer si la capacité d’efflux du cholestérol des macrophages péritonéaux murins (MPM) était perturbée par des concentrations élevées d’apo A-II (deuxième protéine majoritaire des HDL) et les lipides alimentaires. Pendant 2 mois, les souris ont reçu un régime standard ou deux régimes hyperlipidiques (HF) : régime HF modéré (20% en poids d’huile de noix de coco) ou HF extrême (47% en poids, en majorité du saindoux). Pour mimer les cellules spumeuses, les MPM activés au thioglycollate ont été incubés avec des LDL acétylées et du cholestérol tritié pour les charger en cholestérol puis traités ou non à l’AMPc pour stimuler l’expression d’ABCA1. Nos résultats montrent que l’efflux du cholestérol est comparable entre les MPM de souris C57BL/6, déficientes en apo A-II ou exprimant l’apo A-IIhu (concentration physiologique ou 2 à 3 fois plus) aussi bien en absence d’accepteurs qu’en présence de : 1% de sérum humain, apo A-I et A-II libres ou cyclodextrine. De plus, les deux régimes HF ne modifient pas les capacités d’efflux des MPM. In vitro, l’apo A-I et l’apo A-II ajoutées en concentrations équimolaires stimulent autant l'efflux du cholestérol mais leurs effets ne sont pas additifs. Les MPM de toutes les souris forment des pré-β et α-HDL en présence des deux accepteurs. L’apo E synthétisée par les MPM n’est pas indispensable à l’efflux via ABCA1. En conclusion, in vivo, le niveau d’expression de l’apo A-IIhu et les régimes HF n’affectent pas les capacités d’efflux des MPM et la formation des HDL naissantes

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Cao, Huibi. "La paraoxonase associée aux HDL : polymorphisme génétique et impact sur l'inhibition de la péroxydation des lipoprotéines." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T281.

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Saverot-Dauvergne, Agnès. "Modifications des lipoprotèines de haute densité (HDL) d'origine humaine et de leurs sous-classes (HDL2, HDL3) par des liposomes de phosphatidylcholines et de sphingomyélines : analyse biochimique et étude structurale par résonance paramagnétique électronique (RPE)." Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P619.

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El, Khoury Petra. "Modulation pharmacologique et génétique de la fonctionnalité des particules HDL : Conséquences sur le risque cardiovasculaire et le développement de l'athérosclérose." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066482.

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Abstract:

Les résultats des études cliniques récentes évaluant l'impact de l'augmentation du HDL-C sur la survenue des maladies cardiovasculaires n'ont pas permis de démontrer une efficacité significative de cette stratégie thérapeutique ciblée sur le HDL-C. L'évaluation de la fonctionnalité des particules HDL dans sa capacité à assurer le retour du cholestérol des tissus périphériques au foie s'avère plus importante que la simple mesure du HDL-C. L'objectif de mes travaux de recherche a été d'évaluer la fonctionnalité des particules HDL en fonction du contexte métabolique, inflammatoire et génétique de chaque individu. Mes travaux de recherche ont démontré que la niacine réduit l'athérogénicité des lipoprotéines durant la période postprandiale modulant par conséquent la fonctionnalité des particules HDL dans la voie du transport inverse de cholestérol. J'ai également montré que certaines pathologies infectieuses associées à des taux bas de HDL-C, entrainent une baisse de la capacité des particules HDL à stimuler l'efflux de cholestérol à travers le macrophage humain. En revanche, j'ai montré que des variations génétiques entrainant des taux élevés de HDL-C ne sont pas associées à une dysfonction des particules HDL dans la voie du transport inverse de cholestérol. Mes travaux soulignent l'importance de considérer que la fonctionnalité des particules HDL est modulée in vivo par des contraintes métaboliques inflammatoires et génétiques d'où il est nécessaire que les thérapies en cours de développement visant à augmenter la fonction des HDL soient résistantes aux modifications métaboliques et inflammatoires afin d'assurer une athéroprotection efficace
HDL cholesterol as a therapeutic target has been the focus over the past 20 years mainly because its plasma concentrations are inversely correlated with the risk of coronary events. However, recent clinical trials involved the addition of niacin or CETP inhibitors to a statin in patients with CHD who had well controlled LDL-C levels have failed to show evidence of a significant reduction in cardiovascular events. Studies on the capacity of HDL to promote reverse cholesterol transport pathway have suggested that this is a better predictor of prevalent atherosclerotic disease than HDL-C itself. The main purpose of my project was to evaluate the impact of metabolic context, inflammation and genetics on modulation of HDL functionality. I have shown that extended release niacin/laropiprant treatment reduces atherogenic postprandial lipoproteins in patients with metabolic disorders stabilized by statins, having consequences on reverse cholesterol transport pathway and HDL functionality. Moreover, I have shown that infectious diseases such as HIV, induce an alteration in the capacity of HDL particles to stimulate cholesterol efflux from human macrophages. I have also shown that mutations causing high levels of HDL-C, are characterized by the presence of functional HDL in their capacity to stimulate reverse cholesterol pathway. However such patients are not systematically protected against cardiovascular disease highlighting the complex relationship between cholesterol efflux and the prediction of cardiovascular events. Those results point out the relevance of developing therapeutic approaches targeting HDL function and reverse cholesterol transport pathway

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Boyer, Marjorie. "Impact d'interventions non pharmacologiques sur les biomarqueurs émergents du risque cardiovasculaire : fonctionnalité des HDL et PCSK9." Doctoral thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/32490.

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Abstract:

Les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité au monde, malgré des progrès significatifs dans la prise en charge des facteurs de risque traditionnels. De nouveaux biomarqueurs émergent, par exemple la capacité d’efflux du cholestérol (CEC) des HDL qui serait associée aux MCV indépendamment des concentrations de cholestérol HDL. Un autre biomarqueur est la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), qui augmente les niveaux de cholestérol LDL en dégradant le récepteur aux LDL. Les facteurs qui influencent la CEC des HDL et la quantité de PCSK9 sont peu connus. L’objectif général de cette thèse est de déterminer si des interventions non pharmacologiques telles que la modification des habitudes de vie et la chirurgie bariatrique peuvent influencer ces biomarqueurs. Afin de répondre à cet objectif, nous avons étudié trois populations à risque : (1) 86 patients avec maladie coronarienne, (2) 117 hommes avec obésité abdominale et dyslipidémie, et (3) 69 hommes et femmes atteints d’obésité sévère. Les deux premières cohortes ont suivi une intervention de modification des habitudes de vie pendant 1 an visant à instaurer un minimum de 150 minutes d’activité physique par semaine et à améliorer la qualité nutritionnelle de leur diète. La cohorte de patients avec obésité sévère a subi une chirurgie bariatrique de type dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale. Les La CEC des HDL a été mesurée à l’aide d’essais cellulaires dans les deux premières cohortes, alors que le niveau de PCSK9 a été mesuré par ELISA dans les trois cohortes. Dans tous les cas, les mesures ont été effectuées au début et à la fin des interventions. Nous avons montré que chez les patients coronariens et les hommes avec obésité abdominale, l’intervention de modification des habitudes de vie a augmenté la CEC des HDL, mais a eu un effet mineur sur les niveaux de PCSK9. En revanche, chez les hommes avec obésité abdominale les niveaux de PCSK9 sont diminués par un repas riche en gras. Les améliorations de la CEC des HDL à la suite de l’intervention de modification des habitudes de vie étaient principalement expliquées par l’augmentation des concentrations de l’apolipoprotéine A1 et du cholestérol HDL. La chirurgie bariatrique a augmenté la concentration de PCSK9 en phase aiguë, mais l’a diminué à long terme. Ces résultats suggèrent que le niveau de PCSK9 seraient modifiés par des changements drastiques comme une importante perte de poids à la suite d’une chirurgie bariatrique. En conclusion, les interventions non pharmacologiques semblent moduler positivement la CEC des HDL et modestement la PCSK9 dans des populations à haut risque cardiovasculaire, ce qui pourrait en partie expliquer l’impact bénéfique de ces interventions sur le risque cardiovasculaire.
Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death in the world, despite significant progress in the management of traditional CVD risk factors. New biomarkers are emerging, such as the HDL cholesterol efflux capacities (HDL-CEC) that are associated with CVD, independently of HDL cholesterol levels. Another biomarker is proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), which increases low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels by degrading the LDL receptor. Little is known about the factors that influence HDLCEC and PCSK9 physiological variation. The overall objective of this thesis is to determine whether improvements in lifestyle and bariatric surgery can influence these biomarkers. To achieve this objective, we have studied three populations at risk: 86 patients with coronary artery disease, 117 men with abdominal obesity and dyslipidemic and 69 men and women with severe obesity. The first two cohorts followed a 1-year lifestyle modification program aimed at achieving a minimum of 150 minutes of aerobic physical activity weekly and improving diet quality. We measured HDL-CEC using cell assays in both populations before and after the interventions. The cohort of patients with severe obesity underwent bariatric surgery of biliopancreatic diversion with duodenal switch. PCSK9 levels were measured by ELISA in all cohorts, at the beginning and at the end of the interventions. Our results showed that in coronary patients and men with abdominal obesity, the interventions led to minor changes in PCSK9 levels. In contrast, in men with abdominal obesity PCSK9 levels were acutely decreased by a high-fat meal. Bariatric surgery increased PCSK9 concentration in the acute phase, but decreased in the long term. These results suggest that PCSK9 levels could be modified following drastic interventions such as significant weight loss following bariatric surgery. Lifestyle modification program induced significant increases of HDL-CEC in coronary patients and men with abdominal obesity. In addition, improvements in HDLCEC following lifestyle modification interventions were mainly explained by increases in apolipoprotein A1 and HDL cholesterol levels. In conclusion, non-pharmacological interventions appear to positively modulate HDL-CEC and modestly influence PCSK9 in populations at high cardiovascular risk, which could partly explain the beneficial impact of these interventions on cardiovascular risk.

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Do, Hong Quang. "Régulation du cholestérol HDL : approche génétique et nutritionnelle : intérêt de stérols d'origine marine." Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=bfff3c8b-f4f0-40af-8c8d-4a9ea70c3bb1.

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Abstract:

Les études épidémiologiques et expérimentales ont montré que les polymorphismes de gènes (facteurs non modifiables) et le mode de vie (facteurs modifiables) pourraient moduler les concentrations du cholestérol, du HDL-C et donc la susceptibilité individuelle à développer l’athérosclérose, première cause de mortalité dans les pays industrialisés. Au cours de ce travail nous avons évalué 1) les associations potentielles entre les polymorphismes génétiques (APOAI, APOE, CETP, PPARA) et les concentrations en HDL-C, chez 857 sujets indemnes de maladies cardiovasculaires issus de la cohorte PRIME et 2) l’influence in vitro de stérols isolés d’une éponge marine (Ciocallypta sp. ) sur l’absorption intestinale du cholestérol. Dans l’étude PRIME nous avons mis en évidence une relation significative entre le polymorphisme CETP A373P et les concentrations en HDL-C, ApoAI, LpAI et LpAIAII. En effet, l’allèle rare c est moins fréquent dans le groupe de sujets présentant une concentration élevée en HDL-C. Parallèlement, une association positive a été observée entre l’allèle 2 de l’apo E et les concentrations plasmatiques d’apoAI et de LpAI. Les autres polymorphismes n’ont aucun effet sur le HDL-C ou sont absents dans notre population. Dans l’étude de l’influence des stérols d’origine spongiaire sur l’absorption intestinale du cholestérol nous avons montré que le 24-isopropylcholestérol diminue l’absorption et augmente l’expression d’ABCA-1, un transporteur qui joue un rôle dans l’efflux de cholestérol et dans la formation des HDL intestinales. L’ensemble des résultats souligne l’importance de ces facteurs dans la détermination de la concentration de HDL-C et dans l’absorption intestinale du cholestérol
Epidemiologic and experimental studies showed that genetic polymorphisms (non modifiable factors) and lifestyle (modifiable factors) could modulate the concentrations of cholesterol, HDL-C and then the individual susceptibility to atherosclerosis, the major cause of death in the developed countries. In our studies, we evaluated 1) the potential associations between the genetic polymorphisms (APOAI, APOE, CETP, PPARA) and the concentrations of HDL-C in 857 individuals free of cardiovascular disease from the PRIME prospective cohort study and 2) the in vitro influence of sterols extracted from sponge (Ciocallypta sp. ) on the intestinal absorption of cholesterol. In the PRIME study, we found significant associations between the polymorphism CETP A373P and the concentrations of HDL-C, ApoAI, LpAI and LpAIAII. In fact, the rare allele c was less frequent in the high-HDL-C group. The association disappeared when adjusted for triglycerides. Another positive association has been found between allele 2 of apo E and ApoAI and LpAI. The other polymorphisms are absent in the cohort or have no effect on HDL-C. In the study of the influence of sponge sterols on intestinal absorption of cholesterol, we found that the 24-isopropylcholesterol reduces the absorption of cholesterol and increase the expression of ABCA-1, the carrier playing a major role in cholesterol efflux and in HDL biogenesis. The results highlight the importance of different factors in HDL level determination and in intestinal absorption of cholesterol

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Lê, Quang Huy. "Rôle des lipides oxydés dans la régulation de l'activation plaquettaire par les lipoprotéines de haute densité (HDL) plasmatiques et implication dans le diabète de type 2." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10188/document.

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Abstract:

Le diabète de type 2 (DT2) est associé à un risque athéro-thrombotique élevé, en partie dû à l'hyperactivation plaquettaire et aux dyslipoprotéinémies. Les lipoprotéines de haute densité (HDL) possèdent des propriétés anti-athérogènes et subissent des modifications glycoxydatives lors du DT2. Notre objectif a été de déterminer les effets d'HDL glycoxydées in vitro ou de DT2 sur les plaquettes sanguines humaines et de déterminer leur contenu en lipides oxydés. Les HDL glycoxydées possèdent des proportions moindres d'acides linoléique et arachidonique dans les phospholipides (PL) et esters de cholestérol, des concentrations plus élevées de dialdéhyde malonique et des principaux acides gras hydroxylés (AGOH) dont les 9-HODE, 13- HODE et 15-HETE dans toutes les classes lipidiques, en particulier dans les PL ainsi que des concentrations très faibles de vitamine E comparativement aux HDL contrôles. Les HDL glycoxydées in vitro et de patients DT2 inhibent de façon dose-dépendante l'agrégation plaquettaire induite par le collagène via le récepteur SR-BI. Ces HDL glycoxydées diminuent la phosphorylation des p38 MAPK et cPLA2 plaquettaires. D'autre part, des HDL contrôles enrichies avec le PC(16:0/13-HODE) inhibent fortement l'agrégation comparativement aux HDL contrôles. De plus, les effets des sous-classes d'HDL, HDL 2 & 3, de DT2 et de témoins ont été testés sur l'agrégation plaquettaire. Les HDL2 de DT2 possèdent des concentrations d'AGOH plus élevées que les HDL3 de DT2 et tendent à inhiber plus l'agrégation plaquettaire. En conclusion, nos résultats montrent que les HDL glycoxydées de patients diabétiques ne perdent pas leurs propriétés anti-agrégantes, qui pourraient être médiées par certaines PL oxydés
Type 2 diabetes (T2D) is associated with a high athero-thrombotic risk, partly due to platelet hyperactivation and dyslipoproteinemia. High-density lipoproteins (HDL) possess antiatherogenic properties and undergo glycoxidation changes in T2D. Our objective was to determine the effects of glycoxidized HDL in vitro or from T2D patients on human blood platelets and to identify their oxidized lipid species. Compared to control HDL, glycoxidized HDL have lower proportions of linoleic and arachidonic acids in phospholipids (PL) and cholesteryl esters, higher concentrations of malondialdehyde and main hydroxylated fatty acid (HOFA) including 9-HODE, 13-HODE and 15-HETE in all lipid classes, especially in PL, and very low concentrations of vitamin E. In vitro glycoxidized and T2D HDL dose-dependently inhibit platelet aggregation induced by collagen via the SR-BI receptor. Glycoxidized HDL decrease the phosphorylation of platelet p38 MAPK and cPLA2. On the other hand, control HDL enriched with oxidized phospholipids i.e. PC(16:0/13-HODE) strongly inhibit platelet aggregation compared to controls. Moreover, the effects of HDL subclasses, HDL 2 & 3, from T2D patients and healthy controls were tested on platelet aggregation. T2D HDL2 have higher concentrations of HOFA than T2D HDL3 and tend to inhibit platelet aggregation to a greater extent. In conclusion, our results show that T2D glycoxidized HDL do not lose their anti-aggregatingproperties and are even more effective than control HDL. These anti-aggregatory effects could be partly due to some oxidized PL species

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Serhan, Nizar. "Impact du récepteur purinergique P2Y13 sur le transport retour du cholestérol et le développement de l'athérosclérose." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/3094/.

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Abstract:

Le taux de HDL-Cholestérol (Lipoprotéine de Haute Densité, HDL-C) est inversement corrélé au risque cardiovasculaire. L'effet athéroprotecteur des HDL est principalement attribué à leur fonction métabolique dans le Transport Retour du Cholestérol (TRC), un processus par lequel le cholestérol excédentaire des cellules périphériques, et des macrophages spumeux en particulier, est pris en charge par les HDL pour être ramené vers le foie où il sera finalement éliminé via les secrétions biliaires. Notre équipe a décrit à la surface des hépatocytes humains une nouvelle voie de captation des HDL dans laquelle l'apoA-I, protéine majoritaire des HDL, se lie en surface des hépatocytes à un complexe enzymatique similaire à la F1-ATPase mitochondriale (appelé ecto-F1-ATPase) et active l'hydrolyse de l'ATP extracellulaire en ADP. L'ADP ainsi généré active spécifiquement le récepteur purinergique P2Y13 pour in fine stimuler l'endocytose des holoparticules HDL (protéines + lipides) via un récepteur de basse affinité, différent du récepteur SR-BI et dont l'identité reste à ce jour inconnu. Dans ce travail, nous avons étudié la fonction du récepteur P2Y13 dans le TRC et le développement de l'athérosclérose in vivo chez la souris. Dans une première partie, nous avons observé que des souris déficientes pour le récepteur P2Y13 (P2Y13 Knockout, KO) présentent une diminution de la captation hépatique en cholestérol et des secrétions de lipides biliaires. Ces changements sont accompagnés d'une forte diminution du TRC des macrophages vers les fèces et un régime riche en cholestérol (1. 25%, HCD) accentue ce phénotype. Inversement, l'injection en bolus d'un agoniste partiel du récepteur P2Y13, le cangrelor, stimule la captation hépatique et les secrétions en lipides biliaires (cholestérol, phospholipides et acides biliaires) chez des souris sauvages (WT) et des souris invalidées pour SR-BI hépatique (SR-BI KOliver) mais pas chez les souris P2Y13 KO. Sur le long terme, une infusion chronique de cangrelor pendant 3 jours sur des souris WT, diminue les concentrations plasmatiques en HDL-C en augmentant leur captation hépatique. Cet effet se retrouve corrélé à une augmentation des secrétions biliaires en acides biliaires. Dans une deuxième partie, nous avons démontré que l'invalidation de P2Y13 dans a modèle de souris d'athérosclérose, apoE KO, induit une augmentation de la plaque d'athérosclérose en corrélation avec une diminution des secrétions de lipides (cholestérol, phospholipides et acides biliaires) dans la bile et les fèces. Ainsi, l'ensemble de ces résultats montre que le récepteur P2Y13 pourrait constituer une nouvelle cible dans les thérapies HDL, visant à prévenir et/ou faire régresser le développement de la plaque d'athérosclérose
The level of High Density Lipoprotein-Cholesterol (HDL-C) is inversely correlated to the risk of atherosclerotic cardiovascular disease. The protective effect of HDL is mostly attributed to their metabolic functions in Reverse Cholesterol Transport (RCT), a process whereby excess cell cholesterol is taken up from peripheral cells and macrophages by the HDL particles, and is later delivered to the liver for elimination by bile excretion. We have previously identified a new pathway for hepatic HDL uptake, involved in RCT. In this pathway, apoA-I, the major protein of HDL, binds an ecto-F1-ATPase leading to ATP hydrolysis into ADP. Extracellular ADP activates the P2Y13 receptor which stimulates in fine HDL uptake through an unknown low affinity receptor, distinct from the classical HDL receptor, SR-BI. In this work, we have investigated on mouse models the physiological relevance of P2Y13 receptor in RCT and atherosclerosis development. In a first part, we have showed that P2Y13 deficient mice fed on chow diet displayed a decrease in hepatic HDL-C uptake and biliary lipids secretions. In these conditions, P2Y13 deficiency was also associated with a strong decrease in RCT, from macrophages to the faeces. Moreover, the same phenotype was found on P2Y13 deficient mice fed on a high cholesterol diet (1. 25%, HCD). Conversely, intravenous bolus injection of cangrelor, a partial agonist of P2Y13, stimulated hepatic HDL uptake and biliary lipids secretions (cholesterol, bile acids and phospholipids) in both wild-type and scavenger receptor class B type I liver deficient mice, with no effect in P2Y13 knockout mice. Furthermore, a long-term chronic treatment with cangrelor, by continuous infusion for 3 days, decreased plasma HDL-C levels as a consequence of increased hepatic HDL uptake. These effects were correlated with an increase in biliary bile acid secretion. In a second part, we have showed that deficiency of P2Y13 in a mice model for atherosclerosis, apoE knockout mice, induced an increase in atherosclerosis development. This result was correlated with a decrease in biliary lipids secretions and excretions into the faeces. Taken together our results suggest that P2Y13 receptor could be a target for therapeutic intervention on HDL ("HDL-Therapies"), aiming to prevent or reduce the development of atherosclerosis

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Goux, Aurélie. "NADPH Oxydase et Stress Oxydant au cours de l'Insuffisance Rénale Chronique : modulation par les HDL." Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20166/document.

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Abstract:

Les maladies cardiovasculaires (CV) représentent la première cause de mortalité lors de l'insuffisance rénale chronique (IRC). Cette morbidité apparat précocement lors de l'IRC et ne peut être explique par les facteurs de risque traditionnels. Le stress oxydant (SO), composante du cortège métabolique de l'IRC, représente un facteur de risque non traditionnel intriqué avec l'inflammation et la malnutrition. Le but de ce travail a été d'étudier la place du SO dans la survenue des complications CV au cours de l'IRC sur modale animal, puis de comparer le profil protéomique et la fonctionnalité des HDL in vitro entre sujets hémodialysés (HD) et témoins. Le SO au niveau CV a été étudié dans un modèle animal (adénine) d'IRC associé à la malnutrition. L'activité de la NADPH oxydase cardiaque est triple, alors que les activités des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale et de la SOD sont normales. Cette surproduction d'anion super oxyde est associé à une surexpression de l'ostéopontine et du pro-collagène de type I. L'étude protéomique des HDL de sujets HD et témoins a permis de préciser les anomalies qualitatives associées à la baisse des HDL induite par l'IRC. Les propriétés anti-oxydantes des HDL de ces mêmes sujets ont été étudiées in vitro sur un modèle d'oxydation des LDL au cuivre et sur un modèle cellulaire d'activation de la NADPH oxydase. En comparaison aux témoins, les HDL des sujets HD perdent leur capacité de protection des LDL contre l'oxydation. Par contre, la modulation de la NADPH oxydase sur modèle cellulaire est conservée avec les HDL de sujets HD mais serait moindre en présence d'une forte inflammation systémique. Ces résultats suggèrent que le SO est au cœur des complications cardiaques au cours de l'IRC. Parmi les mécanismes de défense endogènes, les propriétés anti-oxydantes des HDL sont en partie altérées chez le sujet HD
Cardiovascular (CV) diseases are the first cause of mortality during chronic kidney disease (CKD) and cannot only be explained by traditional risk factors (age, gender, dyslipidemia, hypertension). Oxidative stress, which has been associated with CKD, appears as a non-traditional risk factor closely interconnected with inflammation and malnutrition.This study aimed at investigating oxidative stress in CV complications in uremic rats. Then, HDL proteomic profile and in vitro functionality of HDL were compared between hemodialyzed (HD) patients and control subjects.First, an animal model of CKD associated with malnutrition, the adenine-fed rats, was set up in order to study CV oxidative stress. NADPH oxidase activity was increased three-fold, but the maximal activity of mitochondrial respiratory chain complexes and SOD were not different between groups. Superoxide anion output was associated with accumulation of osteopontin and of pro-collagen type I. In a second part, HDL proteomic study from HD and control subjects was performed to characterize qualitative modifications associated with the decrease in HDL observed in CKD. HDL anti-oxidative activities from these subjects were studied in vitro in a model of copper-induced LDL oxidation and in a cellular model of NADPH oxidase activation. Compared to control, HDL from HD patients failed to protect LDL oxidation. By contrast, HDL modulation of NADPH activity is maintained in HD patients but could be impaired by elevated inflammation.These results suggest that oxidative stress is a key event in cardiac complications during CKD. Among protective endogenous mechanisms, HDL anti-oxidative properties could be impaired in HD patients

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Verdier, Céline. "De la souris à l'homme : de l'endocytose des lipoprotéines HDL via la voie de la F1ATPase-P2Y13 aux variants géniques impactant le métabolisme du HDL et leur association au risque cardio-vasculaire." Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/3074/.

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Abstract:

Le rôle athéroprotecteur du HDL est principalement attribué à sa fonction dans le transport retour du cholestérol des cellules vers le foie où il est éliminé. Nous avons décrit une nouvelle voie d'endocytose hépatique des HDL impliquant l'activation par l'apolipoprotéine A-I d'une ecto-F1-ATPase qui stimule ensuite le récepteur P2Y13 puis l'endocytose des HDL. Nous avons étudié les modulations d'expression génique dans le foie de souris invalidées pour p2ry13 ou traitées par un agoniste de P2Y13. Ainsi, les souris invalidées pour p2ry13 présente un profil lipoprotéique plasmatique inchangé et une diminution d'expression d'abca1 et abcg1. Lors d'une stimulation chronique de la voie, les mécanismes adaptatifs semblent être différents puisque les taux de cholestérol HDL (total et libre) sont abaissés et l'expression d'hmgcr et hmgcs (impliqués dans la néosynthèse de cholestérol) du ldlr. Et de srebp2 (gène régulateur des précédents) est augmentée. Nous avons aussi étudié des polymorphismes des gènes codant la lipase hépatique (rs1500588) et P2Y13 (rs1466684 et rs3732757) dans l'étude cas-témoins GENES de patients coronariens. Nous avons ainsi identifié le rs1800588 comme étant un facteur indépendant d'une valeur péjorative de l'index systolique bras-cheville chez les patients coronariens. Cette mutation est également associée à la maladie coronarienne dans des conditions normotriglycéridémiques. D'autre part, le rs3732757 (mutation silencieuse) serait associé à un phénotype cardio-protecteur (moindre fréquence cardiaque et augmentation significative des taux de la lipoprotéine A1). Ces polymorphismes pourraient ainsi conditionner l'expression du récepteur P2RY13
The atheroprotective properties of HDL particles are mostly attributed to their role in the reverse cholesterol transport (RCT), a process whereby excess cell cholesterol is taken up from the arterial wall and processed into HDL for further uptake and catabolism by the liver. We previously described a new pathway for HDL uptake by hepatocytes: apolipoprotein A-I binding to an ecto-F1-ATPase generates extracellular ADP, which specifically activates the P2Y13 receptor and finally triggers HDL holoparticle uptake (protein and lipid moieties). In the present work, hepatic expression of genes involved in cholesterol metabolism was analysed in mice, following inactivation or stimulation of P2Y13. Inactivation of P2Y13 was obtained by gene deletion (knock-out) and stimulation of P2Y13 was achieved by using cangrelor, a partial agonist of P2Y13. The importance of P2Y13 receptor in RCT was confirmed since we observed in these conditions that different hepatic genes involved in lipid metabolism were modulated. In parallel, the case-control study GENES on coronary stable patients allowed us to link a single nucleotide polymorphism (SNP rs1500588) of hepatic lipase to coronary heart disease in normotriglyceridemic patients. Furthermore, rs3732757 (synonymous mutation, I80i) located in the P2RY13 gene was found associated to a cardioprotective phenotype. Altogether these results confirm the potential physiological relevance of the P2Y13 pathway in HDL metabolism in human

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Jaouad, Leila. "Effets de l'âge sur les propriétés antioxydantes des lipoprotéines de haute densité (HDL) et de l'enzyme paraoxonase 1 (PON1) rôle dans le développement de l'athérosclérose." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2005. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3810.

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Abstract:

La Paraoxonase1 (PON1) est une estérase/lactonase sérique synthétisée par le foie et exprimée exclusivement à la surface des lipoprotéines de haute densité (HDL). Cette protéine a été d'abord connue en toxicologie pour sa capacité à hydrolyser les composés organophosphorés. La PON1 joue aussi un rôle majeur dans la physiopathologie de l'athérosclérose. En effet, le rôle anti-athérogène des HDL qui se traduit par la protection des lipoprotéines de faible densité (LDL) de l'oxydation, serait dû à la capacité de l'enzyme PON1 à hydrolyser les acides gras polyinsaturés oxydés. De nombreuses études ont montré une diminution de l'activité de l'enzyme PON1 dans les pathologies associées à l'athérosclérose (diabète, hypertension, hypercholestérolémie). Une étude menée dans notre laboratoire a démontré la diminution de l'activité paraoxonase au cours du vieillissement. Ce résultat suggère que la réduction de l'activité de l'enzyme PON1 pourrait affecter les propriétés anti-athérogènes des HDL. Le but de cette étude est de déterminer l'effet des modifications oxydatives des HDL sur l'activité enzymatique de la PON1 et d'étudier l'effet de l'âge sur les propriétés antioxydantes des HDL et de l'enzyme PON1. Nos résultats démontrent, et ce pour la première fois, que les HDL des sujets âgés possèdent un potentiel antioxydant plus faible comparé avec les HDL des sujets jeunes. De plus, l'oxydation de l'enzyme paraoxonase1 purifiée, abolie le groupement thiols de la cystéine en position 284 ainsi que son activité antioxydante. Ce qui met en évidence le rôle important de ce groupement dans l'activité anti-athérogène de la PON1. D'un point de vue physiologique la réduction dans l'activité de la PON1 au cours du vieillissement peut être un facteur non négligeable dans l'augmentation du risque d'incidence des maladies cardio-vasculaires chez les personnes âgées."--résumé abrégé par UMI.

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Tazi, Ahnini Khalid. "Modulation de la croissance des cellules d'adénocarcinome pulmonaire humain A 549 par les lipoprotéines de haute densité : mise en évidence d'un récepteur spécifique aux HDL et phosphorylations protéiques induites." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30118.

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Abstract:

Un effet mitogene des lipoproteines de haute densite (hdl3) a ete mis en evidence et correle a leur liaison sur les cellules d'adenocarcinome pulmonaire humain a549. Les stimulations de la synthese d'adn et la proliferation cellulaire sont observees pour de faibles concentrations en hdl3. Les hdl3 se lient aux cellules a549 avec une forte affinite selon deux mecanismes: l'un specifique; l'autre de plus faible affinite est phospholipide-dependant. Les sites correspondant a la liaison specifique ont ete caracterises selon la methode de scatchard (capacite de liaison et constante de dissociation); il s'agit d'une proteine membranaire de poids moleculaire de 110 kilodaltons (kda). Deux differences importantes sont obtenues dans ces cellules par rapport a des cellules normales (fibroblastes). D'une part, le nombre des sites est 60% plus faible, d'autre part, il n'est pas stimulable par l'apport de cholesterol. La stimulation de la synthese de l'adn par les hdl3 semble etre dependante de l'occupation des sites specifiques par l'apolipoproteine ai, alors que l'occupation des sites phospholipidiques inhibe la synthese d'adn. L'analyse par electrophorese des proteines cellulaires phosphorylees sous l'effet des hdl3, montre que trois proteines de poids moleculaires respectifs 20, 24 et 28 kda ont leur degre de phosphorylation augmente. Un meme profil de phosphorylation est obtenu sous l'effet du ionophore calcique a23187. Les resultats obtenus suggerent l'implication d'un mecanisme d'action des hdl3 par augmentation du taux de calcium intracellulaire et probablement par la stimulation d'une kinase calmoduline-dependante

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Muller, Carole. "Apoptose, stress du réticulum endoplasmique et autophagie induits par les LDL oxydées dans les cellules vasculaires : rôle protecteur des HDL et de chaperones du RE." Toulouse 3, 2011. http://thesesups.ups-tlse.fr/1302/.

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Abstract:

L'athérosclérose est une pathologie multi-factorielle complexe à évolution lente caractérisée par la formation de lésions dans la paroi des artères. Le remodelage de la paroi vasculaire est associé à des réactions inflammatoires, des processus de prolifération et de mort cellulaire. Parmi les facteurs pro-athérogènes associés au développement des lésions, les lipoprotéines de basse densité (LDL) jouent un rôle prépondérant, de par leur oxydation dans l'intima. Les LDL oxydées (LDLox) sont impliquées dans la formation des lésions primaires (stries lipidiques) et possèdent des propriétés inflammatoires et apoptotiques qui pourraient participer aux phénomènes d'érosion et de rupture de plaque à l'origine des événements thrombotiques de la maladie. A l'inverse, les lipoprotéines de haute densité (HDL), ont des propriétés anti-athérogènes qui pourraient ralentir la progression des lésions. Les LDLox induisent une apoptose des cellules vasculaires, impliquant une dérégulation de l'homéostasie calcique et l'induction du stress du réticulum endoplasmique (RE). Les travaux actuels montrent que le stress du RE et l'apoptose s'accompagnent d'une réponse autophagique qui jouerait un rôle dans la survie cellulaire. Notre travail de thèse a été focalisé sur le rôle du stress du RE et de l'autophagie dans l'apoptose des cellules vasculaires induite par les LDLox, et l'effet protecteur des HDL. Dans une première partie, nous avons montré que le stress du RE est impliqué dans l'apoptose des cellules endothéliales microvasculaires HMEC-1, via l'induction du facteur proapoptotique CHOP (C/EBP homologous protein) et l'activation de la voie IRE1 (Inositol requiring kinase 1)/c-Jun N-terminal kinase (JNK), qui sont spécifiques du stress du RE. De façon concomitante au stress du RE, nous montrons que les LDLox induisent une réponse autophagique caractérisée par l'augmentation de la forme LC3-II et l'induction de la Beclin-1. L'autophagie pourrait participer à la phagocytose des cellules apoptotiques, en favorisant l'exposition des phosphatidylsérines (PS) à la surface cellulaire. Les HDL inhibent l'induction du stress du RE par les LDLox, en bloquant l'activation des senseurs IRE1a, ATF6 et du substrat de PERK eiF2a, de même que l'activation de JNK et l'induction de CHOP. Les HDL bloquent aussi la réponse autophagique et l'exposition des PS induite par les LDLox. L'activation du stress du RE et de l'autophagie par les LDLox dépend d'une dérégulation de l'homéostasie calcique intracellulaire qui est inhibée par les HDL. Dans une deuxième partie, nous avons étudié l'implication d'une chaperone du RE, la Protéine Disulfide Isomérase (PDI), dans l'apoptose induite par les LDLox. Les LDLox induisent une inhibition progressive de l'activité PDI dans les HMEC-1 et les monocytes/macrophages U937, qui pourrait jouer un rôle dans l'apoptose. L'inhibition de PDI par les LDLox dépend en partie de sa modification par les produits de la peroxydation lipidique, présents dans les LDLox comme le 4-hydroxynonénal (4-HNE) qui forment des adduits sur PDI et modifient son activité. Des adduits de 4-HNE sur PDI sont aussi détectés dans des plaques athérosclérotiques humaines suggérant une perte de fonction de PDI dans les lésions
Atherosclerosis is a multifactorial disease characterized by slowly progressive lesion formation in the arteries. The remodeling of the vascular wall is associated with inflammatory reactions, processes of proliferation and cell death. Among pro-atherogenic factors associated with lesion development, low density lipoprotein (LDL) play a key role, by their oxidation in the intima. Oxidized LDL (oxLDL) are involved in the formation of primary lesions (fatty streaks) and inflammatory and apoptotic properties that could contribute to erosion and plaque rupture at the origin of severe thrombotic disease. Conversely, high density lipoprotein (HDL), have anti-atherogenic properties that could slow the progression of lesions. The oxLDL induce apoptosis of vascular cells, involving deregulation of calcium homeostasis and induction of endoplasmic reticulum stress (ER). The current work shows that ER stress and apoptosis are accompanied by an autophagic response that may play a role in cell survival. This work was focused on the role of ER stress and autophagy in apoptosis of vascular cells induced by oxLDL, and the protective effect of HDL. In the first part, we showed that ER stress is involved in apoptosis of microvascular endothelial cells HMEC-1, via induction of ER stress specific proapoptotic factor CHOP (C / EBP homologous protein). Indeed, HMEC-1 treated with siRNA specific for CHOP, as well as fibroblasts derived from CHOP-KO mice are resistant to apoptosis induced by oxLDL. Moreover, the apoptotic role of ER stress is characterized by the activation of the IRE1a (inositol requiring kinase 1) / c-Jun N-terminal kinase (JNK) pathway. Concomitantly with ER stress, we show that oxLDL induce an autophagic response characterized by increased LC3-II form and the induction of Beclin-1. Autophagy may be involved in phagocytosis of apoptotic cells, promoting the exposure of phosphatidylserine (PS) to the cell surface. HDLs inhibit the induction of ER stress by oxLDL, blocking the activation of sensors IRE1 and ATF6 (activating transcription factor), as well as the activation of JNK and induction of CHOP. Similarly, HDL block the autophagic response and the PS exposure induced by oxLDL. Activation of ER stress and autophagy by oxLDL depends on a deregulation of intracellular calcium homeostasis which is inhibited by HDL. HDL inhibit the oxLDL propapoptotique signaling, probably via inhibition of intracellular oxidative stress. In a second part, we investigated the involvement of a chaperone of the ER, the protein disulfide isomerase (PDI) in apoptosis induced by oxLDL. The oxLDL induced a progressive inhibition of PDI activity in HMEC-1 and monocytes / macrophages, U937, which could play a role in apoptosis. Indeed, inhibition of PDI by bacitracin or by transfection of a vector encoding a PDI mutated at the site enzyme potentiates the induction of CHOPmRNA and apoptosis induced by oxLDL. The inhibition of PDI by oxLDL depends in part on its modification by lipid peroxidation products present in oxLDL such as 4-hydroxynonenal (4-HNE) that form adducts on PDI and modify its activity. An antioxidant, N-acetylcysteine (NAC) reverse the inhibitory effect of oxLDL on the enzymatic activity of PDI and prevents apoptosis. Adducts of 4-HNE on PDI were detected in human atherosclerotic plaques suggesting a loss of function of PDI in the lesions

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Hardy, Lise. "Identification de nouveaux acteurs du métabolisme des HDL : impact sur les maladies cardiovasculaires Critical role of the human ATP-binding cassette G1 transporter in cardiometabolic diseases A Genome Wide Association Study on plasma FV levels identified PLXDC2 as a new modifier of the coagulation process." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS546.

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Abstract:

De faibles concentrations de cholestérol associé aux HDL (HDL-C) est un facteur de risque indépendant des maladies cardiovasculaires (MCV). Les HDL sont capables de réaliser de l’efflux de lipides des tissus périphériques pour assurer son retour vers le foie, et ont des rôles athéroprotecteurs. Le travail mené ici vise à identifier de nouveaux acteurs impliqués dans la détermination des fonctions des HDL. Le transporteur ABCG1 réalise de l’efflux de cholestérol, de phospholipides (PL), ou encore de vitamines à partir des macrophages périphériques vers les HDL. Nous avons montré que la stimulation de l’expression d’ABCG1 dans l’hépatocyte favorisait un réarrangement du contenu des HDL en PL. Ce remodelage est associé à une amélioration de la capacité d’efflux de cholestérol des HDL et de leur fonction anti-inflammatoire. En parallèle, des études épidémiologiques nous ont permis d’identifier ZNF471, nouveau facteur de transcription. Il semble capable de moduler l’expression et l’activité de protéines clés du métabolisme des lipides, via une régulation épigénétique impactant la méthylation de l’ADN : ZNF471 dans les hépatocytes augmente la méthylation de l’ADN sur la région promotrice du gène codant la CETP. En conséquence, l’expression du gène et l’activité protéique de la CETP sont réduits, ce qui favorise l’accumulation de HDL-C. De plus, les capacités d’efflux de cholestérol des HDL sont également stimulées par ZNF471. Ces travaux de recherche permettent l’identification de nouveaux acteurs du métabolisme des lipoprotéines HDL. Ils ouvrent ainsi la voie à de nouvelles explorations thérapeutique et mécanistique sur les rôles des HDL dans les MCV liées à l’athérosclérose
Since low concentrations of High-Density Lipoproteins-cholesterol (HDL-C) are associated with increased cardiovascular disease (CVD) risk, HDL are recognized as protective in atherosclerotic CVD (ASCVD). Indeed, HDL promote lipid efflux from macrophages and other atheroprotective activities. Here, we aimed to identify new factors implicated in the determination of atheroprotective functions of HDL. ATP-Binding Cassette G1 (ABCG1) transporter perform cholesterol, phospholipids or vitamin efflux from peripheral macrophages to HDL. We showed that ABCG1 expression in hepatocytes promoted HDL phospholipid content rearrangement. This HDL remodeling is associated with a better cholesterol efflux capacity and an improvement of their anti-inflammatory properties. Simultaneously, epidemiological studies allow us to identify a novel transcription factor, ZNF471 (Zinc Finger Protein 471). ZNF471 seems to modulate expression and activity of key proteins implicated in lipid metabolism, through epigenetic DNA methylation regulation. We highlighted that ZNF471 expression in hepatocytes increased DNA methylation in CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) gene promoter region. As a consequence, CETP gene expression and protein activity were diminished, which raised HDL-C circulating concentrations. We also pointed out that ZNF471 expression stimulated HDL cholesterol efflux capacities. This work allows the identification of novels genetic and epigenetic actors in determining HDL lipoproteins activities. It paves the way for new therapeutic and mechanistic insights on the roles of HDL in ASCVD

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Tanaka, Sébastien. "Évaluation fonctionnelle et structurale des HDL plasmatiques au cours des états inflammatoires." Thesis, La Réunion, 2019. http://www.theses.fr/2019LARE0032.

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Abstract:

Contexte : la principale fonction des HDL est le transport inverse du cholestérol des tissus vers le foie leur conférant ainsi un rôle de protection cardio-vasculaire. Ces particules présentent également d’autres propriétés endothélioprotectrices avec en particulier des effets anti-inflammatoires, antioxydants, anti-apoptotiques, anti-infectieux ou encore anti-thrombotiques. Au cours de certains états d’inflammation chronique, comme dans l’athérosclérose, il a été décrit des modifications de fonction et de structure des HDL pouvant ainsi entrainer des conséquences néfastes sur la morbi-mortalité. L’objectif de cette thèse a été de s’intéresser aux modifications structurales et de concentration survenant dans un modèle d’inflammation aiguë exacerbée, le sepsis chez l’homme. De plus, nous avons testé les effets de l’injection d’HDL reconstituées humaines dans plusieurs modèles de sepsis expérimentaux. Résultats : dans une première partie, en comparant deux états inflammatoires exacerbés, nous avons montré que la concentration plasmatique de HDL était effondrée chez des patients à la phase aiguë d’un sepsis alors qu’elle n’était pas modifiée chez des patients polytraumatisés. Une seconde partie s’est attachée à comparer des patients en choc septique et des patients non-septiques de réanimation. Nous avons confirmé ces différences de concentration observée. De plus, les patients septiques avaient une majorité de particules de HDL de grande taille comparativement aux patients contrôle qui avaient davantage de particules fonctionnelles de petite taille. Une étude de la cinétique de la concentration des HDL chez 205 patients septiques de réanimation a mis en évidence une diminution drastique à la phase aiguë puis une augmentation lors de la guérison clinique du patient sans retour aux concentrations basales observées avant l’hospitalisation. La concentration de HDL était associée à certains critères de morbidité (score SOFA, jours vivants sans ventilation mécanique), mais aucun lien avec la mortalité n’a été retrouvé dans ce travail. Une analyse protéomique de plasma de patients septiques a retrouvé une diminution drastique de nombreuses apolipoprotéines en comparaison avec le plasma de patients non-septiques. Enfin, l’injection de HDL humaines reconstituées dans trois modèles murins de sepsis a mis en évidence une diminution de la mortalité, une diminution de nombreux marqueurs de l’inflammation et des concentrations bactériennes au niveau plasmatique et tissulaire. Conclusion : au cours du sepsis, il existe à la fois des modifications quantitatives des HDL avec une diminution importante de leur concentration, mais aussi des modifications qualitatives avec en particulier une augmentation de la taille et des changements de composition de ces particules. La seule composante quantitative ne semble pas suffisante pour prédire le devenir des patients ; la dysfonction des HDL au niveau particulaire pourrait jouer un rôle important. L’injection d’HDL fonctionnelles a montré son efficacité dans plusieurs modèles murins. D’autres études pour caractériser ces dysfonctions sont nécessaires avant de mener à bien un essai randomisé évaluant l’injection thérapeutique de HDL au cours du sepsis chez l’homme
Context: the main function of HDLs is the reverse transport of cholesterol from the tissues back to the liver, thus conferring a cardiovascular protective role. HDL also DISPLAY other endothelioprotective properties, in particular anti-inflammatory, antioxidant, anti-apoptotic, anti-infectious and antithrombotic effects. During certain states of chronic inflammation, such as atherosclerosis, changes in HDL function and structure have been previously described, which can have negative consequences on morbidity and mortality. The objective of this thesis was to investigate the structural and concentration changes occurring in human sepsis a model of exacerbated acute inflammation. In addition, we tested the effects of injecting human reconstituted HDLs in several experimental sepsis models. Results: first part, by comparing two exacerbated inflammatory conditions, we showed that the plasma HDL concentration was drastically decreased in patients at the acute phase of sepsis while it was not modified in polytrauma patients. A second part focused on comparing patients in septic shock and non-septic ICU patients. We confirmed these differences in HDL concentration. In addition, septic patients had more large HDL particles compared to control patients who had more small functional particles. A kinetic study of HDL concentration in 205 septic ICU patients showed a drastic decrease at the acute phase and then an increase at patient's recovery without returning to the basal concentrations observed before the hospitalization. HDL concentration was associated with certain morbidity criteria (SOFA score, days alive without mechanical ventilation), but no link to mortality was found in this work. A proteomic analysis of plasma from septic patients found a drastic decrease in many apolipoproteins compared to plasma from non-septic patients. Finally, the injection of human reconstituted HDLs in three mouse models of sepsis showed a decrease in mortality, as well as a decrease in many markers of inflammation and bacterial concentrations in both plasma and tissues. Conclusion: during sepsis, there are both quantitative and qualitative modifications of HDLs with a significant decrease in their concentrations, but also increased particle size and changes in the composition of these particles. The quantitative aspect alone does not seem sufficient to predict patient outcomes; evaluation of HDL dysfunction could represent a better biomarker. In addition, injection of functional HDL has proven its effectiveness in several mouce models. Further studies to characterize these dysfunctions are needed before completing a randomized trial evaluating therapeutic injection of HDL during sepsis in patients

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Gall, Julie. "Physiopathologie de l'efflux de cholestérol du macrophage humain : relation avec le développement de l'athérosclérose et la mortalité chez des patients à haut risque cardiovasculaire." Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066019.

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Abstract:

La capacité des particules HDL à exercer des effets anti-athérogènes passe notamment par leur capacité à assurer le transport inverse du cholestérol (RCT). L'objectif principal de mon programme de recherche est l'étude de l'étape initiale du transport inverse du cholestérol que représente l'efflux de cholestérol du macrophage, dans le contexte des maladies métaboliques et du risque cardiovasculaire et de mortalité. J'ai étudié la relation entre l'efflux, et les conséquences sur le développement de l'athérosclérose dans un contexte métabolique particulier ; le syndrome métabolique (SM). J'ai démontré que les critères individuels du SM sont intimement liés à l'efflux et que ces deux notions sont associées de façon indépendante aux paramètres cliniques de l'athérosclérose. J'ai aussi évalué la pertinence de l'efflux de cholestérol comme biomarqueur de la mortalité. Cette étude identifie l'efflux comme prédicteur de la mortalité toutes causes confondues, indépendamment des taux de HDL-cholestérol et des facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels, dans une population de patients traités par angioplastie coronaire primaire, suite à un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST. Enfin, je me suis intéressée à à une situation métabolique particulière ; l'état postprandial. Mes travaux montrent que la réponse postprandiale hypertriglycéridémique physiologique observée chez des individus sans désordre métabolique ne s'accompagne pas d'altération majeure de l'efficacité du RCT ou de l'inflammation systémique. Mes travaux confirment le rôle déterminant de l'efflux dans la prévention du développement de l'athérosclérose et de la mortalité cardiovasculaire
The contribution of high-density lipoprotein to cardiovascular benefit is closely linked to its anti-atherogenic role in the cellular cholesterol efflux. The main purpose of my project was to evaluate the efficiency of the first step of reverse cholesterol transport (RCT), which is the efflux capacity, on metabolic disorder context, on cardiovascular risk and on mortality. My research has focused on three independent and complementary parts. I have first evaluated the relationship between efflux and its consequences on atherosclerosis development in a metabolic syndrome (MetS) population. I have shown that individual criteria of MetS are closely related synergistically to cholesterol efflux capacity. In addition, established metabolic syndrome and cholesterol efflux capacity were independently associated with clinical features of atherosclerosis. In a second study I identified cholesterol efflux capacity as a predictor of all-cause mortality in consecutive ST-segment elevation myocardial infarction patients treated by primary angioplasty, independent of HDL-C, traditional cardiovascular risks or cardiac risk factors. Finally I have evaluated the consequences of postprandial hypertriglyceridemia on the functionality of key steps of RCT and associated anti-inflammatory components. My work has shown that the physiological postprandial hypertriglyceridemia response is not accompanied by a major alteration in the efficiency of RCT or systemic inflammation, on individual without metabolic syndrome. In conclusion, I have confirmed the crucial role of the first step of reverse cholesterol transport in preventing the development of atherosclerosis and cardiovascular mortality

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Syeda, Farisa. "Capacité du plasma à promouvoir l'efflux du cholestérol cellulaire en période postprandiale chez l'homme normolipidémique sous régimes contrôlés : rôle des acides gras alimentaires, des enzymes de transfert des lipides et des lipoprotéines plasmatiques." Paris 11, 2001. http://www.theses.fr/2001PA112339.

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Abstract:

Les maladies cardiovasculaires représentent une des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. La nutrition peut largement influencer certaines de ces facteurs de risques. Dans le cadre d'études de mesures de prévention des maladies cardiovasculaires nous avons étudié chez les sujets sains, normalipidémiques,le rôle des acides gras alimentaires dans l'évolution des facteurs de risque plasmatiques à l'état à jeun et en période postprandiale. En parallèle, la capacité d'épuration du cholestérol cellulaire par les lipoprotéines plasmatiques a été évaluée. Les résultats de cette étude montrent que les régimes contenant des apports stables en acides gras mono et poly insaturés (mono insaturés : 11% à 16% d'AET et poly insaturés : 5% à 6% d'AET), permettent de maintenir à un niveau bénéfique,les facteurs plasmatiques
Dietary lipids are able to affect fasting and postprandial lipoprotein metabolism in a significant way, thereby modifying the risk of cardiovascular disease, a major cause of morbidity and mortality. The aims of the present study were firstly to evaluate in normolipidemic healthy men, the qualitative effect of dietary fatty acids on fasting and postprandial lipid parameters, in order to define an optimal range of monounsaturated fat supply and secondly to determine the role of postprandial lipoprotein modifications in the mechanisms involved in the reverse cholesterol transport. Our results showed that in conditions of balanced and stabilized dietary fat supply comprising 11% to 16% monounsaturated, associated with 5-6% polyunsaturated fatty acids ( of total energy intake),plasma lipid parameters

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Lottin, Hélène. "Proteine de transfert des esters de cholesterol (cetp) et mouvements des lipides neutres entre lipoproteines de haute et basse densite : role des enzymes lipolytiques affectant les hdl." Angers, 1996. http://www.theses.fr/1996ANGE0508.

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Espinosa, Delgado Sara. "Contribution respective des récepteurs P2Y13 et SR-BI dans le métabolisme du HDL-C et le développement de l'athérosclérose." Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30053.

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Abstract:

L’effet athéroprotecteur des Lipoprotéines de Haute Densité (HDL) est principalement attribué à leur rôle clé dans Transport Retour du Cholestérol (RCT), un processus par lequel le cholestérol excédentaire des cellules périphériques est capté par les particules HDL pour être amené au foie où il sera préférentiellement sécrété dans les voies biliaires, puis excrété dans les fèces. Deux voies indépendantes ont été identifiées comme étant impliquées dans l’endocytose hépatique du HDL. La première est la voie ecto-F1-ATPase/P2Y13 dans laquelle l’apoA-I (apolipoprotéine majoritaire des HDL) se lie à la F1-ATPase exprimé à la surface des hépatocytes (ecto-F1-ATPase) et stimule l’hydrolyse d’ATP en ADP. L’ADP ainsi généré active le récepteur purinergique P2Y13 pour stimuler l’endocytose de l’holoparticule HDL (protéines + lipides) via un troisième récepteur différent de SR-BI. Les souris invalidées pour P2Y13 présentent une diminution des sécrétions de lipides biliaires accompagnée d’une diminution du RCT des macrophages vers les fèces sous régime normolipidique. Un régime riche en cholestérol (1.25% cholestérol) accentue ce phénotype. La voie SR-BI, quant à elle, est responsable de la captation sélective du cholestérol estérifié des HDL par le foie. Les souris invalidées pour SR-BI spécifiquement au niveau du foie (SR-BI KOfoie) présentent une hypercholestérolémie principalement attribuée à une augmentation du HDL-C et développent des plaques d’athérosclérose sous régime hypercholestérolémique. Dans une étude récente, nous avons montré que l’invalidation de P2Y13 dans le modèle murin proathérogène apoE KO induit une augmentation du développement d’athérosclérose associée à une diminution des sécrétions de lipides biliaires et du RCT des macrophages vers les fèces. De plus, dans ces souris, l’expression hépatique transcriptionnelle et protéique de SR-BI étaient fortement augmentées par rapport aux souris apoE KO, suggérant qu’un possible mécanisme de compensation pourrait exister entre les récepteurs P2Y13 et SR-BI. L’objectif de ma thèse a été d’étudier la contribution respective des récepteur P2Y13 et SR-BI dans le métabolisme du HDL-C et le développement de l’athérosclérose. Nous avons croisé des souris P2Y13 KO avec des souris SR-BI KOfoie et nous avons obtenu des souris doublement invalidées (P2Y13 x SR-BIfoie dKO). Le phénotype métabolique des souris dKO a été étudié sous régime normolipidique et hypercholestérolémique et le développement d’athérosclérose sous régime hypercholestérolémique. Par rapport aux souris sauvages, les souris dKO sous régime normolipidique, présentent une augmentation du cholestérol plasmatique similaire à celle observée chez les souris SR-BI KOfoie, principalement imputable à une augmentation du HDL-C. Les souris dKO, mais pas les souris SR-BI KO, montrent une diminution des sécrétions de lipides biliaires comparable à celle observée chez les souris P2Y13 KO. Ce phénotype métabolique observé chez les souris dKO est accentué sous régime hypercholestérolémique et est associé à une augmentation des plaques d’athérosclérose par rapport aux souris SR-BI KOfoie. L’ensemble des résultats montrent que la délétion hépatique de SR-BI contribue essentiellement à une augmentation des taux plasmatiques de cholestérol, et plus particulièrement HDL-C. La délétion de P2Y13, quant à elle, n’induit aucune variation des lipides plasmatiques mais contribue principalement à une diminution des sécrétions de lipides biliaires qui contribue au développement de l’athérosclérose chez les souris invalidées pour SR-BI hépatique. Ces résultats soutiennent le concept selon lequel le flux de cholestérol transporté par les HDL des tissus périphériques vers le foie et les voies de sécrétions biliaires est plus important dans l’athéro-protection que la concentration plasmatique en HDL-C. L’activation du récepteur P2Y13 constitue une approche thérapeutique intéressante pour cibler les HDL contre le développement de l’athérosclérose
The atheroprotective effect of High Density Lipoproteins (HDL) is mostly attributed to their central role in Reverse Cholesterol Transport (RCT), a process whereby excess cholesterol is taken up from peripheral cells to be processed into HDL particles, then later delivered to the liver where it is preferentially secreted into the bile, either as free cholesterol or after transformation into bile acids, to be further excreted into the feces. Two independent pathways have been identified as being involved in the hepatic HDL uptake. The first one involves the ecto-F1-ATPase/P2Y13 pathway. Briefly, apoA-I (main HDL apolipoprotein) binds to the F1-ATPase expressed ectopically at the surface of the hepatocyte (ecto-F1-ATPase) and stimulates hydrolysis of extracellular ATP into ADP. The generated ADP selectively activates the purinergic receptor P2Y13 resulting in subsequent endocytosis of the HDL-holoparticle (i.e. protein and lipid moieties) through a low-affinity binding site distinct from SR-BI. Mice deficient for P2Y13 display decreased biliary lipids secretion associated to an impaired macrophage-to-feces RCT when fed a Chow Diet (CD), phenotype emphasized when fed a High Cholesterol Diet (HCD). Differently, the SR-BI pathway mediates selective HDL-cholesteryl ester uptake by the liver. Mice with liver-specific SR-BI deficiency (SR-BI-KOliver) display a hypercholesterolemia mainly due to an increase on HDL-C and develop atherosclerosis when fed a HCD. In a recent study, we showed that P2Y13 extinction in the pro-atherogenic mouse model apoE-KO resulted in an increase of atherosclerotic plaque development associated to a decreased biliary lipid secretion and macrophage-to-feces RCT. Moreover, in these mice, mRNA and protein level of hepatic SR-BI were consistently increased as compared to apoE KO mice, suggesting that a possible compensatory mechanism might exist between P2Y13 and SR-BI receptors. My thesis aimed to study the respective contribution of P2Y13 and hepatic SR-BI in HDL-C metabolism and atherosclerosis development. We crossbred P2Y13 KO with SR-BI KOliver mice and obtained double knockout mice (P2Y13 x SR-BIliver dKO). The phenotype of dKO mice was analysed with regards to HDL-C metabolism either on CD or after 20 weeks of HCD, and to atherosclerosis development on HCD. When fed a CD, dKO mice, showed an increase in plasma cholesterol compared to WT mice similar to that observed in SR-BI KOliver mice, mainly due to an increase in HDL-C. DKO, but not SR-BI KOliver mice, showed impaired biliary lipid secretion to the same extent than P2Y13 KO mice. HCD accentuated the metabolic phenotype of dKO mice, with an increase in atherosclerotic lipid lesions in dKO mice compared to SR-BI KOliver mice. The phenotypic features of P2Y13 x SR-BIliver dKO mice show that hepatic extinction of SR-BI essentially contributes to an increase of HDL-C levels. Conversely, P2Y13 extinction does not induce any change in plasma lipoprotein levels but mainly contributes to a decrease of hepato-biliary cholesterol secretions, which translates into an increased atherosclerosis development, on top of SR-BI hepatic extinction. These results support the concept that the dynamic flux of cholesterol transported by HDL from macrophage foam cells to the liver for further bile secretion is essential for athero-protection rather than steady-state HDL-C concentration. In the future of HDL-therapies, P2Y13 receptor activation constitutes an interesting therapeutic approach against atherosclerosis development

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Cardouat, Guillaume. "Rôle de l’autophagie et du métabolisme nucléotidique extracellulaire dans la régulation de la voie ecto-F1-ATPase d’endocytose des HDL." Thesis, Toulouse 3, 2017. http://www.theses.fr/2017TOU30215.

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Abstract:

L'effet protecteur des HDL sur les pathologies cardio-vasculaires est principalement attribué à leur rôle central dans le Transport Retour du Cholestérol (TRC). Ce processus assure l'efflux du cholestérol excédentaire des cellules périphériques vers le foie, au niveau duquel il est éliminé dans les sécrétions biliaires. Dans ce contexte, notre équipe a identifié à la surface des cellules hépatiques la présence d’un complexe enzymatique, très proche de l’ATP synthase mitochondriale, comme étant un récepteur de haute affinité pour l’apoA-I (protéine majoritaire des HDL). Cette ATP synthase de surface, également appelée ecto-F1-ATPase, joue un rôle clé dans l’endocytose hépatique des HDL. En effet, la liaison de l’apoA-I stimule l’activité ATPasique de l’enzyme, entrainant la production d’ADP extracellulaire puis l’activation spécifique du récepteur nucléotidique P2Y13, aboutissant in fine à l’endocytose des HDL. Ainsi, l’équipe a montré le rôle clé de la voie ecto-F1-ATPase/P2Y13 dans l’endocytose hépatique des HDL et par conséquent dans les effets protecteurs de ces derniers dans l’athérosclérose.Les travaux de thèse présentés ici visent à déterminer les mécanismes de régulation de cette ecto-F1-ATPase. Compte tenu de l’importance de la régulation des taux d’ADP et d’ATP extracellulaires dans l’endocytose des HDL, nous nous sommes intéressés dans un premier temps aux acteurs moléculaires qui pourraient réguler le métabolisme nucléotidique à la surface cellulaire. Nous avons mis en évidence la présence, à la surface des cellules HepG2, de l’adénine nucléotide translocase (ANT), une autre protéine classiquement localisée à la mitochondrie. Nous avons montré que l’ecto-ANT est impliquée dans la régulation des taux des nucléotides adényliques ADP et ATP extracellulaires et que son fonctionnement est lui-même dépendant du taux de ces derniers dans le milieu extracellulaire
The cardioprotective effect of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) is mostly attributed to their metabolic functions in reverse cholesterol transport (RCT), a process whereby excess cell cholesterol is taken up from peripheral cells and processed in HDL particles, and later delivered to the liver for further metabolism and bile excretion. ATP synthase, classically known to be located in the mitochondrial inner membrane, has been unexpectedly found expressed at the plasma membrane of hepatocytes, as a receptor for apoA-I, playing a role in HDL-cholesterol uptake. On hepatocytes, apoA-I binding to ecto-F1-ATPase stimulates extracellular ATP hydrolysis into ADP, which subsequently activates a P2Y13-mediated HDL endocytosis pathway. The strict dependence of HDL endocytosis on extracellular ADP level led us to study first, whether other plasma membrane proteins than ecto-F1-ATPase could regulate extracellular ADP level. We highlighted the presence on hepatocytes cell surface of Adenine Nucleotide Translocase (ANT), another transmembrane protein of the inner mitochondrial membrane. We showed that ecto-ANT activity could increase or reduce extracellular ADP level, depending on the extracellular ADP/ATP ratio. Furthermore, we demonstrated that pharmacological inhibition of ecto-ANT activity increased extracellular ADP level when ecto-F1-ATPase was activated by apoA-I. This increase in the bioavailability of extracellular ADP accordingly translated into an increase of HDL endocytosis in human hepatocytes. We then sought to explore the molecular mechanisms involved in targeting ecto-F1-ATPase to the plasma membrane. Indeed, F1-ATPase ectopic expression at the plasma membrane has been described on several cell types and has been related to several physiological and pathophysiological processes however, the pathway involved in its transport to the cell surface remains unknown

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Hessamfar-Joseph, Mojgan. "Cholestérol, fonctions cognitives et démence chez le sujet âgé : résultats d'une analyse transversale à partir de l'étude Paquid." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR23024.

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Laureaux, Chantal. "Enrichissement en alpha-tocophérol des lipoprotéines de haute densité (1,063." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P614.

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Patrier, Laure. "Stratification du risque cardio-vasculaire en insuffisance rénale chronique : place des biomarqueurs émergents." Thesis, Montpellier 2, 2014. http://www.theses.fr/2014MON20227.

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Abstract:

L'insuffisance rénale chronique (IRC) demeure un problème de santé publique du fait de l'augmentation de sa prévalence. Malgré l'amélioration de la prise en charge, le taux de mortalité reste plus élevé comparé à la population générale. Parmi les causes de décès, les maladies cardiovasculaires, d'origine multifactorielle (élargissement et hypertrophie des artères, athérosclérose, calcifications vasculaires et valvulaires) sont au premier plan. A côté des facteurs de risque classiques, des facteurs non traditionnels, liés aux perturbations métaboliques de l'IRC, ont été mis en évidence, comme l'inflammation, la malnutrition, le stress oxydant, les anomalies du métabolisme minéralo-osseux. La meilleure connaissance de la physiopathologie de la vasculopathie de l'IRC permet d'émerger de nouveaux biomarqueurs pour stratifier le risque cardiovasculaire chez l'IRC.OBJECTIFS-METHODOLOGIE GENERALE : Nous avons réalisé une approche biochimique pour explorer trois composantes du risque cardiovasculaire chez l'IRC : stress oxydant, perturbations qualitatives des HDL (high-density lipoprotein) et métabolisme minéralo-osseux.RESULTATS : Dans une première publication la production d'anion superoxyde a été évaluée, via une méthode de chemoluminescence, en fonction du stade de l'IRC. Alors que la surproduction de formes réactives de l'oxygène est bien connue au stade 5d et peut être liée à la procédure dialytique, il existe peu de données aux stades précoces. Notre étude a porté sur 136 patients IRC non dialysés des stades 1à 5. Les résultats montrent que la production de FRO est assurée aux stades 4 et 5. Un bas débit de filtration glomérulaire (MDRD<30ml/min/1.73m2), l'inflammation (fibrinogène >3.7g/l) et des taux anormaux d' HDL (<1.42mM et >1.75mM) apparaissent comme les principaux déterminants du stress oxydant chez l'IRC non dialysé.Alors que dans la population générale, un taux bas de HDL est reconnu comme un facteur de risque important, nous avons montré (publication 1) que des taux anormaux de HDL, bas comme hauts, étaient indépendamment associés au stress oxydant chez les sujets IRC. Dans une deuxième publication, nous avons précisé la composition des HDL en se basant sur d'éventuelles modifications qualitatives des protéines associées à la structure des lipoprotéines. Une étude protéomique a été réalisée chez 7 patients hémodialysés versus 7 sujets sains. Nous avons retrouvé 40 protéines exprimées différemment sur les 122 identifiées, dont l'apoCII, l'apoCIII qui sont significativement augmentées et la transferrine abaissée. Ces protéines interviennent dans de nombreuses fonctions comme la réponse inflammatoire, l'activation du complément, la régulation de l'oxydation des lipoprotéines, l'homéostasie des cations.Dans une troisième publication, l'épuration du FGF23, phosphatonine impliquée dans les anomalies du métabolisme minéralo-osseux, été étudiée chez l'hémodialysé chronique en fonction de la techniques de dialyse (hémodialyse (HD) high flux versus hémodiafiltration on line (OL-HDF)). Notre étude a porté sur 53 patients dans le groupe HD et 32 patients dans le groupe OL-HDF. Dans les deux groupes le taux de FGF23 en post-dialyse est significativement plus bas qu'en pré-dialyse. Cependant, le taux de réduction, la clairance et le KT/V du FGF23 sont significativement plus bas dans le groupe OL-HDF.CONCLUSION-PERSPECTIVES : Chez l'IRC, avec l'appariation de facteurs de risque non traditionnels, de nouveaux biomarqueurs ont émergés dans la stratification du risque cardio-vasculaire. Ces biomarqueurs peuvent devenir des bioacteurs et représenter de nouvelles cibles d'action et de prévention de l'atteinte cardio-vasculaire chez l'IRC. La complexité des mécanismes physiopathologiques impliqués, nous incite à proposer des approches multimarqueurs. Actuellement des études biocliniques se poursuivent en mettant en place des cohortes régionales de patients aux stades 1 à 5 et de patients incidents en dialyse
BACKGROUND: Chronic kidney disease (CKD) is a public health problem because of its increasing prevalence. Despite care improvements, the mortality rate remains higher compared to general population. Among causes of death, cardiovascular diseases with multifactorial origins (enlargement and hypertrophy of arteries, atherosclerosis, vascular and valvular calcifications) are in the foreground. Besides the traditional risk factors, non-traditional factors associated with metabolic disorders in CKD were bring out, such as inflammation, malnutrition, oxidative stress, mineral and bone disorder. A better knowledge of vasculopathy physiopathology in CKD allows the emergence of new biomarkers to stratify cardiovascular risk in CKD.AIMS-METHODOLOGY: We performed a biochemical approach to explore three components of cardiovascular risk in CKD: oxidative stress, qualitative alterations of HDL (high-density lipoprotein) and mineral and bone disorder.RESULTS: In a first publication, the superoxide anion production, according to the stage of CKD, was assessed using a chemiluminescence method. While the overproduction of reactive oxygen species is well known at the 5d stage of CKD and may be related to the dialysis procedure, there are few data in the early stages. Our study included 136 non-dialysis patients at stages 1 to 5 of CKD. Results showed an enhanced superoxide production at the pre-dialysis phase, stages 4 and 5 of CKD. Reduced glomerular filtration rate (MDRD <30 ml / min / 1.73m2), inflammation (fibrinogène≥3.7g / l) and abnormal levels of HDL (<1.42mM and ≥1.75mM) appears as main determinants of oxidative stress in non-dialysis CKD patients.While in general population, a low HDL rate is recognized as an important risk factor, we showed (publication 1) that abnormal levels of HDL, low as high, were independently associated with oxidative stress in CKD subjects. In a second publication, we have defined the HDL composition based on qualitative changes in the structure of proteins associated with lipoproteins. A proteomic study was performed in 7 patients on hemodialysis versus 7 healthy subjects. We found 40 proteins differently expressed on the 122 identified, including apoCII, apoCIII which are significantly increased and transferrin lowered. These proteins are involved in many functions such as inflammatory response, complement activation, regulation of lipoprotein oxidation and homeostasis cations. In a third publication, the removal of FGF23, phosphatonin involved in mineral and bone metabolism, was studied in chronic hemodialysis according to the dialysis techniques (high flux hemodialysis (HD) versus on line hemodiafiltration (OL- HDF)). Our study included 53 patients in the HD group and 32 patients in the OL-HDF group. In both groups the rate of FGF23 in post-dialysis was significantly lower than in pre-dialysis. However, rate of reduction, clearance and KT / V of FGF23 were significantly lower in the OL-HDF group.CONCLUSION-PROSPECTS: In the IRC, with the appearance of non traditional risk-factors, new biomarkers have emerged in the stratification of cardiovascular risk. These biomarkers can become bioactors and represent novel targets of action and prevention in the cardiovascular disease in CKD. The complexity of the involved physiopatholological mechanisms, leads us to propose multimarkers approaches. Currently bioclinical studies continue with the constitution of regional cohorts of patients at stages 1 to 5 of CKD and incident dialysis

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Ghalim, Norddine. "Analyse qualitative et quantitative des particules lipoprotéiques humaines Lp AI,Lp AI:AII et Lp AIV." Lille 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LIL10179.

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Les classes de lipoprotéines que l'on peut définir sont un mélange de particules lipoprotéiques constituées de lipides associées à une, deux ou plusieurs apolipoprotéines. L'apo AI est distribuée principalement entre deux types de particules lipoprotéiques contenant ou non l'apo AII (Lp AI, Lp AI: AII). L'apo AIV est retrouvée essentiellement dans la fraction plasmatique dépourvue de lipoprotéine. Nous avons purifié par chromatographie d'immunoaffinité et montré l'hétérogénéité moléculaire des particules lipoprotéiques Lp AI, Lp AI:AII (du plasma natif, des HDL2, des HDL3 et du liquide interstitiel) et Lp AIV du plasma. Nous avons rapporté la description d'une méthode d'électroimmunodiffusion différentielle utilisant des plaques prêtes à l'emploi pour la quantification rapide de la Lp AI, véritable fraction anti-athérogène des HDL. En collaboration avec l'équipe du professeur Ailhaud (faculté des sciences de Nice), nous avons montré, lors d'études in vitro, que la Lp AI (quelle que soit son origine) et la Lp AIV, produisent l'efflux du cholestérol d'une lignée adipocytaire de souris (ob 17). En revanche, la Lp AI:AII se comporte comme antagoniste de cet efflux. Après avoir exposé et discuté les principaux travaux étudiant l'effet de la consommation d'alcool sur les maladies cardiovasculaires, nous avons analysé les variations des concentrations plasmatiques en Lp AI et en Lp AI:AII. L'augmentation des HDL, généralement observée chez les buveurs, a été traduite par celle de la Lp AI:AII en masquant une diminution de la Lp AI. Nous avons observé chez les traumatisés crâniens une diminution de la concentration plasmatique en Lp AI:AII qui n'est autre que le reflet de celle des HDL3, alors que la Lp AI reste dans les limites habituelles. Une étude réalisée chez les sujets atteints de myélome multiple a montre que les baisses des concentrations plasmatiques des HDL et de l'apo AI sont traduites par celle de la Lp

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Hussein, Hala. "Activité anti-athérogène des lipoprotéines de haute densité dans les maladies métaboliques." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066046.

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L’athérosclérose est une cause majeure de mortalité dans le monde Occidental. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont les principaux transporteurs de cholestérol dans le plasma. L’oxydation de LDL est une étape clé dans l’athérogénèse du fait des propriétés pro-athérogènes et pro-inflammatoires des LDL oxydées. Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont très hétérogènes; les sous-fractions petites et denses d’HDL3 protègent efficacement les LDL contre l’oxydation. Deux déterminants majeurs d'une telle capacité sont la rigidité de la monocouche lipidique des HDL et leur contenu en apolipoprotèine AI (apoAI). Nos données ont montré que la capacité des sous-fractions petites et denses d’HDL3 contre l’oxydation des LDL est déficiente chez les patients avec une Hypercholestérolemie Familiale (FH). Cette altération fonctionnelle d’HDL3 est associée à une composition chimique anormale aboutissant à une rigidité élevée de la monocouche lipidique et à une concentration diminuée d’apoAI. Une seule séance de LDL-aphérèse est capable de corriger largement la composition chimique et l’altération fonctionnelle d’HDL3. De plus, nos données issues de populations avec des taux bas d’HDL-cholestérol ont révélé que l'accumulation d’HDL3 avec une concentration diminuée en apoAI et une rigidité élevée de la monocouche lipidique conduit à la diminution de la capacité d’HDL à protéger les LDL de l’oxydation chez ces sujets. En conclusion, nos données suggèrent que l'augmentation sélective de la concentration de particules fonctionnelles d’HDL3 peut constituer une approche thérapeutique pour diminuer l’athérosclérose chez des sujets avec une dyslipidémie à haut risque cardiovasculaire.

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Bentéjac, Marc. "Etude du métabolisme des sphingomyélines des lipoprotéines de haute densité chez le rat." Dijon, 1989. http://www.theses.fr/1989DIJOS015.

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Etude in vivo de l'apport d'acides gras saturés a très longue chaine au cerveau a partir des sphingomyélines (SPM) et des lipoprotéines de haute densité (HDL) circulantes. Le rôle de la barrière hématoencephalique dans la captation des SPM des HDL a été étudié in vitro avec des capillaires cérébraux isolés. Etude in vivo du métabolisme intravasculaire et tissulaire des SPM des HDL. Dans toutes les expériences in vivo, une étude comparative a été effectuée en utilisant 2 types de spm …

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Demoor, Ludovic. "Conception d'un modèle synthétique d'apolipoprotéine : application à l'étude des propriétés physico-chimiques et biologiques d'un domaine de l'apolipoprotéine A-I." Lille 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LIL10109.

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La synthèse peptidique est un outil de choix pour l'étude des domaines fonctionnels des protéines. Dans le cas de segments courts d'apolipoprotéine, une telle étude n'a de sens que si elle peut être réalisée dans l'environnement physico-chimique de la protéine dans le plasma, c'est-à-dire associée à des lipides au sein des hdl. Une première approche a permis de fixer les limites étroites d'un modèle peptidique linéaire dans le cas de la séquence 145-183 de l'apolipoprotéine a-i humaine (apoa-i). Nous avons montré qu'en revanche, il est possible de mimer les propriétés physico-chimiques de l'apoa-i native au sein des hdl grâce à des constructions peptidiques dendrimériques. Ces peptides branches, constitués de l'association parallèle sur une matrice covalente de plusieurs copies du segment 145-183 de l'apoa-i, permettent de satisfaire à chacune des conditions suivantes : l'utilisation d'une seule unité spécifique afin de définir sa fonction exacte et la nécessité d'associer plusieurs unités entre elles pour permettre la production de particules stables et homogènes. Les hdl reconstituées avec ce modèle sont par ailleurs capables de mimer certaines propriétés biologiques des hdl telles que la fixation spécifique sur cellules hela ou l'induction d'un efflux de cholestérol de la part d'adipocytes (ob117) ou d'hépatomes (fu5ah). Les constructions dendrimériques, mises au point dans cette étude, pourraient constituer une alternative intéressante à l'utilisation, d'une part des peptides linéaires présentant de trop faibles propriétés mimétiques et, d'autre part, des mutants d'apolipoprotéines dont la production est délicate et qui ne procurent qu'une information globale par rapport à la séquence. Compte tenu des homologies structurales existantes entre les apolipoprotéines échangeables, il apparaît raisonnable d'envisager l'utilisation de ce modèle pour l'étude des relations structure-fonction d'autre apolipoprotéines comme l'apoa-iv, e, a-ii, ou c

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Marques-Vidal, Pedro. "Rôle de la triglycéride lipase hépatique dans le catabolisme des lipoprotéines de haute densité." Toulouse 3, 1991. http://www.theses.fr/1991TOU30238.

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Abstract:

L'hydrolyse in vitro par la triglyceride lipase hepatique (tgl-h) des phosphatidylethanolamines (pe), des phosphatidylcholines (pc) et des triglycerides (tg) radiomarques portes par differentes sous-fractions de lipoproteines de haute densite (hdl) montre une meilleure reactivite des hdl2 par rapport aux hdl3 avec les trois substrats. Pour une meme sous-fraction, les tg et les pe sont de meilleurs substrats que les pc. Un enrichissement en cholesterol libre (cl) augmente la reactivite des hdl envers la tgl-h. Sur foie de rat perfuse, avec la tgl-h a la surface endotheliale, l'hydrolyse et la captation des tg sont superieures a celles des pe, qui sont superieures a celles des pc. Pour une meme classe de phospholipides, un acide gras insature en position 2 du glycerol augmente les taux d'hydrolyse comparativement aux especes disaturees. Les taux d'hydrolyse et de captation sont independants pour tous les phospholipides. La depletion de la tgl-h du foie diminue l'hydrolyse de tous les composes et la captation des tg, mais pas celle des phospholipides. Le role de l'activite phospholipase a1 de la tgl-h dans la captation hepatique du cholesterol hdl a ete etudiee par des hdl reconstituees avec des pc substrats ou non substrats de l'enzyme. Ces hdl reconstituees sont comparables aux hdl natives pour la taille, mobilite electrophoretique, composition chimique et immunoreactivite des apoproteines. La captation du cholesterol esterifie (ce) est 3 fois plus grande pour les particules substrats que pour les autres, alors que la captation du cholesterol libre est inchangee. La depletion en tgl-h diminue du tiers la captation du ce issu de particules substrats comparativement aux controles

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Elchebly, Mounib. "Transfert des lipides entre les lipoprotéines, chez les diabétiques non insulino-dépendants : influence des protéines de transfert et des propriétés physico-chimiques des lipoprotéines." Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO1T025.

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Pontou-Lombard, Elise. "Evaluation du statut oxydatif et inflammatoire : développement analytique et application en biologie clinique." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20705.

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Abstract:

Les lipoprotéines de haute densité (HDL) ont des effets bénéfiques sur le système cardiovasculaire. Un des mécanismes implique l’inhibition de l’expression des molécules d’adhésion cellulaires vasculaires-1 (VCAM-1) par les cellules endothéliales. Nous avons examiné les effets de l’apolipoprotéine A-I, du facteur peptidique anionique (APF) avec ou sans phosphatidylcholines (PCs) et des PCs sur l’expression de VCAM-1 par les cellules endothéliales de veines ombilicales humaines (HUVEC). Les HUVEC étaient stimulées par le tumor necrosis factor-α ou le calcium lié à l’héparine. Les résultats indiquent que l’APF administré à dose physiologique seul ou associé aux complexes apolipoprotéine/PCs apparaît être un facteur pertinent impliqué dans l’inhibition de l’expression de VCAM-1. Notre étude apporte la perspective d’une stratégie antiathérogène à travers l’enrichissement des HDL par l’APF afin de diminuer le processus inflammatoire. Afin d’évaluer le statut oxydatif de patients, nous avons développé un test ELISA de type sandwich afin de mesurer l’albumine modifiée par HNE, MDA et hexanal et tester différents kits commercialisés. Des courbes standard reproductibles ont été obtenues mais les essais avec les sérums n’ont pas été concluants à cause d’un effet inhibiteur de la réaction. Nous avons montré que les dosages sériques des anticorps anti-LDL oxydées (oxLDL) et de la matrix Gla protein montrent des résultats divergents. Une étude comparative des kits de dosage des oxLDL est nécessaire pour déterminer l’épitope oxydé le plus prédictif de maladies cardiovasculaires. Les peroxydes, l’activité de la paraoxonase 1 (PON1) et la composition en acide gras des membranes érythrocytaires apparaissent comme un biomarqueur pertinent du stress oxydant chez les patients. Ce travail aidera à déterminer le stress oxydatif chez les patients, et les biomarqueurs comme la PON1 et les peroxydes pourraient être intégrés en routine dans un laboratoire d’analyses de biologie médicale
High-density lipoproteins (HDLs) have cardiovascular benefits. One of the mechanisms involves the inhibition by HDLs of the vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) expression in endothelial cells. We examined the effects of either the apolipoprotein A-I and the anionic peptide factor (APF) in the presence or absence of phosphatidylcholines (PCs), or the free PCs, on the expression of VCAM-1 in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC). The HUVEC were stimulated with tumor necrosis factor-α or the calcium bound to heparin. The main result indicates that APF administrated at physiological concentration in the lipid-free form or into apolipoprotein/PCs complexes appears as a relevant factor involved in the inhibition of VCAM-1 expression. Our study provides a perspective of an antiatherogenic strategy, through the expansion of the APF-enriched HDL in order to alleviate the inflammatory process. To evaluate the status of oxidative stress in patients, we aimed to developp a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay to measure serum HNE, MDA and Hexanal-modified albumin, and to test different commercial kits. Reproducible standard curves were obtained but assays with serum of patients have not been completed due to an inhibitory effect on the reaction by serum. We show that oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) antibodies and matrix Gla protein in clinical cardiovascular disease give diverging results. Comparative studies of the different kit assays of oxLDL are needed to assess which oxidation-specific epitopes are most predictive of cardiovascular disease. Peroxides, paraoxonase 1 activity (PON1) and the fatty acid composition of the erythrocyte plasmic membrane phospholipids appear as a relevant biological markers to evaluate oxidative stress. We believe that this work will be helpful for the assessment of oxidative stress in patients, and that biomarkers like PON1 and peroxides could be integrated into routine clinical laboratory analyses

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Garcia, Anne. "Interaction des lipoprotéines de haute densité avec des cellules d'hépatome humain HEPG2. Etude des mécanismes d'endocytose." Toulouse 3, 1997. http://www.theses.fr/1997TOU30025.

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Abstract:

Les lipoproteines de haute densite (ou hdl pour high density lipoprotein) sont impliquees dans le transport retour du cholesterol des cellules peripheriques vers le foie, ou il sera par la suite elimine. Le travail effectue s'inscrit dans le contexte de l'etude de l'interaction des hdl avec les cellules hepatiques. Une sous-fraction de hdl ne contenant pas d'apoe, les hdl#3, se lie sur un modele d'hepatocytes humains, les cellules hepg2, par l'intermediaire de deux familles de sites: une famille de sites de basse affinite, et une famille de sites de haute affinite. Le travail de these a porte sur l'etude du devenir des hdl#3 apres leur liaison aux cellules. Pour cela, nous avons mis au point un systeme de mesure de l'internalisation des hdl#3, radio-marquees a l'iode 125. Nous avons montre que ces lipoproteines sont internalisees par les cellules hepg2, et que cette internalisation se fait par l'intermediaire des puits recouverts de clathrine. L'apolipoproteine a-i, qui est la proteine majoritaire des hdl#3, est impliquee dans ce phenomene, lorsqu'elle se trouve dans un environnement lipidique. De plus, les lipoparticules internalisees ne sont pas degradees par les cellules hepg2. L'ensemble de ces resultats indique que l'endocytose des hdl#3 a lieu apres fixation sur un recepteur specifique a ces particules

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Robbesyn, Fanny. "Effet protecteur des lipoprotéines de haute densité contre la signalisation des lipoprotéines de basse densité oxydées : étude du facteur de transcription Nuclear Factor-kappaB et du récepteur à l'epidermal growth factor." Toulouse 3, 2003. http://www.theses.fr/2003TOU30083.

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Dumont, Geneviève. "Étude de la composition des particules des lipoprotéines de faible densité et des déterminants de leur taille." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25376/25376.pdf.

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Gomes, Véronique. "Structure et propriétés interactives de l'antigène variable de Trypanosoma brucei brucei." Lille 1, 1988. http://www.theses.fr/1988LIL10050.

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Dissertations / Theses on the topic 'Lipoprotéines de haute densité (HDL)'

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