Academic literature on the topic 'Lipoprotéines de haute densité – Métabolisme'

S’inscrivant dans le cadre de la Stratégie canadienne sur le diabète de Santé Canada, le projet Diabetaction vise à réduire les risques liés à la sédentarité chez les personnes diabétiques de type 2 ou à risque de développer la maladie. Ce programme d’initiation à l’activité physique a été développé à partir des lignes directrices d’organismes reconnus, des connaissances et résultats de la littérature scientifique, des résultats obtenus lors de groupes de discussion effectués avec la population cible et de l’expertise de l’équipe multidisciplinaire impliquée. Le premier article de la thèse vise à expliquer en quoi consiste le programme Diabetaction et comment il est en lien avec les résultats des groupes de discussion et les recommandations en activité physique pour les personnes diabétiques. Les résultats obtenus lors de l’évaluation du programme en milieu universitaire et de son implantation dans des milieux cliniques de la communauté font pour leur part l’objet des articles 2, 3 et 4. Notons tout d’abord que l’étude préliminaire réalisée en milieu universitaire a démontré que les sujets ayant pris part à au moins 50 % des séances de groupe ont amélioré plusieurs paramètres : niveau d’activités physiques, puissance aérobie, force de préhension, masse corporelle, circonférence de taille, épaisseur des plis cutanés, lipoprotéines de haute densité, fréquence cardiaque et pression artérielle systolique au repos (deuxième article). Certains de ces changements ont contribué à la diminution de la prévalence du syndrome métabolique post-intervention. Dans le troisième article, nous avons rapporté que plusieurs paramètres de la qualité de vie furent aussi significativement améliorés après le programme Diabetaction et que ces changements étaient principalement associés aux modifications de la puissance aérobie, de la force de préhension, de la masse corporelle et des plis cutanés. Finalement, dans le quatrième article, les participants ayant pris part au programme dans les milieux cliniques étaient plus actifs après l’intervention tout en ayant amélioré certains paramètres de la condition physique, du contrôle hémodynamique et de la qualité de vie. Cependant, la plupart de ces changements ont aussi été documentés dans le groupe témoin. Ces résultats soulèvent des questions quant à l’effet du programme et ce, bien que les participants à ce dernier aient rapporté une grande appréciation face à celui-ci, qu’ils aient perçu des améliorations de plusieurs facteurs qu’ils jugeaient importants et qu’ils aient maintenu plusieurs acquis jusqu’à 6 mois après l’intervention.

OBJECTIVE: To review data supporting the hypothesis that syndrome X plays a major role in the pathogenesis of coronary artery disease (CAD), and the effects of lifestyle factors and pharmacologic interventions on insulin, other metabolic parameters, and outcomes. DATA SOURCES: MEDLINE (January 1966–August 1997) and Current Contents database searches identified applicable English-language experimental trials, epidemiologic studies, reviews, and editorials. STUDY SELECTION AND DATA EXTRACTION: Studies that were included addressed the role of insulin resistance and hyperinsulinemia in the pathogenesis of CAD or the effects of lifestyle factors and pharmacologic interventions on metabolic parameters and outcomes. DATA SYNTHESIS: The main characteristics of syndrome X are hyperinsulinemia and insulin resistance. These result in secondary syndrome X features, including hyperglycemia, increased very-low-density lipoprotein concentrations, decreased high-density lipoprotein cholesterol, and hypertension. Insulin resistance is worsened by obesity, and insulin has been shown to contribute to the development of hypertension. Other studies demonstrate that smoking adversely affects glucose and insulin concentrations. Animal studies have linked hyperinsulinemia and atherogenesis. These animal data have been confirmed by several large prospective and population studies that have identified associations between hyperinsulinemia and CAD. CONCLUSIONS: Strong evidence links insulin resistance and hyperinsulinemia to CAD. Lifestyle modifications play an important role in decreasing cardiovascular risk, and clinicians should strongly encourage such changes. Clinicians must also carefully consider the effects of antihypertensive, antihyperglycemic, and antidyslipidemic agents on patients' metabolic profiles when choosing appropriate therapeutic regimens. However, outcome data on many potentially beneficial agents, including calcium antagonists, α1-adrenergic antagonists, angiotensin-converting enzyme inhibitors, metformin, acarbose, and troglitazone, are not yet available. OBJETIVO: Repasar (1) datos apoyando la hipótesis de que el Síndrome X tiene un papel principal en la patogénesis de la enfermedad de la arteria coronaria (EAC) y (2) los efectos de factores del estilo de vida e intervenciones farmacológicas sobre insulina, otros parámetros metabólicos, y resultados. FUENTES DE INFORMACIÓN: Investigaciones de MEDLINE y Current Contents identificaron pruebas experimentales, estudios epidemiológicos, revisiones, y editoriales aplicables en el idioma inglés. SELECCIÓN DE FUENTES DE INFORMACIÓN: Los estudios incluídos discutieron el rol de la resistencia a insulina e hiperinsulinemia en la patogénesis de EAC, o los efectos de factores del estilo de vida e intervenciones farmacológicas en los parámetros metabólicos y resultados. SÍNTESIS: Las características principales del Síndrome X son hiperinsulinemia y resistencia a insulina. Esto resulta en características del Síndrome X secundarias incluyendo hiperglicemia, aumento en las concentraciones de lipoproteina de muy baja densidad, disminución en la lipoproteina colesterol de densidad elevada, e hipertensión. La resistencia a insulina es agravada por obesidad, y se ha demostrado que la insulina contribuye al desarrollo de hipertensión. Otros estudios demuestran que el fumar afecta adversamente las concentraciones de glucosa e insulina. Estudios en animales han conectado la hiperinsulinemia con aterogénesis. Estos datos en animales han sido confirmados por varios estudios prospectivos y de población grandes que han identificado asociaciones entre hiperinsulinemia y EAC. CONCLUSIONES: Existe fuerte evidencia conectando la resistencia a insulina e hiperinsulinemia con EAC. Modificaciones en el estilo de vida tienen un papel importante en la disminución del riesgo cardiovascular y los médicos deben fomentar firmemente tales cambios. Los médicos también deben considerar cuidadosamente los efectos de agentes antihipertensivos, antihiperglicémicos, y antidislipidémicos en los perfiles metabólicos de los pacientes al seleccionar regímenes terapéuticos apropiados. Sin embargo, datos sobre los resultados de muchos agentes potencialmente beneficiosos, incluyendo los antagonistas de calcio, antagonistas adrenérgicos α-1, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, metformina, acarbosa, y troglitazona no están disponibles aún. OBJECTIF: Réviser (1) les données supportant l'hypothèse selon laquelle le Syndrome X joue un rôle majeur dans la pathogénèse de la maladie coronarienne et (2) l'effet des modifications aux habitudes de vie ou des interventions pharmacologiques sur l'insuline, et d'autres paramètres métaboliques, ainsi que sur les résultats cliniques. REVUE DE LITTÉRATURE: Des recherches dans les banques de données MEDLINE et Current Contents ont permis d'identifier les études cliniques et épidémiologiques pertinentes, de même que les articles de revue, et les éditoriaux publiés en anglais. SÉLECTION DES ÉTUDES ET DE L'INFORMATION: Les études choisies discutent de l'influence de la résistance à l'insuline et de l'hyperinsulinémie sur la pathogénèse de la maladie coronarienne ou de l'effet des changements aux habitudes de vie ou des interventions pharmacologiques sur les paramètres métaboliques et les résultats cliniques. RÉSUMÉ: Les caractéristiques principales du Syndrome X sont l'hyperinsulinémie et la résistance à l'insuline. Ceci produit les caractéristiques secondaires du Syndrome X soit, l'hyperglycémie, l'élévation des concentrations de lipoprotéines de très faible densité, la chute des concentrations de lipoprotéines de haute densité et l'hypertension. La résistance à l'insuline est aggravée par l'obésité et on a démontré que l'insuline contribue au développement de l'hypertension. D'autres études ont démontré que le tabagisme altère défavorablement les concentrations d'insuline et de glucose. Des études animales ont établi un lien entre rhyperinsulinémie et l'athérogénèse. Ces données animales ont été confirmées par quelques grandes études prospectives de population qui ont démontré une association entre l'hyperinsulinémie et la maladie coronarienne. CONCLUSIONS: Il est évident que la résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie sont liées à la maladie coronarienne. Les modifications aux habitudes de vie jouent un rôle important dans la diminution du risque de maladie cardiovasculaire et les cliniciens devraient fortement encourager ces mesures chez leurs patients. Au moment de choisir le régime thérapeutique approprié, les cliniciens doivent également considérer les effets des agents antihypertenseurs, hypoglycémiants, et hypolipémiants sur le profil métabolique du patient. Toutefois, la confirmation des résultats cliniques n'est toujours pas disponible avec plusieurs agents potentiellement bénéfiques soit, les bloqueurs des canaux calciques, les α1-bloqueurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, la metformine, l'acarbose, et le troglitazone.

Introduction Bien que le lourd fardeau du diabète chez les membres des Premières nations du Canada soit un fait connu, on en sait peu sur le risque de maladies cardiovasculaires auquel ce groupe est exposé. Notre objectif était de décrire le profil apolipoprotéique des membres d'une communauté canadienne des Premières nations et l'incidence de celui-ci sur le risque de maladies cardiovasculaires. Méthodologie En 2003, un échantillon représentatif d'adultes d'une Première nation du Manitoba (N = 483) a participé à une étude de dépistage du diabète et des complications associées à cette maladie, dans le cadre de laquelle les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires des participants ont été évalués. Résultats Soixante pour cent des femmes présentaient un risque cardiovasculaire accru associé à de faibles concentrations d'apolipoprotéines A1 (apo A1), comparativement à 35 % des hommes. La proportion de femmes chez lesquelles on a relevé de faibles concentrations d'apo A1 diminuait avec l'âge, mais la proportion chez lesquelles de faibles taux de lipoprotéines de haute densité ont été relevés était stable dans tous les groupes d'âge. L'apo B et l'apo A1 étaient toutes deux significativement corrélées à l'obésité, une fois contrôlées les variables liées à l'âge, au sexe, à la pression artérielle diastolique, au taux d'homocystéine, au diabète et à l'insulinorésistance. Conclusion Les profils apolipoprotéique et lipidique de cette population des Premières nations semblent indiquer un risque de maladies cardiovasculaires élevé. Les recherches à venir devraient viser à définir la dimension des particules de lipoprotéines chez cette population.

Introduction Cette étude a porté sur la relation entre la condition physique et divers indicateurs de santé physique et psychosociale au sein d’un échantillon représentatif de la population nationale d’enfants et de jeunes canadiens de 6 à 17 ans. Méthodologie Nous avons procédé à l’analyse des données secondaires de l’Enquête canadienne sur les mesures de la santé (cycles 1 et 2; 2007-2011). Nous avons utilisé comme mesures de la condition physique la capacité cardiorespiratoire (CCR; Physitest aérobie canadien modifié), la force (force de préhension), la flexibilité (flexibilité du tronc) et l’endurance musculaire (redressements assis partiels) et comme indicateurs de la santé physique des biomarqueurs mesurés directement (cholestérol total et LHD [lipoprotéines de haute densité], protéine C réactive, glucose et hémoglobine glyquée [HbA1c]) ainsi que des mesures de l’adiposité, de la fréquence cardiaque au repos et de la pression artérielle. La santé psychosociale a été évaluée au moyen du Questionnaire sur les points forts et difficultés (Strengths and Difficulties Questionnaire). Des régressions linéaires multiples ont permis de définir l’association entre les variables stratifiées selon les groupes d’âge et le sexe. Résultats L’analyse a porté sur 3 800 enfants et jeunes (48,9 % de filles). La CCR a été associée favorablement et de manière significative avec la plupart des indicateurs de santé physique chez les participants des deux sexes. Par comparaison avec la CCR, un nombre inférieur d’associations favorables significatives a été observé pour la flexibilité et l’endurance musculaire dans les différents groupes d’âge et selon le sexe. La force a été associée à une adiposité supérieure chez les deux sexes, de même qu’à une fréquence cardiaque inférieure chez les enfants de sexe masculin (β = −1,9; IC à 95 % : −2,9 à −1,0) et chez les jeunes filles (β = −2,0; IC à 95 % : −2,7 à −1,2). Peu d’associations favorables significatives ont pu être relevées entre les mesures de la condition physique et la santé psychosociale dans cet échantillon d’enfants et de jeunes. Conclusion D’après ces résultats, la condition physique, et tout particulièrement la CCR, constitue un indicateur important de la santé physique chez les enfants et les jeunes canadiens de 6 à 17 ans.

Etude in vivo de l'apport d'acides gras saturés a très longue chaine au cerveau a partir des sphingomyélines (SPM) et des lipoprotéines de haute densité (HDL) circulantes. Le rôle de la barrière hématoencephalique dans la captation des SPM des HDL a été étudié in vitro avec des capillaires cérébraux isolés. Etude in vivo du métabolisme intravasculaire et tissulaire des SPM des HDL. Dans toutes les expériences in vivo, une étude comparative a été effectuée en utilisant 2 types de spm …

L'hydrolyse in vitro par la triglyceride lipase hepatique (tgl-h) des phosphatidylethanolamines (pe), des phosphatidylcholines (pc) et des triglycerides (tg) radiomarques portes par differentes sous-fractions de lipoproteines de haute densite (hdl) montre une meilleure reactivite des hdl2 par rapport aux hdl3 avec les trois substrats. Pour une meme sous-fraction, les tg et les pe sont de meilleurs substrats que les pc. Un enrichissement en cholesterol libre (cl) augmente la reactivite des hdl envers la tgl-h. Sur foie de rat perfuse, avec la tgl-h a la surface endotheliale, l'hydrolyse et la captation des tg sont superieures a celles des pe, qui sont superieures a celles des pc. Pour une meme classe de phospholipides, un acide gras insature en position 2 du glycerol augmente les taux d'hydrolyse comparativement aux especes disaturees. Les taux d'hydrolyse et de captation sont independants pour tous les phospholipides. La depletion de la tgl-h du foie diminue l'hydrolyse de tous les composes et la captation des tg, mais pas celle des phospholipides. Le role de l'activite phospholipase a1 de la tgl-h dans la captation hepatique du cholesterol hdl a ete etudiee par des hdl reconstituees avec des pc substrats ou non substrats de l'enzyme. Ces hdl reconstituees sont comparables aux hdl natives pour la taille, mobilite electrophoretique, composition chimique et immunoreactivite des apoproteines. La captation du cholesterol esterifie (ce) est 3 fois plus grande pour les particules substrats que pour les autres, alors que la captation du cholesterol libre est inchangee. La depletion en tgl-h diminue du tiers la captation du ce issu de particules substrats comparativement aux controles

La mortalité cardio-vasculaire est élevée dans le DNID, mais les facteurs lipidiques de risque sont normaux. L'athérogénèse pouvant être favorisée par des troubles postprandiaux liés à l'insulinorésistance et non discernables à jeun et avons eu recours à une charge orale de lipides. Nous avons d'abord comparé des sujets DNID normolipémiques à des témoins: malgré une hyperlipémie postprandiale normale, l'épuration des chylomicrons est retardée et les LDL évoluent vers un profil plus athérogène chez les patients. La baisse du rapport cholestérol:phospholipides qui favorise chez les témoins le transport inverse du cholestérol n'a pas lieu. L'augmentation normale de CETP qui assure une épuration accrue du cholesteryl ester par les particules riches en triglycérides n'a pas lieu, bien que l'activité soit élevée à jeun. Accumulation de résidus athérogènes, évolution athérogène des LDL, non stimulation de l'épuration et du transfert de cholesterol, ces troubles, répétés après chaque repas contribuent à l'athérogénèse et soulignent l'intérêt pronostique de tests de surcharge lipidique. L'hypertriglycéridémie étant un facteur de risque dans le DNID, nous avons évalué l'effet d'un hypolipémiant, le bézafibrate. La lipolyse postprandiale est améliorée, mais son effet sur l'épuration des résidus de chylomicrons est variable, suggérant chez certains une saturation rapide des récepteurs. Les lipoprotéines à apo B renferment moins de cholestérol (libre ou estérifié). Cependant le pool des HDL (et donc la capacité de transport inverse du cholestérol) n'est pas augmenté comme la lipolyse pourtant facteur déterminant. Ainsi, le DNID perturbe les relations normales entre fractions riches en triglycérides et HDL. Enfin, le bézafibrate diminue et les acides gras non estérifiés postprandiaux et la glycémie. La corrélation entre les deux phénomènes après traitement suggère une diminution de l'insulinorésistance.

La compréhension des mécanismes de la captation hépatique des Lipoprotéines de Haute Densité (HDL), dans le cadre de d'élimination du cholestérol, est au coeur de nos travaux. Une nouvelle voie a été décrite au laboratoire où l'apolipoprotéine A-I des HDL se lie à une F1-ATPase à la surface des hépatocytes et induit la production d'ADP. Cet ADP active secondairement une signalisation dépendante du récepteur nucléotidique P2Y13 et stimule in fine l'endocytose des HDL. Nous avons mis en évidence l'importance de la réorganisation du cytosquelette d'actine sous le contrôle de la GTPase RhoA et son effecteur ROCKI, en aval du récepteur P2Y13. En parallèle, nous avons démontré in vivo l'importance physiologique de cette voie dans le catabolisme des HDL et l'élimination biliaire du cholestérol qui en découle. Ainsi, le récepteur nucléotidique P2Y13 apparaît comme une nouvelle cible pharmacologique en complément aux traitements actuels de l'hypercholestérolémie
HDL mediate the elimination of cholesterol thanks to their internalization by hepatocytes. We identified in hepatocytes a new pathway for HDL endocytosis as following: stimulation of an ectopic cell surface F1-ATPase by the HDL apolipoprotein A-I, induces the production of ADP which in turn activates the purinergic receptor P2Y13, triggering HDL endocytosis through unknown low affinity receptor(s). In one hand, we identified a major role of the small GTPase RhoA and its effector ROCK1 downstream P2Y13. This cell signalling stimulates the HDL endocytosis by remodelling actin cytoskeleton. In other hand, the study in mice showed the crucial role of P2Y13 in HDL catabolism and in the subsequent cholesterol biliary elimination. Taking together, these results demonstrate the importance of the receptor P2Y13 in cholesterol metabolism. Thus, P2Y13 appears as a new pharmacological target to control reverse cholesterol transport and prevent hypercholesterolemia

La concentration en cholestérol des HDL est inversement corrélée au risque cardio-vasculaire. Les HDL présentent des propriétés anti-athérogènes, leur fonction principale étant d'assurer le retour du cholestérol tissulaire vers le foie. Les investigations cinétiques, de part leur caractère dynamique, constituent un outil privilégié dans l'étude du métabolisme des lipoprotéines. La plupart de ces études cinétiques sont réalisées sur des HDL totales isolées par ultracentrifugation, technique durant laquelle l'hétérogénéité des HDL peut être perturbée. L'objectif de ce travail était d'utiliser la FPLC pour la séparation des HDL. Cette technique de gel filtration respecte l'intégrité des lipoparticules et permet la distinction des enrichissements de l'Apo A-I des préβ1 et αHDL des HDL totales préalablement étudiées. Cette séparation nous a permis de développer un nouveau model multi-compartimental, composé de deux compartiments distincts pour les préβ1 et αHDL, qui permettait d'estimer les taux de conversion existants entre ces deux sous classes de lipoparticules. Pour valider ce modèle, la méthodologie a ensuite été appliquée à l'étude de la modulation des paramètres cinétiques du métabolisme de l'Apo A-I des sous-classes HDL lors d'une situation physiopathologique (diabète de type II) et lors d'une situation physiologique (à jeun et à l'état nourri). Lors d'un diabète de type II, la concentration de l'Apo A-I était réduite au niveau du plasma et des αHDL en raison d'un catabolisme accru de la protéine. La contribution relative de l'Apo A-I au sein des préβ1 HDL était augmentée suite à une augmentation du recyclage des en préβ1 HDL Dans une dernière étude, le métabolisme des préβ1 et αHDL a été caractérisé à l'état nourri dans le but de déterminer la contribution relative de l'intestin dans la synthèse de l'Apo A-I. Sous nos conditions expérimentales, l'Apo A-I synthétisée par l'intestin représente 10 à 20% de l'Apo A-I totale et s'incorpore dans les HDL via la voie des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL). Une contribution directe n'a pas pu être à ce jour estimée
HDL-cholesterol is inversely correlated to the cardiovascular risk. HDL display anti-atherogenic properties in part by promoting cholesterol reverse transport from peripheral tissues to the liver. Kinetic investigations, because of their dynamic properties, are a powerful tool for studying lipoproteins metabolism. Most of kinetic studies have been investigated by using total HDL isolated by ultracentrifugation, technique known to alter HDL subclasses. The aim of this study was to assess the isolation of HDL by FPLC. This technique of gel filtration respects the integrity of lipoproteins and allows the distinction of enrichments of Apo A-I in preβ1 and αHDL from total HDL previously used. A new multi-compartmental model was created, including two distinct compartments of preβ1 and αHDL, which allow the measurement of conversion rate between these lipoproteins. To validate this model, this methodology has been applied to study kinetic disorders of Apo A-I - HDL subclasses metabolism in physiopathology state (type II diabetes) and in physiology state (post prandial study). In type II diabetes, αHDL as well as plasma Apo A-I concentration were decreased because of the increase of protein catabolism. The relative contribution of Apo A-I in preβ1 HDL was significantly increased and was related to an increase of the recycling rate of αHDL to preβ1 HDL. In a second time, the preβ1 and αHDL metabolism has been studied in post prandial state to determine the relative contribution of the intestine in the Apo A-I synthesis. Apo A-I synthesised by the intestine represented 10-20% of the total Apo A-I and was incorporated in HDL after an exchange with triglycerides rich lipoproteins. A direct contribution of the intestine

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010
Depuis les cinquante dernières années, les maladies cardiovasculaires (MeV) représentent la principale cause de décès dans la plupart des pays industrialisés. Malgré le fait que la compréhension des mécanismes sousj acents à ces pathologies, tout comme la qualité du traitement offert aux individus à haut risque de Mev ne cessent de s'améliorer, la morbidité cardiovasculaire diminue très peu et tend même à augmenter dans certaines populations. Plusieurs ont démontré que l'augmentation de la prévalence de l'obésité (particulièrement de l'obésité abdominale) et de la sédentarité pourrait, en partie, expliquer cette observation lourde de conséquences pour les systèmes de santé à travers le globe. Il est maintenant bien reconnu qu'une accumulation de tissu adipeux intra-abdominal ou viscéral est associée à plusieurs complications ± cardiométaboliques¿ qui augmentent le risque de MeV. Parmi ces complications, on retrouve entre autres une perturbation du métabolisme des lipoprotéines et des lipides, un état pro-inflammatoire et une perturbation de l'homéostasie du glucose et de l'insuline. Il est maintenantreconnu que les individus avec obésité viscérale sont caractérisés par de petites particules LDL et HDL. Les travaux de ce présent projet de doctorat ont permis de démonter que les hommes et les femmes caractérisés par ce phénotype ont un risque élevé de Mev. Par ailleurs, nous avons démontré que la sédentarité et l'ob.ésité abdominale augmentent le risque de MeV dans une vaste étude de population européenne. Nous avons également soumis l'hypothèse qu'un profil inflammatoire détérioré pouvait représenter un lien entre ces phénotypes et le risque de Mev. En conclusion, le présent projet de doctorat a démontré qu'au-delà des facteurs de risque traditionnels de MeV, plusieurs facteurs/marqueurs de risque ± en émergence¿ pourraient être utiles afin de raffiner la prédiction du risque de Mev en prévention primaire. Les prochains outils cliniques permettant l'estimation du risque de Mev devront prendre en considération certaines complications associées à l' obésité abdominale.

Les complications cardiovasculaires restent prépondérantes dans l’insuffisance rénale chronique bien que les causes demeurent assez méconnues. Il existe une addition chez les patients insuffisants rénaux chroniques de facteurs de risque cardiovasculaires classiques et d’autres plus spécifiques à l’insuffisance rénale. Parmi ces derniers, la formation de modifications post-traductionnelles (adduits issus de réactions oxydatives et non-oxydatives) sur les lipoprotéines HDL pourrait jouer un rôle. Dans ce travail nous avons mis en évidence d’une part, un excès de carbonylation par le 4-HNE sur les HDL dans l’IRC sur un modèle animal de lapin et chez le patient hémodialysé ou dialysé péritonéal. Cette carbonylation par le 4-HNE est responsable d’une altération des propriétés anti-agrégantes des HDL et ce par une voie médiée par le récepteur scavenger CD36. Nous avons aussi montré que le protéome des HDL était modifié chez le patient HD et qu’il existait un large éventail d’adduits covalents sur les HDL de patients hémodialysés non-diabétiques. La formation de carboxy-méthyl-lysine issue de la glycation était la principale modification post-traductionnelle observée chez les patients HD. Cela questionne sur l’origine de cet excès de glycation qui pourrait être dû à un environnement chimique favorable chez les patients mais un apport exogène par les solutés utilisés en hémodialyse est aussi possible
Cardiovascular complications remain the main problem in chronic kidney disease (CKD) but all the reasons of this risk are not fully understood. there is an addition of traditional risk factors and uremia-related ones. Among the latter, the generation of post-translational modifications of HDL could play a role. In this work, we highlighted an excess of carbonylation by 4-HNE onto the protein part of HDL in CKD in a rabbit model of CKD and in hemodialysis and peritoneal dialysis patients. This carbonylation by 4-HNE is responsible for ablunted anti-aggregant properties of HDL mediated by a CD36-dependant pathway. We also showed that the proteome of HDL from non diabetic hemodialysis patients is deeply modified and that there were several post-translational modifications onto the protein cargo of these HDL. The generation of carboxylate-methyl-lysine from non-enzymatic glycation processes was the main modification in our patients. The origin of such glycation could be from a favorable chemical environment but a potential load from hemodialysis fluids should be addressed

Le taux de HDL-Cholestérol (Lipoprotéine de Haute Densité, HDL-C) est inversement corrélé au risque cardiovasculaire. L'effet athéroprotecteur des HDL est principalement attribué à leur fonction métabolique dans le Transport Retour du Cholestérol (TRC), un processus par lequel le cholestérol excédentaire des cellules périphériques, et des macrophages spumeux en particulier, est pris en charge par les HDL pour être ramené vers le foie où il sera finalement éliminé via les secrétions biliaires. Notre équipe a décrit à la surface des hépatocytes humains une nouvelle voie de captation des HDL dans laquelle l'apoA-I, protéine majoritaire des HDL, se lie en surface des hépatocytes à un complexe enzymatique similaire à la F1-ATPase mitochondriale (appelé ecto-F1-ATPase) et active l'hydrolyse de l'ATP extracellulaire en ADP. L'ADP ainsi généré active spécifiquement le récepteur purinergique P2Y13 pour in fine stimuler l'endocytose des holoparticules HDL (protéines + lipides) via un récepteur de basse affinité, différent du récepteur SR-BI et dont l'identité reste à ce jour inconnu. Dans ce travail, nous avons étudié la fonction du récepteur P2Y13 dans le TRC et le développement de l'athérosclérose in vivo chez la souris. Dans une première partie, nous avons observé que des souris déficientes pour le récepteur P2Y13 (P2Y13 Knockout, KO) présentent une diminution de la captation hépatique en cholestérol et des secrétions de lipides biliaires. Ces changements sont accompagnés d'une forte diminution du TRC des macrophages vers les fèces et un régime riche en cholestérol (1. 25%, HCD) accentue ce phénotype. Inversement, l'injection en bolus d'un agoniste partiel du récepteur P2Y13, le cangrelor, stimule la captation hépatique et les secrétions en lipides biliaires (cholestérol, phospholipides et acides biliaires) chez des souris sauvages (WT) et des souris invalidées pour SR-BI hépatique (SR-BI KOliver) mais pas chez les souris P2Y13 KO. Sur le long terme, une infusion chronique de cangrelor pendant 3 jours sur des souris WT, diminue les concentrations plasmatiques en HDL-C en augmentant leur captation hépatique. Cet effet se retrouve corrélé à une augmentation des secrétions biliaires en acides biliaires. Dans une deuxième partie, nous avons démontré que l'invalidation de P2Y13 dans a modèle de souris d'athérosclérose, apoE KO, induit une augmentation de la plaque d'athérosclérose en corrélation avec une diminution des secrétions de lipides (cholestérol, phospholipides et acides biliaires) dans la bile et les fèces. Ainsi, l'ensemble de ces résultats montre que le récepteur P2Y13 pourrait constituer une nouvelle cible dans les thérapies HDL, visant à prévenir et/ou faire régresser le développement de la plaque d'athérosclérose
The level of High Density Lipoprotein-Cholesterol (HDL-C) is inversely correlated to the risk of atherosclerotic cardiovascular disease. The protective effect of HDL is mostly attributed to their metabolic functions in Reverse Cholesterol Transport (RCT), a process whereby excess cell cholesterol is taken up from peripheral cells and macrophages by the HDL particles, and is later delivered to the liver for elimination by bile excretion. We have previously identified a new pathway for hepatic HDL uptake, involved in RCT. In this pathway, apoA-I, the major protein of HDL, binds an ecto-F1-ATPase leading to ATP hydrolysis into ADP. Extracellular ADP activates the P2Y13 receptor which stimulates in fine HDL uptake through an unknown low affinity receptor, distinct from the classical HDL receptor, SR-BI. In this work, we have investigated on mouse models the physiological relevance of P2Y13 receptor in RCT and atherosclerosis development. In a first part, we have showed that P2Y13 deficient mice fed on chow diet displayed a decrease in hepatic HDL-C uptake and biliary lipids secretions. In these conditions, P2Y13 deficiency was also associated with a strong decrease in RCT, from macrophages to the faeces. Moreover, the same phenotype was found on P2Y13 deficient mice fed on a high cholesterol diet (1. 25%, HCD). Conversely, intravenous bolus injection of cangrelor, a partial agonist of P2Y13, stimulated hepatic HDL uptake and biliary lipids secretions (cholesterol, bile acids and phospholipids) in both wild-type and scavenger receptor class B type I liver deficient mice, with no effect in P2Y13 knockout mice. Furthermore, a long-term chronic treatment with cangrelor, by continuous infusion for 3 days, decreased plasma HDL-C levels as a consequence of increased hepatic HDL uptake. These effects were correlated with an increase in biliary bile acid secretion. In a second part, we have showed that deficiency of P2Y13 in a mice model for atherosclerosis, apoE knockout mice, induced an increase in atherosclerosis development. This result was correlated with a decrease in biliary lipids secretions and excretions into the faeces. Taken together our results suggest that P2Y13 receptor could be a target for therapeutic intervention on HDL ("HDL-Therapies"), aiming to prevent or reduce the development of atherosclerosis