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Dissertations / Theses on the topic 'Lupus érythémateux'
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1
Plantin-Carrenard, Emmanuelle. "Thalidomide et lupus érythémateux cutanés." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P113.
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2
Mariacher, Carine. "Le lupus érythémateux : une observation pédiatrique." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P024.
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3
Trebeden-Negre, Hélène. "Modulation de la réponse auto-immune et anti-tumorale par l'injection de cellules apoptotiques." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N079.
Full textAbstract:
Le lupus érythémateux est une maladie auto-immune non spécifique d'organe qui se caractérise par une activation polyclonale des lynphocytes B et par l'apparition dans le sérum des patients d'auto-anticorps anti-ADN natif et antiribonucléoprotéines. Des données récentes suggèrent que l'exacerbation de certains phénomènes apoptotiques pourrait intervenir dans la physiopathologie de la maladie. D'une part, les cellules apoptotiques pourraient être la source d'antigènes nucléaires reconnus par le système immunitaire chez les patients lupiques, d'autre part, l'interaction entre les cellules apoptotiques et les macrophages pourrait conduire à la production de cytokines responsables de l'exacerbation de la maladie<br>We investigated whether the increased rate of lymphocyte apoptosis in systemic lupus erythematosus can trigger the onset of the disease. Only injection of apoptotic B cells accelerates the onset of the lupus. We observe an increase in the Th2 response directed against the histone H2A after injection of apoptotic B cells. This phenomenon can be explained by a preferential expression of the histone H2A by B cells and the histone H3 by T cells. We also analysed tumor cells apoptosis implication in the anti-tumoral immune response. Injection of two million apoptotic cells to BALB / c mice induces a Th2 antiinflammatory response through complement dependent cytotoxicity
4
Gosselin, Pierre. "Traitement du lupus érythémateux chronique par la salazopyrine." Lille 2, 1995. http://www.theses.fr/1995LIL2M120.
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5
Ing, Heangrek. "Les paralysies oculo-motrices au cours d'un lupus érythémateux." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11041.
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6
Nathou, Marie-Odile. "Le lupus érythemateux disséminé en Guadeloupe : étude rétrospective à propos de 81 cas." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M030.
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7
Lajaunias, Frédéric. "Rôle de CD22 et son ligand dans le lupus érythémateux disséminé." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077214.
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8
Melki, Imène. "Rôle des plaquettes et leurs microparticules dans le lupus érythémateux disséminé." Doctoral thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/69024.
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Laderach, Diego José. "Etude des implications de l'apoptose dans l'émergence de la réponse autoimmune anti-nucléaire dans les modèles de lupus érythémateux disséminé." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05N047.
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10
GRE, JEROME. "Le lupus erythemateux dissemine familial : a partir de deux observations cliniques." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25151.
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11
Becker, Yann. "Caractérisation de la présence d'anticorps anti-mitochondriaux associés au lupus érythémateux disséminé." Master's thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28211.
Full textAbstract:
Les mitochondries sont des organelles intracellulaires impliquées dans de nombreuses voies biologiques. Suite à la mort ou l’activation de certains types cellulaires, elles peuvent être relarguées dans le milieu extracellulaire où, elles sont reconnues comme des signaux de danger (DAMPS), générant une réponse pro-inflammatoire par le système immunitaire inné. Les interactions entre les mitochondries et l’immunité adaptative sont encore méconnues. Neuf classes d’anticorps anti mitochondriaux (AMA M1 à M9) ont été décrits différentes pathologies telles que la syphilis, la cirrhose biliaire primitive (CBP), le lupus érythémateux disséminé (LED) ou le syndrome des anti phospholipides (APS), sans que leur association avec l’expression clinique de ces maladies n’ait jamais été étudiée. Dans la présente étude, nous avons développé des méthodes de détection des AMA et anti-ADN mitochondrial (AMtDNA) puis étudié des corrélations entre la présence de ces anticorps et les caractéristiques de la maladie exprimées par des patients lupiques. Nous avons mis en évidence une association protectrice des AMA envers les évènements thrombotiques ainsi qu’une corrélation entre les niveaux d’AMtDNA et une élévation de l’index d’activité de la maladie (SLEDAI) en lien avec un accroissement des anticorps ciblant l’ADN double-brins (DsDNA).<br>Mitochondria are intracellular organelles that are involved in a vast number of biological pathways. They may be released in the extracellular milieu upon cell death or the activation of several types of cells where they will be recognized as danger signals (DAMPs), eliciting a pro-inflammatory response by the innate immune system. To this day, interplays between mitochondria and the adaptive branch of the immunity are poorly defined. Nine classes of anti mitochondrial antibodies (AMA M1 to M9) were reported in diseases such as syphilis, primary biliary cirrhosis (PBS), systemic lupus erythematosus (SLE) or the anti-phospholipid syndrome (APS) but their association to the clinical manifestations of these diseases have never been studied. In the present study, we developed methods for the detection of AMA and anti-mitochondrial DNA antibodies (AMtDNA) then studied correlations between the presence of these antibodies and clinical features expressed by lupus patients. We found a protective association of AMA towards thrombotic events and that AMtDNA levels correlates with an increase of the SLE disease activity index (SLEDAI) linked to an increase of the antibodies targeting double-stranded DNA (DsDNA).
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Chazal, Jean-Louis. "Manisfestations neuro-psychiques du lupus érythémateux disséminé : à propos d' une observation." Clermont-Ferrand 1, 1987. http://www.theses.fr/1987CLF11032.
Full textAbstract:
Dans ce travail, après un bref historique, l' auteur relate une observation d' un cas de lupus érythémateux disséminé avec des manifestations neuro-psychiques. Après un exposé des troubles psychiques et neurologiques rencontrés dans la maladie lupique, il évoque les différentes hypothèses physiopathologiques, les facteurs étiologiques, le pronostic et le traitement de cette atteinte. En l' absence d' étiologie précise et de traitement spécifique, il tente de justifier une approche psychosomatique du lupus érythémateux disséminé, à travers une revue de la littérature écrite à ce sujet, sans mettre en cause la solidité des faits biologiques. C' est dans le champ psychanalytique que furent dégagées la spécificité et la positivité de l' activité mentale par rapport aux fonctions somatiques.
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Chasset, François. "Biomarqueurs diagnostiques et pronostiques dans les toxidermies et le lupus érythémateux systémique." Thesis, Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS008.
Full textAbstract:
Les maladies inflammatoires sont associées à une mortalité et une morbidité importante et sont un réel problème de santé publique. Un biomarqueur est « une caractéristique qui est objectivement mesurée et évaluée comme un indicateur de processus biologiques normaux ou pathologiques, ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique ». Ce travail a consisté en l’élaboration de biomarqueurs cutanés et sanguins dans les toxidermies et le lupus érythémateux systémique. Tout d’abord, nous avons recherché des micro-RNAs augmentés dans le sang et les biopsies cutanées de patients ayant des exanthèmes maculo-papuleux (EMP) et des drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) deux toxidermies dont le diagnostic différentiel est très difficile aux stades précoces alors que le DRESS est une pathologie potentiellement mortelle. Nous avons identifié plusieurs micro-RNAs différentiellement exprimés entre EMP et DRESS en particulier Let-7c-5p que nous avons validé dans une cohorte indépendante. Par ailleurs, nous avons évalué l’intérêt de « score géniques » composé de quelques gènes afin de reproduire des signatures géniques dans une cohorte prospective de patients suivis pour un lupus systémique (SLE). Dans cette étude, nous avons montré que les scores interféron de type I (IFN-I) et polynucléaires neutrophiles (PNN) ainsi qu’un score composite de ces deux signatures étaient des biomarqueurs d’activité du SLE meilleurs que les biomarqueurs traditionnels. Enfin, nous avons montré que le dosage de la protéine Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 était un outil simple permettant de mesurer la signature IFN-I<br>Inflammatory diseases are associated with high morbidity and mortality rates and are a major public health problem. A biomarker is defined as “a characteristic that is measured as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes or responses to an exposure or intervention”. In this work, we aimed to develop cutaneous and blood biomarkers in cutaneous adverse reaction to drugs and systemic lupus erythematosus (SLE). In a first part, we assessed potential micro-RNAs increased in the blood and skin biopsies of patients with maculopapular exanthema (MPE) and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Indeed, while DRESS could be life threatening, it is sometimes difficult at early stage to differentiate between MPE and DRESS. We identified several micro-RNAs differentially expressed in skin lesions of DRESS and MPE particularly Let-7c-5p which was confirmed in an independent validation cohort. In a second part, we aimed to assess the potential role of gene scores using a few sets of genes to reflect gene signatures in a prospective cohort of patients with SLE using a panel of 37 probes. Gene expression was assessed by NanoString© technology. In this study, we showed that type I interferon (IFN-I), neutrophils (PMN) as well as a composite (IFN-I + PMN) scores were significantly associated with high disease activity and outperformed traditional SLE biomarkers for predicting SLE activity. Interferon-induced GTP-binding protein (MX1) protein level performed similar to IFN-I gene expression
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Villaret, Eric. "Maladie lupique et hormones sexuelles : aspects biologiques et thérapeutiques." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25338.
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Boisvert, Jean. "Lupus et pancréatites : à propos de trois observations." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M078.
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16
Besson-Léaud, Laurent. "Lupus néonatal." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR23079.
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Gouray, Herbouiller Marie-Françoise. "Contribution à l'étude des manifestations pulmonaires aiguës de la maladie lupique : à propos d'un cas." Nantes, 1985. http://www.theses.fr/1985NANT3445.
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Janah, Taoufik. "Sur quelques modes de réponses psychologiques et psychopathologiques à la maladie organique chronique chez l'adulte : cas du lupus érythémateux disséminé systémique (la maladie lupique) : esquisse d'une approche somatopsychologique." Paris 13, 1993. http://www.theses.fr/1993PA131032.
Full textAbstract:
Le lupus érythémateux systémique affecte tous les organes et systèmes d'organes du corps : les atteintes cutanées, articulaires, cardiaques, pulmonaires, nerveuses sont les majeures manifestations de la maladie. Les facteurs déclenchants sont dans cette maladie multiple. Aussi pense-t-on que les facteurs psychologiques participent fortement à son éclosion. En outre, on observe des troubles psychopathologiques polymorphes comme la dépression réactionnelle, des troubles névrotiques et, dans certains cas, des décompensations psychotiques. Ainsi, les manifestations cliniques de la maladie lupique sont abordées dans cette recherche sous deux angles. Premièrement, l'approche psychosomatique relative aux facteurs psychologiques est discutée, la dimension biographique étant à cet égard importante. L’accent est plus particulièrement mis sur le concept d'évènement dans ses diverses acceptions aussi bien psychanalytique que psychosociale et psycho-comportementale. Deuxièmement, l'approche somatopsychologique permet d'aborder les réponses psychologiques des patients à la maladie lupique. Par ailleurs, les patients essaient de construire du sens, les processus intrapsychiques, le rapport au corps et aux autres sont modifiés. Le processus de l'explication causale participe de cette approche et fait partie de l'élaboration intrapsychique de la maladie. Aussi ce processus peut-il être focalise sur les objets externes comme la fatalité, dieu ou les autres, comme il peut être centre sur la personne propre et être ainsi associe a des thématiques psychopathologiques comme la dépression, l'hypocondrie, etc. C'est ainsi que les réponses psychologiques et psychopathologiques a la maladie lupique ont été explorées chez 28 patients a l'aide d'entretiens, questionnaires et échelles d'évaluation.
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Jouan, Dominique. "Les manifestations ophtalmologiques du lupus érhytémateux aigu disséminé." Caen, 1990. http://www.theses.fr/1990CAEN3075.
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Meillon, Paul. "La myélofibrose au cours du lupus érythémateux aigu disséminé : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2M018.
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BOUTIN, ANNICK. "Place des rétinoïdes dans le traitement du lupus érythémateux, de la rosacée, de la sarcoïdose, du lichen plan." Aix-Marseille 2, 1989. http://www.theses.fr/1989AIX20039.
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Augias, Didier. "Le lupus cutané subaigu : une entité ?" Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON11018.
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Bonardel, Gérald. "Les manifestations cardiovasculaires au cours du lupus érythémateux disséminé : à propos de 42 observations." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M082.
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Schickel, Jean-Nicolas. "Lupus érythémateux disséminé et sous-expression de Carabin et Sh3kbp1 : étude par génomique fonctionnelle." Strasbourg, 2011. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2011/SCHICKEL_Jean-Nicolas_2011_ED414.pdf.
Full textAbstract:
Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie autoimmune sévère, caractérisée par la production d’autoanticorps responsables de lésions multiviscérales, et dont l’étiologie est en partie génétique. Les lymphocytes B (LB) jouent un rôle central dans la maladie. Notre analyse du transcriptome des LB de patients lupiques quiescents, en comparaison à des contrôles, a permis d’établir une liste de gènes candidats sous-exprimés ou surexprimés, sur des critères biologiques ou statistiques. Ce projet de thèse propose d’explorer, en utilisant une approche de génomique fonctionnelle, les effets de la sous-expression de deux de ces gènes candidats (Carabin et Sh3kbp1) sur la fonction des LB et le développement d’une autoimmunité chez la souris. Pour cela nous avons produit une lignée de LB et des modèles murins sous-exprimant Carabin ou Sh3kbp1 et étudié leur phénotype. Nos résultats mettent en évidence que Carabin joue le rôle de régulateur négatif des lymphocytes B, et que sa sous-expression (ou son abolition totale) provoque une hypersensibilité du lymphocyte B, qui se caractérise notamment par une accélération de la phosphorylation de Erk après stimulation de la voie du BCR. De plus, Carabin contrôle la cinétique de la réponse lymphocytaire B après immunisation in vivo : en effet, cette réponse est accélérée en absence de Carabin, après immunisation avec un antigène T-dépendant ou T-indépendant. Enfin, Carabin semble jouer un rôle important dans le maintien de la tolérance des lymphocytes B dans le cas d’une stimulation simultanée des voies du BCR et du TLR9. Ceci est illustré par le fait que les souris Carabin KO développent des signes d’autoimmunité après immunisation avec de l’ADN hypométhylé de type CpG. Le deuxième gène étudié est Sh3kbp1. Nous avons montré, dans des cellules B A20 sh3kbp1 knock down, que l’activation du BCR conduit à une accélération des voies Erk et Akt. Ainsi, il semble que les voies de signalisation du BCR soient finement régulées par Sh3kbp1. Ce projet de thèse a permis d’identifier deux gènes dont la sous-expression a une conséquence directe sur la fonction des LB, et peut favoriser l’émergence d’une autoimmunité (dans le cas de Carabin). Ces résultats ouvrent des perspectives très intéressantes quant à l’étude de ces deux gènes en tant que nouveaux gènes de susceptibilité du LED<br>(Carabin) and SH3KBP1. The aim of this thesis project was to precise the consequences of Carabin and Sh3kbp1 underexpression in B cell function and in the development of autoimmunity. To address those issues, we produced: 1/ Carabin and Sh3kbp1 knock-down (KD) B cells and studied their phenotype; 2) a knock-out (KO) and conditional KO of Carabin in B cells or in mature B or T cells. Our results show that Carabin deficiency leads to an increase in T and B cell activation after TCR and BCR stimulation, respectively. Moreover Carabin KO mice and B cell conditional KO mice shows an accelerated T-dependant and T-independent antigen-specific B cell response in vivo. Finally, Carabin KO mice develop signs of autoimmunity after CpG treatment characterized by sustained production of anti-DNA IgG as well as an important deposition of IgG in renal glomeruli. Altogether these results define a new role for Carabin as a negative regulator of B cell signaling that points out a new defective biological pathway in autoimmunity. For Sh3kbp1, we show an acceleration of Erk and Akt phosphorylation in Sh3kbp1 KD B cells after BCR engagement, showing a role for Sh3kbp1 as a negative regulator of B cell receptor signaling. In conclusion, we have identified two genes that are deregulated in B cells during SLE. A deficiency in one of these two genes speed up the B cells response and predispose for the development of autoimmunity in vivo. Further experiments could potentially identify these two genes as new susceptibility genes in SLE
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Saussaye, Yannick. "Mucinose dermique et lupus : à propos d'un cas avec revue de la littérature." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON11161.
Full text
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Laporte, Catherine. "Approche congénique de la prédisposition au lupus érythémateux disséminé chez la souris New Zealand White." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX22017.
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Saidoune, Fanny. "Rôle de BAFF dans l'athérome accéléré associé au lupus systémique." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2020. http://www.theses.fr/2020UNIP7011.
Full textAbstract:
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune caractérisée par des anomalies du système immunitaire inné et adaptatif. Les événements cardiovasculaires sont aujourd’hui la première cause de mortalité des sujets ayant un LES. Ces événements cardiovasculaires, en lien avec l’athérome, sont plus précoces que dans la population générale et ne sont pas complètement expliqués par les facteurs de risque cardiovasculaire classiques. Cet athérome accéléré trouve peut-être une partie de son explication dans l’immunopathogenèse du LES.Les lymphocytes B, par leur capacité à produire des auto-anticorps pathogènes, jouent un rôle causal dans le LES. Les lymphocytes B matures sont dépendants pour leur activation, leur prolifération et leur survie, de la cytokine BAFF. Chez l’homme, le Belimumab (GSK), un anticorps monoclonal spécifiquement dirigé contre BAFF, est la seule biothérapie ayant une AMM en France dans le LES. Le rôle joué par BAFF dans l’athérogenèse est démontré par l’athéroprotection induite par l’invalidation génétique du récepteur de BAFF dans les modèles murins pro-athéromateux. Mon projet de thèse consiste en l’étude de la contribution de BAFF dans l’athérome accéléré associé au lupus.Nous avons tout d’abord montré que, la souris ApoE-/-D227K constituait, contrairement à la souris ApoE-/- pristane, un modèle approprié pour l’étude de l’athérome associé au lupus.Nous avons ensuite montré que, dans le modèle ApoE-/-D227K, la neutralisation de BAFF au moyen d’un anticorps ciblant spécifiquement cette cytokine, traitait efficacement le lupus en induisant la déplétion des lymphocytes B matures au sein des organes lymphoïdes secondaires. En revanche, l’effet athéroprotecteur de la neutralisation de BAFF n’était apparent, malgré la déplétion des lymphocytes B présents au sein des organes lymphoïdes tertiaires aortiques, que pour des taux sériques de cholestérol bas. Pour des taux sériques de cholestérol haut, la neutralisation de BAFF tendait à aggraver les lésions athéromateuses en favorisant la spumification des macrophages exprimant TACI.Nous avons poursuivi nos travaux expérimentaux chez l’humain, en montrant, de façon congruente à ce que nous observions chez la souris, une corrélation positive des taux sériques de BAFF, et de l’expansion périphérique des lymphocytes B avec la progression de la maladie athéromateuse infraclinique chez des patients lupiques à faible risque cardiovasculaire apparent. L’effet du traitement par Belimumab sur l’athérome était également analysé ex vivo et in vitro chez un petit nombre de patients et montrait que la neutralisation de BAFF en contexte lupique pouvait promouvoir ou ralentir le développement de la maladie athéromateuse en fonction de l’indice de masse corporel (IMC).En conclusion, nos travaux montrent 1- que les lymphocytes B matures et BAFF jouent un rôle pathogénique dans l’athérome associé au lupus et 2- que BAFF peut être athéroprotecteur ou athéroaggravant en fonction de la nature des mécanismes impliqués. En l’absence de facteurs de risque cardiovasculaire classiques (dyslipidémie, surpoids), les lymphocytes B jouent un rôle important dans l’athérogenèse associée au lupus et les thérapies neutralisant BAFF, en inhibant l’interaction BAFF/BAFFR sur les lymphocytes B, induisent une déplétion B athéroprotectrice dans les organes lymphoïdes tertiaires. En présence de facteurs de risque cardiovasculaire classiques, les lymphocytes B ne jouent plus qu’un rôle marginal dans l’athérogenèse et les thérapies neutralisant BAFF, en inhibant l’interaction BAFF/TACI sur les macrophages, favorisent la transformation spumeuse athéroaggravante des macrophages<br>Accelerated atherosclerosis is now recognized as the main cause of death in SLE patients. Of note, the increased prevalence of premature atherosclerosis in SLE is not fully explained by traditional cardiovascular risk factors. Although we and others showed that lupus immunopathogenesis may promote accelerated atherosclerosis, the mechanisms by which SLE pathogenesis might contribute to accelerate atherosclerosis remains elusive.B cells, by their ability to produce pathogenic autoantibodies, play a causative role in SLE. Consistently, there are strong evidence to connect B-cell activating factor (BAFF), a cytokine required for maturation and survival of B2 B cells, to lupus. Belimumab (GSK), a monoclonal antibody specifically directed against BAFF, is the only approved biotherapy for SLE treatment. BAFF is involved in atherosclerosis and atherosclerosis-prone mice in which hematopoietic cells did not express the receptor for the pro-B2 BAFF cytokine displayed a significant reduction in atherosclerotic lesion development. My thesis project consists of studying the contribution of BAFF in accelerated atherosclerosis associated with SLE.We first showed that ApoE-/-D227K mice were an appropriate model for the study of lupus associated atherosclerosis, when compared to the ApoE-/- pristane treated mice.We then demonstrated that, in the ApoE-/-D227K model, the neutralization of BAFF by using an antibody specifically targeting this cytokine, efficiently treated lupus by inducing the depletion of mature B cells in the secondary lymphoid organs. On the other hand, the atheroprotective effect of the BAFF neutralization, despite the depletion of B cells in the aortic tertiary lymphoid organs, was apparent in mice with low cholesterol levels, only. For high cholesterol levels, the neutralization of BAFF tended to aggravate atherosclerotic lesions by promoting the foam cell transformation of macrophages that expressed TACI.We then asked whether the observations made in our mouse model were relevant to human atherosclerosis associated with SLE and observed a positive correlation between BAFF serum levels, peripheral expansion of B lymphocytes and progression of subclinical atherosclerosis in lupus patients at apparent low risk for cardiovascular events. The effect of Belimumab treatment on atherosclerosis was also analyzed ex vivo and in vitro in a small number of patients and we showed that BAFF neutralization in lupus could enhance or dampen the development of atherosclerosis according to the body mass index (BMI).In conclusion, our work shows 1- that B cells and BAFF play a pathogenic role in atherosclerosis associated with lupus and 2-that BAFF can be atheroprotective or atheroaggravative depending on the mechanisms involved. In absence of classical cardiovascular risk factors (such as dysplipidemia or overweight), BAFF neutralizing therapy, by disrupting the BAFF/BAFFR interaction on B cells, depletes mature B cells in tertiary lymphoid organs and is atheroprotective. In the presence of classical cardiovascular risk factors, BAFF neutralizing therapy, by disrupting the BAFF/TACI interaction on macrophages, promotes the foam cell transformation of macrophages and aggravates atherosclerosis
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Ménétrier-Caux, Christine. "Production d'anticorps monoclonaux dirigés contre les leucocytes de chien : étude du lupus érythémateux disséminé (LED) canin." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1T112.
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Jouffret-Faure, Isabelle. "Troubles neuro-psychiatriques dans le lupus érythémateux disséminé de la personne âgée : à propos d'un cas. Revue de la littérature." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON11120.
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Scherlinger, Marc. "Les sélectines inhibent la fonction des lymphocytes T régulateurs et contribuent à la pathogénie du lupus érythémateux systémique." Thesis, Bordeaux, 2020. http://www.theses.fr/2020BORD0100.
Full textAbstract:
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une perte de tolérance vis-à-vis des autoantigènes nucléaires, une production d’auto-anticorps, une signature interféron et une dysfonction du compartiment des lymphocytes T régulateur (Tregs). Dans ce travail, nous avons identifié que les plaquettes des patients LES actifs interagissaient de manière préférentielle avec les Tregs via l’axe P-sélectine/PSGL-1. L’interaction de la P-sélectine plaquettaire avec son ligand le PSGL-1 abolissait les fonction immunosuppressives des Tregs et des Tregs folliculaires par le biais d’une phosphorylation de Syk et d’un signal calcique intracellulaire. D’un point de vue mécanistique, l’interaction P-sélectine/PSGL-1 induisait une sous-expression de la voie TGF-béta, altérant le phénotype et les fonctions suppressives des Tregs. Chez les patients, nous avons montré une majoration significative des taux des P- et E-sélectine circulantes, sous forme soluble et microparticulaire, et ce de manière corrélé à l’activité du LES. Enfin, le blocage de la P-selectine dans un modèle murin de LES améliorait des symptômes cardinaux de la pathologies (atteinte rénale notamment). Au total, nos résultats identifient une nouvelle voie physiopathologique impliquant la P-sélectine dans le LES, et ouvre la voie pour des essais thérapeutique visant à bloquer la P-sélectine dans le LES<br>Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmune disease characterized by a loss of tolerance toward self-nucleic acids, autoantibody production, an interferon signature, and a defect in the T regulatory cells (Tregs) compartment. In this work, we identified that platelets from active SLE patients preferentially interacted with Tregs via the P-selectin/PSGL-1 axis. Selectin interaction with PSGL-1 blocked the regulatory/suppressive properties of Tregs and follicular Tregs by triggering Syk phosphorylation and an increase in intracytosolic calcium. Mechanistically, P-selectin engagement on Tregs induced a downregulation of the TGF-beta axis, altering Tregs phenotype and limiting their immunosuppressive response. In patients, we found a significant upregulation of P- and E-selectin levels both expressed by microparticles and in their soluble forms that correlated with SLE disease activity. Finally, blocking P-selectin in a mouse model of SLE improved cardinal features of the disease. Overall, our results identify a selectin-dependent pathway active in SLE patients and validate it as a potential therapeutic avenue
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Guillet, Stéphanie. "Monogenic predisposition to systemic lupus erythematosus and efferocytosis Impaired efferocytosis and Systemic Lupus Erythematosus in patients with autosomal recessive ACK1 and BRK Kinases deficiencies." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2019. http://www.theses.fr/2019USPCB003.
Full textAbstract:
Le Lupus Erythemateux disséminé (LED) est un ensemble de maladies auto-immunes caractérisées par la présence d'anticorps anti-nucléaires. La pathogenèse du lupus est inconnue à ce jour et les mécanismes de la maladie pourraient être multiples. Dans ce travail nous reportons l'identification de variants autosomaux récessifs, pertes de function, dans le domaine kinase de ACK1 et BRK respectivement, chez des patients atteints de LED de 2 familles non apparentées. Utilisant des macrophages dérivés d'iPSCs similaires aux macrophages résidents exprimant TIM4, nous montrons que la forme sauvage de ACK1 et BRK n'est pas requise pour la phagocytose de bactéries et de champignons, mais est nécessaire pour une efferocytose efficace, incluant la phagocytose mediée par l'actin de cellules apoptotiques par des macrophages humains et l'expression précoce de gène anti-inflammatoire induit par STAT3 et AKT et déclenché par l'exposition à des cellules apoptotiques. Ces résultats indiquent que l'activité kinase de ACK1 et BRK sont nécessaires pour la clearance immunologiquement silencieuse des cellules apoptotiques par les macrophages. Enfin ces données définissent un sous-groupe de patients atteints de LED avec un déficit génétique d'efferocytose qui pourrait bénéficier de thérapie ciblée dans le future<br>Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a collection of autoimmune diseases characterized by auto-antibodies against nuclear antigens. Pathogenesis of SLE remains unclear and disease mechanisms may be multiple. Here we report the identification of autosomal recessive loss-of-function variants in the kinase domain of ACK1 and BRK, in patients from two families with SLE. Using patients and controls iPSC-derived Tim4+ resident-like macrophages we find that wild-type ACK1 and BRK are dispensable for phagocytosis of bacteria and fungi, but are both required for efficient efferocytosis, including actin-mediated engulfment of apoptotic cells by human macrophages, and an early cell-autonomous anti-inflammatory gene expression program driven by AKT and STAT3 and triggered by apoptotic cells. These results indicate that ACK1 and BRK kinases activity are required for the immunologically silent clearance of apoptotic cells by macrophages and define genetic efferocytosis deficiency in a subset of SLE patients who may benefit from personalized therapy in the future
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Chabanne, Luc. "Les antigènes de différenciation leucocytaires canins définis à l'aide d'anticorps monoclonaux : applications à l'exploration du système immunitaire du chien lors d'affections spontanées." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T185.
Full text
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Zahr, Noël. "Intérêt du suivi thérapeutique pharmacologique dans la prédiction de la réponse au mycophénolate mofétil dans le lupus érythémateux systématique." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066140.
Full textAbstract:
Le but de ce travail était d’étudier la pharmacocinétique (PK) de l’acide mycophénolique (AMP, métabolite actif du Mycophénolate Mofétil, Cellcept®) chez des patients atteints d’une maladie lupique afin de développer des outils d’ajustement individuel de la posologie du mycophénolate mofétil. L’analyse non-compartimentale a mis en évidence une grande diversité des profils de concentration individuels. L’utilisation d’une triple distributions Gamma pour décrire la phase d’absorption du médicament a permis la modélisation efficace de ces profils complexes d’AMP, présentant fréquemment un troisième pic de concentration d’intensité très variable. Sur la base du modèle PK développé, nous avons mis au point et validé un Estimateur Bayesien permettant de prédire les paramètres PK individuels au moyen de trois prélèvements sanguins. Une étude prospective des relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques a également été réalisée, elle a permis de montrer pour la première fois d’une part, une corrélation entre l’ASC0-12h de l’AMP et l’activité de la maladie lupique, et d’autre part, définir une cible thérapeutique chez les patients lupiques traités par le MMF. De plus ce travail a permis d’identifier certains covariables pouvant expliquer une partie de la forte variabilité individuelle de l’acide mycophénolique dans le lupus érythémateux systémique. Ces travaux ont fourni des outils nécessaires au Suivi Thérapeutique Pharmacologique du MMF basé sur l’ASC0-12h de l’AMP, avec une cible de l’ASC de l’AMP > 35µg. H/ml. Outils à prendre en compte dans les futurs essais thérapeutiques chez les patients atteints du lupus érythémateux systémique et traités par le MMF
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Lacotte, Stéphanie. "Comprendre, cibler et éliminer les lymphocytes B autoréactifs au cours du lupus : vers une application thérapeutique des nanotubes de carbone comme vecteurs de peptides bioactifs." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6019.
Full textAbstract:
Le lupus érythémateux disséminé est connu comme un syndrome impliquant les lymphocytes B. Nous avons donc imaginé une stratégie thérapeutique délétant spécifiquement les cellules B autoréactifs et basée sur l'utilisation des nanotubes de carbone servant à covectoriser deux types de molécules: l'une dérivée d'un autoantigène majeur de la réponse lupique permet le ciblage des cellules à éliminer via leur récepteur antigénique de surface, l'autre possédant une activité apoptogène induit la mort des cellules. J'ai validé l'utilisation de nanotubes de carbone fonctionnalisés comme vecteurs, car sans impact sur le système immunitaire in vitro. La région Nterminale de l'histone H2B est reconnue par les autoanticorps des souris lupiques et est impliquée dans la pathologie. Elle sera donc la molécule cible. Des plasmocytes exprimant le récepteur CXCR3 et produisant des IgG pathogènes ont été caractérisé et sont capables de migrer dans les reins pour contribuer à la destruction de l'organe<br>Systemic lupus erythematosus is considered as a B cells disease. Therefore, we decided to design an therapeutic strategy aiming at specifically suppressing pathogenic autoreactive B lymphocytes. This strategy is based on the use of carbon nanotubes in order to deliver two types of molecules: one is a peptide derived from a major lupus autoantigen and will allow us to target B cells to be eliminated via their antigen surface receptor; the other one will harbor a proapoptotic activity, leading to cell death. The use of functionalized carbon nanotube as carrier has been validated because of their absence of effect on immune cells in vitro. The Nterminal region of histone H2B represents a preferential target for autoantibodies in lupus mice and is implicated in the development of lupus pathology. It will be the target molecule. I could highlight CXCR3expressing, pathogen IgGproducing plasma cell population that can migrate in the inflamed kidneys where they can contribute to lesions
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Bourges, Monique. "Endocardites de Libman-Sacks : à propos d'un cas - revue de la littérature." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M114.
Full text
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Yougbare, Issaka. "Rôle de la phosphodiestérase spécifique de l'AMPc (PDE4) dans deux modèles d'inflammation chronique : le lupus érythémateux disséminé et l'asthme." Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/YOUGBARE_Issaka_2010.pdf.
Full textAbstract:
L’inflammation chronique est un processus délétère qui survient dans de nombreuses pathologies comme les maladies auto-immunes et les affections pulmonaires récurrentes. Elle cause à long terme des dommages tissulaires et la dysfonction des organes concernés. Les phosphodiestérases qui hydrolysent spécifiquement l’AMPc, comme les isoformes de PDE4, sont impliquées dans le contrôle de la réponse inflammatoire. En effet, l’inflammation est fortement corrélée à un bas taux d’AMPc intracellulaire qui résulte d’une augmentation des activités hydrolytiques des PDE Nous avons émis l’hypothèse que certaines maladies inflammatoires chroniques comme le lupus et l’asthme seraient associées à des altérations de voies de signalisations impliquant les phosphodiestérases de type 4 (PDE4). Le but de ce travail est d’étudier le rôle des PDE4 et les conséquences de leur inhibition dans l’inflammation chronique. Pour cela, les activités enzymatiques, les propriétés pharmacomécaniques et biochimiques susceptibles d’être modulées par une élévation de l’AMPc intracellulaire suite à l’inhibition des PDE4 ont été analysées. Dans le modèle lupique murin, nous avons montré que la progression de la maladie est corrélée à une augmentation de l’activité des PDE4. Ce changement d’activité hydrolytique des PDE4s dans le rein chez la souris lupique est associé à des altérations d’expression de certains isoformes de PDE4 (4A, 4B, 4C et 4D). Parmi les 3 inhibiteurs de PDE4 administrés aux souris lupiques MRL/lpr (pentoxifylline, Denbufylline et NSC613), seul le NCS 613 augmente significativement la survie des animaux traités tout en retardant l’apparition des auto-anticorps, la protéinurie et la sécrétion de TNFα. Nous avons également montré que le traitement chronique par le NCS 613 augmente le taux d’AMPc dans le rein des animaux traités, ce qui est fortement corrélé à la baisse d’inflammation dans ce tissu. De plus, ce traitement reverse les altérations d’expressions des PDE4 observées au cours du lupus. Au niveau pulmonaire, nous avons caractérisé une forte activité PDE4 dans le parenchyme humain ainsi que la compartimentation des 4 isoformes de PDE4 dans les fractions cytosoliques, microsomales et nucléaires. Nous avons aussi démontré par des études fonctionnelles que le NCS 613 prévient l’hyperréactivité bronchique résultant de l’inflammation induite in vitro. En outre le NCS 613 diminue les tensions mécaniques induites par les agonistes (méthacholine, histamine et U-46619) dans les bronches humaines traitées au TNFα. Au niveau tissulaire, le NCS 613 diminue l’inflammation en augmentant le taux d’AMPc dans le rein des souris lupiques et en protégeant la dégradation d’IКBα dans les tissus pulmonaires mis en culture. Du point de vue cellulaire et moléculaire, le NCS 613 exerce son effet anti-inflammatoire en inhibant la voie de signalisation de la phospho-p38 MAPK et de NFКB dans les cellules mononuclées du sang périphérique de patient lupique et les cellules de lignée A549. Les résultats de ces travaux confirment que les PDE4 sont impliquées dans l’inflammation chronique (du lupus et de l’asthme) et que leur inhibition pourrait constituer une stratégie thérapeutique alternative au corticostéroides. Le NCS 613 est un nouvel inhibiteur de PDE4 qui exerce son effet anti-inflammatoire au niveau systémique, tissulaire et subcellulaire. Son utilisation serait potentiellement bénéfique pour le traitement du lupus et de l’asthme dû au fait que contrairement à d’autres inhibiteurs de PDE4 le NCS 613 a peu d’effet émétique<br>Chronic inflammation is a deleterious process which occurs in several pathologies such as the autoimmune diseases and the recurrent pulmonary diseases. It causes in the long term tissue damage and the concerned organ dysfunction. The phosphodiesterases which specifically hydrolyze cAMP, like PDE4 isozymes, are believed to be involved in the control of the inflammatory response. Indeed, the inflammation is strongly correlated to low intracellular cAMP level which results from an increase in PDE hydrolytic activities. We hypothesize that chronic inflammatory diseases (such as lupus and asthma) would be associated toPDE4 signaling alterations. The goal of this work is to investigate the role of PDE4 and the consequences of their inhibition in the chronic inflammation. Thus for the enzymatic activities, the pharmaco-mechanical and biochemical properties which are likely modulated by a rise in intracellular cAMP following the inhibition of PDE4 were analyzed. In the murine lupic model, we showed that the disease progression is correlated with an increase in PDE4 activity. This change of PDE4 hydrolytic activity in the MRL/lpr lupus- prone mouse kidney is associated with alterations in PDE4 expression (4A, 4B, 4C and 4D). Among the three PDE4 inhibitors (pentoxifylline, Denbufylline and NSC613) administrated to lupus-prone mice, only the NCS 613 significantly increases the survival of the treated animals while delaying the production of the auto-antibodies, the proteinuria and the secretion of TNFα. We also showed that the chronic treatment with NCS 613 increases the cAMP level in the kidney, which is strongly correlated to a lower inflammation status in this tissue. Moreover, this treatment reversed changes in PDE4 expression level observed during the lupus disease progression. In human lung parenchyma, we have characterized a high PDE4 activity as well as the expression of the four PDE4 isoenzymes in the cytosolic, microsomal and nuclear fractions. Functional studies demonstrated that NCS 613 prevented huaman bronchial hyperresponsiveness resulting from the inflammation induced in vitro. Moreover, the NCS 613 decreases mechanical tensions induced by three independent agonists (methacholine, histamine and U-46619) in TNFα-treated bronchi. NCS 613 also decreases inflammation markers by increasing kidney cAMP level of the lupic mice and by protecting IBα degradation in cultured pulmonary parenchyma. NCS 613 exerts its anti-inflammatory effect by inhibiting phospho-p38 MAPK and NFB pathways in PBMC from lupic patient and A549 cell line. The results of this work confirm that PDE4 are directly involved in chronic inflammations (lupus and asthma) and that their inhibition could constitute an alternative therapeutic strategy to corticosteroids. NCS 613 is a novel PDE4 inhibitor which exerts its anti-inflammatory effect at the systemic, tissue and subcellular levels. Its use would be potentially beneficial for the treatment of the lupus and asthma due to the fact that contrary to other PDE4 inhibitors NCS 613 has basically no emetic effect
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Biron-Andréani, Christine. "Etude de la spécificité des auto-anticorps antiphospholipides dans le lupus erythemateux disséminé." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR23080.
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Blanco, Patrick. "Rôle des cellules dendritiques et des lymphocytes T CD8+ dans la physiopathologie du lupus érythémateux systémique." Bordeaux 2, 2004. http://www.theses.fr/2004BOR21183.
Full textAbstract:
Le lupus erythémateux systémique (LES) représente l'archétype des maladies auto-immunes non spécifique d'organe. Sa physiopathologie reste inconnue faisant intervenir des facteurs environnementaux, génétiques et immunologiques. Le but de ce travail a été d'étudier l'implication des cellules dendritiques (CD) et des lymphocytes T CD8+ dans la pathogénie du LES. Nous montrons que le LES humain se caractérise par une activation des cellules dendritiques médiée par l'interféron alpha lui même sécrété par la CD de type plasmacytoide. En outre ces CD activées sont responsables d'une activation du compartiment T CD8+, cette dernière étant corrélée à l'activité de la maladie. Ils sont fonctionnels, capables de générer de grandes quantités de nucléosomes et des fragments uniques d'auto-antigène immunogènes. En outre ces lymphocytes T CD8+ ont une spécificité dirigée contre la myéline chez les patients atteints de formes neuropsychiatriques de lupus avec lésions de la substance blanche. Ces données apportent de nouveaux éléments importants dans la compréhension de la maladie et de nouvelles cibles immunothérapeutiques<br>Systemic lupus erythematosus (SLE) represents a model for systemic autoimmune diseases. SLE pathogenesis remains unknown but involves environmental, genetic and immunological factors. The aim of the present study was to investigate the role of dendritic cells (DC) and CD8+ T-lymphocytes in the pathogenesis of the disease. We show that human SLE patients are characterized by an activation of the DCs system mediated by an unabated secretion of alpha-interferon by plasmacytoid DCs. In addition the activation of the DC system accounts for an activation of the CD8+ T-cell compartment. Those CD8+ T-lymphocytes are able to generate in vitro high amount of soluble nucleosome and unique fragment of autoantigen. Moreover myelin autoreactive CD8+ T-lymphocytes are present in neuropsychiatric SLE patients with white matter lesions. Taken together those results bring new elements in the comprehension of SLE pathogenesis as well as new immunotherapeutic targets
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Dupuy, Rémy. "Anticorps anti-cellules endothéliales et marqueurs solubles de dysfonction endothéliale au cours du lupus érythémateux disséminé." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR23037.
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Riemens, Dominique Annie. "Manifestations neuropsychiatriques du lupus érythémateux disséminé : à propos de 27 observations à l'île de la Réunion." Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25035.
Full text
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Richez, Christophe. "Sécrétion inappropriée d'interferon-alpha par les cellules dendritiques au cours du Lupus erythemateux systémique." Bordeaux 2, 2009. http://www.theses.fr/2009BOR21624.
Full text
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Marck, Yves. "Le syndrome des anticorps antiphospholipides : revue de la littérature à propos d'un cas." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11060.
Full text
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Distinguin, Sophie. "Lupus induit au Rimifon : à propos d'un cas, revue de la littérature." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M039.
Full text
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Martin, Thierry. "Hypertension artérielle pulmonaire d'origine vasculaire au cours du lupus érythémateux disséminé : à propos de deux cas, revue de la littérature." Strasbourg 1, 1988. http://www.theses.fr/1988STR1M016.
Full text
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Page, Nicolas. "Etude du mécanisme d'action du phosphopeptide P140 : un modulateur de la réponse autoimmune dans le lupus." Strasbourg, 2010. http://www.theses.fr/2010STRA6235.
Full textAbstract:
Le lupus érythémateux disséminé est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par une perte de la tolérance au soi et une hyperprolifération des lymphocytes B autoréactifs impliqués dans la production d’autoanticorps. Des complexes immuns contenant ces anticorps et des éléments du soi sont notamment responsables du dysfonctionnement de différents organes dont les plus fréquemment touchés sont les reins. Aujourd'hui, les différentes approches utilisées dans le traitement du lupus sont basées sur une immunosuppression globale souvent accompagnée d'effets secondaires non désirables. Pour contourner ce problème, le laboratoire a développé un peptide tolérogène nommé P140, capable d'immunomoduler la réponse autoimmune et retarder le développement des symptômes dans les souris lupiques MRL/lpr, sans toutefois affaiblir la réponse immune dans sa globalité. Ce peptide, correspondant à la séquence 131-151 de la protéine du splicéosome U1-70K, est phosphorylé sur le résidu Ser140. Les résultats des essais cliniques de phases IIa et IIb chez des patients atteints de lupus sont encourageants et un essai clinique de phase III débutera prochainement. Afin de comprendre les processus sous-jacents de déviation de la réponse autoimmune observée avec le peptide P140, nous avons entrepris au cours de ce travail une analyse des mécanismes cellulaires et moléculaires affectés par ce peptide. Par une analyse protéomique, nous avons identifié un récepteur unique et inattendu du peptide P140, la protéine de choc thermique HSC70. L'effet bénéfique du peptide a alors été disséqué à deux niveaux. Tout d'abord, des études structure-fonction de séries d’analogues du peptide P140 vis-à-vis d’HSC70 ont été entreprises et l'impact fonctionnel du peptide sur les complexes protéique renfermant HSC70 a été appréhendé notamment par une étude de stabilité/expression des molécules du CMH II et de certaines co-chaperones. Ensuite, nous avons démontré qu'après sa liaison à la protéine HSC70, le peptide P140 corrige l’hypercellularité périphérique des souris MRL/lpr, conséquence de l'inactivation de la voie apoptotique Fas dans ces souris. Pour expliquer cette régulation de l'homéostase cellulaire par le peptide P140, deux mécanismes indépendants ont été envisagés. Le premier fait intervenir les lymphocytes T γδ cytotoxiques, une sous-population particulière de lymphocytes T connue pour sa réactivité vis-à-vis de ligands phosphorylés, et le second met en avant un rôle inhibiteur du peptide P140 sur la présentation de peptides par les molécules du CMH de classe II<br>Systemic lupus erythematosous is an inflammatory chronic disease characterized by the loss of self tolerance and autoreactive B lymphocytes hyperprolifération, which lead to autoantibodies production. These autoantibodies participate to the formation of immune complexes, which are responsible for the dysfunction of different organs, whose kidneys are the most frequently affected. Nowadays, most strategies used in lupus treatment consist in an overall immunosuppression, which is often associated with undesirable side effects. To work out this problem, our laboratory developed a tolerogenic peptide, called P140, immunomodulating the autoimmune response and delaying the appearance of symptoms in lupus-prone MRL/lpr mice, without weakening the overall immune response. This peptide, corresponding to the 131-151 sequence of the U1-70K spliceosomal protein, is phosphorylated on Ser140 residue. Phase IIa and IIb clinical trials have given promising results and a phase III is planned. In order to determine the process underlying the impairment of the autoimmune response in the presence of P140 peptide, we analyzed along this work the cellular and molecular mechanisms affected by this peptide. Thanks to a proteomic analysis, we identified the heat shock protein HSC70 as a single and unexpected receptor for P140 peptide. Then, the beneficial effect of the peptide was examined at two different levels. First, we carried out a structure-function study with different P140 peptide analogues toward HSC70, and we analyzed the functional impact of the peptide on HSC70-containing protein complexes, especially by studying the expression/stability of MHC II molecules and some co-chaperones. Then, we found that, following binding to HSC70, P140 peptide induces a decrease of peripheral hypercellularity in MRL/lpr mice, consequent to the inactivation of the Fas apoptotic pathway in these mice. To explain this regulation of cellular homeostasis mediated by P140 peptide, we proposed two different mechanisms. The first one involves cytotoxic γδ T cells, a particular T cell subpopulation known for its reactivity toward phosphorylated ligands, and the second one supporting an inhibitory role for P140 peptide on peptide presentation via MHC II molecules
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Laventie, Julie. "Etude par génomique fonctionnelle de trois gènes surexprimés dans les lymphocytes B au cours du lupus érythémateux systémique." Thesis, Strasbourg, 2012. http://www.theses.fr/2012STRAJ109.
Full textAbstract:
Le Lupus Erythémateux Systémique (LES) est une maladie autoimmune sévère dont laquelle les lymphocytes B (LB) jouent un rôle central. Afin de rechercher des anomalies génétiques propre à ces cellules, notre laboratoire a étudié l’expression des gènes dans les LB de patients atteints d’un LES, par rapport à des sujets témoins. Ce projet a pour but d’étudier un de ces gènes (FKBP11), surexprimé dans les LB au cours du LES. Pour cela nous avons créé, à l’aide de lentivirus, des souris transgéniques reproduisant de manière ubiquitaire la surexpression de ce gène. Ces souris développent une hyperplasie des organes lymphoïdes, une hyper gamma globulinémie de type IgG3, et présentent une réponse humorale augmentée après immunisation avec un antigène T-indépendant. Notre étude met en évidence que la surexpression de FKBP11 favorise le développement des plasmocytes dans leur phase initiale dépendante de l’expression de Pax5, après induction de la différenciation plasmocytaire in vitro. Enfin, les souris développent des autoanticorps variés. De plus, le rôle d’une surexpression de FKBP11 dans la rupture de tolérance B a été montré chez des souris transgéniques anti-ADN 56R, croisées avec notre modèle lentigénique, qui voient leur production d’autoanticorps augmentée. La surexpression de FKBP11 dans le modèle C57BL/6lpr/lpr accentue le caractère lymphoprolifératif et l’hyper gamma globulinémie présents dans ces souris. Au cours de ce projet de thèse, j’ai également initié l’étude de deux autres gènes surexprimés dans les LB de patients lupiques (PRDX4, TRIB1), par le développement de modèles transgéniques murins<br>Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a severe autoimmune disease where B cells play a central role and carry intrinsic genetic abnormalities.Today, only a few SLE genes have been validated in humans. Looking for these intrinsic B cell abnormalities in SLE, we have performed a microarray analysis of the human transcriptoma in B cells from quiescent SLE patients, in comparison to normal subjects. The project proposes to explore the consequences of overexpression of one of these genes: FKBP11. For this purpose, a lentiviral construct allowing the ubiquitous overexpression of FKBP11 was produced, and has been used to generate lentigenic mice. These mice develop a hyperplasia of lymphoid organs, an IgG3 hypergammaglobulinemia and an increase of humoral immune response after immunisation with a T-independent antigen. Our study points out that the overexpression of FKBP11 promotes the plasmocyte development, at the initial stage which is dependent on Pax5 expression, after in vitro induction of the plasmacytic differentiation. Finally, these mice produce various autoantibodies. The role of FKBP11 overexpression in B cell central tolerance breakdown has been demonstrated in anti-DNA 56R transgenic mice crossed with our lentigenic model. These mice have an increase of autoantibody production. The FKBP11 overexpression in C57BL/6lpr/lpr model increases the lymphoproliferative syndrome and the hypergammaglobulinemia in this model. During this thesis, I have also initiated the study of two others genes which were found overexpressed in B cells of lupus patients (PRDX4, TRIB1), by the development of transgenic murine models
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Sawaf, Matthieu. "Le récepteur co-inhibiteur BTLA au cours du lupus érythémateux disséminé (LED) : aspects fondamentaux et implications thérapeutiques." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ016.
Full textAbstract:
Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une inflammation provoquant des lésions dans de nombreux organes tels que les reins, les poumons ou la peau. Dans cette pathologie, une activation excessive du système immunitaire conduit à la production d’auto-anticorps dirigés, le plus souvent, contre du matériel nucléaire. La différenciation des lymphocytes B (LB) en cellules productrices d’anticorps requiert une communication entre les LT et les LB. Ce dialogue est régulé par de nombreux acteurs cellulaires et moléculaires afin de permettre la mise en place d’une réponse humorale efficace en cas d’infections, mais aussi de prévenir le développement de maladies auto-immunes. Mon projet de thèse a consisté à étudier l’implication de deux de ces acteurs, l’un favorisant la différenciation des LB en plasmocytes, à savoir, les cellules T folliculaires auxiliaires (TFH) et le second régulant négativement l’activation lymphocytaire, le récepteur co-inhibiteur BTLA (pour B and T Lymphocyte Attenuator) dans le LED chez l’Homme. Au cours de cette étude, nous avons d’une part amélioré les connaissances concernant les sous-populations de TFH circulantes humaines, en décrivant que parmi les cellules TFH CXCR3-CCR6- sont retrouvées des cellules aux propriétés suppressives. De plus, nous avons suggéré que la contraction des TFH1 (CXCR3+CCR6-) au profit des TFH2 (CXCR3-CCR6-), observées chez les patients lupiques, pourrait être le reflet d’une migration des TFH1 vers les organes inflammés. D’autre part, nous avons mis en évidence un défaut fonctionnel de BTLA dans les LT CD4+ de patients lupiques. Ce défaut, restauré en normalisant le métabolisme lipidique des LT CD4+, semble associé à la sévérité de la pathologie. En parallèle de ces observations, nous avons démontré un défaut d’expression de BTLA sur les LB et les LT CD4+ régulateurs de patients lupiques. L’ensemble de nos données sont prometteuses et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement du LED<br>Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is an autoimmune disease characterized by lesions in several organs such as kidneys, lungs and skin for instance. In this pathology, an excessive activation of the immune system leads to the production of autoantibodies targeting mainly nuclear antigens. B cell differentiation into antibody-secreting cells requires a close collaboration between T and B cells. This cross-talk is regulated by various cellular and molecular factors in order to mount an efficient humoral response in case of infection, but also to prevent autoimmune disease development. The aim of my thesis was to study two regulating factors of the B cell response, one promoting the B cell differentiation into plasma cells, i.e the follicular helper T cells (TFH) and the other one inhibiting lymphocyte activation, i.e a co-inhibitory receptor called BTLA (« B and T Lymphocyte Attenuator ») in human SLE. In this study, we first improved our knowledge concerning human circulating TFH cells, by describing among the CXCR3-CCR6- TFH cell subset, a population with suppressive capacities. Moreover, we suggested that the decreased frequency of TFH1 in lupus patients’ blood could be explained by the migration of these cells into inflamed tissues. We also highlighted a BTLA functional deficiency in lupus CD4+ T cells. This deficiency, which can be restored by normalizing the lipid metabolism, seems to be associated to disease severity. Furthermore, we described an altered expression of BTLA in lupus B cells and regulatory T cells. Altogether, our data show promising results and suggest new potential therapeutic strategies for lupus treatment
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Broustet, Henri. "Les manifestations neuropsychiatriques au cours du lupus erythémateux disséminé : à propos de 19 cas." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M166.
Full text
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Launay, David. "Identification et caractérisation moléculaire des cibles antigéniques dans les manifestations neurologiques centrales du lupus systémique." Lille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL2S012.
Full textAbstract:
Le lupus est une maladie autoimmune systémique, non spécifique d'organe se manifestant essentiellement par une atteinte cutanéo-articulaire et parfois une atteinte viscérale. Parmi celle-ci, l'atteinte du système nerveux central et l'atteinte rénale constituent à la fois les plus fréquentes et les plus graves des complications du lupus. Le « neurolupus » est le terme consacré pour décrire l'atteinte neurologique centrale et à un moindre degré périphérique observée au cours du lupus. L'atteinte neurologique centrale du lupus est de diagnostic difficile du fait de la grande variété de manifestations possibles allant des céphalées au troubles cognitifs, de la psychose à la myélite, du nombre important de diagnostic différentiel (infections, iatrogénicité des traitements employés pour le lupus, pathologie intercurrente) et surtout de l'absence d'outil diagnostic « gold-standard ». Comme le traitement et le pronostic sont étroitement liés à la cause, il y a un besoin important de nouveaux marqueurs diagnostiques. Le système immunitaire joue probablement un rôle central dans la physiopathologie du neurolupus comme le démontre la survenue des signes neuropsychiatriques principalement chez les patients actifs sur le plan immunologique et la présence d'anticorps à la fois spécifiques d'organes (tel les anticorps antineuronaux) ou non (tel les anticorps antiribosome) associés préférentiellement avec le neurolupus. Cependant, à l'heure actuelle, on ne connaît pas complètement les cibles antigéniques cérébrales reconnues par le sérum des patients atteints de neurolupus. De plus, la plupart des autres études ont utilisées des antigènes ou des peptides pré-selectionnés. Afin d'éviter cette approche restrictive, nous avons choisi d'évaluer le répertoire sérique autoréactif d'isotype IgG de patients atteints de neurolupus vis-à-vis d'antigènes non sélectionnés de cerveau humain normal et pathologique. Nous avons privilégié une approche immuno-protéomique pour identifier et caractériser les antigènes cibles cérébraux les plus spécifiques du neurolupus. Par cette approche sans a priori, et en utilisant des groupes contrôles comprenant des sujets sains, des patients atteints de lupus épargnant le système nerveux central, de sclérose en plaque et de syndrome de Sjögren avec et sans atteinte neurologique centrale, nous avons montré que le sérum des patients atteints de neurolupus reconnaissait certains antigènes cérébraux de manière discriminante. Les plus intéressants ont été caractérisés : microtubule-associated protein 2, triosephosphate isomerase, HSP 70-71. La nature de ces antigènes est très intéressante car elle comprend à la fois des antigènes très spécifiques du système nerveux central, et plutôt impliqué dans la stabilité des microtubules neuronaux, mais également des antigènes ubiquitaires. Ce premier travail a été complété en utilisant comme source antigénique une lignée cellulaire humaine neuronale SKNSH. L'idée était d'obtenir des cibles antigéniques spécifiquement neuronales sur un substrat reproductible. La triosephosphate isomérase a été identifié et caractérisée par l'approche immuno-protéomique comme l'antigène neuronal le plus discriminant du neurolupus. D'autres antigènes ont également été identifiés et seront discutés. L'identification et la caractérisation des cibles antigéniques discriminantes au cours du neurolupus est donc possible par une approche immunoprotéomique. Cela apporte des pistes majeures pour développer des outils diagnostiques et pronostiques au cours du neurolupus. De plus, la meilleure compréhension de la signification des repertoires sériques autoréactifs et des cibles antigéniques discriminantes peuvent ouvrir des pistes nouvelles pour mieux appréhender la physiopathologie du neurolupus
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Resplandy, François. "Etude des auto-anticorps anti-cellule endothéliale et exploration biologique de l'endothelium dans le lupus érythémateux disséminé." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P022.
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