Dissertations / Theses on the topic 'Lutte contre le paludisme'

Le paludisme est l’une des maladies infectieuses la plus fréquente au monde avec 40% de la population mondiale exposée. En dépit des stratégies actuelles de lutte notamment la prise en charge rapide des cas, l’utilisation de matériaux imprégnés et la pulvérisation intra domiciliaire d’insecticide, le paludisme reste une des premières causes de morbidité et de mortalité notamment en Afrique subsaharienne. Cette partie du monde totalise à elle seule plus de 90% des cas de décès par paludisme dont 88% chez les enfants de moins de moins de 5 ans. En absence de vaccin utilisable en santé publique, il y a donc un besoin urgent de trouver une stratégie efficiente et simple de contrôle du paludisme. Le traitement préventif intermittent (TPI) définie comme l’administration d’un antipaludique à dose curative à des intervalles de temps prédéfinis réduit l’incidence du paludisme et apparaît aujourd’hui comme une des stratégies les plus prometteuses. Cette stratégie couplée au Programme Elargi de Vaccination (PEV) chez les enfants de moins de 1 an réduit l’incidence du paludisme de 30%. Des résultats plus importants sont obtenus chez les enfants de 0 à 5 ans voire de 0 à 10 ans lorsque la stratégie est appliquée en ciblant la saison de transmission. Nos travaux de recherche au Mali ont porté sur :- l’impact de la mise en œuvre du TPI couplé à la vaccination du PEV (TPin) sur i) la résistance P. falciparum à la Sulfadoxine pyrimethamine (SP), ii) la couverture des vaccins du PEV, iii) le taux de mortalité des enfants âgés de 4 à 18 mois.- l’efficacité du TPI chez les enfants ciblant la saison de transmission (TPIe) dans un contexte de faible et de forte couverture en des Moustiquaires Imprégnés d’Insecticides (MII). Nos résultats ont montré qu’après une année de mise en œuvre à l’échelle du district sanitaire, le TPIn a entrainé une augmentation de la couverture des vaccins du PEV. Cette couverture était de 53% en zone de non-intervention contre 69.5% en zone d’intervention (p<0.01). Il y a eu une réduction de la mortalité globale de 27% (RR= 0,73, IC95% : 0,55-0,97, p=0,029) chez les enfants âgés de 4 à 18 mois. Les fréquences des marqueurs moléculaires de la résistance de P. falciparum à SP en début et en fin la mise en œuvre et entre la zone d’intervention et la zone de non –intervention après une année de mise en œuvre étaient similaires. Deux doses de SP données en TPI à 8 semaines d’ intervalle durant la saison de transmission réduit le taux d’incidence du paludisme pendant la saison de transmission de 69,4% chez les enfants de moins de 5 ans et de 63,4% chez les enfants de 5-10 ans dans un contexte de très faible utilisation de MII (<5%). Dans une autre étude que nous avons menée, le TPI avec SP + Amodiaquine (AQ) donné en 3 occasions à un mois d’ intervalle pendant la saison de transmission a réduit le taux d’ incidence du paludisme clinique non compliqué de 82% (IC à 95%: 78%– 85%; P<0.001) et les formes graves de paludisme de 87% (IC à 95% 42% – 99%, P=0.001) chez les enfants âgés de 3 à 59 mois en dépit un taux d’utilisation des MII de plus de 99%. Nous n’avons pas documenté d’événement indésirable grave lié à l’utilisation de la SP ou de la SP + AQ en TPI durant ces deux études. Nos résultats étayent la recommandation du TPI, ciblant la saison de transmission ou couplée au PEV, pour la lutte antipaludique chez les enfants
Malaria is one of the most common infectious diseases in the world and 40% of the world population is exposed to malaria. Despite the current control strategies such as rapid diagnosis and treatment of disease cases, use of insecticide impregnated materials and indoor residuals spraying with insecticides, malaria remained a main cause of morbidity and mortality particularly in sub Saharan Africa. More than 90% of the deaths due to malaria occurred in this region and 88% of these deaths occurred in children aged less than 5 years of age. In absence of vaccine that can be used in public health, there is an urgent need for a simple and efficient control strategy. Malaria intermittent preventive treatment (IPT) defined as the administration of curative dose of anti-malarial drug at predefined time intervals, appears as one of the most promising strategies. Given through the Expanded Program of Immunization (EPI), the strategy reduced the incidence of malaria by 30%. More drastic reductions were obtained in children aged 0-5 years and even 0-10 years when the malaria transmission season was targeted for the administration of the strategy. Our research work in Mali has assessed the following:- The impact of implementation of IPT administrated through EPI (IPTi) on: i) the resistance of P. falciparum to Sulfadoxine pyrimethamine (SP); ii) EPI vaccine coverage, and iii) mortality of children of 4-18 months of age. - The efficacy of IPT in children targeting the malaria transmission season (IPTe) in a context of low and high coverage of insecticide impregnated nets (ITN).We have found that the implementation of IPTi at the district level has resulted in an augmentation of the EPI vaccine coverage. The EPI vaccine coverage was 53% in the non-intervention zone compared to 69.5% in the intervention zone (p<0,01). There was a reduction in all cause mortality of 27% (RR= 0.73, 95% CI : 0.55-0.97, p=0.029) in children aged 4-18 months. The frequencies of molecular markers of the resistance of P. falciparum to SP were similar at the beginning and the end of the one year implementation period and between the intervention and non-intervention zones.Two doses of SP given at 8 weeks interval during the transmission season, reduced the incidence of malaria episodes during the transmission season by 69.4% in children aged less than 5 years and by 63.4% in children aged 5-10 years in a context of very low ITN use (<5%). In another study that we have conducted, IPT with SP + Amodiaquine (AQ) given at three occasions at one month interval during the transmission season reduced the incidence rate of clinical malaria by 82% (95% CI: 78%– 85%; P<0.001), and the incidence of severe and complicated malaria by 87% (95% IC 42% – 99%, P=0.001) in children aged 3 to 59 months of age despite an ITN use of greater than 99%.There was no serious adverse event related to the use of SP or SP+AQ in IPT during the two studies. Our results support the recommendation of IPT targeting the transmission season and IPT given through the EPI for malaria control in children

Cette thèse consiste en une analyse de l’État sénégalais en actes et de ses processus de gouvernementalité tels que ceux-ci sont déployés en Casamance. Au travers de la lutte contre le paludisme, comme objet ethnographique, ce travail mène une analyse de la fabrique de la légitimité étatique dans une région où celle-ci est remise en question. Il s'agit, au travers des actes d’État, d'interroger les relations entre les appareils d’État (idéologiques et coercitifs), les partenaires de l’État et les communautés. Les ajustements structuraux des années 1980, la décentralisation qui en découle et la mise en place des appareils communautaires ont participé, auprès de la population, de la dégradation de l'image d'un État fort. Cette dégradation, en contexte casamançais, fut exacerbée par une crise de la légitimité étatique trouvant son origine dans un conflit social. Celui-ci est survenu suite au sentiment éprouvé par les populations d'un État vécu comme pilleur et incapable d'assurer le bien-être de ses administrés. Aujourd'hui, alors que la Casamance reste en proie à un conflit de basse-intensité, l'imaginaire d'un État ayant « abandonné » la région subsiste. Comment, dès lors, l’État fabrique sa légitimité alors qu'il n'apparaît majoritairement aux yeux des Casamançais qu'au travers de ses prérogatives violentes ? Alors que ses appareils coercitifs sont très visibles (contrôles militaires et policiers réguliers), comment apparaît-il sous ses formes bienveillantes lui permettant de légitimer sa présence ? Ainsi, par une analyse du déploiement du biopouvoir, au travers de la mise en place des politiques de lutte contre le paludisme, cette thèse interroge la fabrique de l’État en Casamance. Cette recherche constitue ainsi une anthropologie politique
This thesis consists in a Senegalese State analysis in its works and its governmentality process deployed in Casamance. Through the combat against malaria as an ethnographic field of investigation, this work analyses the fabrication of the State legitimacy in a region where it is challenged. It's about the investigation into the relations between the political apparatus (ideological and coercive), the government collaborators and communities through the State works. The structural adjustment of the 80's which has led to the decentralization and the community apparatus setting up, contributed to deteriorate the State's image for the people. A crisis of the legitimacy of the State rooted in a social conflict, exacerbated this deterioration in a Casamance context. This conflict appeared because the people felt that the State was a looter and was unable to provide for their well-being. Today, the imaginary of a State which has "given up" the region still goes on when Casamance still knows a weakened conflict. Consequently, how does the State build its legitimacy when it mainly reveals itself to the Casamances through its violent prerogatives? How does it appear by its benevolent forms allowing to legitimate its presence when its coercive apparatus are so obvious (military control and legitimate police)? Thus, this thesis questions, through an analysis of the deployment of the bio-powerand through the setting up of the policies to combat malaria, the fabrication of the State in Casamance. This research constitutes in this way a political anthropology

Malgré les efforts national et international pour contrôler le paludisme, de nombreux pays d’Afrique Sub-saharienne restent à risque d’infection, de morbidité et de décès liés au paludisme. L’objectif de cette thèse est d’évaluer l’efficacité « théorique » et l’efficacité « réelle » des outils de la lutte anti-vectorielle (LAV) en utilisant des indicateurs parasitologiques et cliniques. Pour évaluer l’efficacité « théorique » d’une mesure de LAV (étude expérimentale), il faut effectuer un essai contrôlé randomisé à unité de randomisation collective. L’évaluation de l’efficacité « réelle » des outils de LAV est possible grâce à l’utilisation d’un essai contrôlé randomisé à condition que le groupe témoin soit couvert au minimum par les moustiquaires imprégnées d’insecticide à longue durée d’action (MILD) de référence ou les outils de LAV déjà en utilisation dans la population d’étude. Mais, elle nécessite d’énormes moyens techniques, logistiques et financiers. Les résultats de cet essai ont permis de noter que ni la couverture universelle en MILD, ni les combinaisons de MILD+Pulvérisation intra-domiciliaire (PID) ou de MILD+bâches imprégnées d’insecticides n’ont pas apporté une protection supplémentaire contre l’infection et l’accès palustre non compliqué (APNC) par rapport à la MILD en couverture sélective. L’évaluation de l’efficacité réelle des outils de LAV en post-distribution requiert un type d’étude épidémiologique plus souple dans la faisabilité. Face aux contraintes éthiques et financières de l’étude longitudinale, nous avons validé l’utilisation d’une étude cas-témoin à cet effet. Elle a été réalisée en premier chez les enfants de 0-5 ans puis appliquée à toute la population. Les résultats obtenus indiquent que l’efficacité des MILD est variable d’une région à l’autre. En zone rurale, les MILD ont conféré sur l’APNC une efficacité de 40-50 % en ouverture sélective en MILD chez les enfants de zéro à cinq ans. Une réduction de 49 % des APNC a été notée dans toute la population si les MILD (en couverture universelle) sont associées à la PID. En zone urbaine, les MILD en couverture universelle n’ont pas permis de réduire le nombre d’APNC dans toute la population. Elles ont cependant permis une réduction de 50 % des infections palustres dans un seul quartier de la zone d’étude. Les limites de cette étude cas-témoin peuvent être intrinsèques aux mesures de lutte (défaut de couverture, résistance des vecteurs aux insecticides etc.). La mesure de l’exposition peut également être soumise à des biais. Plusieurs facteurs interférant avec la réussite de la LAV ont été évoqués. Le premier facteur défavorable à l’efficacité de la MILD est son défaut d’utilisation. De même, la description de la pièce où se joue la LAV montre que l’espace disponible pour que tous les acteurs puissent jouer convenablement leur rôle (MILD, PID, Homme et vecteur) est assez restreint. Cet espace est souvent mal éclairé. De même la présence des flammes libres participe à la dégradation de l’intégrité physique des MILD. La présence de trous sur les moustiquaires indique une perte de leur efficacité car à partir d’un certain indice > 100, les individus sont fortement exposés aux piqûres de vecteurs. En plus, An. funestus, un des principaux vecteurs assurant la transmission dans les zones d’études concernées peut piquer au-delà de 6 h du matin et assure une bonne partie de la transmission à l’extérieur des habitations. Enfin, les moustiquaires peuvent également créer des dommages corporels à partir d’incendie auxquelles elles participent de part leur caractère inflammable. A l’étape actuelle de la lutte contre le paludisme, il est nécessaire de trouver de meilleurs outils pour améliorer la qualité de la prévention par la LAV. La recherche opérationnelle nous semble en outre primordiale dans la mesure où les outils de LAV utilisés à large échelle ont déjà fourni de bons résultats d’efficacité au laboratoire
Despite national and international efforts, malaria remains a major public health in many countries. Health systems are hindered by the lack of information on the actual burden of malaria and the effectiveness of vector control tools. Vector-control measures are a component of integrated malaria control strategies. The objective of our thesis was to evaluate the efficacy and the effectiveness of malaria vector control tools using parasitological and clinical criteria.With a block randomized control trial, we investigated whether the combination of long-lasting insecticidal mosquito nets (LNs) with indoor residual spraying (IRS) or Carbamate-treated Plastic Sheeting (CTPS) conferred better protection against malaria vectors than did LNs alone. The clinical incidence density of malaria was not reduced in the children from the "Universal LN" group (incidence density rate (0.95, 95% CI 0.67–1.36, p=0.79), nor in those from the "Target LN + IRS" group (1.32, 0.90–1.93, p=0.15) or from the "Universal LN + CTPS group (1.05, 0.75–1.48, p=0.77) compared with the reference group "Target LN". The same trend was observed with the prevalence and parasite density of asymptomatic infections. The evaluation of the effectiveness of vector control tools is possible but requires enormous technical, logistic and financial resources. The evaluation of the effectiveness of malaria vector control tools after distribution requires a more flexible epidemiological study. Considering the ethical and financial constraints of the longitudinal study, we validated the use of a case-control study to this purpose. It was conducted primarily among children aged 0-5 years old and then applied to the entire population. Results were spatial dependant when taking into account age and compliance to chemoprophylaxis as confusion factors, use of other vector control tools, sex, and economic status, school level of the mother or the head of the house. In the rural area, the use of LNs provided significant level of protection (40-50%) against clinical cases among children aged 0-5 years old. This significant protection was obtained among all population only if the LNs were associated to IRS. In the urban area, the use of LN was not provided protection against clinical cases but reduce 50% of the risk of Plasmodium falciparum infection in one neighbourhood. The limits of this case-control study may be intrinsic to control measures (lake of coverage, vector resistance to insecticides etc.). The exposure of vector control tools measures may also be subject to bias. Several factors interfering with the success of malaria control were discussed. The first negative factor to the effectiveness of vector control tools was the "no use of LNs". Then follows the immediate environment where the fight against vectors took place. The description of the room where played vector control fighting shows that the space available for all the actors (LNs, IRS, humans and vectors) to play their role properly is quite limited. This space is often poorly enlightened. Similarly the presence of open flames is involved in the degradation of the physical integrity of LNs. The presence of holes on the bed-nets indicates a loss of effectiveness because from a hole index above 100, individuals are highly exposed to the bites of vectors. In addition, An. funestus, one of the main vectors of malaria transmission in the study area, bitted after 6:00 am and provides much of the transmission in outdoor. Finally, the nets can also create personal injury as fire. At the end our work, we conclude that the innovative vector control tools are required to improve malaria vector control. But, operational research seems now essential as the vector control tools used on a large scale have provided good efficacy results in the laboratory. The challenge then is to obtain comparable results in real condition of use and look for effectiveness barriers

Les politiques de lutte contre les maladies plus généralement et celles relatives au paludisme singulièrement, mises en œuvre depuis 1948, ont connu des fortunes diverses dans leur application à l'échelle locale. L'exemple de la Côte d'Ivoire que cette recherche a mis en lumière en est la parfaite illustration. Ainsi, de la politique «d'éradication du paludisme» qui couvre la période 1955-1970, à laquelle succède celle du contrôle du paludisme depuis cette date, les directives de lutte, qui accompagnent les grands programmes de santé de l'institution internationale, ont été diversement appliquées, du moins en ce qui concerne le paludisme. Les raisons de ce décalage entre les indications normatives et les pratiques thérapeutiques sont à la fois exogènes et endogènes. Cette étude illustre ainsi les contradictions entre les politiques de santé décidées en amont, et leur application, en aval. Elle permet de saisir aussi, le rôle central de l'OMS dans la gouvernance de la santé mondiale. Mais, elle n'occulte pas pour autant les énormes difficultés encore pendantes des systèmes de santé des pays en voie de développement comme la Côte d'Ivoire, malgré tous les efforts entrepris par l'OMS pour y remédier
The policies to fight diseases in general and malaria in particular since 1948 have met different forms in their implementation on a local scale. The example of the Côte d'Ivoire that this study has brought into light perfectly illustrates that point. From an "eradication of malaria" policy that ranges from 1955 to 1970 to a control of malaria since then, the fighting directives, which go along with the main health programs of international institution, have been variously implemented, at least as far as malaria is concerned. The reasons that account for this discrepancy between normative indications and therapeutical practices are both exogenous and endogenous. This study thus illustrates the contradictions between health policies decided upstream and their implementation downstream. It also helps to understand the major role of the World Health Organisation in its govemance in world health. But it does not ignore the huge and still remaining difficulties of health systems of developing countries such as the Côte d'Ivoire in spite of all the efforts undertaken by the WHO to deal with them

Ce travail présente une nouvelle application des alcoxyamines en chimie thérapeutique et notamment pour lutter contre le parasite plasmodium falciparum, responsable du paludisme.Cette idée repose sur l'utilisation de la chimie radicalaire. A ce jour un traitement de choix met en œuvre l'artémisinine. Le mode d'action est la destruction du parasite par la formation de radicaux libres. L'artémisinine est activée par le Fe(II) de l'hème libéré lors de la digestion de hémoglobine par le parasite. L'activation conduit à la production de radicaux alkyles qui déclenchent l'apparition d'un stress oxydatif entrainant la mort du parasite.Dans ce travail, nous avons synthétisé des alcoxyamines inédites possédant des structures chimiques particulières. Ces alcoxyamines sont activables par protonation ou par complexation par des ions métalliques tels que le Fe(II) afin de produire de façon rapide et ciblée des radicaux capable d'induire un stress oxydatif. Des études cinétiques des molécules préparées dans ce manuscrit ont aussi été effectuées. Celles-ci ont montré une réduction drastique des énergies d'activation et des temps de demi-vie des alcoxyamines activées permettant de produire des radicaux rapidement et de manière sélective. Ce travail a permis d'obtenir des alcoxyamines modèles pour valider le concept d'alcoxyamines anti-paludéens
This work presents a new application of alkoxyamines in therapeutics chemistry, in order to fight the parasite plasmodium falciparum, a parasite responsible for malaria.This idea is based on a mechanism similar to that of artemisinin, a standard drug used for malaria. Artemisinin is activated by iron(II) of heme, released during hemoglobin digestion by the parasite. Activation leads to the formation of radicals which trigger oxidative stress leading to the death of the parasite.In this work, we have synthesized new alkoxyamines with particular chemical structures. These alkoxyamines, upon protonation or metal-complexation, produce radicals able to afford oxydative stress. Moreover kinetic studies showed a drastic reduction of the activation energies and half-lives of activated alkoxyamines in oder to produce quickly radicals, which makes it possible to obtain model alkoxyamines with anti-malarial activities

Deuxième pays le plus endémique pour le paludisme au monde, la république démocratique du Congo (RDC) a adopté officiellement l’initiative Faire Reculer le Paludisme en 2001 et depuis, aligne sa politique de lutte contre le paludisme sur les directives de l’OMS dont les orientations les plus récentes consistent en 3 stratégies :[1] assurer aux malades un accès rapide à un traitement efficace et abordable, [2] assurer aux personnes exposées au risque, notamment les jeunes enfants et les femmes enceintes, l’association la plus adaptée de mesures de protection au niveau personnel et communautaire et [3] donner l’accès, aux femmes enceintes exposées au risque, à des traitements préventifs.

Afin de contribuer à l’amélioration de la lutte antipaludique en RDC, le travail a été réalisé en 3 parties :une portant sur la pertinence du traitement préventif intermittent à la Sulfadoxine-Pyriméthamine (TPI-SP) chez la femme enceinte en contexte d’augmentation de la résistance du parasite, une 2e sur les facteurs déterminants l’adhésion des prestataires de soins, des vendeurs des médicaments et des patients à association Artesunate-Amodiaquine (AS-AQ) et une 3e décrivant le paludisme sévère chez l’enfant.

La 1ère partie du travail portant sur le TPI-SP a été réalisée en 2 temps. La première approche a consisté en une analyse rétrospective des poids de naissance des nouveau-nés en fonction de la prise du TPI-SP par les mères dans 3 maternités en 2007 où les niveaux de résistance à la SP étaient différents. La deuxième approche, comparait l’effet du traitement préventif intermittent à la Sulfadoxine-Pyriméthamine en 1998/1999 et en 2007 à la prophylaxie à base de chloroquine en 1998/1999 à l’Est de la RDC dans un milieu où la résistance à la Sulfadoxine-Pyriméthamine avait accru considérablement.

Dans les régions où la résistance du parasite était de faible (Mikalayi: 1,6% d’échec thérapeutique chez l’enfant) à modéré (Kisangani: 21,7% d’échec thérapeutique chez l’enfant), le TPI-SP réduit le risque de faible poids à la naissance, à Kisangani (OR ajusté :0,15; IC95%, 0,05-0.46) et à Mikalayi (OR ajusté :0,12; IC95%, 0,01-0,89). Dans ces 2 sites, le poids de naissance moyen des Nouveau-nés était plus élevé pour les mères ayant reçu 2 doses par rapport à celui des Nouveau-nés des mères en ayant reçu une seule ou aucune (P<0.001). A Rutshuru où la résistance était élevée (60,6% d’échec thérapeutique chez l’enfant), l’effet du TPI-SP semble moindre: en 2007 - en comparaison dose-dépendante (2 doses Vs 0-1 dose) du poids à la naissance des nouveau-nés en 2007 pour les mères sous TPI-SP – on observait un effet bénéfique chez les primigestes et non chez les multigestes et une légère régression du gain pondéral [(53,9g ( P=0,027) pour les nouveau-nés des mères sous SP en 2007 Vs 70,2g (P=0,003) pour ceux des mères sous SP en 1998/1999 par rapport à ceux des mères sous chloroquine en 1998/1999. Néanmoins, le TPI-SP reste efficace en 2007 comme en 1998-1999 par rapport à la prophylaxie à base de chloroquine en 1998/1999 (poids moyen supérieur et réduction du risque de PPN pour les 2 groupes sous SP).

La 2e partie, traitait des déterminants de l’adhésion des prestataires et des patients au nouveau médicament recommandé par la politique nationale pour la prise en charge des cas de paludisme simple ( AS-AQ ) en 2 enquêtes transversales :une étude préliminaire qui a été réalisée dans les CS fonctionnels de Kisangani en avril 2008 et une étude étendue à 3 des 10 districts sanitaires de la province Orientale de mars à juin 2009. Ces 2 enquêtes ont ensuite servi à une analyse systémique des facteurs d’adhésion des prestataires de soins à l’AS-AQ basée sur le modèle de diagnostic de Green et Kreuter et les étapes de changement de comportement de PROCHASKA pour la planification des interventions de promotion.

Le recours à l’AS-AQ pour le traitement du paludisme simple progresse (41% et 69% des prescriptions dans les services sanitaires respectivement 3 et 4 ans après le changement de politique national de lutte antipaludique), mais reste inférieur à la cible d’au moins 80% visée par la politique nationale. Malgré la croyance en l’efficacité du nouveau traitement, son utilisation effective rencontre comme principaux obstacles, selon l’avis des prestataires de soins, des vendeurs de médicaments et des patients, sa faible disponibilité, son coût élevé, la présence sur le marché d’antipaludiques retirés du protocole national de traitement et de l’AS-AQ de mauvaise qualité à un coût moindre et la crainte des effets indésirables. Tandis que les facteurs incitatifs à son utilisation sont, l’efficacité thérapeutique perçue de l’AS-AQ, la présence du médicament dans les formations sanitaires, la recommandation de son utilisation par les directives du Ministère de la Santé (notamment sous forme de guides techniques), la formation et la supervision des prestataires, l’intention de prescrire l’AS-AQ aux patients ou d’en prendre soi-même, une plus longue durée de consultation, le fait de fournir des explications aux patients, de travailler dans le milieu rural.

La dernière partie du travail consistait en une étude prospective menée du 1er janvier 2010 au 28 février 2011 décrivant le diagnostic et la prise en charge du paludisme grave chez les enfants admis dans 2 HGR de Kisangani.

Le paludisme constitue un des principaux motifs d’hospitalisation des enfants en RDC (37,0% à Kisangani) dont l’évaluation est souvent incomplète (53,6% avec goutte épaisse négative ou sans, insuffisamment explorés et traités comme paludisme grave) et le traitement parfois inadéquat (outre les affections non palustres probables non traitées, il y avait notamment surutilisation des produits sanguins exposant les enfants aux risques infectieux transfusionnels). Ainsi, les limites du plateau technique des HGR et l’organisation du circuit des malades semblent entraîner une sous-estimation, entre autre, des complications métaboliques du paludisme grave et des autres infections graves du jeune enfant et par conséquent des écarts au protocole de prise en charge préjudiciables aux patients.

Ces résultats mettent en lumière la nécessité :

•d’inscrire parmi les priorités du Programme National de Lutte contre le Paludisme, des recherches pour évaluer une option alternative au traitement préventif intermittent avec 2 doses de SP (traitement préventif intermittent avec d’autres antipaludiques) et à l’est du pays le recours préférentiel à la moustiquaire imprégnée à longue durée, en particulier chez la multigeste.

•de retenir, pour la promotion de l’utilisation de l’AS-AQ pour le traitement du paludisme simple, comme priorités :

o mettre à profit les opportunités actuelles de financement dans le domaine de la lutte antipaludique pour améliorer la disponibilité de l’AS-AQ à un coût accessible et à améliorer l’approvisionnement aussi bien des formations sanitaires publiques et privées que des officines pharmaceutiques ;

o assainir le secteur pharmaceutique de manière à endiguer la circulation d’antipaludique de mauvaise qualité à bas prix qui alimente les habitudes d’automédication courante dans les ménages ;

o élaborer des programmes de promotion de l’utilisation de l’AS-AQ, en élargissant la cible des interventions autant aux prestataires de soins du secteur privé qu’aux vendeurs de médicaments ;

o Adapter les programmes de promotion de l’AS-AQ au stade de changement de comportement auquel se trouve les acteurs après analyse des déterminants de leurs comportements notamment, les facteurs prédisposant (aussi bien les connaissances que les croyances et les intentions des prescripteurs), les facteurs potentialisant (notamment la disponibilité de l’AS-AQ de bonne qualité, son accessibilité financière aux patients) et les facteurs renforçant (supervision, contrats de performance).

•de renforcer le plateau technique des HGR et y améliorer le circuit des patients pour leur permettre de jouer pleinement leur rôle dans la prise en charge des formes graves du paludisme. /

Second most endemic country for malaria in the world, the Democratic Republic of Congo (DRC) has officially adopted the Roll Back Malaria (RBM) in 2001, since then aligns its malaria control policy on WHO guidelines which last orientations are based on three major strategies [1] prompt access to effective treatment and affordable for the patients [2] association of the most appropriate measures to protect the persons at risk both at individual and community level, including young children and pregnant women, [3] and access to preventive treatments to pregnant women at risk.

In order to contribute in improving malaria control in DRC, the study was carried out in three parts: the first one on the relevance of IPT with SP in pregnant women in the context of increased parasite resistance, the second one on the determinants of adherence of healthcare providers, drugs sellers and patients to AS-AQ, the last one describing severe malaria in children.

The first part of the study on IPTp-SP was performed in 2 stages. We had firstly carried out a retrospective analysis of birth weight comparing newborns whom mothers had received 2 SP doses to those whom mothers had received one or none, in three maternity hospitals in 2007 where levels of SP resistance were different. Then we evaluated the effect of IPTp-SP in 1998/1999 and 2007 compared to prophylaxis with chloroquine in 1998/1999 in eastern DRC in a region where resistance to SP was significantly increased.

In areas where parasite resistance was low (Mikalayi: 1.6% of therapeutic failure in children) our moderate (Kisangani: 21.7% of therapeutic failure in children), the IPTp-SP reduced the risk of LBW in Kisangani (OR adjusted 0.15, 95% CI, 0.04-0.58) and Mikalayi (adjusted OR, 0.12, 95% CI, 0.01-0.89). In both sites, the average birth weight was higher for mothers having received two rather than one or no SP doses (P<0.001). While in Rutshuru, where resistance was high (60.6% treatment failure), the effect of IPT-SP seems lower. In 2007, IPTp-SP had an effect only in primigravidae (dose-response comparison: 2 doses vs. 0-1dose). It was also observed in a slight decrease in body weight gain [(53.9 g (P = 0.027) for mothers having received SP in 2007 vs. 70.2 g (P = 0.003) for those mothers who had received SP in 1998/1999 compared to mothers who had received chloroquine in 1998/1999.

In the second part of the thesis, two cross-sectional surveys were carried out to identify determinants of the adherence of healthcare providers, drugs sellers and patients to the new drug recommended by the national policy for the treatment of uncomplicated malaria (AS-AQ). A preliminary survey was conducted in functional health centre in Kisangani in April 2008 and a second survey extended to three out of 10 health districts in the Eastern Province from March to June 2009.

The use of AS-AQ for the treatment of uncomplicated malaria progresses (from 41% to 69% prescriptions in health services between 2008 and 2009, 3 and 4 years respectively after the malaria control policy change), but still below the target of at least 80% pursued by national policy. Despite the perceived efficacy of AS-AQ by both healthcare providers and drugs vendors, its use was limited due to its low availability, high cost, mistrust on the quality of the available product, availability of inexpensive antimalarial drugs withdrew from national politicy and the fear for adverse effects. While the incentives for its use were, the therapeutic efficacy, availability, directives of the ministries of health (technical guidelines), training and supervision of healthcare providers, the intention to prescribe AS-AQ to patients or to use oneself, lengthy consultations, providing explanations to patients, working in rural areas.

The last part of the thesis was a prospective study conducted from January 2010 to February 2011 that included all children admitted for severe malaria with at least one of the criteria for severe malaria according to WHO.

Malaria is one of the main reasons for hospitalization of children in the DRC (37.0% in Kisangani) whose evaluation is often uncompleted (53.6% no or negative blood smear that are insufficiently explored and treated as severe malaria) and sometimes inadequately treated (in addition to non-malarial severe diseases treated as severe malaria, there was overuse of blood products conducting probably to exposition of children to risks of infection through transfusion). Thus, poor technical support and inadequate organization of the patient circuit seem to lead to underestimation, among others, of metabolic complications of severe malaria and in the non-recognition of other serious infections early childhood, problems that are detrimental to the patients, even when effective drugs are available.

These results highlight the need:

•to include among the priorities of the National Malaria Control Program, research to evaluate an alternative option to 2 doses IPTp-SP (IPT using other antimalarial drugs) and in the east of the country preferential use of MILD, especially in multigravidae.

•for the use of AS-AQ for the treatment of uncomplicated malaria primarily promote:

o the use of current funding opportunities in the field of malaria control to improve the availability of the AS-AQ at an affordable cost and to improve the supply of both public and private health facilities as well as pharmacies;

o to clean up the pharmaceutical sector in order to stem the flow of poor quality cheapest antimalarial drugs that feeds the habits of self-medication common in households;

o to develop communication programs, training and supervision of healthcare providers to promote the use of AS-AQ, expanding the target of interventions to both healthcare providers in the private sector and drugs sellers;

o To adapt AS-AQ promoting programs to the stage of behavior change after analysis of determinants of actors behavior, in particular, the predisposing factors (knowledge as well as beliefs and intentions of the prescriber), the potentializing factors (including the availability of the good quality AS-AQ, affordability to patients) and reinforcing factors (supervision, performance contracts).

•to strengthen the technical support of general hospitals and to improve the organization of the patient circuit in order to enable them to play their full role in the management of severe malaria.

Doctorat en Sciences de la santé publique
info:eu-repo/semantics/nonPublished

Face à la stagnation voire à la réduction des ressources allouées à la lutte contre le paludisme, des études sur une connaissance approfondie de la micro-épidémiologie et le développement de vaccins antipaludiques s’imposent comme une alternative pour une utilisation rationnelle des fonds. Nos résultats montrent que l’hétérogénéité du risque de paludisme à l’intérieur du même village était perceptible pendant la saison sèche. L’analyse de séries chronologiques a montré un décalage de 3 mois entre le pic de la pluie et le pic des cas de paludisme. L’hétérogénéité était associée soit à la prévalence du portage asymptomatique du parasite, soit à la forte densité anophélienne ou aux deux facteurs simultanément. Des mesures de lutte ciblant les maisons ou les zones de forte transmission auront un impact très limité à l’échelle infra-villages, lorsque ceux-ci sont de faible dimension (<1km2) et que l’incidence clinique est forte. La prise en compte des facteurs hydrométéorologiques de risque dans l’implémentation des stratégies de lutte contre le paludisme est nécessaire. L’essai clinique de phase 2 a montré un effet protecteur de MSP3 dans la zone de transmission saisonnière comparée à celle de transmission continue. La protection était associée aux fortes réponses anti-MSP3 cytophiliques, un résultat clé pour sélectionner et améliorer les formulations pour les futurs essais de terrain. L’essai clinique de phase 1b a montré que PfSPZ était bien toléré et protégeait significativement contre les infections naturelles dues à P. falciparum pendant toute la saison de transmission. La poursuite de la recherche sur ces candidats vaccins mérite dès lors une attention particulière
Faced with the stagnation or even the reduction of resources allocated to fight against malaria, studies focusing on a thorough knowledge of micro-epidemiology and the development of malaria vaccines are increasingly becoming an alternative for rational use of funds. Our results show that the heterogeneity of malaria risk within the same village was perceptible during the dry season. Time series analysis showed a 3-month lag between the peak of rain and the peak of malaria cases. The heterogeneity was associated either with the prevalence of asymptomatic parasite carriage, or with the high anopheles density or with both parameters. Thus, control measures targeting houses or areas of high transmission will have a very limited impact at village scale (<1km2). The consideration of hydrometeorological risk factors in the implementation of malaria control strategies is necessary. The Phase 2 clinical trial showed a protective effect of MSP3 in the seasonal transmission zone compared to the continuous transmission zone. Protection was associated with strong anti-MSP3 cytophilic responses, a key outcome for selecting and improving formulations for future field trials. The Phase 1b clinical trial showed that the PfSPZ vaccine was well tolerated and significantly protected against natural P. falciparum infections throughout the transmission season. Further research into these vaccine candidates deserves special attention

L'identification de nouvelles potentielles, impliquées dans des étapes clés du cycle biologique de P. Falciparum est devenue essentielle pour concevoir de nouvelles molécules inhibitrices du développement du parasite. Un gène en copie unique a été identifie par immunocriblage d'une banque génomique d'expression de la souche FcB1 de P. Falciparum. Sa séquence présente une phase ouverte de lecture unique et sans intron de 3171 pb, elle possède les caractéristiques (richesse en A+T et usages des codons) de P. Falciparum. Ce gène est exprimé dans les stades érythrocytaires (ARN de 4 kb). Il code pour une protéine de 122 kDa, présentant des similitudes importantes avec les aminopeptidases n d'escherichia coli et haemophilius influenza et significatives avec plusieurs autres aminopeptidases procaryotes et eucaryotes. Elle contient la séquence canonique HExxHx18, caractéristique des zinc-metallopeptidases de la famille m1, et le motif gamen, caractéristique des aminopeptidases de cette famille. La proteine correspondant au produit du gene a été identifiée dans des extraits solubles des stades schizontes erythrocytaires de p. Falciparum, la leucyl-aminopeptidase. Elle correspond à une protéine de 120 kDa et une forme probablement maturée de 68 kDa. In vitro, des formes de maturation supplémentaire de 105 kda et 96 kda sont également mises en évidence. Toutes ces formes sont reconnues par l'anticorps ayant servi à immunocribler la banque ainsi qu'un anticorps dirige contre une séquence peptidique déduite de la séquence du gène. La leucyl-aminopeptidase possède un large spectre d'hydrolyse, clivant les substrats L-Leu> Arg-> Ala-AMC, avec un pH optimal d'activité neutre. Son profil d'inhibition avec différents inhibiteurs de protéases la caractérise comme metallo-aminopeptidase du type N, ce qui est en accord avec les prédictions réalisées à partir de l'analyse de la séquence du gène

Le sujet de cette thèse s'inscrit dans un contexte commun aux pays d'Afrique sub-saharienne, celui des évaluations des stratégies thérapeutiques et des choix des politiques de santé publique dans la lutte contre le paludisme. Il concerne les méthodes d'évaluation globale de l'efficacité thérapeutique des antipaludiques qui s'attachent aux techniques de méta-analyse de comparaisons mixtes de traitements. D'une part, le critère principal préconisé par l'OMS dans les essais d'antipaludiques est un critère ordinal. D'autre part, les différents bras thérapeutiques dans les essais ne concernent pas toujours les mêmes bras de combinaisons thérapeutiques et la durée totale d'évaluation entre essais a changé au cours des années. Enfin, le critère ordinal d'évaluation préconisé entraine des répartitions déséquilibrées dans les réponses. Nous avons travaillé sur un jeu de données correspondant à une série d'essais menés entre 2003 et 2007, chez l'enfant de moins de 5 ans au Cameroun, suivant les recommandations OMS. La première étape du travail a emprunté des techniques d'analyse classique de meta-analyse sur un critère binaire pour comparer l'ensemble des traitements de tous les essais. Le caractère ordinal de la réponse dans des essais à plus de 2 bras de traitement et temps unique d'évaluation de ce critère a été ensuite analysé, en s'appuyant sur une étude par simulation pour évaluer les risques associés de première et seconde espèces en fonction de l'amplitude de l'effet traitement. La méthode a été étendue aux données répétées dans le temps à 14, 21 et 28 jours de traitement. La prise en compte de l'ordinalité du critère a permis d'obtenir des résultats significatifs
This work was motivated by a health context which is common to all subsaharian African countries. It is directly related to the evaluation of the therapeutical strategies and the public health decisions in the fight against malaria. It concerns the quantitative methods for pooling randomised trials and estimating the efficacy of the various antimalarial drugs. First, the primary outcome developed by the WHO is an ordinal one. Second, the different treatment arms between the trials are not always the same combined treatments and, the follow up durations changed over the years. Third, the observed counts between the different categories of responses are highly unbalanced. In the first step method, a global classical meta-analysis pooling all the trials was carried out using as primary outcome a binarised WHO outcome. In a second step, the primary outcome was analysed as an ordinal outcome at a fixed time endpoint in a single three- arm randomised clinical trial. A simulation study was performed to assess the type- 1 and type-2 errors in relation to the treatment effect. In a third step, the 28- day trials were pooled by extending the previous methodology to the repeated measurements on days 14, 21 and 28. Significant results were obtained when analyzing the WHO outcome as ordinal

Sur les Hautes Terres Centrales de Madagascar, le paludisme, généralement à Plasmodium falciparum, et le risque épidémique est principalement lié à Anopheles funestus. Notre travail est orienté vers les deux axes d'actions prioritaires du Programme National de Lutte contre le Paludisme sur les HTC : le système de surveillance et la lutte antivectorielle. En premier lieu, nous présentons les résultats des études de la dynamique de l'infection palustre (microépidémiologie) à Sarahevo. Puis dans le cadre d'une épidémiologie d'intervention, nous avons mis au point une technique d'échantillonnage : "Lot Quality Assurance Sampling" pour rendre le système de surveillance et d'alerte plus réactif. La mise à disposition des bandelettes réactives améliore le diagnostic et la riposte. Nous avons conclu par des propositions pour des nouvelles stratégies dans la détection et la riposte contre les épidémies de paludisme sur les HTC dans le cadre du programme Faire Reculer le Paludisme
On the Central Highlands of Madagascar, malaria is unstable and due in majority to Plasmodium falciparum. The main vector responsible for transmission and malaria epidemic is Anopheles funestus. We report herein the results of our studies, that are particularly oriented on the vector control programme and the surveillance system. First we report the results of microepidemiology aproach for studying malaria infection in Saharevo. Then, we have studied the ability of a statistical method for an intervention epidemiology : Lot Quality Assurance Sampling method to rapidly classify zones according to predefined parasite prevalence thresholds. This method is an usefull tool for improving the speed and quality of confirmation enquiries. Dipstick tests are usefull for ameliorate the specificity of the system and therefore the reaction. We concluded with a proposal for new strategies for detecting and warning malaria epidemics in the Central Highlands, following Roll Back Malaria program

Deux moyens de lutte contre le paludisme ont ete abordes: l'un, contre le moustique anophele (anopheles stephensi), vecteur du parasite, l'autre contre le parasite lui-meme (plasmodium yoelii yoelii). Dans un premier temps, la comparaison de 5 souches d'anopheles a ete effectuee par electrophorese d'isoenzymes. Un total de 16 genes et de 32 alleles permet de differencier les populations en 2 groupes. Neuf genes d'esterases ont ete mis en evidence. Deux de ces genes confirment la distinction deja etablie, entre les souches g 3, sensible, et blue, refractaire au plasmodium. Puis on a montre qu'une esterase specifique des males, revelee par electrophorese, etait localisee dans les glandes accessoires de ceux-ci. Le traitement des femelles par un extrait contenant cette esterase et visant a inhiber la receptivite des femelles vis-a-vis des males a ete negatif. Par contre, le traitement des femelles par un extrait acetonique de males, favorise la fecondation: une substance aphrodisiaque serait responsable de cette action. Enfin, nous avons mis au point une technique qui consiste a reperer le parasite (plasmodium) dans le moustique grace a sa lactate deshydrogenase specifique (ldhp), revelee par electrophorese: le parasite peut etre detecte pendant toute la duree du cycle de developpement parasitaire. Cette methode d'electrophorese est applicable, donnant une reponse rapide en terme d'absence ou de presence du parasite. Sa facilite d'utilisation, son faible cout, l'appareillage tres restreint necessaire a son application, font qu'elle devrait etre une methode de choix sur le terrain, devant permettre aux chercheurs de determiner rapidement, le taux de moustiques infectes d'une population anophelienne

Une etude pluri-disciplinaire sur l'epidemiologie du paludisme a ete organisee en zone de savane africaine. Le but etait double: juger de l'efficacite d'un moyen de lutte adapte aux collectivites locales et apprecier les repercussions eventuelles de ce moyen de lutte sur les relations hote-vecteur-parasite. Cette etude a permis de caracteriser l'endemie palustre dans cette zone, d'apprecier l'acquisition progressive d'une immuno-protection chez les enfants de 5 a 15 ans, de juger de l'efficacite de ce moyen de lutte sur la transmission et la morbidite palustre, sans retentissement nefaste apparent sur le niveau de premunition acquise chez les enfants. Aucun test immunologique, specifique ou non de l'infection palustre, n'a pu refleter seul, le niveau de premunition acquise par les populations locales

Les militaires français sont engagés depuis 2002 dans des opérations de lutte contre l’orpaillage illégal en Guyane. Malgré un programme de prévention du paludisme dimensionné et organisé, ces opérations se sont accompagnées d’une augmentation de l’incidence du paludisme. Cette thèse a pour objectif d’identifier les déterminants humains, vectoriels et parasitaires du paludisme en Guyane. La première partie de cette thèse permet de mieux décrire le faciès épidémiologique du paludisme en forêt guyanaise. Nous avons clairement établi le lien entre paludisme et orpaillage illégal. Une étude, menée en milieu orpailleur a démontré l’existence de foyers de paludisme hyperendémiques, avec une prédominance de P. falciparum et un risque d’émergence de résistance aux traitements combinés à base d’artémisinine. Les investigations entomologiques ont permis de confirmer le rôle d’Anopheles darlingi comme vecteur majeur du paludisme en forêt mais aussi l’existence d’une activité de piqûre diurne sous la canopée. Elles ont permis en outre de mieux identifier les autres vecteurs secondaires en forêt : An. nuneztovari et An. triannulatus, mais surtout An. ininii et An. marajoara. En seconde partie, une étude de cohorte en population militaire a permis d’estimer l’exposition au paludisme par l’utilisation d’outils sérologiques. La distribution des preuves sérologiques d’une infection palustre était en faveur d’une exposition plus fréquente à P. falciparum. Les taux d’incidence des infections étaient de 40 pour 100 personnes années que ce soit pour P. falciparum ou P. vivax. Le seul facteur protecteur était l’observance parfaite de la chimioprophylaxie par doxycycline
Since 2002, French armed forces are involved in operations against illegal gold mining in French Guiana. Despite a properly dimensioned prevention program against malaria conducted, a drastic increase of malaria incidence has been observed among military personnel. The first part of this thesis aimed to describe the determinants of malaria in French Guiana forest, including human, vector and parasite features. We have established the link between malaria among military personnel and illegal gold mining sites. A study conducted among gold miners’ population has shown hyperendemic malaria foci in the rain forest, mainly due to P. falciparum, and highlighted a real risk for emergence of artemisinin resistance. Entomologic investigations supported that Anopheles darlingi is the main vector for malaria in rain forest. In addition, we have demonstrated the existence of daytime biting activity by An. darlingi in the forest, which might play a key role in malaria epidemic outbreaks among military personnel. Other sylvatic vectors were identified, as An. nuneztovari and An. triannulatus, but especially An. ininii and An. marajoara. The second part of the thesis, focused on a prospective cohort study conducted among French military population, highlighted real malaria exposure using serological tools. Serological evidences of Plasmodium infection (SEI) were more frequent for P. falciparum than P. vivax, in agreement with our findings in illegal gold miners’ population. SEI incidence rates were high, around 40 per 100 person-years for P. falciparum and P. vivax. Only complete compliance to malaria chemoprophylaxis using daily 100 mg doxycycline protected against malaria infection

L’expansion de la résistance des vecteurs aux pyréthrinoïdes et le ralentissement des progrès obtenus récemment dans la lutte contre le paludisme en Afrique mettent en exergue le besoin urgent de déployer des stratégies complémentaires aux moustiquaires imprégnées d’insecticide à longue durée d’action (MILDA) pour accélérer la réduction du poids de la maladie. Les stratégies telles que le renforcement de l’Information, l’Education et la Communication (IEC), les pulvérisations intradomiciliaires (PID) et la lutte anti-larvaire (LAL) à base du Bacillus thuringiensis isralensis (Bti) sont disponibles mais le réel bénéfice de leur utilisation en combinaison aux MILDA reste à démontrer. L’objectif principal du présent travail a été de mesurer l’impact additionnel de ces trois stratégies sur la transmission des Plasmodium spp. à travers un essai contrôlé randomisé mené dans 28 villages du district sanitaire de Korhogo, au Nord de la Côte d’Ivoire, une zone de résistance des vecteurs aux pyréthrinoïdes. En amont du déploiement de ces interventions, mon travail de thèse a d’abord permis 1) l’étude de l’efficacité d’une nouvelle formulation de larvicide en conditions semi-contrôlées ; 2) l’étude de la bionomique des anophèles vecteurs, des mécanismes de résistance aux insecticides et de la transmission des Plasmodium spp et 3) l’identification et la caractérisation des gîtes larvaires d’anophèles dans la zone d’étude. Le suivi post-intervention a permis de montrer 1) une réduction de la densité agressive des vecteurs (69%) cinq mois après le démarrage de la stratégie IEC, de l’indice sporozoïtique (84%) et du TIE (86%) dans le bras MILDA + IEC par rapport au bras MILDA seules ; 2) une réduction de la densité agressive des vecteurs deux mois (72%) et quatre mois (69%) après la mise en place de la PID puis du TIE (62%) dans le bras MILDA + PID par rapport au bras MILDA seules ; 3) une réduction de la densité agressive des vecteurs (95%) trois mois après le démarrage de la LAL et du TIE (88%) dans le bras MILDA + LAL par rapport au bras MILDA seules. Ces résultats montrent que les stratégies IEC, PID et LAL sont des stratégies complémentaires efficaces pour réduire l’intensité de la transmission à Korhogo. L’analyse des données épidémiologiques de l’essai permettra de mieux apprécier le bénéfice additionnel de ces stratégies sur le poids du paludisme
The spread of pyrethroid resistance in malaria vectors and the stalling of recent progress in malaria control in Africa highlight the urgent need to deploy complementary strategies to long-lasting insecticidal nets (LLINs) to accelerate the reduction in the disease burden. Strategies such as strengthened Information, Education and Communication (IEC), Indoor Residual Spraying (IRS) and larviciding with Bacillus thuringiensis isralensis (Bti) are available but the actual benefit of their use in combination with LLINs remains to be demonstrated. The main objective of this work was to measure the additional impact of these three strategies on malaria transmission through a randomized controlled trial run in 28 villages in the health district of Korhogo, northern Côte d’Ivoire, an area of vector resistance to pyrethroids. Prior to the deployment of these strategies, my work allowed us to 1) assess the efficacy of a new larvicide formulation under semi-field conditions; 2) study vector bionomics, insecticide resistance mechanisms and malaria transmission; 3) identify and characterize Anopheles spp. breeding habitats in the study area. Data from post-intervention surveys showed 1) a reduction of vector density (69%) five months after the beginning of the IEC strategy, of sporozoïte rate (84%) and of IER (86%) in the LLIN+IEC arm relative to the LLIN alone arm; 2) a reduction of vector density at months two (72%) and four post-IRS (69%) and of EIR (62%) in the LLIN+IRS arm relative to the LLIN alone arm; 3) a reduction of vector density (95%) three months after the beginning of larviciding intervention and of IER (88%) in the LLIN + larviciding arm relative to the LLIN alone arm. These results provide evidence that IEC, IRS and larviciding are effective complementary strategies to reduce transmission intensity in Korhogo. Analysis of epidemiological data collected during the trial will allow a better understanding of the additional benefit of these strategies on the malaria burden

La prise en charge collective du paludisme en Afrique s'est peu à peu déplacée de la gestion de l'environnement naturel du malade vers celle de son environnement économique. Les moustiquaires traditionnelles, les aspersions intradomiciliaires et les moustiquaires imprégnées d'insecticide sont les objets de la lutte antipaludique à partir desquels nous retraçons cette transformation. En suivant l'inscription de ces trois technologies préventives dans les expérimentations à grande échelle, cette thèse propose de montrer comment la question de leur généralisation à une population produit la différenciation de l'espace social entre " sauvages " et " civilisés " d'une part et entre " pauvres " et " développés " d'autre part. Les délibérations sur le coût d'opportunité de la lutte antivectorielle (la perte de l'immunité) et les pratiques de couverture du territoire (le cours de l'action) apparaissent alors comme deux types de situations au cours desquelles cette différenciation est explicitée
Malaria collective prevention in Africa has gradually shifted from engineering of the infected person's natural environment into the management of her economic environment. Bednets, spraying and insecticide treated bednets are the working object of malaria control from which we narrow this shift. By following the inscription of these three prevention technologies into large-scale experiments, this thesis tries to stress upon how to issue of their generalization to a population brings about social differenciation between " savages " and " civilized " people on one hand and between " poor " and " developed " people on other hand. Deliberations about the comparative cost of mosquito control (loss of immunity ) and coverage practices (in the course of action) then emerge as two types of situations during which this differentiation is revealed

Cette thèse analyse la mise en pratique des savoirs dans le cadre de la prise en charge du paludisme. Elle se pose une question centrale : suffit-il de bien penser une politique de santé pour améliorer les performances du programme qui la porte? Pour répondre à une telle question nous avons effectué des enquêtes qualitatives à passages répétés utilisant différentes techniques de collecte : observations, entretiens. Les analyses montrent que le passage des savoirs aux pratiques n'est pas mécanique. Doivent être pensées les questions liées aux jeux d'acteurs, à leurs stratégies, mais également les contraintes propres à l'environnement social, économique, politique, etc. Les malades comme les soignants, loin d'adhérer de façon inconditionnelle aux directives des programmes de santé puisent - pour les premiers- dans leur expérience, leurs savoirs locaux, et mettent en balance les rapports profit/perte des offres disponibles. L'adhésion des seconds procède de la somme des enjeux, des stratégies de légitimation, de la perception supposée de l'efficacité ou non des molécules choisies, du rapport entretenu avec les malades ainsi que de leurs contraintes socio-professionnelles. Les interférences du politique dans la définition des carrières professionnelles sont également un élément important à prendre en compte. L'entrée par le paludisme permet ainsi de penser d'autres phénomènes (politique, social, économique) à l'oeuvre dans la prise en charge des maladies au Sénégal. Loin d'être un territoire neutre, les structures de santé offrent un terreau riche en légitimation, conflits, stratégies qui peuvent mettre en mal nombre de programmes de santé. La santé apparaît ainsi comme un domaine éminemment politique
In this thesis an analys is done about actning up to knowledge in the context of malaria treatmant. The core question of the research is : do we just need to have a good health policy in order to enhance the performance of the related health programme? In order to answer this question, we have carried out repetitive qualitative surveys using various data collection methods such as observations and interviews. Our questioning revolved around patients and health workers' practices. Analyses show that knowledge doesn't predict practices. The set of players and their strategies, but also constraints relating to the social, economic and political environment need to be looked into. In fact, both patient and helth workers do not sign up fot the guidelines of health programmes unconditionally. The former refer to their own local experience and knowledge to consider the benefits and inconvenient of each healthcare system available to them (biomedicine or local therapies). The latter consider all the stakes, legitimisation and the assumed perception of the efficiency or inefficiency of the drugs that are used, and their relations with patients, as well as their own socio-professional constrainsts. Political interference regarding the career description of health workers also needs to be considered. In conclusion, the research on malaria allows us to capture other aspects of in force (political, social, and economic) in the treatment of diseases in Senegal. Far from being a neutral land, the study on health structures revealed the existence of conflicts between various actors legitimating strategies that can negatively impact on health mesures. In this regard health systems are proved to be under critical political influence

Les moustiques anophèles sont les vecteurs du parasite Plasmodium falciparum, principal agent du paludisme humain en Afrique sub-saharienne. L'utilisation massive de moustiquaires imprégnées de pyréthrinoïdes est la stratégie anti-vectorielle recommandée par l'OMS pour limiter la transmission du paludisme. La résistance aux pyréthrinoïdes se développe parmi les vecteurs majeurs du paludisme, notamment par l'intermédiaire de la mutation Kdr qui confère une résistance croisée à tous les pyréthrinoïdes, et risqque de compromettre l'efficacité des moustiquaires imprégnées. La recherche d'alternatives aux pyréthrinoïdes est donc une priorité. Dans ce travail, nous avons initié l'étude d'un nouveau concept : combiner un insecticide non-pyréthrinoïde et un répulsif sur une moustiquaire afin de maintenir son efficacité contre des moustiques résistants aux pyréthrinoïdes. Les études menées au laboratoire ont permis de mettre en évidence des interactions de type synergie entre des insecticides carbamates ou organophosphorés (OPs) et des répulsifs sur des moustiques vecteurs. Ces interactions poisitves ont conféré aux mélanges des caractéristiques comparables à celle d'un pyréthrinoïde standard en termes d'effet insecticide, d'effet knock down et d'irritabilité et ont augmenté le temps d'efficacité des molécules sur la moustiquaire. Ces caractéristiques se sont maintenues contre des moustiques résistants aux pyréthrinoïdes (gène Kdr). Deux mélanges ont été évalués contre des populations naturelles d'An. Gambiae. Pour la première fois, une synergie observée en laboratoire a été retrouvée sur le terrain. Les moustiquaires imprégnées de ces mélanges ont conféré une protection et une efficacité comparable à un pyréthrinoïde standard sur une population d'An. Gambiae sensible aux insecticides. Leur efficacité s'est maintenue contre des An. Gambiae fortement résistants aux pyréthrinoïdes (gène Kdr) et aux OPs et carbamates (gène Ace. 1R). De plus, l'utilisation de ces mélanges sur moustiquaire n'a induit aucune pression de sélection sur ces gènes de résistance (Kdr et Ace. 1R). Les mécanismes physiologiques à l'origine de la synergie ont été étudiés afin d'optimiser l'utilisation des mélanges en santé publique. Dans la mesure où le mode d'action des répulsifs était mal connu, nous avons, par des approches toxicologique, électrophysiologique et biochimique, identifié l'acétylcholinestérase comme cible du dyéthyl-m-toluamide (DEET) dans le système nerveux central (SNC) des insectes. Nos résultats actuels sur le mode d'action du DEET ont permis de proposer une cascade d'événements menant à une augmentation importante de la concentration en calcium intracellulaire laquelle entraîne la mort des neurones de l'insecte. Ces deux effets au niveau du SNC de l'insecte peuvent expliquer la neurotoxicité du DEET et la synergie détectée avec les Ops ou les carbamates. Ces études sur les interactions insecticide non-pyréthrinoïde / répulsif offrent des perspectives opérationnelles alternatives aux pyréthrinoïdes. D'une manière générale, ce travail souligne l'intérêt d'utiliser les répulsifs pour la lutte anti-vectorielle et la nécessité de mieux comprendre leurs modes d'action au niveau du système nerveux des insectes vecteurs. En effet, l'élargissement de la gamme de molécules disponibles pour la lutte anti-vectorielle peut permettre la mise en place de nouvelles stratégies et contribuer à une meilleure gestion de la résistance chez les insectes vecteurs de maladies humaines.

Depuis l'éradication du paludisme à la Réunion, les autorités sanitaires locales s'attachent à éviter une reprise de sa transmission. Le risque sanitaire est lié à l'importation de souches plasmodiales depuis les pays voisins à fort potentiel paludogène ainsi qu'à la présence d'An. arabiensis, seul vecteur potentiel de la maladie sur l'île. La capacité vectorielle d'An. arabiensis à la Réunion est globalement faible mais sa mesure dans différentes parties de l'île et à différentes saisons montre que la transmission du paludisme reste possible lorsque les conditions environnementales sont favorables. La mission de lutte contre la réintroduction du paludisme est dévolue à la DRASS de la Réunion, qui applique actuellement un programme de lutte systématique contre les vecteurs dans les régions littorales de l'île. Or, le risque lié au paludisme présente une grande hétérogénéité, à la fois géographique et saisonnière, en fonction de la présence éventuelle du réservoir humain infectant (cas importés) et des caractéristiques biologiques des populations vectorielles. Ce constat permet d'envisager une conception et une organisation différentes de la lutte antipaludique à la Réunion qui pourrait être basée sur une approche beaucoup plus sélective. Un système d'information géographique est proposé dans le but de planifier des actions ciblées à la fois dans le temps et dans l'espace. Il permet d'identifier, sur la base du recueil hebdomadaire de données entomologiques et épidémiologiques, des zones où le risque sanitaire est réel et d'établir des priorités d'intervention en matière de lutte antivectorielle et d'éducation sanitaire

L’artémisinine, 1,2,4-trioxane d’origine naturelle, est très active contre le paludisme. La digestion de l’hémoglobine par Plasmodium dans les érythrocytes infectés libère de l’hème-fer(II) capable d’induire, par activation réductrice du peroxyde, une espèce alkylant l’hème lui-même. Nous avons montré que ceci est vrai pour tous les dérivés biologiquement actifs testés de l’artémisinine et pour les trioxaquines®. Les schistosomoses sont dues à un trématode sanguin Schistosoma qui digère l’hémoglobine de l’hôte et forme un agrégat d’hème semblable à celui produit par Plasmodium. Un seul médicament, le praziquantel, est disponible contre les schistosomes ; l’artémisinine est faiblement active contre cette parasitose. Les trioxaquantels, molécules duales formées par liaison covalente entre un trioxane et le fragment pyrazino-isoquinoléine du praziquantel, ont été synthétisées et leur activité biologique évaluée sur souris infectées par S. Mansoni
Artemisinin, a naturally occuring 1,2,4-trioxane, is highly active against multiresistant malaria. Hemoglobin digestion by Plasmodium in infected erythrocytes releases free heme able to induce the reductive activation of the peroxide bond, leading to a C-centered radical able to alkylate heme itself. We have reported that all the biologically active artemisinin derivatives we have tested, and also trioxaquines®, are able to do so. Schistosomiasis are due to a trematode worm, Schistosoma, that digests host hemoglobin and aggegates the released heme in a similar way as Plasmodium does for hemozoin. Praziquantel is currently the single efficient drug against schistosomiasis, and artemisinin is only mildly active. New dual drugs, trioxaquantels, made by covalent bonding between a 1,2,4-trioxane and the pyrazino-isoquinoline fragment of praziquantel, have been synthesized. Their biological activity has been evaluated in mice infected by S. Mansoni

L'émergence et la propagation des chimiorésistances de Plasmodium falciparum vis-à-vis d'un traitement donné, affectent globalement la puissance intrinsèque de ce traitement, favorisent les échecs thérapeutiques et éventuellement la transmission du paludisme. Les connaissances sur les mécanismes d'action des antipaludiques d'une part, sur ceux de la chimiorésistance d'autre part, ont augmenté significativement ces dernières années. Les méthodes actuelles d'évaluation in vivo de l'efficacité des antipaludiques sont présentées et critiquées. Les apports du laboratoire dans l'étude de la chimiorésistance sont multiples : dosages d'antipaludiques, tests de chimiosensibilité in vitro, génotypages. Des marqueurs moléculaires permettent de décrire l'épidémiologie des chimiorésistances. On peut raisonnablement considérer que les choix thérapeutiques dans la prise en charge du paludisme non compliqué figurent parmi les déterminants de la chimiorésistance. Le développement de solutions thérapeutiques contribuant à limiter l'émergence et la diffusion des chimiorésistances est donc un enjeu important. C'est dans ce contexte que sont apparues ces dernières années de nouveaux antipaludiques, ou d'anciens recyclés, et intégrés dans des associations thérapeutiques. Les alternatives aux traitements dits de référence actuellement disponibles sont passées en revue en insistant sur des travaux personnels
Spread of drug resistant Plasmodium falciparum impair drugs efficacy favor treatment failures and may boost malaria transmission. Knowledge on antimalarials mechanisms of action have substantially increased within the past few years. Ongoing antimalarials in vivo assessment methods are described and discussed, as weIl as several laboratory methods currently used in the setting of antimalarials in vivo assessment trials. The reasons why treatment options may have an impact on the emergence of resistance to drugs are explained. Defining the treatment options likely to limit the emergence of resistance to drugs is therefore a challenge for clinical researchers. New antimalarials or antimalarial combinations have been developped in the last decade of the last century. Available treatments are reviewed. More details are provided on drugs used in the studies in which the author was involved

Dans le village d'ebogo (cameroun), les methodes classiques de capture des culicidae sur sujets humains, ont montre qu'anopheles moucheti est le vecteur principal de la transmission du paludisme et anopheles gambiae, un vecteur temporaire. Anopheles moucheti represente 91,8% du total des culicidae captures. Sa densite agressive annuel est de 38033 piqures par homme. Le taux d'inoculation entomologique annuel est de 343 piqures infectees par homme. La duree du cycle gonotrophique d'anopheles moucheti varie selon la proximite des lieux d'alimentation par rapport aux gites larvaires. Pour les femelles qui prennent leur repas de sang pres des gites, la phase 1 (duree entre ponte et repas sanguin) est d'environ 10 heures, la phase 2 (duree entre fin de maturation ovarienne et ponte) de 48 a 52 heures et la phase 3 de 10 heures. Par contre pour les femelles qui effectuent plus de 3 km pour s'alimenter, la phase 1 est d'environ 24 heures, la phase 2 de 48 a 52 heures et la phase 3 de 24 heures. Donc le cycle gonotrophique est de 3 jours pour les femelles qui s'alimentent pres des gites et de 4 jours pour celles qui prennent leur repas sanguin a plus de 3 km des gites. L'installation des moustiquaires impregnees a la lambdacyalothrine a 15 mg m. A. /m#2 dans tout le village d'ebogo, apres une annee d'evaluation entomologique et parasitologique, a permis de reduire la population imaginale d'anopheles moucheti de 68% a 72,5% dans les deux hameaux etudies (so-assi et nlong-assi). Le taux d'inoculation annuel est reduit de 77,8%. Les densites parasitaires moyennes geometriques et les fortes charges parasitaires diminuent egalement apres l'impregnation avec une diminution plus importante chez les sujets jeunes. L'impact de la mise en place des moustiquaires impregnees diminue avec la baisse de l'effet de l'insecticide (7 a 8 mois)

Bien connaitre les systèmes vectoriels responsables de la transmission de pathologies humaines est d'une importance primordiale pour mieux comprendre l'épidémiologie de la maladie et en optimiser les moyens de contrôle. Dans ce but, nous avons étudié la génétique des populations d'anophèles arabiensis et dans une moindre mesure d'anophèles gambiae, deux espèces jumelles de moustiques responsables de la plus grande part de la transmission du paludisme en Afrique. L'outil moléculaire préconisé a été l'utilisation de marqueurs microsatellites récemment isoles chez an. Gambiae. Neuf loci polymorphes ont été sélectionnés. L'analyse de la répartition de la variabilité génétique entre et au sein des populations naturelles d'an. Arabiensis a été conduite (I) dans l'espace et (II) dans le temps. Une forte différenciation génétique a été révélée entre populations prélevées au Sénégal, à Madagascar et sur deux iles de l'archipel des Mascareignes, la réunion et l'ile Maurice, mettant en exergue le rôle majeur de facteurs historiques souvent anthropiques (colonisation, campagnes de lutte anti vectorielle) et des composantes géographiques (barrières à la dispersion) sur la structuration des populations. Au Sénégal, les populations apparaissent peu différenciées géographiquement. De plus, la composition allelique est très stable dans le temps, en dépit des fortes fluctuations saisonnières en densité observées dans les zones sahéliennes. Chez an. Gambiae, une très faible différenciation génétique a été révélée entre les cytotypes Mopti et savane collectés dans une zone de sympatrie en cote d'ivoire, alors que l'isolement reproductif semble important. Le caractère informatif des loci microsatellites et la pertinence des informations qu'ils procurent pour l'étude de la structure génétique des populations au sein de ce systeme vectoriel sont discutés. Une attention particulière est portée sur les implications de ces résultats dans le domaine de la lutte anti vectorielle.

L'accroissement des résistances aux insecticides chez les anophèles vecteurs de Plasmodium sont mises en cause dans la baisse d'efficacité des principales stratégies de lutte antivectorielle (LAV) en Afrique. Des techniques de combinaisons d'insecticides, évaluées au Bénin, n'ont pas été plus efficaces pour réduire la morbidité palustre et limiter l'extension des résistances que la stratégie préconisée par le Programme National de Lutte contre le Paludisme (moustiquaires imprégnée seules). Dans cette thèse, nous avons cherché à identifier les facteurs opérationnels, biologiques et environnementaux pouvant expliquer cet échec. Nous avons modélisé le risque d'exposition de l'homme aux piqûres de vecteurs en fonction de variables environnementales afin (i) d'identifier les déterminants de la présence et de la densité des vecteurs et (ii) d'analyser l'impact des méthodes de LAV. Nos résultats ont montré à l'échelle des villages une forte hétérogénéité spatio-temporelle de la population vectorielle, caractérisée par des niches écologiques et comportementales différentes qui a ont pu moduler l'efficacité de la LAV. Nous avons mis en évidence le rôle vectoriel majeur de An. funestus qui assurait la transmission en saison sèche tandis que le taux d'utilisation des moustiquaires diminuait en raison des fortes températures et de la baisse de nuisance culicidenne. De plus, nous avons observé des modifications comportementales chez les vecteurs suite à la mise en place de méthodes de LAV. Nous faisons donc des propositions pour l'amélioration des méthodes actuelles de LAV, pour définir les caractéristiques des futures méthodes et pour mieux choisir les méthodes à implémenter en fonction du faciès entomologique.

En Afrique sub-saharienne, le paludisme gestationnel est une cause majeure de faible poids de naissance et d’anémie maternelle. Sa prévention repose sur le traitement préventif intermittent (TPI) par la sulfadoxine-pyriméthamine (SP), pour laquelle les résistances se développent de façon importante. Au Bénin, nous avons conduit le premier essai clinique évaluant la méfloquine (MQ), versus SP, pour le TPI. Cet essai a montré que les deux traitements étaient équivalents pour prévenir les faibles poids de naissance et que la MQ avait une activité antiparasitaire plus importante. En revanche, sa tolérance a été moins bonne. S’il n’y a pas de raison impérative de modifier les recommandations actuelles pour le TPI, il est probable que cela s’avère nécessaire dans les années à venir. Notre essai a confirmé que la MQ était une option intéressante pour le TPI. Toutefois, en raison de sa tolérance moyenne il nous paraît prématuré de la recommander dans l’immédiat, sans plus d’études complémentaires.

La résistance aux insecticides est un phénomène naturel d'adaptation des insectes. Lorsqu'elle apparaît dans une population de vecteur, elle compromet les interventions de lutte anti-vectorielle, et limite les possibilités de contrôle des agents pathogènes qu'ils transmettent. La résistance aux insecticides chez les Culicidae vecteurs est largement répandue de par le monde, et on la retrouve notamment dans les territoires insulaires. Cependant, l'isolement géographique des îles influe sur la présence et la distribution des allèles de résistance. En travaillant sur quatre espèces de moustiques dans plusieurs contextes insulaires, nous nous sommes attachés à (i) évaluer les niveaux de résistance et à caractériser les mécanismes impliqués, (ii) identifier les facteurs, contextuels et/ou évolutifs, expliquant la présence et la distribution des gènes de résistance chez certaines de ces espèces, et (iii) évaluer de nouveaux outils de lutte pouvant être mis en place dans le contexte insulaire particulier que représente Mayotte. Nos résultats montrent une forte résistance de Culex p. quinquefasciatus à toutes les familles d'insecticides utilisées jusqu'à présent dans l'Océan Indien. Cependant, la distribution de ces mécanismes de résistance a présenté une forte hétérogénéité régionale, les allèles de résistance n'étant pas présents dans toutes les îles et/ou pas aux mêmes fréquences. De plus, à une échelle plus locale sur l'île de Mayotte, il existe de fortes disparités entre les espèces étudiées en terme de résistance. Ces différences inter-espèces, intra-île et inter-îles sont discutées en fonction de l'influence des pressions de sélections locales et de leurs sources, et du coût génétique des différents allèles présents. Des propositions d'évolution des pratiques de lutte à Mayotte sont énoncées, intégrant les nouveaux outils que nous avons évalués sur le terrain
Insecticide resistance is a natural adaptation phenomenon of insects. When it occurs in a vector population, it compromises vector control interventions, and therefore limits the ability to control the diseases they transmit. Insecticide resistance in Culicidae is widespread throughout the world, and is also found in islands. However, their geographic isolation influences the presence and distribution of resistance alleles. We have worked on four mosquito species in several islands, and we tried to (i) assess the resistance levels and characterize the mechanisms involved, (ii) identify contextual and/or evolutionary factors explaining the presence and distribution of resistance genes in some of these species, and (iii) evaluate new control tools that can be implemented in the specific context of Mayotte island. Our results showed a strong resistance of Culex p. quinquefasciatus to all insecticide families used so far in the Indian Ocean. However, the distribution of resistance mechanisms showed a strong spatial heterogeneity. Indeed, some resistance alleles were not present on all islands and/or not at the same frequencies. In addition, at a more local scale in Mayotte, there were strong differences of resistance status between species. These differences between species and islands are discussed in relation to the influence of local selection pressures and their origins, and to the fitness cost of different alleles. Proposals for modification in vector control practices are set to Mayotte, integrating new tools we have evaluated on the field

Malgré les efforts nationaux et internationaux, le paludisme reste un problème de santépublique majeur dans de nombreux pays et les systèmes de santé ont des difficultés pourévaluer son poids réel, le risque de transmission des plasmodiums et leur répartitiongéographique. Pourtant, l’hétérogénéité spatiale du paludisme peut être importante et dans cecontexte de concentration du risque, la lutte contre la maladie peut gagner à être focaliséedans certains lieux et certaines périodes. D’une part, l’environnement est un déterminantmajeur de la biodiversité du paludisme à cause du caractère vectoriel de la transmission et despréférences bioécologiques des vecteurs. D’autre part, les satellites en orbite peuvent fournirdes données environnementales, climatiques et météorologiques qui ont déjà été utilisées pourl’étude de maladies infectieuses. La « télé-épidémiologie » a été définie comme une approcheintégrée visant à associer des données médicales, épidémiologiques ou entomologiques deterrain à des données environnementales obtenues par satellites, en s’appuyant sur lacompréhension et la mesure des mécanismes physiques et biologiques qui sont en jeu. Dansles villes, il a déjà été possible de mettre en évidence, en utilisant des données satellites à deséchelles appropriés, des associations entre des éléments urbains cartographiés et desindicateurs paludométriques. Chez des voyageurs, dans l’objectif d’une évaluation du risquede contracter le paludisme ou de l’efficacité de mesures prophylactiques, il serait utile depouvoir évaluer et prédire les niveaux d’exposition à la transmission dans les différenteslocalités parcourues. L’objectif général des travaux de la présente thèse était d’identifier desfacteurs environnementaux mesurables par satellite et utilisables pour l’évaluation du risquede paludisme chez les voyageurs d’une part et en milieu urbain d’autre part.Tout d’abord, des données de télédétection ont été utilisées pour évaluer les niveauxd’expositions au risque de paludisme d’une population de militaires, dans le cadre d’un travailsur l’estimation de leurs facteurs de risque d’accès palustre. Les résultats ont montré que,même en prenant en compte les facteurs de confusion de l’âge et de l’observance de lachimioprophylaxie, l’environnement était le principal facteur associé au risque de survenued’accès palustres.En parallèle, une large collecte de données entomologiques a été effectuée pendant cinq ansdans la ville de Dakar et a permis de mettre en évidence une très forte hétérogénéité spatiale ettemporelle de la transmission du paludisme dans la ville. Les informations collectées ont étécentralisées dans une base de données géoréférencée (SIG - Système d’InformationGéographique) contenant toutes les variables entomologiques, environnementales,météorologiques, biologiques et physiques relevées sur le terrain ou par satellites.Puis un travail de modélisation du risque entomologique dans la capitale du Sénégal, basé surles données collectées sur le terrain et sur des données environnementales issues d’imagessatellites a été mené. Une première étape a permis de mettre en évidence les évolutions deszones à risque de transmission et d’affirmer que le pourcentage de la population dakaroise àfort risque de transmission avait diminué entre 1996 et 2007. Une deuxième étape a conduit àl’élaboration de 1) une carte des gîtes larvaires accompagné d’un indice de productivité dansla ville de Dakar, 2) une carte des densités d’agressivité des anophèles adultes, puis 3) cescartes étaient rendues dynamiques, c'est-à-dire que les variations temporelles liées auxvariations de leurs déterminants météorologiques étaient prises en compte.Les résultats des travaux de thèse ont montré que des données de télédétection associées à unegrande quantité de données de terrain peuvent permettre l’ajustement de modèles prédictifs etla construction de cartes de risque entomologique, en milieu urbain ou pour des populationsmobiles
Despite national an international efforts, malaria remains a major public health in manycountries and sanitary systems are hindered by the lack of information on the actual burden ofmalaria, on the plasmodium transmission risk and on their geographical distribution.Nevertheless, spatial heterogeneity can be important and in this context, malaria control couldbe improved if could be focused in place and time. On one hand, the environment is a majordeterminant of malaria biodiversity, because of the vectorial transmission and the vectorsbioecological preferences. On another hand, orbiting satellites can provide environmental,climatic and meteorological data that already have been used for the study of infectiousdiseases. “Tele-epidemiology” has been defined as an integrated approach aiming atassociating medical, epidemiological or entomological ground data, with remotely-sensedenvironmental data, based on the in depth comprehension and measurement of the involvedphysical and biological mechanisms. In cities, it has already been possible to highlightassociations between mapped urban settings and malariometric indices, using satellite data atappropriate scales. Among travellers, in the objective to evaluate malaria risk or efficacy ofprophylactic devices, it would be useful to evaluate and predict transmission levels in thevisited places. The objective of the present thesis was to identify environmental factors thatcould be remotely-sensed and that could be used in the evaluation of malaria risk amongtravellers on one hand and in urban settings on the other hand.First, remotely-sensed data have been used to evaluate levels of exposure to malaria risk ofmilitaries, in the scope of a study on their risk factors for clinical malaria. Results haveshowed that, even when taking into account age and compliance to chemoprophylaxis asconfusion factors, the environment was the factor the most strongly associated to clinicalmalaria risk.In parallel, an extensive entomological study has been conducted during five years in Dakarand allowed demonstrating a strong spatial and temporal heterogeneity of malariatransmission in the city. Collected information were centralized in a georeferenced database(GIS - Geographic Information System) containing all entomological, environmental,meteorological, biological and physical data collected on the field or by remote sensing.Finally, modelling of entomological risk in the capital city of Senegal was undertaken, basedon data collected on the ground and environmental data issued from satellites. A first stepshowed the evolution of malaria transmission risk areas and allowed declaring that thefraction of human population that was at high risk for transmission decreased between 1996and 2007. A second step led to the development of 1) a map of the breeding sites with aproductivity indicator in Dakar city, 2) a map of aggressive adult Anopheles densities, and 3)a dynamic aspect was added to those maps, taking into account the variations of theirmeteorological determinants.The results of the work undertaken in this thesis demonstrated that remotely-sensedinformation, associated with a large amount of ground data, allow to adjust predictive models and to draw entomological risk maps, in urban settings or for moving populations

La lutte antivectorielle est le moyen général le plus efficace pour prévenir la transmission du paludisme en Afrique sub-saharienne. La résistance aux insecticides pyréthrinoïdes (mutation kdr) est apparue et évolue parmi les vecteurs, essentiellement An. Gambiae s. L. L'efficacité des moustiquaires imprégnées de pyréthrinoïdes semble être menacée par la présence de la résistance et la recherche d'alternatives aux pyréthrinoïdes est donc une priorité. Au laboratoire comme dans les populations naturelles, l'étude des caractéristiques et de la dynamique de la mutation de l'acétylcholinestérase (ace-1R) qui confère la résistance aux carbamates et aux organophosphorés (insecticides proposés comme alternatifs aux pyréthrinoïdes) nous révèle qu'elle confère un avantage aux moustiques An. Gambiae s. S. Qui la portent en présence d'insecticide. Cet avantage se manifeste chez les hétérozygotes du fait de la dominance partielle du gène et il varie selon les insecticides. En absence d'insecticide il existe un coût génétique qui affecte des traits d'histoire de vie du moustique résistant diminuant ainsi ses chances de reproduction. Ce coût génétique est probablement dû à la forte diminution d'activité totale de l'enzyme codée par ace-1R. La mutation ace-1R est déjà présente à des fréquences élevées dans les populations naturelles de l'Afrique de l'Ouest. Elle résulte d'une mutation unique qui s'est propagée sur l'ensemble des sites que nous avons étudiés probablement par migration. Sa présence chez les deux formes S et M d'An. Gambiae s. S. Est due à une introgression. Elle est présente sous forme de deux allèles : un allèle résistant ace-1R constitué d'une copie du gène ace-1 portant la mutation G119S et un allèle « dupliqué » Ag-ace-1D qui porte une copie sensible et une copie G119S du gène ace-1 liées sur le même chromosome. Cette duplication pourrait diminuer le cout associé à la résistance et rendre ainsi inopérantes certaines stratégies de lutte par alternance d'insecticides. Ces trois allèles sont maintenant en compétition dans les populations naturelles d'An. Gambiae vecteur majeur du paludisme en Afrique de l'Ouest. Au Bénin, l'étude des mécanismes de résistance dus à la modification de la cible chez An. Gambiae s. L et Culex quinquefasciatus nous révèle que beaucoup de populations sont résistantes au DDT et à la perméthrine. Chez An. Gambiae, la comparaison des résultats de mortalité obtenus avec le DDT et la perméthrine indique que la résistance observée est en majeure partie due à la mutation kdr. La distribution de la mutation kdr est cependant inégale sur l'ensemble des sites. Deux espèces du complexe (An. Gambiae s. S. Et An. Arabiensis) ont été retrouvées soit seules, soit en sympatrie. Au sein de l'espèce An. Gambiae s. S. , la forme moléculaire S est présente dans presque toutes les localités prospectées tandis que la forme M n'a une forte proportion qu'au Sud et au nord. Notre étude a montré un fort lien entre la fréquence de la mutation kdr et l'usage agricole des insecticides contre les ravageurs du coton. Toutefois très peu d'échantillons des deux espèces (An. Gambiae et Cx. Quinquefasciatus) ont été trouvés résistants aux carbamates et organophosphorés testés, et la fréquence de la mutation ace-1R est encore faible. Ceci indique que l'usage des carbamates et des organophosphorés pourra être encore envisagé dans l'élaboration d'une stratégie de gestion de la résistance. Ces travaux offrent des perspectives de recherches intéressantes sur les plans fondamental et opérationnel en matière de lutte contre les vecteurs du paludisme. En effet ils permettent d'améliorer nos connaissances sur la biologie et l'écologie du vecteur et sur leurs mécanismes de résistance. En vue d'une meilleure lutte antivectorielle, il serait intéressant que les scientifiques des pays développés qui étudient la génomique travaillent en étroite collaboration avec les scientifiques des aires impaludées et avec les institutions locales
Vector control is one of the most effective methods of malaria prevention in sub-Saharan Africa. Resistance to pyrethroid insecticides (kdr mutation) has appeared in vectors of malaria, especially in An. Gambiae s. L. The effectiveness of pyrethroid-treated nets seems to be threatened by this resistance and the search for alternative insecticides is a priority. In the laboratory, as in field studies, the presence of an acetylcholinesterase mutation (ace-1R), which confers resistance to carbamates and organophosphates (insecticides proposed as alternatives to pyrethroids), provides an advantage to An. Gambiae s. S. In contact with the insecticide. This advantage is shown in heterozygotes by measuring the partial dominance of the gene. In the absence of insecticides, a genetic cost affects some life history traits of resistant mosquitoes, reducing their chances of reproduction. This genetic cost is probably due to the important reduction of enzymes activity coded by ace-1R. The ace-1R mutation is already present in high frequencies in natural populations of West Africa. This distribution results from a single mutation event that has been spread across our study sites by migration. Its presence in M and S forms of Anopheles gambiae s. S. Is due to a introgression phenomenon. The mutation is present in the two alleles : one ace-1R resistant allele made of a copy of the ace-1 gene carrying the G119S mutation, and one duplicated allele, Ag-ace-1D, that carries one susceptible and one resistant G119S copy linked on the same chromosome. This duplication might reduce the cost associated with the resistance and impair vector control strategies based on alternating insecticides. These alleles are in competition in natural populations of Anopheles gambiae, the primary vector of malaria in West Africa. In Benin, two species of the An. Gambiae complex (An. Gambiae s. S. And An. Arabiensis) were found either alone or in sympatry. In An. Gambiae s. S. , the S molecular form is present in almost all localities, whereas the M form was found in high proportions only in the south and the north. The study of resistance mechanisms due to target site modification in Anopheles gambiae s. L. And Culex quinquefasciatus reveal that many populations are resistant to DDT and permethrin. In Anopheles gambiae, the comparison of mortality with DDT and permethrin indicates that the resistance is due in large part to the kdr mutation. However, the distribution of this mutation is variable between sites. Our study showed a strong link between the frequency of the kdr mutation and agricultural use of insecticide against cotton pests. In all cases, very few samples of the two species (An. Gambiae and Cx. Quinquefasciatus) were found to be resistant to the carbamates and organophosphates used. The frequency of the ace-1R mutation was also small. This indicates that the use of carbamates and organophosphates might still be used in a resistance management strategy. These studies offer interesting perspectives on the possibilities of vector control for prevention of malaria. In fact, they allow improving our understanding of the biology and ecology of the vector and on the resistance mechanisms. In the pursuit of a better vector control strategy, it would be interesting for scientists in developed countries studying genomic to work in collaboration with scientists in areas where malaria is present and with local institutions

Entre juin et septembre 2009, nous avons réalisé une étude transversale pour évaluer l'état de la prise en charge du paludisme chez la femme enceinte à Bangui. Les résultats de cette évaluation ont montré que dans les services de consultation prénatale (CPN) de Bangui, 28,8% des femmes enceintes reçoivent à titre curatif au moins une prescription de médicament antipaludique pendant leur grossesse. La quinine et les combinaisons à base d'artémisinine, antipaludiques compatibles avec la grossesse, sont prescrites dans des proportions de 56,7% et 26,8% respectivement. Par contre, la confirmation du paludisme par un examen de laboratoire est réalisée seulement dans 18,9% des cas avant la prescription du traitement. Les deux doses recommandées de traitement préventif intermittent du paludisme par la sulfadoxine-pyrimethamine (TPIsp) sont administrées à 30,5% des femmes pendant leur grossesse. Les moustiquaires imprégnées d'insecticide à longue durée (MIILD) sont utilisées par 42,4% des femmes enceintes. Malgré ce, la prévalence de la parasitémie placentaire à l'accouchement est relativement faible (4%). Ces données nous ont amené à réaliser une étude dont l'objectif était d'évaluer l'intérêt de l'introduction d'un test de diagnostic rapide (TDR) sur la rationalisation du traitement du paludisme chez les femmes enceintes lors des CPN. Entre octobre 2009 et octobre 2011, nous avons réalisé une étude sur une cohorte de 76 femmes enceintes. Le nombre de traitements antipaludiques après confirmation du paludisme par TDR Paracheck-Pf® lors des CPN a été déterminé sur cette cohorte
From June to September 2009, we designed a cross-sectional study aiming to assess malaria management during pregnancy in antenatal health care in Bangui. Our findings showed that antimalarials are prescribed to 28.8% of pregnant women attending antenatal clinics (ANCs) in Bangui. Quinine and artemisinin combined therapies are widely used (56.7% and 26.8% respectively). However, laboratory diagnosis of malaria infection is performed for solely 18.9% of consultants. The recommended two doses of intermittent preventive treatment with sulfadoxine-pyrimethamine (IPTsp) are given to 30.5% of pregnant women, while 42.4% of them use the insecticides treated nets (ITNs). Nonetheless, the prevalence of placental malaria at delivery is relatively low (4%). From those preliminary data of our study we assessed the impact of a systematic rapid diagnosis test (RDT) of malaria during pregnancy on antimalarials prescription, during the period from October 2009 and October 2011. The proportions of antimalarial treatment episodes were compared in two groups of women: a cohort of 76 pregnant women presenting at their ANCs visits, in which a systematic screening of malaria with the RDT Paracheck-Pf® was performed and a control group of women who delivered in the same period. Our findings showed that in the cohort, there was a proportion of 13.8 % of positive RDT, hence requiring antimalarial treatment, while the proportion of antimalarials prescriptions in the control group was 26.3% (P = 0.0001). The avoidable rate of unnecessary antimalarials prescriptions was estimated at 47%

Le paludisme a sévi dans l’archipel des Comores depuis 1925 où une grande épidémie s’est déclenchée à la Grande Comore. Ces îles ont offert des conditions favorables au développement des vecteurs responsables de la transmission du paludisme (Anopheles gambiae et Anopheles funestus) avec un climat tropical humide, une forte densité hydrographique, un environnement forestier et marécageux et la construction de citernes de collecte d’eau de pluie dans les habitations. Cette maladie est devenue endémique stable depuis les années 70 et un problème de santé publique majeur jusqu’aux années 2000. Dès la fin des années 90, le gouvernement comorien a décidé de mettre en place une stratégie de lutte contre le paludisme par la lutte anti-vectorielle et la protection de la population contre les piqûres des moustiques. Ces vingt dernières années, ces actions de lutte contre le paludisme se sont intensifiées et, pour la première fois, un traitement de masse à base d’Artequick a été réalisé à Mohéli (2007-2009), à Anjouan (2012-2013) et à la Grande Comore (2013). Depuis, un recul spectaculaire du paludisme a été observé sur l’ensemble des îles, car Mohéli et Anjouan sont entrées en phase de pré-élimination et la Grande Comore en phase de contrôle. Cette thèse décrit, dans la première partie, l’évolution spatiale et temporelle du paludisme avant et après le traitement de masse pour appréhender l’impact des différentes actions de lutte. Une cartographie de la prévalence en milieu hospitalier et de l’incidence du paludisme à l’échelle des districts sanitaires et des villages montre son recul à Anjouan et Mohéli et son maintien à la Grande Comore. Les tests d’autocorrélation spatiale ont révélé une similitude de la transmission du paludisme entre des localités proches, qui forment des clusters à la Grande Comore. Nous avons démontré, dans la deuxième partie, qu’il existe bel et bien une influence des facteurs environnementaux sur la transmission du paludisme bien que les actions de lutte ont plus de poids. À l’échelle des districts sanitaires, des modèles de régressions linéaires simple et multiple ont été établis entre l’incidence du paludisme et les caractéristiques de l’occupation du sol des îles et les indicateurs paysagers à l’échelle des villages de la Grande Comore. Une enquête sur les connaissances, les pratiques et les vulnérabilités des populations a été menée sur 1288 ménages de l’Union des Comores pour appréhender les facteurs de vulnérabilité favorables à la transmission du paludisme. Au-delà de la présence des citernes dans les ménages, le lieu de dépôt de déchets ménagers favoriserait son maintien à la Grande Comore. L’enquête a révélé que plusieurs ménages de la grande île n’avaient pas pris le traitement de masse de 2013. Cette thèse permet de mieux comprendre les aspects humains et environnementaux du maintien du paludisme et vise ainsi à mieux cibler les futures actions de lutte
Malaria has been present in the Comoros archipelago since 1925, when a major epidemic was first recorded in Grande Comore. The islands have been favourable to the development of vectors causing malaria transmission (Anopheles gambiae and Anopheles funestus) due to the high tropical rainfall, high hydrographic density, the suitable environment with forests and wetlands, as well as the construction of water reservoirs in households. This disease has been endemic since the 1970s and a major public health problem until the 2000s. From the end of the 1990s, the Comorian government has decided to implement a strategy to control malaria by anti-malaria vector control and population protection against mosquito bites. In the last twenty years, malaria control efforts have been intensified and for a first time, mass treatment with Artequick has been carried out in Mohéli (2007-2009), Anjouan (2012-2013) and Grande Comore (2013). There has since been a dramatic decline in malaria on all the islands, as Mohéli and Anjouan have entered a pre-elimination phase and Grande Comore is in the control phase. In the first part, this thesis describes the spatial and temporal dynamics of malaria before and after mass treatment in order to understand the impact of different control actions. A mapping of hospital prevalence and incidence of malaria at the district and village levels shows its decline in Anjouan and Mohéli and its persistence in Grande Comore. Spatial autocorrelation tests have revealed a similarity in malaria transmission between neighbouring localities that are forming clusters in Grande Comore. In the second part, it was demonstrated that environmental factors have an influence on malaria transmission, despite the greater importance of control actions. At the district level, simple and multiple linear regression models have been established between the incidence of malaria and land cover / land use patterns of islands and landscape indicators at the village level in Grande Comore. A survey on people's knowledge, practices and vulnerabilities was conducted among 1,288 households in the Union of the Comoros to assess factors of vulnerability that contribute to malaria transmission. Beyond having water reservoirs in households, the waste disposal location would also have an impact on malaria in Grande Comore. The survey revealed that several households on the large island did not take the 2013 mass treatment. This thesis provides a better understanding of the human and environmental aspects of malaria maintenance and thus aims to better target future control actions

Anopheles gambiae est le vecteur le plus redoutable de Plasmodium falciparum, l'agent principal responsable du paludisme en Afrique Sub-saharienne. Les nouvelles stratégies de lutte contre la maladie visent à limiter ou interrompre le développement du parasite au cours de son cycle de vie chez le moustique vecteur, ce qui nécessite une bonne connaissance des interactions vecteur*parasite. L'objectif principal de cette thèse a été d'évaluer l'impact de facteurs environnementaux et génétiques sur le développement de P. falciparum chez An. gambiae en conditions naturelles de transmission. Pour la réalisation de ce projet, nous avons utilisé un système d'infections expérimentales, où des populations sauvages d'anophèles provenant de différentes localités ont été infectées avec des isolats naturels de P. falciparum. Notre étude a révélé que les moustiques provenant des zones urbaines étaient plus infectés que ceux des zones péri-urbaines, démontrant que la compétence vectorielle est dépendante des interactions vecteur*parasite*environnement. Nous avons ensuite mesuré l'impact de l'environnement aquatique sur la capacité des moustiques adultes à transmettre le parasite en corrélant la composition de la flore bactérienne intestinale des moustiques femelles avec leur statut d'infection à P. falciparum. Nous avons mis en évidence que la flore bactérienne intestinale de moustique différait en fonction du gîte aquatique et qu'une communauté bactérienne, les Enterobacteriaceae, jouait un rôle dans la susceptibilité du moustique à l'infection. Enfin, le polymorphisme génétique de deux gènes de l'immunité ayant un rôle démontré dans l'infection par Plasmodium, TEP1 et APL1A, a été étudié chez nos moustiques sauvages. Nous avons montré que les différents allèles étaient répartis différemment au sein des différentes populations de vecteurs et qu'ils étaient soumis à des forces évolutives. Le rôle des interactions génome*environnement et leurs implications dans la compétence vectorielle seront discutées. En conclusion, les résultats de ce travail de thèse soulignent la complexité des interactions vecteur*parasite qui sous-tendent la compétence vectorielle et montrent l'importance de prendre en compte les facteurs environnementaux pour l'élaboration de nouvelles stratégies de lutte
Anopheles gambiae is the most tremendous vector of Plasmodium falciparum, the major agent of malaria in sub-Saharan Africa. New malaria control approaches envision interrupting transmission cycle in the mosquito, however this will require a better knowledge of vector*parasite interactions. The main objective of this PhD work was to investigate the impact of the environmental and genetic factors on the development of P. falciparum into An. gambiae in natural settings. To carry out this project, we used experimental infection system; wild anopheline mosquito populations from different localities were infected with natural isolates of P. falciparum. Our study revealed that mosquitoes from urban area were more infected than those from sub-urban areas, demonstrating that vector competence depends on vector*parasite*environment interactions. We then measured the impact of the aquatic environment on the adult mosquito capacity to transmit parasites. Correlation analysis between the mosquito gut microbiota and P. falciparum infection status was performed. We showed that mosquito bacterial flora differed according to the aquatic breeding site and that Enterobacteriaceae community was involved in the mosquito susceptibility. Genetic polymorphisms of two immune genes involved in parasitic defense, TEP1 and APL1A, were then studied. We showed that the different alleles were differentially spread into wild vector populations and evolutive forces were acting. Genome*environment interactions and their involvement in vector competence will be discussed. Finally, this thesis highlights the complexity of vector*parasite interactions underlying vectorial competence and pinpoints the importance to take into account environmental factors to elaborate new malaria control strategies

Une distribution nationale de moustiquaires imprégnées d'insecticide à longue durée d'action à destination des populations vulnérables du Niger a été effectuée fin 2005. Déjà montrée lors d'études pilotes à l'échelle du village, l'efficacité de cet outil dans le contrôle du paludisme restait à évaluer à l'occasion de vastes programmes opérationnels qui se multiplient en Afrique. Peu d'études des populations de vecteurs ont été publiées dans ce cadre. Nous avons mis en place un suivi entomologique au niveau de sites sentinelles répartis dans la zone Sahélienne du Niger, ayant couvert trois saisons de transmission, dont une avant intervention considérée comme période contrôle. Les paramètres entomologiques de la transmission ont été déterminés pour An. gambiae s.l., et la distribution spatiale des deux principaux vecteurs, An. gambiae et An. arabiensis, a été précisée. Le suivi temporel a mis en évidence une baisse globale du niveau de transmission de P. falciparum, probablement entrainée par la forte hausse d'utilisation de moustiquaires imprégnées. Cependant la hausse de la résistance des populations aux pyréthrinoïdes semble avoir été rapidement amorcée faisant craindre à moyen terme une perte d'efficacité de cet outil central des stratégies de lutte contre le paludisme. L'étude de la structure génétique des populations d'An. gambiae et d'An. arabiensis à l'aide de marqueurs microsatellites a montré une homogénéité génétique dans l'espace, entre les villages, même séparés par plusieurs centaines de kilomètres, ainsi que dans le temps, entre la saison de transmission 2005 contrôle et la saison 2006 après distribution. Ces résultats ont suggéré qu'au cours de la première année d'intervention, la couverture en moustiquaires imprégnées atteinte n'a pas eu d'effet de masse suffisant pour entrainer une baisse de la diversité génétique ou une modification des fréquences alléliques des populations. La faible différenciation spatiale observée pourrait être expliquée par des échanges de gènes importants à l'intérieur de la zone d'étude, hypothèse appuyée par l'expansion rapide de la mutation kdr dans l'ensemble des sites où An. gambiae est présent. L'évaluation rigoureuse de tels programmes de contrôle permettra d'améliorer les outils de contrôle et par exemple de préserver l'efficacité des pyréthrinoïdes, seule classe d'insecticides actuellement disponible pour l'imprégnation des moustiquaires.

Au Vietnam, malgré les succès du gouvernement dans la lutte contre le paludisme, cette maladie persiste en zones forestières, le long des frontières internationales, en particulier avec le Cambodge, et très peu de données sont disponibles sur la filariose lymphatique de Bancroft (FLB). Aucun vaccin n'étant actuellement disponible, la lutte antivectorielle ciblant les Anopheles, moustiques qui peuvent être vecteurs d'agents du paludisme et de la FLB, reste un des éléments clés pour mieux contrôler ces deux maladies. Toutefois, une meilleure connaissance des vecteurs présents en zones endémiques et l'étude de leur capacité vectorielle s'imposaient compte tenu du manque d'information sur la transmission de ces 2 maladies dans la région centre-sud du Vietnam. La capacité vectorielle étant fortement liée à la flore bactérienne de l'estomac des moustiques, sa biodiversité a été estimée afin de mieux appréhender les familles bactériennes présentes chez les moustiques de terrain, en particulier la présence d'Enterobacteriaceae qui peut avoir une influence sur la résistance des anophèles au développement de Plasmodium, agent du paludisme. Ce champ d'investigation n'avait encore jamais été étudié chez les vecteurs du paludisme au Vietnam.Cette thèse porte sur 2 objectifs principaux : (1) l'évaluation de la capacité vectorielle des espèces d'Anopheles dans la co-transmission de Plasmodium spp. et de Wuchereria bancrofti (agent de la FLB) dans la Province de Dak Nong et de Binh Phuoc du centre-sud Vietnam (à la frontière avec le Cambodge) et (2) l'estimation de la biodiversité de la flore bactérienne de l'estomac de populations d'Anopheles du centre-sud Vietnam et l'évaluation de l'influence de certaines bactéries sur la capacité vectorielle des espèces d'Anopheles. L'identification morphologique et moléculaire des spécimens d'Anopheles collectés dans les sites d'étude nous a permis d'appréhender et de mieux connaître la faune anophélienne du centre-sud Vietnam avec la présence de 24 taxa, dont des vecteurs primaires et secondaires. Les espèces dominantes sont Anopheles dirus (48,2%), An. maculatus (19,1%) et An. minimus (9,8%), trois vecteurs majeurs du paludisme et de la FLB. Pour la première fois au Vietnam, la présence d'An. scanloni, une des 8 espèces du Complexe Dirus et vecteur du paludisme en Thaïlande, a été montrée et confirmée après son identification par techniques moléculaires et séquençage. La relation taxonomique entre An. crawfordi et An. dangi, une espèce nommée de façon informelle au Vietnam en 1987, est clarifiée grâce à une étude phylogénétique qui nous a permis d'établir qu'An. dangi est un variant morphologique d'An. crawfordi.Le taux d'infection parasitaire des anophèles a été analysé grâce à des approches PCR, en temps réel et conventionnelle, afin de déterminer la capacité vectorielle des espèces collectées. Parmi les 765 spécimens d'Anopheles étudiés, 2 spécimens dont 1 An. dirus et 1 An. pampanai, ont été trouvés infectés par P. vivax. Les taux d'infection sont de 0,26% sur l'ensemble de l'échantillon, de 0,41% pour la Province de Binh Phuoc et de 0,28% chez An. dirus et 20% chez An. pampanai. Aucun moustique n'a été trouvé infecté ni par P. falciparum, ni par P. knowlesi et ni par Wuchereria bancrofti. La flore bactérienne de l'estomac des anophèles a été analysée après application de 2 méthodes d'identification basées à la fois sur la culture et la PCR du gène 16S sur 200 abdomens d'anophèles de 11 espèces différentes. Les résultats montrent la présence de 116 genres bactériens, dont 18 genres communs, classés taxonomiquement dans 7 phyla dont Acidobacteria, Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Planctomycetes, Proteobacteria et Synergistetes. Le genre dominant de Dak Nong est Acinetobacter et celui de Binh Phuoc est Staphyloccocus. Acinetobacter est aussi dominant dans la communauté bactérienne de tous les spécimens d'Anopheles étudiés
In Vietnam, despite the success of the Government in controlling malaria, the disease persists in forest areas along the international borders, especially with Cambodia, and few data are available on the Bancroftian lymphatic filariasis (BLF). No vaccine is currently available to protect from these two diseases, then vector control of Anopheles mosquitoes, that may transmit both malarial and BLF agents, remains one of the key element to control these two diseases. As there is a real lack of information on the transmission of these two diseases in south-central region of Vietnam, it was necessary to apprehend the vectors occurring in endemic areas and to study their vectorial capacity. As bacterial flora in Anopheles midgut may have a strong influence on the vectorial capacity of the mosquito, its biodiversity was estimated in order to better understand bacterial families present in mosquitoes from the field, in particular the presence of Enterobacteriaceae that can have an influence on the development of Plasmodium, agent of malaria. This field of investigation of bacteria has never studied in malaria vectors of Vietnam.This thesis focuses on two main objectives: (1) to evaluate the vectorial capacity of Anopheles species in the co-transmission of Plasmodium spp. and Wuchereria bancrofti (BLF agent) in the Provinces of Dak Nong and Binh Phuoc in south-central Vietnam (near the border with Cambodia), and (2) to estimate the biodiversity of the bacterial flora in the midgut of Anopheles populations of south-central Vietnam and evaluate the influence of certain bacteria on the vectorial capacity of Anopheles species.Morphological and molecular identification of Anopheles specimens collected in the study sites allowed us to apprehend and better understand the Anopheles fauna in south-central Vietnam composed of 24 taxa, including primary and secondary vectors. The dominant species were Anopheles dirus (48.2%), An. maculatus (19.1%) and An. minimus (9.8%), three major vectors of malaria and the BLF. For the first time, An. scanloni, one of the 8 species of Dirus Complex and malaria vector in Thailand, was collected in Vietnam and confirmed by molecular and sequencing techniques. The relationship between An. crawfordi and An. dangi, a species informally named in Vietnam in 1987, was clarified through a phylogenetic study that allows us to establish that An. dangi is a morphological variation of An. crawfordi.The parasites infection rate of Anopheles was investigated using both real-time PCR and conventional PCR to determine the vectorial capacity of the collected species. Of the 765 Anopheles specimens, 2 individuals, such as 1 An. dirus and 1 An. pampanai, were found infected by P. vivax. Then, the infection rates were of 0.26% on the total sample, 0.41% in Binh Phuoc, 0.28% for An. dirus, and 20% for An. pampanai. No mosquito was found infected by either P. falciparum, P. knowlesi or Wuchereria bancrofti.The bacterial flora in Anopheles midguts was analyzed using 2 identification methods based on culture and on 16S PCR-TTGE processed on 200 abdomens of 11 different Anopheles species. The results obtained showed the presence of 116 bacterial genera, including 18 common genera, belonging to 7 phyla such as Acidobacteria, Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Planctomycetes, Proteobacteria, and Synergistetes. The dominant genus in Dak Nong was Acinetobacter and Staphyloccocus in Binh Phuoc. Acinetobacter was dominant in the bacterial community of all studied Anopheles. The genus Enterobacter, which can influence the development of the Plasmodium, represented a prevalence of 1.7% of the microbiome of our specimens compared to 39.2% for the predominant genus Acinetobacter. This latter genus was significantly associated to Anopheles infected with Plasmodium vivax

Le paludisme reste une des principales causes de mortalité infantile dans le monde tropical. L'émergence continue des résistances du parasite aux anti-paludiques constitue un sérieux problème de santé publique. La recherche de nouvelles cibles thérapeutiques, basée sur une connaissance plus approfondie des mécanismes moléculaires de la vie du parasite, est une nécessité permanente dans un paradigme de « reine rouge » qui s'applique parfaitement à la capacité d'adaptation du parasite. La découverte récente d'une métacaspase de Plasmodium falciparum (PfMCA1) et la mise en évidence de son rôle potentiel dans l'apoptose du parasite, fait qu'elle est une cible thérapeutique contre le paludisme. Dans le but de mieux approfondir les connaissances sur cette protéine cible, nous avons voulu, dans un premier temps, déterminer la structure tridimensionnelle de PfMCA1, afin de confirmer les différentes structures prédites in silico, et chercher de nouvelles molécules candidates par le docking moléculaire. Cependant cet objectif n'a pas pu être atteint, à cause d'un phénomène d'autoclivage de la protéine suite à son expression, ce qui fait que nous n'avons pas réussi à récupérer la protéine. Dans un second temps, nous avons étudié la métacaspase de Plasmodium vivax (PvMCA1) en comparaison avec PfMCA1, et nous avons montré que les résidus histidine et cystéine dans la dyade catalytique sont bien conservés. Nous avons identifié un deuxième site potentiel dans le domaine catalytique de PvMCA1. A partir d'échantillons collectés en Mauritanie, au Soudan et à Oman, nous avons montré que les résidus histidine et cystéine, ainsi, que les résidus du second site du domaine catalytique de PvMCA1 sont très variables. Les mutations de ces résidus doivent faire l'objet d'étude approfondie de leurs effets sur la fonction de la protéine PvMCA1. Ce polymorphisme trouvé dans les résidus catalytiques de PvMCA1, doit-être évalué comme marqueurs moléculaires de résistance
Malaria remains one of the main causes of infant mortality in the tropical world.The continuous emergence of parasite resistant to drug treatment is a serious threat to public health. Exploring new therapeutics targets based on depth knowledge on molecular mechanism of the parasite’s life is utmost needed in a paradigm of « red queen», which applies perfectly on the ability of the parasitic adaptation. The recent discovery of metacaspase of Plasmodium falciparum (PfMCA1) and the demonstration of its potential role in apoptosis, make it a therapeutic target against malaria. In order to increase knowledge about this protein, we planned, to determine the three-dimensional structure of PfMCA1, to confirm the different structures predicted in silico, and to look for new drug using molecular docking. However, this goal was not reached, since autoprocessing occurred during expression, and we failed to obtain the full-length protein. Then we studied the metacaspase of Plasmodium vivax (PvMCA1) in comparison with PfMCA1 and, we shown that histidine and cysteine residues in the dyad catalytic are well conserved. We have identified a second potential site in the catalytic domain of PvMCA1. We shown that residues in both putative sites are highly polymorphic in samples from Mauritania, Sudan and Oman. Mutations on these residues need to be deeply studied for their effects on the PvMCA1 function. This polymorphism found in catalytic residues of PvMCA1should be evaluated as new molecular marker of resistance

Soixante-douze % des infections nosocomiales sont d'origine bactérienne. Parmi cette catégorie, les bactéries multirésistantes jouent un rôle important. Devant la fréquence et la gravité de ces ipfections, il est apparu important d'organiser un programme spécifique de prévention et de lutte contre les bactéries multirésistantes. La mise en place de ce programme, au Centre Chirurgical Marie Lannelongue, ainsi que ses résultats au cours de l'année 2001 sont présentés et analysés.

L'objectif de cette recherche sur la lutte contre la corruption est de demontrer que le delit de corruption presente un caractere mutant qui lui permet de changer radicalement de forme au gre des domaines auxquels il s'attaque. Ainsi, il ne revet pas la meme forme quand il se developpe dans les domaines des marches publics, des delegations de service public, de l'urbanisme commercial, de l'immobilier, du commerce international, du sport, de la publicite ou du financement de la vie politique. Ce constat du caractere mutant du delit permet de mieux comprendre les difficultes qu'a pu rencontrer le legislateur dans la lutte contre la corruption et l'echec des reponses etatiques qui ont ete donnees jusque la. Des lors, une adaptation de la lutte contre la corruption au caractere mutant du delit s'avere necessaire, elle implique une double mutation d'une part, une mutation au niveau spatio-temporel, et d'autre part une mutation au niveau des interventions. Les mutations spatio-temporel imposent de tenir compte non seulement des insuffisances et de l'inadaptation dans le temps des mesures prises jusque la mais egalement de la politique menees par les autres etats ainsi que les perspectives d'harmonisation et leurs obstacles. Les mutations au niveau des interventions conduisent elles, a prendre en compte d'une part, l'emergence, a cote des intervenants traditionnels, de nouveaux intervenants dans la lutte (citoyens, ong, associations, presse) et d'autre part, la nature de ces mutations et notamment leurs enjeux et limites juridiques, criminologiques, sociologiques et ethiques. Enfin, pour conclure, une serie de propositions sont formulees dans le cadre d'une approche multidisciplinaire du delit dans le but d'ameliorer la lutte conte la corruption en tenant compte de cet aspect nouveau du delit : son caractere mutant
This work wants to explain that corruption is an infraction whose main characteristic is its mutation capacity. Depending on what it affects, public markets, sport, publicity, international trades, urban mercantile or political life, it isn't the same infraction. This main characteristic justifies the difficulties that the ruler has met in the fight against corruption. Therefore, an adaptation in the fight against corruption is necessary. It implies a double change : on one hand, a change in space and time and on the other hand, a change in the work of fighting. A change in space and time must take into account all the inappropriate and inefficient measures taken before now, the politics which are driven all over the world and the chance of their harmonisation besides the obstacles. A change in the work of the fight can be illustrated by the appearance of new actors (citizens, associations, press and non-governmental organisations) and by the new nature of the enterprise, on law, criminal, sociological and ethical bases. At last, in a multidisciplinary approach, we suggest some changes in order to improve the fight against corruption's main characteristic : its mutation capacity

Le blanchiment des capitaux est un phenomene mondial qui s'est generalise avec l'internationalisation des echanges et flux financiers, facilite par le secret international. Fruti d'activites illicites le blanchiment de l'argent "sale" est devenu le crime des annees 90 empruntant les voies royales de notre systeme economique et financier, utilisant ou faisant appel aux methodes de professionnels, "deliquants en col blancs". Le blanchiment consiste en l'infiltration de fonds d'origine douteuse dans les circuits de notre societe ; ces profits illicites peuvent etre infiltres par des methodes rudimentaires et generales, ou specifiques que nous pouvons resumer en trois stades : le placement, l'empilage, l'integration. Les deux principales sources du blanchiment sont le trafic de drogues et les profits generes par l'activite d'organisations criminelles. Autrefois tourne vers la drogue, le crime organise s'est reconverti vers d'autres secteurs dont il tire profit des mecanismes pour redonner un parfum de legalite a ses profits "sales", et rendre "propre" de l'argent "sale". Puissant de son role financier, le banquier est le pivot de la lutte internationale. Il peut par sa cooperation et sa vigilance contribuer de facon active a la lutte contre le blanchiment et tout delit ou crime. D'ou la bienvenue de ce mouvement legislatif et cette mobilisation internationale depuis une vingtaine d'annees ; egalement la bienvenue de la creation du groupe d'action financiere en 1989 au sommet de l'arche a l'initiative de la france, qui allait jeter les bases d'un dispositif mondial. La france a par ses lois de 1990 et 1993 mis en place un systeme de lutte base sur des mesures prises dans le secteur bancaire, encore bien inefficace. Encadre dans un dispositif penal trop traditionnel, bien des infractions echappent a la repression, et la france reste bien en retard par rapport a ses partenaires europeens et ses engagements. D'ou la loi nouvelle du 13 mai 1996 relative a la lutte contre le blanchiment et le trafic des stupefiants et a la cooperation internationale en matiere de saisie et de confiscation des produits
"the cleaning of capitals" is a worl wide phenomena which has become generalised throughout the internationalisation of financial exchanges which has been made easier by an international pledge. The "cleaning of dirty money" has lought about its fruits which became the crime in the 90's using the economical and financial system which called for professonal methods of "white collar delinquents". The laundering consists of the infiltration of funds money from "un certain" origins in the circuits of our society ; these illicits profits can be filtred by rudimentory and general methods or specifics ones which we can resum in three stages : investments, stacking and integration. The two principal sources of laundered money are from drugs and profits generated throughout criminal activity. Earlier turned towards drugs, organised crime has been changed towards other sectors of which gains are made in order to give a "smell" of legality to these dirty gains and to render clean, "dirty money". Using his role as a financier the banker takes an international stand. He can throughout his cooperation and insight contribute in a active way to fight against "laundering" and all and curry crime. Thevefore this legal mouvment and international mobilisation over the last three years has been welcomed as well as the creation of the action group (g. A. F. I. ) in 1989 at the paris' summit (l'arche) which was

La reponse de l'etat face au probleme de la toxicomanie s'est construite progressivement sur le fondement de la loi du 31 decembre, 1970. Avant ce texte, il n'existe pas de reelle politique de lutte en ce domaine. La loi de 1970 articule des mesures curatives, preventives et repressives pour faire reculer la toxicomanie qualifiee de << fleau social >> par les pouvoirs publics. La mise en oeuvre de ce dispositif se traduit pendant vingt ans par une nette domination du volet repressif. Cependant, les annees quatre-vingt constituent une periode de basculement progressif au cours de laquelle se manifestent les derniers prolongements de cette politique << classique >> de la loi de 1970 et les premieres esquisses d'un reequilibrage du dispositif. En effet, l'epidemie de sida, la construction du droit europeen mais aussi les nouvelles menaces que sont la delinquance des toxicomanes, le blanchiment des narco-capitaux et la criminalite organisee constituent un nouveau contexte qui implique un inflechissementjiu dispositif de lutte. Si l'epidemie de sida incite les gouvernants a mettre en place une politique de << reduction des risques >> lies a l'usage de drogue, les nouvelles atteintes a l'ordre public servent de motifs a un durcissement du dispositif repressif frappant non seulement les trafiquants mais aussi les toxicomanes ; les gouvernements successifs, au cours des annees quatre-vingt-dix refusent d'abroger le delit d'usage illicite de stupefiants. A l'aube de l'an 2000, en depit du rapprochement avec les regimes preventifs de l'alcoolisme et du tabagisme, la lutte contre la toxicomanie est toujours caracterisee par le triptyque << repression ; soins et reinsertion ; prevention >>.

Les botnets, ou réseaux d’ordinateurs infectés par un code malveillant et connectés à un système de commande et de contrôle, constituent le premier outil de la délinquance sur Internet. Ils permettent de concrétiser le développement d’un nouveau type d’activités criminelles: le crime comme un service (CaaS). Ils constituent un défi en matière de répression. D’abord par l’importance de leur impact sur la sécurité des réseaux et la commission d’infractions sur Internet. Ensuite par la dimension extrêmement internationale de leur diffusion et donc une certaine difficulté à mener des investigations. Enfin, par le grand nombre des acteurs qui peuvent être impliqués (codeurs, maîtres de botnets, intermédiaires financiers). Cette thèse porte sur l’étude des botnets (composantes, fonctionnement, acteurs), la proposition d’une méthode de collecte de données sur les activités liées aux botnets et les dispositifs techniques et organisationnels de lutte contre les botnets ; elle conclut sur des propositions en matière de stratégie pour cette lutte. Les travaux menés ont permis de confirmer la pertinence, pour l’étude efficace des botnets, d’un modèle englobant l’ensemble de leurs composants, y compris les infrastructures et les acteurs. Outre un effort de définition, la thèse apporte un modèle complet du cycle de vie d’un botnet et propose des méthodes de catégorisation de ces objets. Il en ressort la nécessité d’une stratégie partagée qui doit comporter les éléments de détection, de coordination et la possibilité, voire l’obligation, pour les opérateurs de mettre en œuvre des mesures de mitigation
Botnets, or networks of computers infected with malware and connected to a command and control system, is one of the main tools for criminal activities on the Internet today. They allow the development of a new type of crime: crime as a service (CaaS). They are a challenge for law enforcement. First by the importance of their impact on the security of networks and the commission of crimes on the Internet. Next, with regards to the extremely international dimension of their dissemination and therefore the enhanced difficulty in conducting investigations. Finally, through the large number of actors that may be involved (software developers, botnet masters, financial intermediaries, etc.). This thesis proposes a thorough study of botnets (components, operation, actors), the specificaion of a data collection method on botnet related activities and finally the technical and organizational arrangements in the fight against botnets; it concludes on proposals on the strategy for this fight. The work carried out has confirmed the relevance, for the effective study of botnets, of a model encompassing all their components, including infrastructure and actors. Besides an effort in providing definitions, the thesis describes a complete model of the life cycle of a botnet and offers methods for categorization of these objects. This work shows the need for a shared strategy which should include the detection elements, coordination between actors and the possibility or even the obligation for operators to implement mitigation measures

La lutte contre la récidive est un phénomène récent dans l’histoire du droit criminel. Depuis l’abolition de la peine de mort, des châtiments corporels et de la relégation ainsi que de la tutelle pénale, aucune réponse pénale définitive ne protège la société contre le risque zéro de récidive. Des procédures rapides, des peines aggravées et complémentaires violent les droits fondamentaux de la présomption d’innocence, du procès équitable et des droits de la défense. Les critères objectifs et subjectifs des instruments mettent en œuvre une répression brutale menée par le parquet. Dans une Société qui se prétend moderne et humaine, les chances de réhabilitation sont limitées. Elle ne sait ni punir ni pardonner. La fonction rétributive de la peine supplante systématiquement les enjeux préventifs et utilitaires de la réinsertion. La Société est complice d’instruments contre-productifs qui alimentent la récidive. L’adoption récente de la contrainte pénale amorce doucement un changement de paradigme nécessaire. D’inspiration anglo-saxonne, cette probation à la française devra reformer une organisation judiciaire incohérente. Le partenariat, l’individualisation renforcée et la justice restaurative guident activement le délinquant sur le chemin de la désistance. Canaliser la portée vengeresse des instruments implique de placer sur un pied d’égalité l’impératif de punition et de réinsertion. Les fondements incertains et aléatoires des instruments limitent la portée des principes directeurs du droit pénal. L’incorrigibilité et la dangerosité sont-elles des présomptions irréfragables ? Le condamné peut-il opposer à l’administration pénitentiaire un droit créance à la réinsertion?
Fighting repeat offense is a new trend within History of the Criminal Law. Since the end of the death penalty: physical punishment, relegation and criminal guardianship, there are no absolute penal response, protecting the nation against recidivism. Rapid procedures and further made worse punishments breach fundamental rights, according the presumption of innocence, fair trial and defense rights. Tool's objectives and subjective criteria allow the implementation of a brutal crackdown by the Prosecutor. In a country that claims to be modern and human, chances of rehabilitation are actually limited. We know neither punish nor forgive. The aim of retribution always outpaces preventive measures challenges for preparing rehabilitation. Society is an accomplice of tools that feed counterproductive repeat offense. The recent adoption of criminal coercion gently begins a necessary paradigm shift. Inspired by Anglo-Saxon, the French probation will have an inconsistent reformer judiciary. Partnership, the enhanced individualization and restorative justice actively guide the offender on the path of desistance. To channel revenge of tools involves putting on equal punishment and rehabilitation imperative. The unsure and hazard bases of tools limit the scope of guiding principles on criminal law and effective rights of defense. Are incorrigibleness and hazardousness irrebuttable presumptions? Can recidivist claim a right to get rehabilitation against penitentiary administration?

L’étude de la réalité de la criminalité démontre que celle-ci a essentiellement un but économique. L’aspect financier peut aussi être un moyen significatif, notamment dans le cas du terrorisme. Pourtant, la réponse à la criminalité ne prend que très peu en compte la réalité économique de la criminalité et est tournée, de façon historique, vers la sanction physique. Le droit pénal concurrençant le droit fiscal, y compris sur des infractions de nature économique. Partant de ce constat, il devient nécessaire de faire évoluer la réponse à la criminalité afin de mieux répondre à cette réalité. Parmi les moyens déjà existants, le droit fiscal représente de nombreux avantages, notamment par le fait qu’il est conceptuellement tourné vers la lutte contre les flux financiers illicites, que ceux-ci soient ou non d’origine criminelle. Si le corpus juridique lié à la lutte contre la criminalité est peu tourné vers le droit fiscal, les quelques cas présents démontrent que celui-ci a un apport significatif, notamment par les moyens dont dispose l’administration fiscale (même s’ils sont sous-utilisés) en matière de recherche d’informations relatives aux flux financiers. La lutte contre la criminalité gagnerait aussi en efficacité si le paradigme de la réponse pénale était changé. Il faudra pour cela adopter une approche économique à l’instar de l’approche et des moyens mis en œuvre dans le cas de la fraude fiscale. Que ce soit en recherchant des sanctions économiques et non plus pénale ou en traitant l’environnement criminel comme un tout
The study of the reality of crime shows that it has essentially an economic purpose. The financial aspect can also be a significant one, especially in the case of terrorism. However, the response to crime takes very little account of the economic reality of the crime and is, historically, based on criminal punishment. The tax law is in concurrence with the criminal law. In regard to this observation, it becomes necessary to change the response to crime in order to better meet this reality. Among the existing means, the tax law is representing several advantages, including the fact that it is conceptually directed to fight illicit financial flows, whether they are of criminal origin or not. If the body of law related to the fight against crime is not tax law oriented, the few existing cases show that it has a significant contribution, including the capacity of the tax administration (even though it is under-used) in research on information flows. The fight against crime could become much more effective if the paradigm of criminal law had changed. This change could be achieved by adopting an economic approach, like the approach and means used in the case of tax evasion. Whether seeking economic sanctions rather than criminal, or dealing with the criminal environment as a whole

La métamorphose du modèle français de lutte contre la délinquance depuis le début des années 1980 témoigne de la complexification du processus de définition, d'élaboration et de mise en oeuvre des programmes d'action. Des institutions internationales, des collectivités locales, des acteurs de la société civile et marchande ont investi le champ étudié. Ces nouveaux partenaires sont chargés d'appuyer les institutions étatiques dans leur oeuvre de répression. En amont, ils participent à l'élaboration et à la mise en oeuvre de programmes de prévention. L'heure étant à la " coproduction " de la sécurité, les mutations de l'ordonnancement des pouvoirs interrogent sur la permanence du monopole étatique en matière de lutte contre la délinquance. En observant la politique criminelle contemporaine sous le prisme des évolutions de l'action étatique, la présente étude vise à démontrer que les formes de décentralisation, d'internationalisation et de privatisation des politiques de lutte contre la délinquance ne présument nullement l'achèvement d'un modèle républicain positionnant l'Etat à l'épicentre du système d'action. En combinant des mécanismes d'externalisation et d'internalisation, l'Etat entend soutenir, sinon affermir, sa précellence. Les processus d'hybridation des régulations et de coproduction de la sécurité n'induisent pas un affaiblissement ou un désinvestissement de l'Etat. Paradoxalement, ils contribuent à restaurer son autorité, sa légitimité et son efficacité.