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Dissertations / Theses on the topic 'Lymphocytes – Récepteurs'
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Rouas-Freiss, Nathalie. "Présentation de l'antigène aux lymphocytes T : influence des phénomènes de capture de l'antigène." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P225.
Full text
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Raffin, Caroline. "Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+FOXP3+ : relation avec les lymphocytes TH17 et implication dans les cancers humains." Nantes, 2013. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=bb76da2c-10b7-48ee-bc59-ba543bcdafa4.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T CD4+ régulateurs (Treg) sont essentiels pour maintenir la tolérance au soi ainsi que pour limiter les réponses immunitaires exagérées. Les Treg ont initialement été définis comme une population homogène de cellules CD25+ et FOXP3+. Il a ensuite été montré que la population était hétérogène, incluant notamment des populations générées dans le thymus, dites naturelles (nTreg), ainsi que d'autres dérivées dans la périphérie, dites induites (iTreg). Ces deux populations étaient, au début de ma thèse, décrites comme étant phénotypiquement indistinguables, ce qui limitait leur analyse. L'objectif de ma thèse a ainsi été d'étudier l'hétérogénéité des Treg humains. Nous avons dans un premier temps approfondi l'étude de la relation entre les Treg et une population de cellules T CD4+ auxiliaires appelées TH17 et montré que l'expression du récepteur de l'IL-1 (IL-1RI), ex vivo, identifiait, parmi les Treg, un intermédiaire précoce dans une voie de différenciation allant des Treg naïfs aux TH17. Puis, nous avons montré que l'expression de l'IL1RI, en combinaison avec celle de CCR7, caractérisait une sous-population n'exprimant pas Helios, associé aux nTreg, mais qui exprimait Aiolos, associé aux iTreg et aux TH17. L'utilisation de ces marqueurs permet désormais de distinguer, parmi les lymphocytes T circulants humains, les iTreg des nTreg, et également de les isoler et ainsi d'approfondir leur étude. Enfin, en caractérisant les Treg infiltrant la tumeur dans le cancer épithélial de l'ovaire, nous avons montré que la population principale de Treg dans ces sites était de type Helios+, donc probablement nTreg, et exprimait CXCR3 et T-bet, qui sont associés aux TH1<br>Regulatory CD4+ T cells (Treg) are essential to maintain self-tolerance and to limit exuberant immune responses. Treg were initially defined as a homogenous population composed of cells expressing CD25 and FOXP3. However, it was later shown that this population is, in fact, heterogeneous notably including subsets generated in the thymus, called natural Treg (nTreg), or derived in the periphery, called induced Treg (iTreg). These two populations were, at the beginning of my thesis, described as phenotypically undistinguishable. Therefore, the aim of my thesis was to study the heterogeneity of the human Treg compartment, namely by characterizing and comparing nTreg and iTreg. To this end, I first explored the relationship between Treg and a population of pro-inflammatory CD4+ helper T cells called TH17. I demonstrated that the ex vivo expression of IL-1 receptor type I (IL-1RI) identifies, among Treg, an early intermediate along a differentiation pathway leading from naïve Treg to TH17. I then showed that the expression IL-1RI, in combination with that of CCR7, characterizes, ex vivo, a subset of Treg that do not express the transcription factor Helios, associated with nTreg, but express Aiolos, associated with iTreg and TH17. Thus, the use of these markers now allows to distinguish, among human circulating T cells, iTreg from nTreg, as well as to isolate and further assess them. Finally, by characterizing tumor-infiltrating Treg in epithelial ovarian cancer, I could show that the main Treg population at these tumor sites is Helios+, suggesting a natural origin, and expresses CXCR3 and T-bet, both associated with TH1 cells
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Naouel, Hachehouche Lamia. "Expression du récepteur à domaine discoïdine 1 chez le lymphocyte T et son implication dans la migration cellulaire." Master's thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20908.
Full textAbstract:
La migration des lymphocytes T dans les tissus interstitiels est régulée par la matrice extracellulaire dont le collagène type l est la composante majeure. Nous avons caractérisé l'expression chez les lymphocytes T d'un récepteur du collagène de la famille des récepteurs à domaine discoïdine (DDRl) et investigué son implication dans la migration. Nous avons démontré que l'activation des lymphocytes T primaires provenant du sang périphérique (PBL) par le récepteur des lymphocytes T induit l'expression de DDRl. Cette induction dépend de la voie des MAPK-Erk. L'activation des PBL augmente leur migration dans une matrice tridimensionnelle de collagène type l et cette augmentation est inhibée par l'addition de récepteurs bloquants DDRI-FC. Nous avons également observé que l'adhésion des PBL au collagène type l augmente en présence de DDRI-FC. Le récepteur DDRI serait donc impliqué dans la migration des PBL activés possiblement grâce à sa capacité de modérer l'adhésion au collagène type 1.
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Grégoire, Claude. "Caractérisation de récepteurs T solubles obtenus par génie génétique." Aix-Marseille 2, 1991. http://www.theses.fr/1991AIX22018.
Full textAbstract:
Grace aux techniques de genie genetique et de transfert genique, nous avons pu solubiliser le recepteur a l'antigene d'une cellule t cytotoxique. La strategie utilisee consiste a produire des molecules chimeres entre ce recepteur a l'antigene et les immunoglobulines. Ce recepteur t soluble peut egalement servir a generer des anticorps monoclonaux
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Bi, Bao Yuan. "Interaction de la lactotransferrine humaine avec son récepteur." Lille 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LIL10076.
Full textAbstract:
Nous avons étudié les interactions entre la lactotransferrine et le lymphocyte humain ainsi que le rôle de la lactotransferrine sur la différenciation du lymphocyte en prenant comme modèle la lignée lymphoblastique T Jurkat. Les cellules Jurkat expriment à leur surface cellulaire le récepteur lymphocytaire de 105 kDa de la lactotransferrine qui se fixe spécifiquement sur celui-ci avec une affinité (Kd = 40nm) similaire à celle obtenue avec les lymphocytes actives. Le récepteur est excrète dans le milieu de culture sous la forme d'une glycoprotéine soluble de 95 kDa, que nous avons purifiée et contre laquelle nous avons préparé un anticorps monoclonal. L'étude immunocytochimique réalisée à l'aide de l'anticorps monoclonal DP5B3G10 a montré que le récepteur était présent à la surface de la cellule, localement concentré et souvent associé à des puits recouverts. Le récepteur intracellulaire est présent à la périphérie de la membrane cytoplasmique. Dans un deuxième temps, nous avons démontré à l'aide de techniques biochimique et biologique que la lactotransferrine est endocytée par la cellule Jurkat. L'endocytose de la lactotransferrine par cette cellule est très rapide (Kin = 0,060 min-1). Les résultats que nous avons obtenus jusqu'a présent montrent que la lactotransferrine après avoir été internalisée emprunte la voie de recyclage, puisque une grande partie de la lactotransferrine et de la sérotransferrine sont en effet colocalisées dans les mêmes compartiments. Cependant une partie de la lactotransferrine à chaque cycle d'endocytose semble être dirigée vers le lysosome où elle est dégradée avant d'être rejetée dans le milieu extérieur sous la forme de petits peptides. Enfin, nous avons étudié le rôle de la lactotransferrine sur la prolifération et la différenciation des cellules Jurkat. Nous avons pu montré que la lactotransferrine endocytée induit une inhibition de la prolifération qui s'accompagne de l'apparition de l'antigène CD4. Ces résultats suggèrent que la lactotransferrine module la réaction immunitaire.
6
Roumier, Anne-Sophie. "Rôle des chimiokines et de leurs récepteurs dans les hyperéosinophilies." Lille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003LIL2P011.
Full text
7
Harly, Christelle. "Modalités d’activation et fonctions des lymphocytes T gamma-delta humains." Nantes, 2011. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=1423324b-316e-46a1-b9c4-b4b7b772a246.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T γdelta (LT γdelta), situés à l'interface entre l'immunité innée et adaptative, sont capables de répondre à divers types de stimulations antigéniques, reflétant leur implication probable dans de nombreux contextes physiopathologiques infectieux ou tumoraux. Leurs modalités fines d'activation sont actuellement peu claires, mais leurs propriétés phénotypiques et fonctionnelles en font des acteurs potentiellement cruciaux de la réponse immunitaire. L'étude des modalités d'activation des LT γdelta représente un enjeu actuel important pour la compréhension de la biologie de ces cellules et l'évaluation de leur potentiel thérapeutique. Ce travail de thèse porte sur les modalités d'activation de plusieurs sous-populations de LT γdelta humains, et a conduit à l'identification de trois acteurs majeurs dans ces processus. Ainsi, (i) la reconnaissance d’ILT2 à la surface de cellules lymphoïdes B via les molécules de CMH de classe I est essentielle à l'activation de LT γdelta Vdelta2neg, (ii) la reconnaissance d’EphA2 exprimée par des cellules tumorales épithéliales joue un rôle clé dans l'activation de sous-populations de LT Vdelta1pos, (iii) et l’expression de CD277 par les cellules cibles est nécessaire à leur reconnaissance spécifique par les LT γdelta Vdelta2pos. Cependant, les mécanismes impliquant ces différentes molécules dans le processus d'activation des LT γdelta demeurent peu clairs et feront l'objet de travaux à venir. Ces données permettront d'évaluer le rôle de ces acteurs moléculaires et cellulaires in vivo, ainsi que leur potentiel immunothérapeutique dans diverses pathologies humaines<br>γdelta T lymphocytes (γdelta TL), stand in between innate and adaptative immunity. These lymphocytes are able to respond to various antigenic stimulations which reflects their potential implication in many infectious and tumoral physiopathological contexts. Fine activation modalities of these cells remain unclear, although their phenotypical and functional properties turn them potentially into pivotal players of the immune response. Understanding the modalities of activation of γdeltaTL currently represents an important issue for understanding the biology of these cells and evaluation of their therapeutical potential. The work achieved in this thesis is focused on the activation modalities of several humanγ deltaTL subsets, and leads to the identification of three major molecular players in these processes. (i) ILT2 expressed at the cell surface of B cell lines is essential for the activation of Vdelta2neg γdelta TL, (ii) EphA2 expressed by epithelial tumor cells is a key partner of Vdelta1pos γdeltaTL activation, (iii) expression of CD277 by target cells is mandatory for their specific recognition by Vdelta2pos γdeltaTL. However, the mecanisms implying these molecules in γdeltaTL activation processes remain still to be clearly defined and will be analyzed in further investigations. The expected results should lead to the evaluation of the role of these molecular and cellular players in vivo, along with their immunotherapeutical potential in various human pathologies
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Paquin-Proulx, Dominic. "Effet des immunoglobulines intraveineuses sur les lymphocytes B : Mécanismes d'action et récepteurs impliqués." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27285/27285.pdf.
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9
Roussel, Jérôme. "Etude fonctionnelle d'un nouveau membre de la famille des récepteurs au TNF : bcma." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P097.
Full text
10
Legembre, Patrick. "L'apoptose induite par fas et sa modulation par des co-récepteurs membranaires." Bordeaux 2, 2002. http://www.theses.fr/2002BOR28937.
Full textAbstract:
Le Fas (CD95/Apo1) est un récepteur membranaire appartenant à la superfamille du récepteur au TNF (tumor necrosis factor). Le ligand naturel FasL ou les anticorps agonistes agrègent ce récepteur et déclenchent un signal de mort par apoptose. Le Fas possède dans sa région intracellulaire un domaine de mort indispensable au signal apoptotique. Dans le but d'obtenir un mutant dominant négatif, la région extracellulaire du Fas a été fusionnée avec une séquence d'ancrage membranaire GPI (glycosylphosphatidylinositol). Ce Fas-GPI, transfecté dans des lignées lymphomateuses T exprimant du Fas endogène, n'inhibait pas le signal apoptotique mais au contraire l'amplifiait. Le Fas-GPI était localisé dans les microdomaines,. Ces domaines sont des radeaux lipidiques compacts qui flottent dans la membrane cytoplasmique plus fluide. Les microdomaines concentrent des protéines extracellulaires (protéines-GPI), transmembranaires et intracellulaires (protéines de signalisation intracellulaire). Des récepteurs naturels comme le CD28 ou le CD59 localisés aussi dans ces microdomaines induisaient respectivement une amplification ou une inhibition du signal apoptotique Fas et la destruction de ces structures lipidiques par un chélateur de cholestérol (méthyl-β-cyclodextrine) annulait ces signaux modulateurs. Donc le recrutement des microdomaines avec la protéine Fas module son signal apoptotique. De plus nos résultats mettent en évidence une hétérogénéité dans ces microdomaines qui peuvent induire des signaux intracellulaires opposés. Lors de l'activation du Fas par l'anticorps agoniste, il se forme des agrégats Fas résistant au SDS et aux réducteurs de ponts di-sulfures. Nous avons démontré dans nos travaux que ces agrégats n'apparaissaient pas en présence du FasL soluble ou membranaire. De plus la formation de ces agrégats était indépendante du signal apoptotique car des lignées cellulaires résistantes à la mort cellulaire produisaient toujours ces complexes de Fas<br>The Fas is a membrane receptor, which belong to the TNF receptor superfamily. FasL or agonistic antibodies aggregate Fas and trigger apoptosis signal. This receptor possesses in its intracellular region a death domain, which is required to apoptosis induction. In he aim to obtain dominant negative mutant we have merged the extracellular region of Fas with a signal sequence for GPI (glycosylphosphatidylinositol) anchorage. The protein Fas-GPI was localized in the microdomains. These domains are ceompact lipid rafts, which resist to detergents and float into the rest of the more fluid cytoplasmic membrane. Extracellular (GPI linked protein), transmembrane and intracellular proteins (proteins of signaling) are concentrated in these microdomains. The Fas-GPI, which was transfected in T-lymphoblastoid cell lines that expressed endogenous Fas, did not inhibited and on the contrary increased the apoptotic signal. Microdomain-concentrated natural receptors such as CD28 and CD59 induced amplification or inhibition respectively of the Fas signaling. The disturbing of microdomains with a cholesterol chelator (such as methyl-β-cyclodextrin) reversed the modulator effects. Therefore the recruitment of microdomains with Fas modulated apoptosis signal. Moreover our results highlighted the heterogeneity of lipid rafts which can induce opposite signals. Agonistic antibodies triggered the formation of Fas aggregates, which resisted to SDS and di-sulfure reductors. We have demonstrated that these aggregates did not materialize with soluble or membrane FasL. Moreover the formation of these aggregates was independent of the apoptotic signaling. Indeed, some cell lines, which were resistant to agonistic antibodies, always formed the Fas aggregates
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De, Luca Karelle. "CONTRIBUTION DES RÉCEPTEURS À DOMAINE DE MORT ET DES RÉCEPTEURS DE LA FAMILLE TOLL À L'HÉMATOPOÏÈSE HUMAINE." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00140434.
Full textAbstract:
La voie de signalisation des récepteurs à domaine de mort (RDM) intervient dans l'hématopoïèse. En effet, l'invalidation de FADD, la molécule adaptatrice des RDM, dans le compartiment lymphocytaire murin résulte en une absence totale de lymphocytes B en périphérie. Nos travaux ont révélé que l'invalidation de la fonction FADD inhibe profondément la production de cellules hématopoïétiques humaines à la fois B et non-B. Ces données suggèrent une implication de FADD dans l'expansion des CSH et des progéniteurs hématopoïétiques humains. Outre les RDM, les récepteurs Toll (TLR), dévolus à la reconnaissance des pathogènes, sont également capables de recruter FADD. Ceci nous a conduit à nous intéresser au rôle des TLR dans l'hématopoïèse humaine. Nous avons montré que les CSH et les progéniteurs hématopoïétiques humains expriment des TLR fonctionnels (TLR1, 2, 3 et 6 notamment). Nos résultats démontrent que la stimulation des TLR sur les CSH et les progéniteurs hématopoïétiques humains est susceptible de remodeler le développement hématopoïétique en favorisant l'engagement myéloïde au détriment du développement lymphocytaire B. Ce processus pourrait contribuer au renforcement du bras de l'immunité innée au cours des infections microbiennes
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Denys, Agnès. "Les récepteurs lymphocytaires de la cyclophiline B : mise en évidence de deux sites de fixation membranaires : rôle de la CyPB dans l'immunosuppression." Lille 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LIL10175.
Full textAbstract:
La cyclophiline b (cypb) est une immunophiline qui possede une activite peptidyl-prolyl cis/trans isomerase et qui fixe la cyclosporine (csa), un puissant immunosuppresseur utilise dans la prevention des rejets de greffe. Decrite comme une proteine residente du reticulum endoplasmique, elle a egalement ete caracterisee dans le lait et le plasma humain. Afin de comprendre les roles de la cypb extracellulaire, nous avons etudie ses proprietes de fixation a la surface des cellules t et son role potentiel dans l'activite immunosuppressive de la csa. Ainsi, nous avons mis en evidence sur les lymphocytes t une fixation specifique et reversible, avec un kd de l'ordre de 12 nm. Les sites de fixation se distribuent entre les differentes sous-populations lymphocytaires t, avec une preference pour les cellules cd4#+. Ces sites de fixation seraient constitues d'une part de glycosaminoglycannes de type heparine reconnaissant l'extremite n-terminale basique de la cypb et d'autre part, de recepteurs proteiques interagissant avec une region de la cypb impliquee dans la fixation de la csa et dans son activite enzymatique. La fixation de la cypb a la surface des lymphocytes qui induit un flux calcique membranaire, est suivie d'une endocytose et d'une degradation intracellulaire de la cypb. L'inhibition du flux calcique en presence de csa, suggere que l'induction de ce flux depend de l'interaction de la cypb avec les recepteurs de nature proteique, interaction qui est inhibee en presence de csa. Par contre, les sites de fixation de type heparine ne sont pas inhibes en presence de csa et sont capables de fixer le complexe cypb/csa<br>Ces interactions favorisent ainsi le ciblage de la csa vers les cellules lymphocytaires qui expriment ces sites de fixation. Le complexe cypb/csa augmente l'activite immunosuppressive de la csa et reduit considerablement in vitro les variations inter-individuelles de sensibilite au medicament. La mesure du taux plasmatique de la cypb chez des sujets sains et des patients traites a la csa a revele une augmentation significative de la concentration de la cypb chez ces derniers. Le fait que cette augmentation favorise la formation du complexe cypb/csa ainsi que l'activite immunosuppressive de la csa, laisse entrevoir une application clinique de la cypb, en particulier chez les patients resistants a la csa
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Pichler, Andréa. "Le rôle des récepteurs co-activateurs CD226 et CD137 dan l’épuisement lymphocytaire." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30190.
Full textAbstract:
Bien que le blocage des récepteurs inhibiteurs basés sur les anti-PD-1 et les anti-CTLA-4 ait représenté un tournant dans les soins du cancer, les réponses cliniques ne sont observées que chez une fraction de patients cancéreux. Il est donc nécessaire de trouver des stratégies alternatives pour inverser l'épuisement du système immunitaire et augmenter l'efficacité du de l’immunothérapie. Alors que la plupart des stratégies expérimentales se concentrent en fait sur l'identification de récepteurs inhibiteurs supplémentaires limitant la réactivité anti-tumorale des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, l'importance de l'activation des récepteurs en ce qui concerne les fonctions anti-tumorales des cellules T CD8+ et l'efficacité du blocage des récepteurs inhibiteurs reste à être mieux compris. Par conséquent, au cours de ma thèse, mes travaux se sont concentrés sur deux récepteurs activateurs, CD226 (DNAM-1) et CD137 (TNFRSF9, 4-1BB) et leur rôle dans le dysfonctionnement des cellules T et l'immunothérapie du cancer. Mon premier projet de recherche a révélé que la perte du récepteur co-activateur CD226 (DNAM-1) est un mécanisme critique qui modifie la réactivité des cellules T CD8+ à la stimulation de la TCR. En combinant l'analyse d'échantillons de patients atteint de cancer et de modèles de tumeur précliniques de souris, j'ai contribué à montrer que les cellules T CD8+ CD226-négatives dysfonctionnelles s'accumulent progressivement dans le microenvironnement de la tumeur par un mécanisme impliquant le facteur de transcription Eomesodermin (EOMES). Plus important encore, j'ai découvert que l'absence de CD226 affectait la réponse des lymphocytes infiltrant la tumeur à l'immunothérapie. Ainsi, mes résultats ont montré que la perte de CD226 présente un mécanisme d'échappement immunitaire critique restreignant la fonction des lymphocytes T CD8+ et pouvant affecter l'efficacité thérapeutique de l'immunothérapie antitumorale. Mon deuxième projet de recherche était consacré au récepteur co-activateur CD137. Bien qu'il ait été démontré que l'engagement de cette molécule co-stimulatrice favorise la régression des tumeurs dans une variété de modèles de souris, l'efficacité des anticorps anti-CD137 était souvent limitée chez les patients atteints de cancer et il était clairement nécessaire de mieux comprendre le programme cellulaire induit par la stimulation des récepteurs CD137. Mes travaux ont révélé une découverte plutôt inattendue : la signalisation par le récepteur CD137 induit un signal hautement sélectif et indépendant de l'antigène, qui entraîne l'expansion des cellules T, ressemblant beaucoup à une infection chronique et à une cellule T épuisée par le cancer (Tex). J'ai découvert que l'engagement du CD137 dans les cellules T initie un programme d'épuisement indépendant de la TCR/calcineurine qui entraîne l'expansion des cellules T épuisées en phase terminale, caractérisé par la co-expression de multiples points de contrôle immunitaire et des fonctions effectrices réduites, ce qui limite finalement l'efficacité anti-tumorale des agonistes anti-CD137. Dans l'ensemble, mes résultats ont révélé un rôle insoupçonné des récepteurs co-activateurs CD226 et CD137 dans les fonctions des cellules T CD8+. D'une part, j'ai montré que la perte de CD226 est un mécanisme d'échappement immunitaire critique et nouveau qui limite la réactivité des cellules T CD8+ et affecte l'efficacité de l'immunothérapie contre le cancer. D'autre part, j'ai observé que la stimulation du CD137 entraîne un programme cellulaire d'épuisement des cellules T. Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour disséquer au niveau moléculaire les mécanismes moléculaires à l'origine de l'épuisement des cellules T provoqué par le CD137. Cela pourrait ouvrir de nouvelles possibilités pour inverser l'épuisement immunitaire chez les patients atteints de cancer mais aussi dans d'autres pathologies telles que les infections chroniques<br>Although anti-PD-1 and anti-CTLA-4 based immune checkpoint blockade (ICB) has represented a turning point in cancer care, clinical responses are observed only in a fraction of cancer patients. Therefore, finding alternative strategies to reverse immune exhaustion and increase ICB efficacy is actively required. While most of the experimental strategies actually focus on the identification of additional inhibitory receptors restraining CD8+ cytotoxic T lymphocytes anti-tumor reactivity, the importance of activating receptors with regards to anti-tumor CD8+ T cell functions and ICB efficacy remains to be better understood. Therefore, during my thesis, my work focused on two activating receptors, CD226 (DNAM-1) and CD137 (TNFRSF9, 4-1BB) and their role in T cell dysfunction and cancer immunotherapy. My first research project revealed that loss of the activating receptor CD226 (DNAM-1) is a critical mechanism altering CD8+ T cell responsiveness to TCR stimulation. By combining analysis of cancer patients’ samples and preclinical mouse models, I contributed to show that dysfunctional CD226-negative CD8+ T cells progressively accumulate in the tumor microenvironment through a mechanism involving the T-box transcription factor Eomesodermin (EOMES). More importantly, I found that the absence of CD226 affected tumor infiltrating lymphocytes response to immunotherapy. Altogether, my results identified CD226 loss as a critical immune escape mechanism restraining CD8+ T cell function and potentially affecting the therapeutic efficacy of cancer immunotherapy. My second research project was dedicated to the tumor necrosis factor receptor superfamily member CD137. Although, the engagement of this co-stimulatory molecule was shown to promote tumor regression in a variety of mouse models, anti-CD137 mAb efficacy was often limited in cancer patients and there was a clear need to gain further insights into the cellular program driven by CD137 receptor stimulation. My work revealed a rather unexpected finding that signaling through CD137 receptor alone induces a highly selective, antigen independent signal driving the expansion of T cells closely resembling to chronic infection and cancer exhausted T cell (Tex). I found that T cell-intrinsic CD137 engagement initiated an TCR/calcineurin independent exhaustion program driving the expansion of terminally exhausted T cell characterized by the co-expression of multiple immune checkpoints and reduced effector functions ultimately limiting the anti-tumor efficacy of anti-CD137 agonists. Altogether my results uncovered an unsuspected role for activation receptors CD226 and CD137 in CD8+ T cell functions. On the one hand, I showed that CD226 loss is a critical and novel immune escape mechanism restraining CD8+ T cell responsiveness and affecting the efficacy of cancer immunotherapy. On the other hand, I observed that CD137 stimulation drives a T cell exhaustion cellular program. Further investigations are required to dissect at the molecular level the molecular mechanisms driving CD137 induced T cell exhaustion. This may open new opportunities to reverse immune exhaustion in cancer patient but also in other pathologies such as chronic infection
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Bernatchez, Chantale. "Signalisation du récepteur des lymphocytes T (TCR) dans le thymus : interactions entre différentes voies MAPK (mitogen activated protein kinase) et régulation par l'adénosine." Thesis, Université Laval, 2004. http://www.theses.ulaval.ca/2004/21803/21803.pdf.
Full textAbstract:
Les travaux présentés dans cette thèse ont été entrepris dans le but de mieux caractériser des événements influençant la signalisation du récepteur de surface des lymphocytes T (TCR) au cours de la sélection thymique, étape importante dans la maturation des lymphocytes T.
Le premier aspect étudié a été la modulation de l’activation de la MAPK (mitogen-activated protein kinase) ERK par le TCR, puisqu’il semble que l’intensité et la durée de l’activation de cette protéine contrôle l’issue de la sélection thymique soit la survie ou la mort de la cellule activée. Nous avons mis en évidence une interrelation entre l’activation de ERK et celle d’une autre protéine de la famille des MAPKs, p38. En utilisant un inhibiteur spécifique de l’activité p38 et également par la transduction d’une protéine dominante négative de p38 fusionnée au peptide TAT, permettant au complexe TAT-p38 d’entrer rapidement dans les cellules, nous avons observé que l’activation maximale de ERK par le TCR est dépendante de celle de p38.
En deuxième lieu nous avons observé que l’adénosine inhibe l’activation du TCR en interagissant avec ses récepteurs de surface. Nous avons tenté d’identifier le ou les récepteurs d’adénosine responsable(s) du phénomène. Notre étude a déterminé que l’activation de ERK par le TCR était diminuée en présence d’adénosine et d’inhibiteur d’adénosine déaminase (de façon à empêcher la dégradation d’adénosine dans le milieu). L’utilisation d’agonistes et d’antagonistes des différents récepteurs d’adénosine connus (A1, A2A, A2B et A3) chez des souris normales ou déficientes pour le récepteur A2A a permis d’impliquer le récepteur A2A et de suggérer l’implication du récepteur A2B dans l’inhibition de la signalisation du TCR par l’adénosine.
En conclusion, nos travaux ont apportés une meilleure connaissance des processus de régulation de l’activation de ERK par le TCR, une protéine déterminante dans le résultat final de la sélection thymique. De plus, il a été démontré que l’inhibition de la signalisation du TCR par l’adénosine est attribuable, du moins en partie, au récepteur A2A.
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Anfossi, Nicolas. "Récepteurs inhibiteurs aux molécules du CMH de classe I sur cellules T CD8+." Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX22068.
Full text
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Iken, Saci. "Immunothérapie cellulaire adoptive des maladies à prions par transfert de lymphocytes T CD4+ TCR transgéniques." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066725.
Full textAbstract:
Les maladies à prions sont des affections neurodégénératives létales provoquées par la conversion posttraductionnelle d’une protéine constitutive de l’hôte, la PrPC en un isoforme conformationnelle pathogène, la PrPSc. La perspective de traiter ces affections par l’immunothérapie, de même que la maladie d’Alzheimer, suscite un espoir légitime. Elle laisse aussi entrevoir des difficultés dues à ce que l’antigène cible, la PrPSc, est un constituant du soi, donc pas ou peu immunogène et que l’action se situe dans le SNC, site peu accessible aux agents de l’immunité et sous haut risque. Entre le transfert passif d’anticorps et la vaccination par la PrP, deux stratégies qui ont jusqu’à présent montré une efficacité relative, le transfert cellulaire adoptif apparaît comme une alternative intéressante. Les cellules persistent chez l’hôte, elles peuvent être réactivées, elles franchissent sous certaines conditions la barrière hématoméningée et peuvent recruter d’autres populations effectrices. Nous avons produit une souris Tg exprimant la chaîne d’un TCR anti-PrP. Malgré des réarrangements libres, cette souris possède un répertoire CD4+ très enrichi en précurseurs d’intérêt. Vues par immunoscope, les chaînes associées à la Tg sont quasi monoclonales. Une première étude a consisté à comprendre le devenir de ces lymphocytes anti-PrP après transfert dans un environnement PrP+ soumis à la tolérance. Ils sont capables de s’activer et de proliférer en réponse au peptide d’intérêt. Dans un second temps nous avons transféré ces CD4 Tg dans des souris déficientes en lymphocytes T infectées par une souche de prion. Ces transferts ont permis de retarder la maladie
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Remtoula, Natacha. "Caractérisation fonctionnelle des récepteurs NK à la surface des lymphocytes T CD4+ tumoraux et normaux." Thesis, Paris Est, 2009. http://www.theses.fr/2009PEST0034.
Full textAbstract:
Le syndrome de Sézary (SS) est un variant leucémique et érythrodermique de lymphomes T cutanés. Il est caractérisé par la présence d’une population clonale de LT CD4+, présentant un noyau cérébriforme atypique, dans la peau, les ganglions lymphatiques et le sang périphérique. Après un bilan clinique, le diagnostic de cette pathologie est confirmé par l’analyse immunohistochimique d'une biopsie cutanée. Néanmoins, la cytomorphologie des cellules de Sézary circulantes n’est pas uniquement associée au SS. Notre laboratoire a identifié CD158k comme marqueur membranaire spécifique des cellules de Sézary. Ce récepteur offre un intérêt dans le diagnostic du SS et dans le suivi de l’évolution de la pathologie. Ainsi, nos résultats montrent qu’un immuno-marquage CD3+ CD158k+, analysé en cytométrie en flux, est une technique spécifique et sensible de détection de la cellule de Sézary par rapport à la cytomorphologie. Alors que dans plus de 30% des cas le SS passe inaperçu durant l’examen cytomorphologique, une analyse en cytométrie en flux permet la mise en évidence de cellules tumorales résiduelles. La présence systématique de CD158k à la surface des cellules de Sézary nous a conduit à rechercher l’expression d’autres KIRs. Sur les lymphocytes tumoraux circulants d’un patient ainsi que sur la lignée cellulaire correspondante, l’expression des formes activatrices et inhibitrices des récepteurs CD158a/h et CD158b/j est détectée. A la différence des lymphocytes NK et T CD8+, le récepteur présentant une fonction inhibitrice (KIR-L) ne l’emporte pas sur celui ayant une fonction activatrice (KIR-S) dans la cellule de Sézary. En fait, les KIR-L, à l’exception de CD158k, sont trouvés non fonctionnels dans la cellule tumorale. Ainsi, l’engagement des formes activatrices CD158h ou CD158j permet une régulation positive de la voie de signalisation CD3-dépendante de JNK et de la prolifération tumorale. Une étude fonctionnelle de la population T CD4+ KIR+, équivalent normal de la cellule de Sézary, a aussi été réalisée. Nous avons mis en évidence une expression préférentielle de la forme activatrice ou inhibitrice des récepteurs KIR homologues, selon le donneur. D’autre part, les KIRs activateurs ou inhibiteurs, exprimés à la surface des LT CD4+, jouent un rôle de co-récepteur vis-à-vis du TCR. Ainsi, une régulation positive ou négative de la prolifération et de la voie de signalisation CD3-dépendante de ERK est observée en fonction du type de récepteur co-engagé. Il est bien établi que les KIR-S s’associent à la molécule adaptatrice KARAP/DAP12 pour la transduction d’un signal d’activation. Dans les cellules T CD4+ saines et tumorales, la protéine recrutée par ces récepteurs est encore non identifiée. Notre étude sur la population T CD4+ CD158j+ de sujets sains montre l’implication de la protéine HS1 dans la signalisation mise en place par le récepteur KIR activateur. La réalisation de ce travail a permis de mieux comprendre les mécanismes mis en place à partir des KIRs dans les cellules T CD4+. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives concernant le rôle de ces récepteurs dans les mécanismes permettant l'expansion tumorale des cellules de Sézary<br>Sézary syndrome (SS) is a leukemic and erythrodermic variant of cutaneous T-cell lymphomas. It is characterized by the presence of a clonal CD4+ T lymphocyte population in the skin, lymphnodes and peripheral blood. After clinical assessment, diagnosis of this disease is confirmed by immunohistochemistry analysis of a skin biopsy. However, the cytomorphology of circulating Sézary cells is not just associated to SS. Our laboratory has identified CD158k as a phenotypic marker for Sézary cells. This receptor can be used in the diagnosis of the SS and in monitoring the evolution of the disease. Our results show that the CD3/CD158k immunostaining, analysed by flow cytométrie, is more specific and sensitive than cytomorphology to detect atypical circulating cells. While more than 30% of the SS is misdiagnosed by the cytomorphologic identification, flow cytometry analysis allows the detection of residual tumor cells. Given the systemic expression of CD158k on Sézary cells, we next investigated the expression of additional KIRs. On circulating malignant lymphocytes from one patient and the corresponding cell line, the expression of inhibitory and activating forms of CD158a/h and CD158b/j receptors was detected. In contrast to NK cells and CD8+ T lymphocytes, the inhibitory receptor signaling (KIR-L) does not outweigh the activating receptor signaling (KIR-S) in the Sézary cell. In fact, KIR-L, except CD158k, are found not functional in the tumor cell. Thus, CD158h or CD158j engagement results in an enhanced CD3-induced cell proliferation and JNK activation. A functional study of CD4+ KIR+ T lymphocyte population, the normal equivalent of Sézary cells, was then performed. We observed an exclusive expression of the activating or the inhibitory form of KIR receptors, depending on the donor. Activating or inhibitory KIRs, expressed on the CD4+ T cell surface, act as coreceptors. Thus, a positive or negative regulation of the CD3-induced cell proliferation and ERK activation is observed by triggering the KIR-S or -L respectively. It is well known that stimulatory KIR initiates intracellular signals through their association with the adaptor protein KARAP/DAP12. However, in normal and malignant CD4+ T cells the protein recruited by these receptors is still not identified. Our study on CD4+ CD158j+ T lymphocyte population from healthy individuals showed the involvement of HS1 protein as a potential adaptor molecule in the activating KIR signaling pathway. This work has provided insight into the mechanisms of KIRs signaling in CD4+ T cells and opens new perspectives on the role of these receptors in proliferation of Sézary cells
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Davi, Frédéric. "Réarrangements des gènes des récepteurs à l'antigène dans les lymphocytes normaux et tumoraux chez l'homme." Poitiers, 1994. http://www.theses.fr/1994POIT2310.
Full textAbstract:
Les rearrangements des genes des recepteurs a l'antigene sont des processus complexes, hautement regules, et jouant un role capital dans la differenciation des lymphocytes. Dans ce travail nous avons etudie trois aspects distincts de ce phenomene chez l'homme. Dans une premiere partie, nous avons clone et analyse la chaine delta du recepteur des cellules t (tcr) de lymphocytes t gamma-delta apparaissant au cours de la reconstitution hematopoietique apres greffe de moelle allogenique. Nous avons montre que la region variable (v) de cette chaine etait constituee par un segment valpha, indiquant que les chaines alpha et delta partagent un reservoir commun de regions v. Dans une deuxieme partie, nous avons mis en evidence la presence d'arnm lambda dans des lymphocytes b matures produisant des chaines legeres kappa. Leur analyse a montre que ces arnm sont constitues d'un exon c-lambda episse sur un exon que nous avons denomme x6, situe a 5kb en amont de la region jc-lambda 1. Cet exon x6 appartient a la famille des genes lambda-like et est utilise en absence de rearrangement d'adn. L'expression de ces arnm est restreinte aux cellules b matures, et cesse lorsque celles-ci produisent des chaines legeres lambda, suite a une deletion de l'exon x6 lors des recombinaisons v-j lambda. Ils refletent probablement l'accessibilite du locus lambda a la recombinase. Dans une troisieme partie, nous avons etudie la nature moleculaire des modifications des rearrangements des genes d'immunoglobulines (ig), responsables de l'evolution clonale des leucemies aigues lymphoblastiques (lal). Ces analyses suggerent que certaines lal ont leur origine dans l'atteinte neoplasique d'un precurseur lymphoide, voire meme pluripotent, ayant ses genes d'ig en configuration germinale. Ce progeniteur tumoral peut se differencier, au moins partiellement, in vivo (ainsi qu'in vitro). . .
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Kouassi, Edouard. "Catécholamines et cellules du système immunitaire : étude fonctionnelle des récepteurs et des mécanismes de signalisation." Lyon 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LYO1W270.
Full text
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Raynal-Duchez, Sophie. "Modèles transgéniques pour l'étude de la fonction des récepteurs des cellules B et de leur glycosylation." Limoges, 2007. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/1305dcdd-5c9e-4e3e-8206-a6c2687eef03/blobholder:0/2007LIMO4035.pdf.
Full textAbstract:
La capacité des lymphocytes à répondre de manière spécifique à un grand nombre d’antigènes étrangers, est le résultat d’un processus de différenciation à l’issue duquel chaque lymphocyte exprime un récepteur unique à l’antigène. Une longue série de processus d’activation et de coopération cellulaire faisant intervenir de nombreuses protéines glycosylées ou pas, est nécessaire avant d’aboutir à la sécrétion d’un anticorps spécifique par une cellule de la lignée lymphoïde B. Cette réponse présuppose l’expression à la surface cellulaire d’une forme membranaire de l’immunoglobuline au sein du récepteur des cellules B pour l’antigène (BCR), dont la spécificité est définie pour chaque clone B. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à la fonction même du BCR et notamment du BCR commuté vers IgA et IgE afin de savoir si une chaîne lourde α ou ε était capable de jouer un rôle similaire à celui d’une chaîne lourde μ et de promouvoir au sein du récepteur B (soit de classe IgA soit de classe IgE) le développement des cellules jusqu’au stade final du plasmocyte sécréteur d’anticorps. Pour cela, nous avons réalisé plusieurs modèles de knock-in portant des BCR modifiés où le gène Cα1 humain dans un cas et Cε humain dans un autre, ont été intégrés par recombinaison homologue au niveau de la région switch μ afin d’obtenir une lignée de souris transgéniques n’exprimant que des IgA ou des IgE. Dans une autre perspective d’étude des phénomènes pouvant modifier la réactivité des récepteurs de surface de la cellule B, nous nous sommes intéressés à la modulation au cours de la différenciation B des phénomènes de glycosylation, ceux-ci constituant les éléments majeurs de maturation post-traductionnelle des protéines et des lipides. Après une première étude glycotranscriptomique, mettant en valeur l’expression de deux gènes distincts tous deux impliqués dans la biosynthèse des glycosaminoglycannes, CsGalNacT1 et Extl1, nous avons voulu étudier d’une manière plus approfondie le rôle de ces enzymes in vivo au cours du développement B en réalisant des lignées de souris transgéniques surexprimant de façon B-spécifique ces deux gènes d’intérêt<br>We studied the function of the antigen B receptor (BCR) upon class switchning to IgA or IgE in order to decipher whether the α or ε immunoglobulin heavy chain was able to substitute for the μ heavy chain during early B cell differenciation from stem cells. We also analysed how the IgA BCR can transduce signals that differ from those of the IgM BCR in mature B cells and can drive them more efficiently towards the plasma cell stage. To that goal, we established two different knock-in models by which either a human Cα1 gene or a human Cε gene was inserted through homologous recombination and replacde the Sμ region of the IgH locus, thus yielding mice that only expressed IgA or IgE. Similar animals were also generated for the production of human IgG1 but were only studied preliminary with the aim of producing humanized IgG1 antibodies with biotechnological interest. We also studied how the glycolisation of proteins was modulated along the differenciation of the B celle lineage. A fisrt step consisted in a broad appreciation of the "glyco-transcriptome" and resulted in the identification of a set of genes which strongly varied in expression. Two of them varied in opposite ways and were both inivolved in the biosynthesis of glycosaminoglycans, CsGalNacT1 and Ext1. We wished to explore more thoroughly there role during in vivo B cell differenciation by designing transgenic models in which each of them was over-expressed in a B-cell specific manner. The modifications of B cell physiology resulting from this over-expression are reported in this manuscrit
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Fornasa, Giulia. "Clivage du CD31 des lymphocytes T dans l'athérosclérose." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077024.
Full textAbstract:
Les réponses immunitaires sont régulées par un grand nombre de récepteurs inhibiteurs, dont le CD31, qui fait partie de la famille des immunorécepteurs inhibiteurs appelés ITIMs (Immune receptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs). L'engagement homophile du CD31 à la surface de la cellule déclenche la phosphorylation des motifs ITIM du CD31 qui conduit à l'inhibition de voies d'activation cellulaires. Pendant ma thèse j'ai démontré que le CD31 sur les lymphocytes T est clivé suite à une stimulation du récepteur des cellules T; cela suggère que la concentration du fragment libéré dans la circulation après le clivage pourrait refléter l'état d'activation lymphocytaire. Dans ce sens, je montre que la concentration du CD31 tronqué est augmentée dans le plasma de patients avec syndromes coronaires aiguës et, donc, sa mesure pourrait offrir un outil diagnostique et pronostique capable d'identifier les patients à risque d'événements cardiovasculaires. Le clivage empêche l'engagement homophile et la signalisation inhibitrice du CD31. Cependant, en ciblant lerésidu proche de la membrane que reste exprimé après le clivage avec un peptide dérivé du CD31, il est possible de rétablir la voie ITIM du CD31 et ses propriétés inhibitrices in vitro et in vivo. L'administration du peptide CD31 est capable de réduire la progression de l'athérosclérose dans un model expérimental, en inhibant les réponses immunitaires pathologiques impliquées. Le peptide CD31 pourrait représenter un outil thérapeutique pour traiter maladies inflammatoires chroniques caractérisées par une activation massive de lymphocytes<br>Immune responses are controlled by inhibitory immune receptors such as CD31 that belongs to the family of Ig-like ITIM-containing receptors, ITIM for Immune receptor Tyrosine-based Inhibitory Motifs. The hemophilic engagement of the CD31 triggers the phosphorylation of the ITIM motifs leading to the inhibition of cellular activation pathways. During my thesis I have demonstrated that CD31 on T lymphocytes undergoes proteolytic cleavage upon cell activation. The concentration of the CD31 truncated soluble form released after cleavage in the circulation likely reflects the activation state of T lymphocytes. Indeed, it is higher in the plasma of patients with acute coronary syndromes and thus its measure could represent a potential novel diagnostic and prognostic tool for the evaluation of the cardiovascular disease risk. The homophilic engagement of CD31, and thus the inhibitory signaling, is disabled by the cleavage. However I demonstrated that an effective signal transmission can still occur targeting with a CD31-derived peptide the juxtamembrane portion, that remains expressed after the cleavage. The peptide, binding to its homotypic sequence on the truncated membrane-anchored fragment on T cells, restores the ITIM-dependent CD31 signalling and its inhibitory properties in vitro and in vivo. The administration of the CD31 peptide prevents experimental atherosclerosis development, inhibiting the pathologic immune responses favored by the CD31 cleavage on T cells. The CD31 peptide can be envisaged as a therapeutic tool to treat chronic inflammatory diseases characterized by massive lymphocytes activation
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Arseneault, Claudie. "Coopération fonctionnelle entre le récepteur de l'IL-7 (IL-7R) et l'intégrine α2β1 dans l'activation des Th17". Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26439.
Full textAbstract:
Les lymphocytes Th17 sont une sous-population de lymphocytes T auxiliaires impliqués dans les maladies inflammatoires et auto-immunes dont les mécanismes d’activation sont encore mal compris. Au laboratoire, nous avons déjà démontré que α2β1 ainsi que le récepteur à l’IL-7 étaient deux molécules de costimulation potentielles chez les lymphocytes T. Nous avons donc émis l’hypothèse que l’intégrine α2β1 et l’IL-7R coopèrent pour activer la production d’IL-17 chez les Th17. Nous avons montré que les lymphocytes Th17 co-expriment l’IL-7R et l’intégrine α2β1. De plus, la liaison de l’IL-7R et de l’intégrine α2β1 avec leurs ligands respectifs mène à la production d’IL-17, et ce, de manière additive. L’augmentation de la production d’IL-17 par l’IL-7R et l’intégrine α2β1 dépend de l’activation des voies de signalisation JAK/STAT, PI3 kinase/AKT et MAPK/ERK, respectivement. Ainsi, l’intégrine 21 et l’IL-7R sont des voies de réactivation importantes chez les Th17 et pourraient constituer des cibles thérapeutiques importantes.
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Juffroy, Olivier. "Etude du dysfonctionnement des récepteurs aux cytokines à chaîne gc au cours de l'infection par le VIH." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066319.
Full textAbstract:
L’interleukine-2 et l’interleukine-7 sont deux cytokines essentielles à l’homéostasie des lymphocytes T CD4+. Leurs réponses sont médiées par l’expression, à la surface des cellules, des récepteurs à l’IL-2 et à l’IL-7. Afin de mieux comprendre l’altération de l’homéostasie des cellules T CD4+ au cours de l’infection par le VIH, nous avons réalisé une analyse des réponses IL-2 et IL-7 des populations T CD4+ de patients virémiques. Malgré la diminution de la fixation d’IL-7 sur les cellules T CD4+ mémoires de patients, liée à la baisse de l’expression de l’IL-7R, la phosphorylation de STAT5 en réponse à l’IL-7 est préservée. Ces données soulignent une activation anormale de la voie Jak/STAT dans l’infection VIH. Paradoxalement, l’induction par l’IL-7 des protéines sous le contrôle de STAT5, Foxp3, IL-2Ret Bcl-2, est diminuée dans les cellules T CD4+ de patients. Cette altération s’explique par une anomalie tardive de la voie Jak/STAT : la relocalisation nucléaire de STAT5 après stimulation à l’IL-7 est défective dans les cellules T CD4+ de patients. La corrélation inverse entre relocalisation nucléaire de STAT5 et expression de HLA-DR dans les cellules mémoires T CD4+ suggère que l’activation immunitaire contribue à l’altération des réponses IL-7. Dans les Tregs de patients, la phosphorylation de STAT5 induite par l’IL-2 est préservée malgré la baisse d’expression d’IL-2Rce qui suggère une activation anormale des réponses précoces à la cytokine. L’infection VIH induit une hyperactivation de la voie Jak/STAT qui peut aboutir à un défaut des réponses tardives aux cytokines.
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Vigouroux, Stéphane. "Induction de lymphocytes T régulateurs humains par activation de la voie Notch." Nantes, 2007. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=46a7d1f8-10e8-424c-91c3-4e9b9233a009.
Full textAbstract:
Les lymphocytes T régulateurs (LTR) sont des cellules immunosuppressives régulant la tolérance périphérique. Notch est une famille de récepteurs transmembranaires exprimés à la surface des lymphocytes jouant un rôle important dans la lymphopoïèse. L'activation de Notch est secondaire à la liaison avec son ligand Jagged1. Nous avons démontré dans 2 modèles de stimulation antigénique in vitro (virale et allogénique) que la surexpression de Jagged1 sur des lymphocytes B humains transformés par l'Epstein Barr virus (EBV) utilisées comme cellules présentatrices d'antigènes et mises en culture avec des lymphocytes T humains permettait l'induction de LTR spécifiques de l'EBV dans le premier modèle et des alloantigènes dans le second. Ces résultats démontrent que l'activation forcée de Notch lors d'une présentation antigénique permet l'induction de LTR spécifiques d antigènes et ajoutent à Notch un rôle possible dans la régulation du système immunitaire périphérique<br>Regulatory T lymphocytes (Tr) are immunosuppressive cells that regulate the peripheral tolerance. Notch is a family of transmembrane receptors expressed at the surface of lymphocytes. Notch plays a important role in the lymphopoiesis. The ligation of the ligand Jaggedl induces the activation of Notch. We have demonstrated in two models of antigenic stimulation in vitro (viral and allogeneic) that overexpression of Jagged1 on human B cells transformed by the Epstein Barr Virus (EBV) used as antigen presenting cells and cultured with human T lymphocytes induced EBV specific Tr in the first model and allogeneic specific Tr in the second one. These results demonstrate that forced activation of Notch during an antigenic stimulation induce antigen specific Tr and add to Notch a possible role in the regulation of the peripheral immune system
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Malissen, Marie. "Analyse structurale des récepteurs pour l'antigène des lymphocytes T : mécanismes de réarrangements somatiques et d'exclusion allélique." Aix-Marseille 2, 1989. http://www.theses.fr/1989AIX22006.
Full textAbstract:
Clonage moleculaire et caracterisation fine des genes codants pour les chaines alpha et beta du recepteur des lymphocytes t. Le locus beta contient deux regions constantes cbeta 1 et cbeta 2 associee chacune a un groupe de segments jbeta. Des rearrangements par inversion interviennent au niveau de ce locus. Des rearrangements peuvent egalement etre mis en evidence pour le locus alpha
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Guerra, Nadia. "Altération de la réponse cytotoxique des lymphocytes infiltrant les tumeurs rénales : implication des récepteurs NK inhibiteurs." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066166.
Full text
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Jourdan, Patrick. "Etude de la régulation de l'expression de CXCR4 à la surface des lymphocytes T humains." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20037.
Full textAbstract:
Cxcr4 est un recepteur a chimiokines ayant comme unique ligand connu, sdf-1. Au cours de ce travail de recherche, nous avons etudie la regulation de l'expression de ce recepteur a la surface des cellules t naives (cd45ro ccr7 +), memoires centrales (cd45ro +ccr7 +) et memoires effectrices (cd45ro +ccr7 ) generees in vitro. Nous montrons que l'activation de toutes ces cellules realisee avec la combinaison d'anticorps anti-cd3/anti-cd28 inhibe l'expression de cxcr4 a leur surface. En outre, l'activation in vitro des pbmc de patients allergiques au der p avec cet allergene conduit aux memes resultats sur les cellules t specifiquement activees par l'allergene. En revanche, les cytokines, dont les recepteurs partagent la chaine de transduction du signal il-2rgc (il-2, 4, 7 et 15), induisent des niveaux variables de cxcr4 a la surface des cellules t au repos. Nous avons egalement mis en evidence dans des experiences de coculture que des cellules dendritiques activees, mais ne presentant pas d'antigene, sont capables d'induire l'expression de cxcr4 a la surface des cellules t autologues memoires centrales. Enfin, nous montrons que cette induction depend de l'interaction de cd134 et cd154, exprimees sur les cellules t, avec cd134l et cd40 presents a la surface des cellules dendritiques activees. Ainsi, l'ensemble de ces resultats indique que cxcr4 ne semble pas etre implique dans des reponses immunitaires sur le site de l'inflammation et que l'expression de ce recepteur est dynamique et dependante de nombreux stimuli.
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Mellouk, Amine. "Rôle des récepteurs purinergiques P2X7 et d'apoptose Fas dans l'homéostasie des lymphocytes T et le développement des maladies auto-immunes." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS221.
Full textAbstract:
Mon étude a porté sur le rôle du récepteur purinergique P2X7 (P2X7R) dans les processus physiopathologiques impliqués dans le développement des maladies auto-immunes de type lupique. Les souris MRL/lpr, déficientes en récepteurs d’apoptose Fas (mutation lpr), développent spontanément ces pathologies suite à l’accumulation lymphocytes T pathogéniques CD4−CD8− (DN) B220+ dans les organes lymphoïdes secondaires. Nous avons observé que ces lymphocytes ont également un déficit d’expression en P2X7R à leur surface. Cela nous a amené à postuler que P2X7R pourrait jouer un rôle clé dans l’homéostasie des lymphocytes T et le développement du lupus. Afin de vérifier notre hypothèse, nous avons produit des souris C57BL/6J (B6) déficientes simultanément pour Fas (lpr) et P2X7R (P2X7KO). Ces souris présentent une accumulation massive de lymphocytes T DN B220+ et des titres très élevés en auto-anticorps et en cytokines proinflammatoires ce qui n’est pas le cas pour les souris B6 simples mutantes lpr ou P2X7KO confirmant pour la première fois l’implication de P2X7R dans l’homéostasie des lymphocytes T, en synergie avec le récepteur Fas. Les lymphocytes T DN pathogéniques responsables de la lymphoaccumulation sont issues majoritairement de la sous populations des lymphocytes T CD8+. L’inflammation chronique présente chez les souris B6/lpr P2X7KO induit l’activation de l’ensemble des populations lymphocytaires T CD4+ et CD8+ naïves conduisant à l’accumulation de lymphocytes T Effecteurs/Mémoires : EM et CM et atteignent parfois le stade exhausted PD1+TIM3+. Ces cellules accumulées CD4+, CD8+ et DN B220+ ont une capacité de réactivation réduite. Ce biais fonctionnel et phénotypique a été confirmé en comparant la réponse immunitaire adaptative anti-adénovirus entre des souris déficientes en Fas et/ou P2X7R. Les réponses cellulaires et humorales sont moins importantes dans les souris B6/lpr P2X7KO que B6, B6-P2X7KO. Ces réponses antivirales sont intermédiaires dans les souris B6/lpr. L’ensemble de ces résultats renforcent notre hypothèse sur le rôle synergique des récepteurs Fas et P2X7R dans l’homéostasie des lymphocytes T. Le taux d’apoptose induit par l’activation des récepteurs Fas ou P2X7R séparément est moins important dans les lymphocytes T CD8+ par rapport au lymphocytes T CD4+. La synergie Fas-P2X7R serait donc nécessaire pour l’homéostasie des lymphocytes T CD8+. Afin de préciser les mécanismes à l’origine de la maladie et d’identifier l’influence de chaque récepteur sur l’expression des loci de susceptibilité, nous avons séquencé les ARNm exprimés dans la rate et les ganglions lymphatiques des souris MRL/lpr avant et après le développement de l’auto-immunité ainsi que chez les souris B6, B6/lpr, B6 P2X7KO et B6/lpr P2X7KO<br>My project aims to determine the role of the purinergic receptor P2X7 (P2X7R) in the pathophysiological processes involved in the development of autoimmune lupus-like syndrome. MRL/lpr mice, deficient for the cell death receptor Fas (lpr mutation), spontaneously develop this pathology following the accumulation of pathogenic B220+CD4−CD8− (DN) T lymphocytes in secondary lymphoid organs. We have observed that these lymphocytes are also deficient in P2X7R cell surface expression. This led us to hypothesize that P2X7R could play a key role in T cell homeostasis and lupus development. To test our hypothesis, we produced B6 mice deficient for both Fas (lpr) and P2X7R (P2X7KO). These mice, but not single mutant B6 mice (lpr or P2X7KO), develop a massive accumulation of DN B220+ T lymphocytes and high levels of autoantibodies and proinflammatory cytokines, confirming for the first time the involvement of P2X7R in T-cell homeostasis. I have found that the pathogenic DN T lymphocytes are predominantly derived from the CD8+ T lymphocyte subpopulation. Chronic inflammation in B6/lpr P2X7KO mice induces the activation of the whole CD4+ and CD8+ naïve T lymphocyte subpopulations leading to the accumulation of Effector/Memory and exhausted T lymphocytes. Accumulated T-cells lose the ability to be reactivated. To confirm these results, I compared the adaptive immune response against adenovirus between mice deficient for Fas (lpr mutation), P2X7R-deficient mice or both receptors. The cellular and the humoral responses were lower in the B6/lpr-P2X7KO mouse strain compared to B6, B6-P2X7KO and B6/lpr mouse strains. The antiviral immune response in the B6/lpr mice was lower than in B6 and B6-P2X7KO mice. These results reinforce our hypothesis about the synergistic role of both receptors in the maintaining of T cell homeostasis. Ours results suggest that Fas and P2X7R play their synergistic role in T-cell homeostasis. In collaboration with a team from the University of Taiwan, we sequenced the mRNAs expressed in the spleen and lymph nodes of MRL/lpr mice before and after the onset of the diseases as well as in the B6, B6/lpr, B6 P2X7KO and B6/lpr P2X7KO mouse strains in order to better understand the mechanism triggering the disease and to identify the role of each receptor on the expression of the susceptibility loci
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Fiser, Anne-Laure. "Rôle de la densité en CXCR4 à la surface des cellules lymphocytes TCD4+ dans l'émergence et la réplication des souches X4 du Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1." Montpellier 1, 2008. http://www.theses.fr/2008MON1T027.
Full textAbstract:
Il existe deux types de souches de VIH, celles utiliant le corécepteur CCR5, appelées R5 et celles utilisant le corécepteur CXCR4, appelées X4. Les souches R5 sont retrouvées tout au long de l'infection, alors que les souches X4 n'émergent que chez 30 à 50% des patients infectés et ce 7 à 10 ans après le début de l'infection. Plusieurs hypothèses ont tenté d'expliquer cette prédominance des souches R5, mais toutes se sont révélées incorrectes. Nous avons montré que la voie de signalisation induite par les souches X4 lors de leur fixation sur leur corécepteur CXCR4, passant par les protéines Gαi et les kinases ERK1/2, de même que celle déclenchée par les souches R5 via CCR5, favorisait la rétrotranscription du virus. Nous avons également mis en évidence que la densité en CXCR4 à la surface des cellules cibles influençait l'efficacité de réplication des souches X4. Ensuite nous avons comparé, in vitro, l'efficacité de réplication des souches R5 et X4 dans des lymphocytes TCD4+ (LTCD4+) du sang périphérique. La mise en culture de ces cellules induit une sur-expression membranaire de CXCR4, due à l'absence de son ligand CXCL12 provoquant son internalisation. Nous avons alors cocultivé les LTCD4+ avec des cellules produisant CXCL12, ce qui a maintenu la densité membranaire de CXCR4 à un niveau physiologique. Dans ces conditions, les souches R5 se sont révélées plus réplicatives que les souches X4, ce qui pourrait être une des causes de la prédominance des souches R5 in vivo. Nous avons enfin étudié in vitro, si les densités respectives en corécepteur influençaient l'apparition des souches X4 à partir des souches R5. Nous montrons que le délai d'émergence des souches X4 est dépendante d'une forte quantité de corécepteur CXCR4 à la membrane des cellules et indépendant de la densité en CCR5. Ce résultat suggère qu'in vivo, une sur-expression de CXCR4 à la surface des cellules LTCD4+ pourrait favoriser l'émergence des souches X4.
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Herbin, Olivier. "Modulation de la réponse lymphocytaire dans la physiopathologie de l'athérosclérose expérimentale." Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077141.
Full textAbstract:
Les divers progrès réalisés dans la physiopathologie de l'athérosclérose ont souligné le rôle central de Tinflammation à toutes les étapes du développement de la maladie vasculaire. De nombreux types cellulaires participent au développement et à la rupture des plaques d'athérosclérose, comme les monocytes/macrophages et les lymphocytes T CD4+. Une sous population lymphocytaire T, appelée T régulatrice, a été identifiée comme athéro-protéctrice. En effet, elle diminue le développement des plaques d'athérosclérose et induit un phénotype lésionnel plus stable. Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à cette population T régulatrice. Dans un premier travail nous avons montré que la leptine, une adipokine, altère la fonction T régulatrice et que cet effet est capable, à lui seul, d'accélérer le développement de l'athérosclérose. Dans une approche plus appliquée, nous avons réussi à expandre in vivo la population T régulatrice naturelle grâce à l'administration de peptides dérivés de la protéine apoBlOO. Un tel traitement a alors permis de réduire le développement de l'athérosclérose chez la souris. A l'inverse, des lymphocytes T, les lymphocytes B étaient considérés comme anti-athérogènes. En effet, les différents travaux, essentiellement basés sur leur propriété humorale, montrent que les anticorps naturels anti-LDL oxydées limitent le développement des plaques d'athérosclérose. Pour la première fois, en utilisant un anticorps monoclonal deplétant les lymphocytes B chez des souris sensibles à l'athérosclérose, nous avons montré que les lymphocytes B favorisent le développement de la maladie en stimulant les réponses cellulaires adaptatives T-dépendantes<br>Atherosclerosis is an inflammatory disease of the arterial wall. Several cell types, like monocytes/macrophages and T lymphocytes are involved in atherosclerosis development and plaque rupture. Also, a sub-population of T cells, called regulatory T cells has shown a protective effect on atherosclerosis. Indeed, these cells limit plaque development and induce a more stable phenotype. My thesis was mainly focussed on this population in atherosclerosis. In a first study, we showed that leptin, an adipokin, inhibits regulatory T cells, which alone increases atherosclerosis development. In another study, we were able to expand in vivo the population of natural regulatory T cells by administration of apoBlOO derived peptides. This treatment resulted in a decrease of atherosclerosis development and progression in mice. Inversely to the T cells, B lymphocytes were considered as anti-atherogenic. Indeed, different studies, based on the humoral immunity, showed that antibodies anti-oxidized LDL limit the development of atherosclerosis. For the first time, using a monoclonal antibody that depletes B cells in atherosclerosis prone mice, we highlight the pro-atherogenic role of B cells induced by stimulation of T cell- dependent responses
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Caspar-Bauguil, Sylvie. "Acides aminés structurellement importants pour l'expression du récepteur de l'antigène des lymphocytes T." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30067.
Full textAbstract:
L'etude de variants negatifs de la lignee cellulaire t jurkat pour l'expression du recepteur a l'antigene permet de mieux comprendre les processus de biosynthese, d'assemblage, de transport intracellulaire et d'expression membranaire du complexe tcr/cd3. Nos resultats montrent l'importance de certains acides amines de la partie constante extracellulaire situee entre les deux cysteines responsables des ponts disulfures intra et intercatenaires des chaines ti-a et ti-b dans l'assemblage du complexe. Ces acides amines sont la pyenylaline en position 216 et la cysteine en position 212 qui avec la cysteine responsable du pont disulfure intercatenaire, sont les seuls residus tres conserves de cette region parmi les especes
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Planchais, Cyril. "Influence de la polyréactivité naturelle et induite des immunoglobulines solubles et des récepteurs de lymphocytes B sur la modulation de la réponse immunitaire." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066149.
Full textAbstract:
Afin de faire face à l’extraordinaire diversité des antigènes auxquels l’organisme est exposé, des mécanismes élaborés de génération de diversité des récepteurs des lymphocytes T et B sont apparus au cours de l’évolution. Toutefois, ces mécanismes aléatoires permettent l’émergence de récepteurs potentiellement délétères dirigés contre des antigènes du Soi. Aussi les effecteurs cellulaires subissent-ils une éducation leur permettant de discriminer le Soi du non-Soi. Pourtant, une fraction non-négligeable des anticorps circulants est capable de reconnaître plusieurs antigènes structurellement différents et notamment des antigènes du Soi. En outre, des travaux récents ont démontré que certaines immunoglobulines monoréactives deviennent polyréactives après exposition à différents agents pro-oxydants. Lors de mon travail de thèse, j’ai étudié la polyréactivité des lymphocytes B naïfs murins et j’ai observé que la faible stimulation du BcR confère un phénotype régulateur caractérisé par la production d’IL-10 et la polarisation des lymphocytes T CD4+ vers un profil Tr1/Th2. En parallèle, j’ai observé différents degrés de sensibilité des immunoglobulines solubles à l’induction de polyréactivité par différents agents chaotropiques et pro-oxydants. Les résultats de mon travail soulèvent la question de l’importance des lymphocytes B poly/autoréactifs naturels comme source de cellules régulatrices dans les conditions physiologiques. Par ailleurs, mes résultats mettent en exergue l’importance des molécules libérées dans le microenvironnements inflammatoires sur les fonctions des immunoglobulines et des lymphocytes B<br>In order to counter the enormous antigen diversity, elaborated mechanisms for the generation of diversity of the T and B-cell receptors appeared along the evolution. However, such random mechanisms enable the appearance of broadly-reactive receptors that could be potentially deleterious. Thus, the cellular effectors are educated along their development in order to discriminate self from non-self. The education of the immune system implies several mechanisms of negative selection of self-reactive T and B cells during their ontogeny. However, a non-negligible fraction of circulating immunoglobulins is able to bind to various structurally unrelated antigens including self-antigens. Besides, recent studies have demonstrated that certain monoreactive immunoglobulins become polyreactive following exposure to various chaotropic agents and pro-oxidative molecules. During my PhD work, I studied the natural polyreactivity of B lymphocytes from naïve mice and I observed that a weak BcR-stimulation confers them regulatory properties characterised by the production of IL-10 and the polarization of CD4+ T cells into Tr1/Th2 cells. I also observed different degrees of sensibility of soluble immunoglobulins to the induction of polyreactivity depending on the nature of the pro-oxidative molecules. The results of my work emphasize the question of the importance of the naturally poly/self-reactive B cells as a source of regulatory cells under physiological conditions. Besides, my results highlight the importance of molecules present at the site of inflammation and their functions on soluble immunoglobulins and circulating B cells
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Chaouni, Benabdallah Ilham. "Etude phénotypique, génotypique et fonctionnelle des lymphocytes T à récepteur gamma/delta dans la polyarthrite rhumatoi͏̈de : analyse comparative avec les lymphocytes T alpha/bêta." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20221.
Full textAbstract:
Afin d'evaluer les interactions entre le repertoire du recepteur des lymphocytes t (tcr) et l'induction et/ou le maintien d'une maladie autoimmune, la polyarthrite rhumatoide (pr), nous avons analyse le taux d'expression et la distribution des lymphocytes t alpha-beta et gamma-delta, ainsi que leur utilisation de certains produits de genes variables dans le sang peripherique et le site synovial des patients. Un role eventuel du polymorphisme des genes trgvi dans la susceptibilite a la maladie a ete ecarte. Une etude comparative en situation normale et pathologique montre une reactivite et une activation differentielles des lymphocytes t alpha beta et t gamma-delta, en particulier sous l'effet du tgf beta. L'ensemble des resultats obtenus n'est pas en faveur de l'implication d'une reponse specifique des lymphocytes t gamma delta dans la pathogenie de la pr mais indique une restriction individuelle du repertoire t alpha-beta dans le site synovial
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Guillet, Marina. "Analyse de la régulation du TCR dans différentes situations immunologiques." Nantes, 2002. http://www.theses.fr/2002NANT12VS.
Full textAbstract:
Grâce à l'utilisation d'une nouvelle méthode d'analyse de la régulation de la chaine β du TCR, nommée TcLandscape, nous avons observé que les cellules T nai͏̈ves stimulées in vitro dans des conditions de reconnaissance " directe " stricte présentaient un profil TCR particulier. En effet, la reconnaissance directe du CMH allogénique par des cellules T nai͏̈ves est associée à une forte accumulation des transcrits Vβ, sans altération de la distribution de taille du CDR3. . . . . Ces profils mettant en évidence des cellules T présentant une distribution altérée de la taille du CDR3 permettent d'identifier et de hiérarchiser des populations impliquées dans la réaction immunitaire. Une telle capacité s'avère particulièrement utile pour suivre dans le temps la réponse immune dans divers contextes. Un exemple ayant trait à des patients infectés par le VIH et vaccinés avec un mélange de lipopeptides est développé<br>Using a new global approach referred to as TcLandscape, we previously observed that direct -type pathway of allorecognition was associated with a strong accumulation of V~ transcript without skewing of CDR3 length distribution. Such a pattern was also observed in vivo in acute rejection of cardiac allografts and in acute delayed rejection of " accommodated " cardiac xenografis in rats. In contrast, T cell infiltrating cardiac tolerated allografis showed an altered pattern of TCR V~ chain that might represent the molecular signature of regulatory T cells. This pattern allowed to attribute quantitative difference in the response of different T cell families. This quantitative/qualitative approach allowed to follow over time the effect of an immune-based therapy in HIV-1 infected patients vaccinated with a mixture of lipopeptides
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Morel, Yannis. "LIGHT/HVEM, nouveaux membres de la famille TNF/TNF-R." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX20651.
Full text
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Ruiz, Manuel. "Analyse bioinformatique standardisée IMGT des relations séquence-structure des immunoglobulines et récepteurs T." Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20166.
Full text
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El, Moatassim Billah Chakib. "Actions de l'adénosine 5'-Triphosphate (ATP) extracellulaire sur les lymphocytes murins : implication de récepteurs spécifiques à l'ATP4̄." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20033.
Full textAbstract:
Nous avons vu au cours de ce travail que l'atp extracellulaire augmente la (ca#2#+)i dans les thymocytes de souris et stimule la blastogenese de la population medullaire (mature) traitee au pma. L'atp induit la formation et l'excretion de l'interleukine-2 (il2) et l'accumulation de l'il2 dans les surnageants de cellules stimulees est parallele a la proliferation cellulaire. Ce resultat suggere que la proliferation des thymocytes medullaires matures stimulee par l'atp opere par la voie connue de l'il2. L'augmentation de la (ca#2#+)i induite par l'atp est rapide, dose-dependante, strictement dependante du calcium externe et n'implique pas le metabolisme des phophoinositides. Nous avons egalement montre que l'atp est capable de depolariser la membrane plasmique des thymocytes et d'induire des influx de na#+ et de ca#2#+ dans ces cellules. La forme active, atp#4#, semble exercer ces effets en augmentant la permeabilite non specifique de la membrane plasmique de ces cellules. Une formation de pores, mediee par des recepteurs specifiques a l'atp#4#, pourrait etre impliquee dans cette reponse. Les thymocytes possederaient ainsi, a cote des recepteurs de l'adenosine, des recepteurs specifiques a l'atp#4#. Les ecto-enzymes, presentes a la surface externe de ces cellules, joueraient un role important dans le controle de la concentration d'atp et d'adenosine qui excercent des effets, respectivement positif et negatif, sur la proliferation des thymocytes
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Judice, De Menezes Relva Lia. "Le rôle des récepteurs aux nucléotides P2Y2 dans le développement d'uvéites autoimmunes." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2014. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209265.
Full textAbstract:
Lors d’uvéite non infectieuse (UNI), des événements environnementaux vont provoquer une rupture de la tolérance immune périphérique et une activation des cellules résidentes oculaires. Plusieurs données attestent de l’importance du rôle joué par les signaux de danger lors de ces deux phases clefs d’activation pathologique. Si une place capitale a été donnée aux signaux de danger exogènes, notamment microbiens, l’importance des signaux de danger endogènes commence à émerger. A ce titre, les nucléotides constituent une famille importante de signaux de danger endogènes puisque en situation pathologique, ils vont être libérés de façon massive dans l’espace extracellulaire où ils peuvent avoir de nombreux effets en activant des récepteurs P2X et P2Y. Le but de ce travail est d’investiguer si les récepteurs P2Y2 jouent un rôle de récepteurs de danger lors d’UAI. Pour ce faire, nous avons d’abord étudié in vitro l’effet des nucléotides extracellulaires sur la production d’IL-8 (cytokine connue pour son rôle chimiotactique lors d’UNI) par des cellules de l’EPR. Nous avons pu montrer que les nucléotides ATPγS, UTP et UDP, stimulent la sécrétion d’IL-8 tant basale qu’induite par le TNFα en activant la voie intracellulaire d’ERK1/2 via l’activation des récepteurs P2Y2 et P2Y6. Ensuite, in vivo, nous avons comparé le développement d’uvéites autoimmunes expérimentales entre des souris génétiquement déficientes pour le récepteur P2Y2 (P2Y2-/-) et des souris sauvages (P2Y2+/+) et avons pu montrer que le groupe P2Y2-/- était moins affecté par la maladie que le groupe sauvage contrôle. De même, après transfert adoptif de lymphocytes T autoréactifs semi-purifiés, les souris P2Y2-/- étaient moins malades que les souris P2Y2+/+ et le transfert adoptif de lymphocytes T autoréactifs semi purifiés de souris P2Y2-/- induisait moins de maladie que le transfert adoptif de cellules contrôles. En accord avec ces dernières données, nous avons mis en évidence que les LT autoréactifs semi-purifiés issus des souris P2Y2-/- immunisées proliféraient moins et sécrétaient moins de cytokines proinflammatoires que ceux issus des souris P2Y2+/+. Une série de co-cultures nous a permis de démontrer que ce déficit de prolifération provenait d’un défaut au niveau des CPA des souris P2Y2-/-. En conclusion, notre travail de thèse a mis en évidence que la stimulation des récepteurs P2Y augmente l’activation de l’EPR et des lymphocytes T autoréactifs, favorisant ainsi le développement d’UNI.<br>Doctorat en Sciences médicales<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Alexandre, Daniel. "Réarrangements successifs et régulation transcriptionnelle du locus de la chaîne gamma du récepteur d'antigène des lymphocytes T humains." Montpellier 2, 1993. http://www.theses.fr/1993MON20240.
Full textAbstract:
L'analyse des deux alleles du locus tcr gamma de la lignee de lymphocytes t humains sp-f7 nous a permis de demontrer que deux evenements de recombinaison somatique peuvent se succeder sur un meme chromosome. Nous avons en effet observe un rearrangement v-j non fonctionnel situe dans une region de 47 kilobases inversee et limitee par des jonctions hybrides reciproques. L'existence exceptionnelle d'une inversion (au lieu d'une deletion) pour le second rearrangement nous permet de confirmer l'hypothese d'une activation centrale du locus gamma humain, selon laquelle la premiere jonction peut etre suivie d'une seconde utilisant des segments v et j plus distaux. D'autre part, des sequences regulatrices responsables de l'extinction du gene tcr gamma dans la lignee t alpha/beta sont decrites. La region 3 non codante du locus contient un activateur transcriptionnel et au moins deux sequences represseur. Ces sequences regulatrices sont actives de maniere positive et negative respectivement, aussi bien dans la lignee alpha/beta que dans la lignee gamma/delta. Par contre, l'association de l'activateur avec l'un ou l'autre des represseurs restreint l'expression des genes gamma a la lignee gamma/delta
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Manceau, Sandra. "Modulation de l'expression des transporteurs membranaires au niveau des lymphocytes et du placenta chez l'homme." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05P614.
Full textAbstract:
L’efficacité des médicaments agissant sur les lymphocytes humains, ainsi que le degré de passage transplacentaire de nombreux médicaments, peuvent être modulés par le niveau d’expression des transporteurs ABC. Parmi les facteurs de variabilité influençant leur expression, nous nous sommes intéressés à l’effet inducteur potentiel de plusieurs co-traitements impliquant l’activation de différents récepteurs nucléaires. Nous avons montré que la rifampicine et le phénobarbital n’induisaient pas la P-gp lymphocytaire in vitro et ex vivo. Nous avons aussi montré sur des lymphocytes en culture que la dexaméthasone induisait la P-gp, d’un facteur 8 environ, et très modérément la MRP2 et la MRP5. Nous avons également étudié l’influence des glucocorticoïdes sur des cytotrophoblastes humains ex vivo et montré que la dexaméthasone et la betaméthasone induisaient l’expression de la P-gp environ d’un facteur 4, contrairement à la prednisone sans effet. La quantification des récepteurs nucléaires par qRT-PCR explique partiellement certaines différences d’induction. En effet, il s’avère que PXR et CAR sont très faiblement exprimés dans les lymphocytes, contrairement à GR, fortement exprimé dans les lymphocytes et les cytotrophoblastes. Notre travail a montré que les risques d’interactions médicamenteuses de type induction au niveau lymphocytaire, liés à la P-gp et médiés par les récepteurs nucléaires PXR et CAR, sont sans doute limités (rifampicine, phénobarbital) et qu’ils semblent plus importants pour les molécules dont la voie d’induction implique GR (glucocorticoïdes). Des résultats similaires ont été obtenus au niveau placentaire<br>The efficacy of drugs acting within human lymphocytes, as well as the rate of transplacental transfer of numerous drugs, may be modulated by the expression level of ABC transporters. Among the variability factors influencing their expression levels, we were interested in testing whether several co-treatments, involving different nuclear receptors, could be inducers of these transporters. We showed that rifampicin and phenobarbital did not induce P-gp in lymphocytes, neither in an vitro model (CCRF-CEM cells), nor ex vivo (PBMC). Moreover, there was no data regarding nor dexamethasone neither other ABC transporters. We showed that dexamethasone could induce P-gp expression by around 8-fold, and to a lesser extent MRP2 and MRP5 expression in CCRF-CEM cells. We also studied the influence of glucocorticoides on human cytotrophoblasts ex vivo et showed that dexamethasone and betamethasone induced significantly P-gp expression (by around 4-fold). Conversely, prednisone had no effect. The quantification of nuclear receptors’ expression by qRT-PCR may participate to explain globally these results. Indeed, we showed that PXR and CAR had a very weak expression in lymphocytes, compared to the high expression level of GR in lymphocytes and cytotrophoblasts. As a conclusion, the present work brought to light that the risks of drug interactions caused by inducers at the lymphocyte level and mediated by PXR are CAR are likely to be limited (rifampicin, phenobarbital) and that they may be higher for drugs whose induction pathway is mediated by GR (glucocorticoides). Similar results were obtained in cytotrophoblasts, which are the main cells constituting the human placental barrier
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Oliveira, Pinto Luiza Maria de. "Apoptose lymphocytaire au cours de l'infection par le VIH-1. Contribution des récepteurs de mort cellulaire et influence des thérapies anti-rétrovirales." Paris 6, 2001. http://www.theses.fr/2001PA066346.
Full textAbstract:
Les mécanismes contribuant à la déplétion des lymphocytes T cd4 au cours de l'infection par le VIH ne sont pas entièrement élucidés. Parmi ceux-ci, la dérégulation des processus physiologique de mort lymphocytaire par apoptose joue probablement un rôle important. Les récepteurs de mort appartenant à la famille des récepteurs du tnf- contrôlent l'homéostasie des lymphocytes T lors d'une réponse antigénique et nous avons étudié leur rôle lors de l'infection par le VIH. Nous avons analysé la susceptibilité à l'apoptose des lymphocytes t de sujets VIH-positifs incubés avec des anticorps dirigés contre le tnfri, le tnfr2 et cd95, et montre la susceptibilité des deux sous-populations t cd4 et cd8 à l'apoptose induite par ces récepteurs. L'apoptose induite par les tnfr1 et tnfr2 n'est pas associée à une augmentation de l'expression de surface de ces récepteurs, ce qui suggère un mécanisme intrinsèque de susceptibilité à l'apoptose. L'analyse de l'expression des protéines adaptatrices tradd, rip et traf2, impliquées dans la signalisation de l'apoptose induite par les tnfrs, n'a pas montré une dérégulation ex vivo de ces molécules dans les lymphocytes T de patients sensibles à l'apoptose. En revanche, nous montrons que la susceptibilité des lymphocytes T de patients à l'apoptose par les tnfrs dépend du niveau d'expression de la protéine anti-apoptotique bcl-2. L'analyse de l'expression des caspases actives montrent qu'une fraction des lymphocytes t cd4 et cd8 de patients exprime ex vivo les caspases-8 et -3, mais cette expression ne suffit pas à expliquer le statut de susceptibilité à l'apoptose des lymphocytes T de donneurs VIH-positifs. Cependant, l'induction de ces caspases lors de la mobilisation des tnfrs sur les lymphocytes T de patients et l'apoptose qui en résulte confirment l'activation d'une cascade de caspases dans ce processus. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié l'effet de la thérapie anti-rétrovirale active (haart) sur l'homéostasie des lymphocytes t de patients, en particulier sur le contrôle de leur délétion par apoptose. Nous avons identifié un groupe de patients qui montre une apoptose exacerbée persistante malgré une restauration immunitaire quantitative. Le niveau d'apoptose lymphocytaire T est inversement corrélé au nombre de lymphocytes T cd4 in vivo ainsi qu'au rapport cd4/cd8, mais non corrélé à la virémie plasmatique. A l'aide d'une analyse statistique multivariée, nous avons montré que certaines molécules anti-rétrovirales pourraient contribuer à l'induction d'apoptose in vivo, en particulier la lamivudine (3tc), qui a par ailleurs des propriétés pro-apoptotiques in vitro dans la mort induite par le cd95. Dans leur ensemble, nos travaux suggèrent un rôle important des récepteurs de mort dans la destruction du système immunitaire de patients infectes par le VIH, et ils posent la question de l'effet immunomodulateur des drogues anti-rétrovirales lors de la reconstitution système immunitaire.
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Boumediene, Ahmed. "Caractéristiques physico-chimiques de l'IgA et anomalies du homing lymphocytaire dans la maladie de Berger." Limoges, 2013. http://www.theses.fr/2013LIMO4059.
Full textAbstract:
La néphropathie à dépôts mésangieux à IgA est la forme de glomérulonéphrite la plus répandue dans le monde. Elle est une des causes les plus fréquentes de l'insuffisance rénale terminale. Elle représente un vrai problème de santé publique. Elle est caractérisée par des dépots d'IgA de nature polymérique qui se présentent souvent avec des anomalies de glycosylation. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à deux aspects qui peuvent nous éclairer sur la pathogénie de cette maladie. Le premier aspect concerne les caractéristiques propres de l'IgA qui peuvent expliquer son instabilité et sa propension à se déposer dans le mésangium. En effet, en partant d'une observation d'une patiente, nous avons conclu que les anomalies de glycosylation ne peuvent à elles seules être responsables des dépôts et des lésions rénales. Nous avons émis une hypothèse selon laquelle la nature acide des CDRs des IgA pourrait être un mécanisme à l'origine de ces dépôts. En étudiant un échantillon plus large d'IgA monoclonales, nous avons conclu que la nature acide des CDRs pourrait favoriser les dépôts d'IgA mais il doit exister d'autres facteurs non encore élucidés qui contribuent eux aussi aux dépôts d'IgA. Dans le second travail, nous avons émis l'hypothèse que des anomalies de homing lymphocytaire pourrait expliquer l'origine des IgA déposés dans le rein (IgA1 de type muqueux : polymériques et souvent hypogalactosylées). Nous avons obtenue des résultats qui suggèrent que les cellules B (essentiellement des B IgA) des sujets atteints de NIgA expriment beaucoup moins de molécules de homing muqueux. Ces cellules B vont probablement être plus nombreuses à résider dans la moelle osseuse ou dans d'autres compartiments systémiques et continuer à produire des IgA1 néphritogènes<br>IgA Nephropathy (IgAN) is the most common form of primary glomerulonephritis in the world. It is an important cause of end stage renal disease. This disease is characterized by granular deposition of polymeric IgA1 in the glomerular mesangial areas. The primary defect lies in the abnormalities of the IgA molecule. But even though considerable efforts have been made to clarify the pathogenesis of this disease, the exact etiology is still obscure and specific treatment is not available. We are interested in two aspects that can shed light on the pathogenesis of this disease. The first aspect is in connection with the characteristics of IgA which may explain its instability and propensity to deposit in the kidney. Indeed, from a patient case report, we concluded that the glycosylation defects cannot alone be responsible for deposits and renal damage. We hypothesized that the acidic nature of IgA CDRs may be a mechanism that drives these deposits. By studying more monoclonal IgA1 samples, we concluded that the acidic nature of the CDRs may promote IgA but there must be other factors not yet elucidated which also contribute to IgA1 deposits. In our second study, we hypothesized that abnormal lymphocyte homing may explain the origin of the IgA deposited in the kidney (Polymeric and hypogalactosylated IgA). Our results suggest that B cells (mainly IgA B cells) from IgAN patients express less mucosal homing receptors. These B cells are likely to take up residence in the bone marrow or other systemic compartments and continue to produce nephritogenic IgA1
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Alam, Antoine. "Caractérisation moléculaire du récepteur des lymphocytes T infiltrant la membrane synoviale rhumatoi͏̈de : [thèse en partie soutenue sur un ensemble de travaux]." Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30020.
Full textAbstract:
L'objectif general du travail est d'identifier dans l'infiltrat cellulaire formant la synovite rhumatoide la presence de cellules t qui pourraient etre specifiquement impliquees dans la pathogenie de la polyarthrite rhumatoide. En l'absence d'information sur un eventuel antigene constituant la cible de la maladie, une des approches pour la caracterisation de l'infiltrat lymphocytaire est l'etude moleculaire du recepteur a l'antigene des lymphocytes t (tcr). L'utilisation du southern blot, de la pcr quantitative pour l'etude du repertoire t ainsi que le sequencage des regions jonctionnelle du tcrbv (chaine beta du tcr) a permis de demontre les elements suivants: i) il existe dans la membrane synoviale rhumatoide une expansion preferentielle de certains clones t. Ii) il existe un biais du repertoire des lymphocytes t dans la membrane synoviale par rapport a celui du sang d'un meme patient mais ce biais est individuel, propre a chaque patient. Iii) le repertoire t de la membrane synoviale est similaire dans differentes articulations atteintes d'un meme patient. Iv) le repertoire t, dans la membrane synoviale, au cours de l'evolution de la maladie, est dynamique. La majorite des clones t dominants restent stables dans le temps. Une minorite d'entre eux disparait ou apparait de novo, evoquant une extension de la reponse auto-immune vers de nouveaux epitopes. V) la maladie est entretenue par des antigenes conventionnels. Ceci n'exclut cependant pas le role d'un superantigene dans l'initiation de la maladie. Vi) la culture en il2 peut etre un moyen de selection de clones t dominants prealablement actives dans la membrane synoviale
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Bernard, David Claude. "Etude du système lymphocytaire Tαβ d'un poisson téléostéen, la truite arc-en-ciel : répertoires, récepteurs de co-stimulation, réponse antivirale". Versailles-St Quentin en Yvelines, 2005. http://www.theses.fr/2005VERS0018.
Full textAbstract:
Les poissons osseux possèdent les principaux constituants du système immunitaire des vertébrés dans un contexte physiologique particulier. En cela, le système lymphocytaire T et sa réponse spécifique contre les agents pathogènes présentent des aspects originaux, différents des mécanismes observés chez l'homme ou la souris. En réponse à une vaccination ADN contre le virus de la Septicémie Hémorragique Virale (SHV) et en utilisant une méthodologie de spectratypage de CDR3, les modifications du répertoire TCR des splénocytes ont été analysées. Cette approche a permis de montrer que la truite arc-en-ciel est capable, comme les mammifères, de produire une réponse publique présentant une surprenante complexité interne, dirigée contre une protéine virale. Des homologues des récepteurs de co-stimulation CD28 et CTLA4 ont également été identifiés. La structure des gènes, les profils d'expression des transcrits et la fonctionnalité des protéines ont été étudiés, suggérant que ces récepteurs possèdent des fonctions homologues à celles de leurs équivalents chez les mammifères. Enfin, une population intestinale d'IEL a été caractérisée, qui exprime des homologues de marqueurs T. Cette population possède un répertoire TCR polyclonal chez des individus naïfs, ce qui contraste fortement avec les répertoires humains ou murins. Ces IEL sont également capables d'élaborer une réponse publique après une infection systémique. La truite arc-en-ciel effectue donc des réponses T d'une grande diversité suivant des mécanismes d'activation proches de ceux des mammifères. En revanche, l'organisation des compartiments T semble différente au regard des observations réalisées sur les IEL<br>Most of the basic components of the vertebrate adaptive immune system are present in teleost fish, in the context of a particular physiology. Original aspects of the T-cell system and specific cellular response could be observed, compared to other vertebrate immune mechanisms. Using a CDR3 spectratyping method, we have described the modifications of the TCR repertoire induced by DNA vaccination against Viral Hemorrhagic Septicemia (VHS). This approach demonstrated that a public response was targeted to VHS glycoprotein and revealed a great internal complexity. CD28 and CTLA4 homologues were also identified. Several lines of evidences as intron/exon structure, mRNA expression profiles and functional experiments suggest that these receptors constitute co-stimulatory receptors as their mammalian counterparts. At last, an intestinal IEL population was characterized. These cells expressed typical T-cell markers, and displayed a polyclonal and diverse TCR repertoire in naive fish, in sharp contrast to what is observed in human and in the mouse. Moreover, IEL contain antigen responsive T cells, since they participate to the specific T-cell response against a systemic viral infection. The specific immune T-cell response in rainbow trout is extremely diverse and displays activation mechanisms comparable to their mammalian counterparts. However, the IEL characterization revealed that the organization of T-cell compartments is different from the one observed in human or in the mouse
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Berdeu, Daniel. "Récepteurs imidazoliniques : étude expérimentale sur la sécrétion d'insuline et le lit vasculaire pancréatique." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON1T030.
Full text
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Pariente, Benjamin. "Régulation de l'activation des lymphocytes T CD4 par les récepteurs Natural Killer au cours de la maladie de Crohn." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077195.
Full textAbstract:
La maladie de Crohn (MC) est caractérisée par une réponse immune non contrôlée vis-à-vis du microbiote intestinal dans laquelle le rôle des lymphocytes T (LT) effecteurs a été clairement établi. Nous avons récemment identifié une sous-population de LT CD4+ impliquée dans la réponse immune observée au cours de la MC, caractérisée par l'expression anormale du récepteur activateur NKG2D. Ces LT CD4+NKG2D+ présentent des propriétés cytotoxiques, produisent de PIFNy et du TNFa et sont activés via des interactions entre NKG2D et l'un des ses ligands, MICA qui surexprimé à la surface des cellules épithéliales intestinales chez les patients atteints de MC. L'objectif de ce travail était de mieux caractériser les propriétés phénotypiques et fonctionnelles des LT CD4+NKG2D+ dans la MC. Dans un premier travail, nous avons étudié les caractéristiques Thl7 des LT CD4+NKG2D+. Nous montrons que NKG2D est un marqueur fonctionnel des lymphocytes Thl7 et que la stimulation de NKG2D joue un rôle majeur dans la production d'IL-17 chez les patients atteints de MC. Ensuite, nous avons montré que les LT CD4+NKG2D+ ont des propriétés cytotoxiques et que l'activation de NKG2D est essentielle à l'exercice du pouvoir cytotoxique des LT CD4+ mais pas des LT CD8+. Enfin, nous nous sommes intéressés à la diversité du répertoire du récepteur T des LT chez des sujets atteints de MC. Nous montrons que la majorité des expansions oligoclonales des LT de la muqueuse inflammatoire des sujets atteints de MC est retrouvée parmi les LT CD4+ exprimant NKG2D. La voie d'activation impliquant NKG2D semble jouer un rôle majeur dans la production de cytokines Thl et Thl7 et dans la cytotoxicité exercée par les LT CD4+ au cours de la MC. Par ailleurs, les LT CD4+NKG2D+ contribuent fortement à l'oligoclonalité des LT de la muqueuse intestinale des sujets atteints de MC. L'ensemble de ces observations suggèrent que le blocage de la voie d'activation NKG2D/NKG2D ligand représente une cible thérapeutique potentielle dans la MC<br>Crohn's disease (CD) is characterized by an uncontrolled immune response toward the intestinal flora in which T cells involvement has been demonstrated. We have recently identified a subset of effector CD4+ T cells mediating inflammatory response in CD and expressing the NK activating receptor NKG2D. CD4+NKG2D+ T cells are functionally active through interactions with NKG2D ligands. CD4+NKG2D+ T cells exhibit specific cytotoxic activity and produce IFNy in the presence of MICA bearing cells. The purpose of our study was to further characterize the functional properties of CD4+NKG2D+ T cells. First we show that thé subset of CD4_ T cells expressing NKG2D in CD represents a major source of IL-17 and has typical features of Thl7 cells. Then, we report that CD4+NKG2D+ T cells exhibit cytotoxic proprieties and that NKG2D activation is necessary for CD4 T cells to have cytotoxic effect. Finally, we show that the presence of predominant, diffuse and persistent oligoclonal expansions of effector CD4+NKG2D+ T-cells in the mucosa may contribute to the uncontrolled inflammatory process of CD. Our data provide that NKG2D is a functional marker of CD4 T cells that produce IL-17 and IFNy in patients with CD, via costimulation of the TCR and NKG2D. Moreover we demonstrate that the greatest percentage of expanded oligoclonal T-cells found in the inflamed mucosa of CD patients corresponds to CD4+ T-cells expressing NKG2D. Our results suggest that the NKG2D pathway could represent a specific therapeutic target in CD
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Isnardi, Isabelle. "Bases moléculaires du recrutement de l'inositol-phosphatase SHIP1 par les RFcgammaIIB, des récepteurs inhibiteurs de l'activation des lymphocytes B." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066163.
Full text
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Marget, Pierre. "Caractérisation de deux neuropeptides : le BDNF et la neurotensine dans les lymphocytes B." Limoges, 2012. http://www.theses.fr/2012LIMO310F.
Full textAbstract:
Le "Brain-derived neurotrophic factor" BDNF, est un facteur de croissance impliqué dans le maintien de l'intégrité et de la plasticité des cellules neuronales et astrocytaires qui exerce aussi un rôle important dans l'homéostasie lymphocytaire B via sa liaison à son récepteur de haute affinité TrkB "Tropomyosin receptor kinase". La neurotensine, au autre neuropeptide, régule la réponse inflammatoire digestive et agit comme neurotransmetteur dans le système nerveux central via sa liaison à ses récepturs spécifiques NTSR1, NTSR2 et NTSR3. Nous avons mis en évidence, pour la première fois, l'expression de la neurotensine et de ses récepteurs dans les lignées lymphocytaires B ainsi que dans des lymphocytes B humains normaux ou de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de lymphome diffus à grandes cellules. Nous avons montré l'effet positif de la neurotensine sur la survie et la prolifération de lignées lymphocytaires B soumises à un stress pro-apoptotique. Nous avons également comparé les mécanismes de signalisation intracellulaire mis en jeu par le BDNF et la neurotensine en situation de stress pro-apoptotique dans deux lignées plasmocytaires et étudié les interactions potentielles entre ces voies et entre les récepteurs TrkB, NTSR1 et NTSR2. L'ensemble de ces travaux a permis de souligner un rôle important de la neurotensine dans l'homéostasie lymphocytaire B et de montrer un mode d'action différent de la neurotensine et du BDNF dans la survie de lignées plasmocytaires soumis à un stress pro-apoptotique<br>The "Brain-derived neurotrophic factor" BDNF is a growth factor wich regulates plasticity of both neuronal cells and astrocytes and plays an impportant function in B-cell homeostasis via its interaction with its high-affinity receptors, TrkB "Tropomyosin receptor kinase". Neurotensin, another neuropeptide, regulates inflammation in the digestive system and plays a role of neurotransmitter in central nervous system through its binding to its specific receptors NTSR1, NTSR2 and NTSR3. We described, for the first time, the expression of neurotensin and its receptors in B cell ines reproducing all different stages of B cell differentiation, as well as in B lymphocytes from healthy donors and patients with chronic lymphocytic leukaemia and diffuse large B-cell lymphoma. We showed positive effect of neurotensin on survival and proliferation of b cell lines in pro-apoptotic culture conditions. We also compared BDNF and neurotensin intracellular signalling pathways in two plasmacytic cell lines and their potential interactions and we analyzed potential interactions between TrkB, NTSR1 et NTSR2. These results underline an important role of neurotensin in B-cell homeostasis as wemm as different regulatory effects of BDNF and neurotensin on two plasmacytic cell lines under pro-apoptotic culture conditions
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Cornelis, François-Baptiste. "Etude des gènes du récepteur a l'antigène des lymphocytes T dans des familles atteintes de polyarthrite rhumatoïde." Paris 7, 1993. http://www.theses.fr/1993PA07B092.
Full text
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Krzysiek, Roman. "Rôle des interactions cellulaires et des chimiokines dans la réponse lymphocytaire B." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T001.
Full textAbstract:
Lors de la maturation de la réponse humorale aux Ag T-dépendant nous avons montré que l'engagement du récepteur à l'Ag du lymphocyte B (BCR) induit de façon sélective la production de MI P-l α/et de la fractalkine, des chimiokines activent sur les lymphocytes T+ de type effecteur/mémoire. Les expériences de blocage suggèrent l'existence d'autres chimiokines à activité comparable produites par les cellules B spécifiques de l'Ag. In vitro, l'expression de la fractalkine est induite également par l'engagement de CD40 et in situ dans le tissue lymphoïde secondaire, son expression est restreinte aux centres germinatifs et aux cellules dendritiques (DC) interdigitées. Par ailleurs, nous avons montré qu'au sein de la lignée B, l'expression de CCR6 (le récepteur de MIP-α/LARC et de β-défensines) est restreinte au pool de cellules matures. Dans les tests fonctionnels in vitro de microchimiotactisme et de la polymérisation de F-actine, MIP-3a semble agir préférentiellement sur les cellules B mémoires CCR6(high). INFα, une cytokine de la réponse immunitaire naturelle, augmente fortement la réponse migratoire des lymphocytes B à MIP-3α. L’ensemble de ces résultats contribue à préciser le rôle des chimiokines produites par les cellules B spécifiques de l'Ag dans le recrutement des cellules T CD4+ auxiliaires et la mise en place des interactions T/B(DC?) de type " cognate " au cours de la maturation de la réponse lymphocytaire B<br>Maturation of the B cell response to peptide antigens mostly depends on the limiting amount of T cell help. Lt depends on both, the availability of Ag-specifie T cells and on the ability of Ag-binding B cells to efficiently recruit them. We showed that B-cell Ag receptor (BCR) engagement on ali functional subsets of mature B ce lis selectively induces the production of MIP-lα/ β and fractalkine, chemokines which elicit migratory response in CD4+ T cells of memory/etfector phenotype. The blocking experiments strongly suggest that BCR-activated B cells produce other chemokines with activity towards T cells by. In vitro, fractalkine expression in B cells was also induced by CD40 triggering. In situ, it was found in germinal centers of secondary follicles and dendritic cells (DC) within T cell area. Furthermore, we have demonstrated that within the B cell lineage, CCR6 chemokine receptor (MIP-3α/LARC β and -defensins receptor) is a marker of peripheral mature B cell pool but is absent within in central pro-, pre-B compartement and germinal center B cells and plasma cells in the periphery. In Boyden-type microchamber chemotaxis and F-actin polimerization assays, MIP-3α is a potent B-cell hemoattractant but seems to be only functional on CCR6(high) memory B cells. MIP-3α responsiveness in B cell is strongly enhanced by INFα, the cytokine of the innate immune response. Altogether, these data provide new insides in the role of chemokines gradients and direct cell-cell interactions during maturation of the B cell reponse