Dissertations / Theses: 'Lymphome à cellules du manteau'

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Augustin, Alix. "Facteurs épidémiologiques influençant la survie dans le lymphome à cellules du manteau." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2017. http://www.theses.fr/2017UBFCI020/document.

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Abstract:

Le Lymphome à Cellules du Manteau (LCM) est une entité récemment identifiée qui se caractérise par la translocation génétique t(11 ;14)(q13 ;q32) et compte pour 2 à 10 % de tous les Lymphomes non-Hodgkiniens. Avec une survie médiane entre 3 et 5 ans après le diagnostic, le LCM est une pathologie agressive et malgré les récentes avancées thérapeutiques, peu d’informations sont disponibles concernant ses facteurs pronostiques. Certaines études ont analysé le rôle des caractéristiques clinicopathologiques et des nouvelles stratégies thérapeutiques, mais on connait peut le rôle des facteurs environnementaux et du mode de vie sur le pronostic des patients atteints de LCM. Entre 2008 et 2012, le groupe LYSA a mené en France deux essais cliniques prospectifs multicentriques : LM manteau 2010 SA "RiBVD" (NCI01457144) et Manteau 2007 SJ "LyMa" (NCT00921414). Après une comparaison de ces patients avec les patients de population générale, l’effet de facteurs socioéconomiques et des habitudes de vie sur la survie des patients a été étudié à l’aide d’un questionnaire qualitatif administré à tous les volontaires après le diagnostic. Nos résultats suggèrent qu’un faible niveau d’éducation, un indice de masse corporelle élevé et de la consommation d’alcool sont associés à un risque de décès plus élevé chez les patients atteints de LCM. Toutefois, l’étude de tels facteurs et de leur influence sur un sous-type de LNH aussi rare requiert des échantillons d’étude de taille plus importante. L’élargissement des critères d’inclusion des patients dans les essais cliniques permettrait de sélectionner davantage de patients mais aussi des patients mieux représentatifs de la population générale. Enfin, l’intégration systématique de ce type de questionnaire dans les protocoles d’essais cliniques serait aussi un atout majeur
Mantle Cell Lymphoma (MCL) is a recently defined entity, typically characterised by the genetic translocation t(11 ;14)(q13 ;q32) and counting for 2 - 10% of all non-Hodgkin Lymphomas. With a median survival between 3 and 5 years after diagnosis, MCL is an agressive disease and despite the recent therapeutic advances little in know about its prognostic factors. Some studies had investigated clinicopathological features and new treatment strategies, but there is a lack of knowledge regarding the impact of lifestyle and environnemental factors on outcome of MCL patients. From 2008 to 2012, the LYSA Group conducted in France two prospective multi center clinical trials on MCL : LM manteau 2010 SA "RiBVD" (NCI01457144) and Manteau 2007 SJ "LyMa" (NCT00921414). After a comparison of these patients with population-based data, socioeconomic factors, lifestyle factors and their influence on survival had been investigated through a qualitative survey administrated to each volunteer after diagnosis. Our findings suggest that low educational attainment, low body body mass index and alcohol consumption are associated with a higher risk of death in MCL. However, to investigate lifestyle factors in this rare NHL subtype, larger studies should be carried out. Clinical trial inclusion criteria must be widen to select more patients and patients more representative of general population. Implementation of these epidemiological studies in clinical practice should be considered

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Thieblemont, Catherine. "Les lymphomes a cellules du manteau : une entite particuliere parmi les lymphomes diffus a petites cellules." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1M190.

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Body, Simon. "Physiopathologie du lymphome à cellules du manteau : de la mécanistique aux modèles précliniques." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMC419/document.

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Abstract:

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une hémopathie maligne B mature, appartenant à la famille des lymphomes non hodgkiniens. Le LCM est caractérisé par la translocation t(11;14)(q13;q32) qui provoque une expression aberrante de cycline D1. C’est une pathologie rare mais à haut risque de rechute, et qui reste le plus souvent incurable suite à l’apparition de clones chimiorésistants. L’acquisition de résistance est intimement liée aux interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Afin de mimer de la manière la plus pertinente possible ces interactions, nous avons mis en place un modèle murin de xénogreffe en utilisant les lignées cellulaires de LCM JeKo1, REC1, Z138 et Granta-519 que nous avons modifiées afin qu’elles expriment un fluorophore (GFP ou m-cherry) et/ou le gène codant pour la luciférase. Après injection aux souris du substrat de la luciférase, la luciférine, nous sommes en mesure de suivre au cours du temps la progression tumorale. Nous pouvons également évaluer le degré d’infiltration tumorale dans la moelle osseuse, la rate, le cerveau et le sang après euthanasie des animaux, par des techniques de cytométrie en flux et d’immunocytochimie. Ce modèle nous a permis de montrer l’intérêt thérapeutique d’un inhibiteur de l’exportine 1 (XPO1) : le KPT 330 (ou selinexor) qui est capable de contenir cycline D1 uniquement au niveau nucléaire. Nous avons montré que la localisation subcellulaire de cycline D1, est retrouvée majoritairement cytoplasmique dans certaines lignées cellulaires de LCM (2/7) et chez un certain nombre de patients (6/42, 14%), et est associée à un fort potentiel d’invasion, de migration et à un phénotype agressif. Par ailleurs, grâce à ce modèle, nous avons pu objectiver le manque d’efficacité in vivo d’agonistes aux récepteurs aux œstrogènes de type β (ER β). Ces récepteurs, présents sur les lymphocytes B étaient supposés inhiber la prolifération cellulaire et provoquer la mort des cellules par apoptose. L’utilisation de deux agonistes des ER β, le diarylpropionitrile (DPN) et l’ERB-041 a montré une absence d’effet de ces molécules, lorsque les cellules tumorales sont au contact de leur microenvironnement. D’autre part, afin de mieux comprendre les mécanismes de résistance aux chimiothérapies, nous avons étudié la résistance de la lignée cellulaire REC-1 traitée par des agents génotoxiques. Nous avons montré que cette lignée présentait une anomalie de dégradation de cycline D1 associée à une activité diminuée du protéasome 26S. Enfin, nous avons montré dans des travaux préliminaires que la protéine fused in sarcoma (FUS) pourrait, lorsqu’elle est associée à cycline D1, être capable de réguler les voies de réparation des dommages à l’ADN. Des anomalies de ces voies induisent une grande instabilité génétique responsable de l’échappement des tumeurs aux traitements, le ciblage de FUS pourrait par conséquent présenter un intérêt thérapeutique.Pris dans leur ensemble, ces résultats permettent de renforcer ou d’infirmer l’intérêt de certaines cibles thérapeutiques dans l’espoir de pouvoir continuer à améliorer la prise en charge des patients. Ils fournissent également un outil pour l’évaluation de nouvelles molécules dans un modèle murin prenant en compte les interactions entre la cellule tumorale et son microenvironnement
Mantle cell lymphoma (MCL) is a mature malignant hemopathy, belonging to the non-Hodgkin's lymphoma family. The MCL is characterized by the translocation t(11;14)(q13;q32) which causes an aberrant expression of cyclin D1. It is a rare disease but at high risk of relapse, and it is most often incurable due to the appearance of chemoresistant clones. The acquisition of resistance is intimately linked to the interactions between the tumor cells and their microenvironment. In order to mimic, in the most relevant way, these interactions, we have implemented a mouse xenograft model using the MCL cell lines JeKo1, REC1, Z138 and Granta-519 which we have modified so that they express a fluorophore (GFP or m-cherry) and / or the gene encoding the luciferase. After injection to the mice of the luciferase substrate, luciferin, we are able to follow over time the tumor progression. We can also assess the degree of tumor infiltration in bone marrow, spleen, brain and blood after euthanasia of animals, by flow cytometry and immunocytochemistry. This model allowed us to show the therapeutic interest of an inhibitor of exportin 1 (XPO1): the KPT 330 (or selinexor) which is able to contain cyclin D1 only on the nuclear level. We have shown that the subcellular localization of cyclin D1 is mainly cytoplasmic in some LCM (2/7) cell lines and in a number of patients (6/42, 14%), and is associated with a high potential Invasion, migration and an aggressive phenotype. Moreover, thanks to this model, we have been able to objectify the in vivo lack of efficacy of agonists to β-type estrogen receptors (ER β). These receptors, present on B lymphocytes, were thought to inhibit cell proliferation and cause cell death by apoptosis. The use of two ER β agonists, diarylpropionitrile (DPN) and ERB-041 showed an absence of effect of these molecules, when the tumor cells are in contact with their microenvironment. On the other hand, in order to better understand the mechanisms of resistance to chemotherapies, we studied the resistance of the REC-1 cell line treated with genotoxic agents. We have shown that this line has an abnormality of cyclin D1 degradation associated with decreased activity of the 26S proteasome. Finally, we have shown in preliminary work that the fused in sarcoma protein (FUS) could, when associated with cyclin D1, be able to regulate the repair pathways of DNA damage. Abnormalities of these pathways induce a great genetic instability responsible for the escape of tumors to treatments, the targeting of FUS could therefore be of therapeutic interest.Taken as a whole, these results reinforce or invalidate the interest of certain therapeutic targets in the hope of continuing to improve the management of patients. They also provide a tool for evaluating new molecules in a murine model that takes into account the interactions between the tumor cell and its microenvironment

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Leroy, Thièry Lederlin Pierre. "La rupture spontanée de la rate dans les lymphômes du manteau à propos de deux observations /." [S.l.] : [s.n.], 2002. http://www.scd.uhp-nancy.fr/docnum/SCDMED_T_2002_LEROY_THIERY.pdf.

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Roussel, Mikaël. "Rôle de la cycline D1 dans la physiopathologie du lymphome à cellules du manteau et du myélome multiple." Caen, 2007. http://www.theses.fr/2007CAEN2054.

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Abstract:

La cycline D1 est une protéine impliquée dans la régulation du cycle cellulaire et la transcription. Elle est exprimée dans certaines hémopathies lymphoïdes B : myélome multiple (MM), lymphome à cellule du manteau (MCL) et leucémie à tricholeucocytes (HCL) alors que les lymphocytes B ne l’expriment pas physiologiquement. La cycline D1 est codée par CCND1 et transcrite par épissage alternatif en deux formes (a et b). Les protéines cycline D1a et b diffèrent au niveau d’une région impliquée dans la dégradation des protéines et la localisation subcellulaire. Nous avons étudié l’expression des transcrits et protéines de la cycline D1 dans trois hémopathies B (MM, MCL et HCL). La cycline D1b est principalement présente dans le MCL et rarement dans le MM. Le taux de transcrit a est supérieur au taux de transcrit b. Les deux isoformes ont des demi-vies comparables et sont présentes dans le noyau et le cytoplasme. La cycline D1b ne possède pas les propriétés (stabilité, localisation) associée à son potentiel oncogénique. Elle ne semble donc pas jouer un rôle prépondérant dans la physiopathologie du MM et du MCL. Afin de caractériser le mécanisme d’action de la cycline D1a, nous avons transduit cette protéine dans des lignées cellulaires de MM et de lymphomes n’exprimant pas de cycline D1 endogène et représentant des niveaux de différenciation différents. La transduction de la protéine exogène entraîne une augmentation de la prolifération dans des lignées lymphoïdes pro-B (NALM-6, 697), et un blocage du cycle cellulaire dans des lignées B (RAMOS) et de MM (OPM2, LP1). Ce dernier effet est observé après transduction des cellules par une protéine cycline D1 mutée (K112E). Ceci est en faveur d’un effet indépendant de la phosphorylation de pRb. Cet effet pourrait passer par l’activation de la liaison à l’ADN des sous-unités p65 et c-Rel de NF-kappaB. Parmi les perspectives de ce travail, il faudra rechercher de nouveaux partenaires ou cibles transcriptionnelles de la cycline D1
Cyclin D1 is a protein involved in cell cycle regulation and transcription. It is expressed in some hematological B lymphoid neoplasms: multiple myeloma (MM), mantle cell lymphoma (MCL) and hairy cell leukemia (HCL), but not in B cells. Cyclin D1 is encoded by CCND1 gene and transcribed by alternative splicing in two forms (a and b). The proteins cyclin D1a and b differ in the N-terminal region involved in degradation and subcellular localization. We studied the expression of cyclin D1 RNA and protein in three B hemopathiesl (MM, MCL and HCL). Cyclin D1b is mainly present in MCL and rarely in MM. The rate of transcript a is higher than transcript b. The half-life of both isoforms is similar and both proteins are present in nucleus and cytoplasm. Cyclin D1b has not the properties (stability, localization) associated with its tumorigenic potential. Thus, cyclin D1b does not appear to play a role in the pathophysiology of MM and MCL. To characterize the mechanisms of action of cyclin D1a, we transduced the protein in various MM and lymphoma cell lines with no endogenous cyclin D1 and representative of various levels of differentiation. Transduction of exogenous cyclin D1 leads to an increase of proliferation rate of pro-B cell lines (NALM-6, 697) and a block of cell cycle in B cell line (RAMOS) and MM cell lines (OPM2, LP1). The latter effect is also observed after transduction of cells with a mutated cyclin D1 protein (K112E). This argue for an effect independent of the phosphorylation of pRb. This effect could be mediated by the activation of the DNA binding subunit p65 and c-Rel of NF-kappaB. In the future, we have to look for new binding partners or transcriptional targets of cyclin D1

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Bertrand, Sarah. "Séquençage ciblé en tant qu'outil diagnostique et pronostique dans le lymphome à cellules du manteau." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017GREAV033.

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Abstract:

Le lymphome est un cancer des ganglions lymphatiques, lieu de prolifération et différenciation des cellules immunitaires en particulier des lymphocytes B qui sont des cellules productrices d'anticorps. Les lymphomes résultent de l’accumulation de mutations génétiques dans le génome d’une cellule B normale contribuant à la transformation en cellule B maligne. Cette cellule B dite transformée prolifère alors pour engendrer un clone de cellules B malignes qui s’accumulent au niveau des ganglions lymphatiques, formant alors une tumeur appelée ‘lymphome B’ (pour cancer lymphoïde issu de la transformation maligne des lymphocytes B). Le ganglion lymphatique normal a une structure histologique qui se décompose ainsi, du centre à la périphérie : le centre germinatif, la zone du manteau et la zone marginale. Les lymphomes B sont classés en différents sous-types histologiques en fonction de leur origine topographique au niveau du ganglion lymphatique et de leurs caractéristiques bio cliniques spécifiques. Parmi ces sous-types, une forme particulièrement agressive peut être distinguée : le lymphome à cellules du manteau. Ce sous-type de lymphome est caractérisé par des rechutes successives et une survie qui est généralement courte (médiane de survie de 4 à 5 ans) même si certains patients, avec des formes plus indolentes de lymphomes à cellules du manteau, présentent des survies prolongées (médiane de survie de 7 à 10 ans). Des biomarqueurs prédictifs de la courte survie manquent aujourd’hui, ce qui rend difficile la prise en charge optimisée des patients. Ce projet s’intéresse à cette question. Plus précisément, nous nous proposons de rechercher des mutations génétiques associées à la résistance thérapeutique. Notre approche sera basée sur le séquençage ciblé à haut débit du génome de cellules B tumorales issus de patients présentant des cas classiques du lymphomes à cellules du manteau mais aussi des cas plus particuliers comme ceux présentant des résistances thérapeutiques précoces, par exemple. Par cette approche dite de ‘cartographie’ à l’échelle du génome, nous espérons identifier des nouveaux prédicteurs moléculaires de la survie chez ces patients atteints de lymphome à cellules du manteau et également apporter de nouvelles connaissances dans l’interconnexion entre la génétique et l’épigénétique dans cette maladie
Lymphoma is a cancer of the lymph nodes which are organs in which immune cells, particularly the antibody producing B cells, proliferate and differentiate before circulating in the blood and tissues to fight infection. B cell lymphoid cancers – ‘B cell lymphoma’ arise as a consequence of the occurrence of gene mutations in B cells. By affecting the functions of key B cell genes, these mutations drive the malignant transformation of the affected B cells which then begin to divide abnormally eventually destroying normal lymph node organization and function. The lymph node is divided into distinct micro-anatomical compartments or zones which are called (from the inner to outer most compartment – germinal centre, mantle zone, and marginal zone). B cell lymphoma classification follows this general organization and classifies tumours depending on the compartment of origin of the particular tumour B cell population. This classification thus defines lymphoma according to a ‘histological subtype’ with defined clinic-biological features. Among these subtypes, mantle cell lymphoma (MCL) is a particularly aggressive form of B lymphoid cancer. This type of lymphoma is characterised by successive relapses and short survival (median is 4 to 5 years), although some patients can show long survival. Predictive biomarkers of this clinical behavior are lacking. This project aims to address this question. More specifically we propose to perform whole ‘exome’ sequencing – i.e. sequencing of all protein coding sections of all known protein coding genes in the genome – of the tumour B cell DNA from patients who show refractory or early relapsing disease compared to patients who show relatively long survival. By doing this genome scale study we hope to identify new gene mutations that can serve as molecular predictors of survival and bring new knowledges in the understanding between genetics and epigenetics in MCL

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ALLINNE, Jeanne. "Réorganisation nucléaire et régulation de la transcription dans le lymphome du manteau : Implication du nucléole et de la nucléoline." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T071.

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Le, Bris Yannick. "Marqueurs moléculaires d’intérêt pronostique et thérapeutique chez les patients atteints de lymphome à cellules du manteau." Thesis, Nantes, 2020. http://www.theses.fr/2020NANT1027.

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Abstract:

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une pathologie rare qui présente une grande diversité de profil clinique, biologique et de réponse aux thérapeutiques. Actuellement l’immunochimiothérapie et la consolidation par autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est le traitement standard proposé à tous les patients jeunes mais environ 10% d’entre eux sont d’emblée réfractaires alors que d’autres sont en rémission très prolongée. C’est pourquoi le développement de nouveaux marqueurs pronostiques permettrait d’adapter de façon personnalisée la stratégie thérapeutique. Une première partie de ce document rappelle les aspects fondamentaux et le contexte scientifique de cette pathologie. Une seconde partie rapporte les résultats des travaux menés dans le cadre de cette thèse. Nous avons exploré le potentiel pronostique des anomalies du nombre de copies des chromosomes intrinsèques aux cellules de la tumeur chez 100 patients traités en première ligne par une immunochimiothérapie dans l’essai clinique LyMa. Cette évaluation pan-génomique, réalisée par SNP-array sur de l’ADN hautement dégradé de la tumeur, nous a permis d’identifier que des gains de 7p22 sont associés à une bonne réponse en dépit de la présence d’autres anomalies de haut risque (délétion TP53 et CDKN2A). Nous avons identifié que des gains de CCND1 correspondant à des copies surnuméraires des réarrangements CCND1/IGH sont associés à une mauvaise réponse clinique. Ces derniers résultats ont été confirmés dans une seconde cohorte indépendante de patients. Ce travail est publié..Des travaux en cours de finalisation sont également présentés. Nous sommes ainsi en train d’évaluer, en corrélation avec l’immunohistochimie, dans la même cohorte protocolaire, le rôle des anomalies de CDKN2A et p16INK4A. La surexpression de p16INK4A ou la délétion homozygote de CDKN2A qui ont été mises en évidence pourraient être utilisées comme biomarqueurs pronostiques au moment du diagnostic pour prédire la réponse au traitement de première ligne. Enfin, nous avons utilisé une approche innovante d’analyse transcriptomique par Reverse Transcriptase Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (RT-MLPA) adaptée aux acides nulcéiques dégradés des échantillons conservés en paraffine. Des variations intrinsèques ou extrinsèques à la cellule tumorale ont été explorées. Des variations quantitatives des monocytes/macrophages, des lymphocytes T et NK ont été observées en comparaison avec des tissus non tumoraux. D’autres variations ont été observées dans le contexte de lymphome agressif, en cas d’anomalies de p53 et à la rechute. Une troisième partie aborde les travaux envisagés en perspective. Une étude de la clonalité des lymphocytes infiltrant la tumeur devrait permettre d’approfondir le contexte immunitaire dans le LCM. Enfin, une analyse combinée des anomalies intrinsèques et extrinsèques à l’échelle de la cellule unique pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs permettant de mieux positionner les différentes stratégies thérapeutiques disponibles
Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare disease displaying a great diversity in terms of clinic, biology and response to therapies. Currently, immunochemotherapy and consolidation by autologous hematopoietic stem cell transplantation is the standard treatment proposed to all younger patients, yet about 10% are refractory while others enjoy long remissions. The development of new prognostic markers could help to adapt a personalized approach of therapeutic strategies. In the first part of this document, fundamental and scientific aspects of this disease are described The second part reports the results obtained in the context of this thesis. The prognostic value of chromosomal copy number anomalies intrinsic to the tumor cells was investigated in 100 MCL patients enrolled for first-line therapy in the LyMa clinical trial. This pan-genomic approach, performed on highly degraded tumoral DNA by SNP-array, allowed to identify that 7p22 gains are associated to a good response is spite of the presence of high-risk anomalies (TP53 or CDKN2A deletions). We also identified that gains of CCND1, corresponding to additional copies of CCND1/IGH rearrangements, are associated to poor response to therapy. These data were confirmed in a second independent cohort of MCL patients. This work has been published..Investigations in progress are also presented. In the same LyMa cohort, the role of CDKN2A and p16INK4 anomalies is being evaluated, in correlation with immunohistochemistry. Overexpression of the p16INK4A protein or homozygous deletion of CDKN2A have been characterized, that could be used as prognostic biomarkers at diagnosis, to predict the patient’s response to first line therapy. Finally, we used a novel approach of transcriptomic analysis by Reverse Transcriptase Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (RT-MLPA), adapted to the degraded nucleic acids of our formalin-fixed paraffin-embedded samples. Variations intrinsic or extrinsic to the tumor cell have been explored. Quantitative anomalies of monocytes/macrophages, as well as T and NK cells have been observed, in comparison to non-tumoral samples. Other variations have been identified to be associated to aggressive forms of the MCL, in case of p53 anomalies or at relapse. A third part announces projects envisioned in the future. An analysis of the clonality of tumor-infiltrating T-cells should allow to better understand the immune context of MCL. Finally, a combined analysis of intrinsic and extrinsic anomalies at the single cell level could allow to identify new therapeutic targets and new biomarkers for a better-adapted management of patients

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Alkhaeir, Sawsaneh. "Etude comparative de nouvelles approches thérapeutiques dans le lymphome à cellules du Manteau : utilisation des inhibiteurs de mTOR kinase et BTK." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS432/document.

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Abstract:

La voie PI3Kinase/AKT/mTOR, est une cible thérapeutique du temsirolimus, un inhibiteur de mTORC1. Dans le but d'obtenir une inhibition plus importante de cette voie j’utilise dans ce projet deux nouvelles molécules :- le NVP-BEZ 235 (BEZ) qui inhibe à la fois mTORC1 et la PI3kinase- l'AZD8055 (AZD), un inhibiteur des complexes mTORC1 et mTORC2. En utilisant différentes lignées de LCM, j’ai démontré que l'effet de ces nouveaux inhibiteurs sur la survie cellulaire est plus important que celui du temsirolimus. Cela est probablement dû à l'inhibition de la phosphorylation de l'AKT et la 4EBP. La deuxième partie de ce projet étudie la synergie entre les inhibiteurs de m-TOR kinase et l'aracytine. Un effet additif important a été démontré. J’ai trouvé en western blot que l’aracytine inhibe la phosphorylation des substrats de la voie Akt –mTOR notamment le 4EBP. L’ibrutinib (un inhibiteur de la voie Btk) a un effet modeste mais j’ai pu démontrer qu'il est capable à induire une inhibition plus importante de la survie cellulaire lorsqu'il est associé à l’aracytine. Cependant il s'est révélé antagoniste aux inhibiteurs de la voie PI3K-AKT-mTOR, cela reste difficile à décortiquer. Enfin, j’ai trouvé un effet additif de l’ibrutinib en combinaison avec la doxorubicine. Cependant les inhibiteurs de m-TOR n'ont pas le même effet. Afin d’expliquer ces résultats, j’ai étudié l’effet de ces molécules sur l’expression de GSTPi, enzyme de détoxification connue pour avoir un rôle important dans la résistance de LCM à l’anthracycline. J’ai mis en évidence une diminution de l’expression de cet enzyme par l’Ibrutinib. En revanche, les inhibiteurs de mTOR n’ont pas un effet sur l’expression de GSTPi. L’ibrutinib pourrait donc sensibiliser le LCM à l’anthracycline en diminuant l’expression de GSTPi
The PI3K / AKT / mTOR pathway is the target of Temsirolimus. However, important resistance is observed. We tried to obtain a more important inhibition of PI3K / AKT pathway using two new molecules :- NVP-BEZ 235 (BEZ) which inhibits both mTORC1 and PI3K- AZD8055 (AZD) an inhibitor of mTORC1 and mTORC2 complexes. Using different cell lines of MCL, we have shown that the effect of these new inhibitors on cell survival was more important than that of Temsirolimus. This is probably because contrary to Temsirolimus, the two new molecules can inhibit AKT and 4EBP phosphorylation. In the second part of this project we studied the synergy between the m-TOR kinase inhibitors and aracytine (conventional treatment of MCL). We revealed a significant additive effect in MCL cell lines. We demonstrated by Western blot analysis that aracytine inhibits S6 and 4EBP phosphorylation. This may explain the results obtained from this drug association. We then showed that Ibrutinib (an inhibitor of Btk pathway) can induce a significant inhibition of cell survival when combined with aracytine. In this study, Ibrutinib proved antagonist effect to PI3K-AKT-mTOR inhibitors. The mechanisms of these results remain unclear. Finally, we demonstrated an additive effect of Ibrutinib in combination with doxorubicin. We did not obtain the same results when we combined m-TOR inhibitors with doxorubicin. To explain these data, we studied the effect of these drugs on the expression of GSTPi by western blot. This enzyme is known to have an important role in MCL resistance to anthracycline. Importantly, Ibrutinib induced a decrease in the expression of GSTPi but AZD8055, Temsirolimus and NVP-BEZ235 had no effect

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Ben, Abdelwahed Bagga Rym. "Les lymphomes primitifs oculo-cérébraux : diagnostic différentiel avec les uvéites et étude de l‘effet thérapeutique d’un anticorps anti-CD20 et du CpG-DNA." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066288.

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Abstract:

Les lymphomes primitifs du SNC (PCNSL : Primary Central Nervous System Lymphoma) sont génotypiquement associés aux lymphomes diffus à larges cellules B (DLBCL). Ce sont des affectations multifocales pouvant toucher les méninges, la moelle épinière mais plus fréquemment l’œil et le cerveau. Le lymphome primaire de l’œil (PIOL) et le lymphome primaire du cerveau (PCL) sont des atteintes agressives, avec un pronostic vital sombre, et sans thérapie spécifique. Malgré les avancées considérables découvertes sur la pathogenèse de ces atteintes, leur physiopathologie reste encore mal connue. Le diagnostic est aujourd’hui basé sur les techniques modernes d’imagerie et sur l’étude des marqueurs moléculaires, cependant il reste parfois difficile, notamment pour le PIOL qui peut être considéré comme une « pseudo-uvéite ». Par ailleurs, en dépit des progrès réalisés dans la thérapie de ces tumeurs (chimiothérapie, radiothérapie), le traitement actuel entraîne une grande toxicité et une rechute est notée en quelques années. En vue de définir de nouveaux biomarqueurs d’orientation diagnostique précoce et en perspective d’amélioration de la thérapie actuelle des lymphomes oculo-cérébraux, nous avons d’abord identifié une nouvelle combinaison cytokinique (les ratios IL-10/IL-6 and IL-10/IFNγ) différentielle du PIOL et de l’uvéite, à partir de dosages moléculaires sur des échantillons de vitré et d’humeur aqueuse. Par la suite, nous avons montré un effet thérapeutique d’un nouvel anticorps anti-hCD20 optimisé, testé dans nos modèles murins de PIOL et de PCL, et un effet intéressant du CpG-DNA sur les cellules lymphomateuses B, dépendant de leur microenvironnement moléculaire
Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) belongs to the systemic diffuse large B-cell lymphoma family. It can affect meninges as well as cranial, spinal, and peripheral nerves, but most frequently, it develops into the brain and/or eye. Primary cerebral lymphoma (PCL) and primary intraocular lymphoma (PIOL) are highly aggressive malignancies with a dark prognosis. Although the important advances founded from the pathogenesis of extraneural non-Hodgkin's lymphoma, the unique organotropism of PCL/PIOL remains poorly understood. Diagnosis now is facilitated by modern imaging techniques and molecular markers, but remains difficult in particular with PIOL as it is a “uveitis masquerade syndrom”. Moreover, in spite of remarkable progress through methotrexate-based chemotherapy, the majority of patients experience relapses within a few years. Better diagnostic tools are required for earlier diagnosis and monitoring of treatment response, and a deeper understanding of the pathogenesis of primary nervous system lymphoma may reveal new therapeutic targets. My PhD project was first to find new cytokine combinations as diagnostic and prognostic markers and then to explore new immunotherapeutic strategies on PIOL and PCL preclinical mouse models. Using vitreous and aqueous humor samples from French and Tunisian patients, we define a new highly discriminative combination of the IL-10/IL-6 and IL-10/IFNγ ratios between PIOL and uveitis patients. Besides, we show an encouraging therapeutic effect of a novel glycoengineered anti-hCD20 antibody in PCL and PIOL murine lymphomas, and intriguing differences in B-cell lymphoma responsiveness to CpG

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Gonzalez, Santamarta Maria. "Profilage de l'ubiquitylation des protéines dans les cellules résistantes au bortézomib : rôle des enzymes de ubiquitylation." Thesis, Toulouse 3, 2022. http://www.theses.fr/2022TOU30014.

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Abstract:

L’altération de la protéostase peut être la cause ou conséquence de pathologies comme le lymphome à cellules du manteau (MCL), lymphome non-hodgkinien agressif avec un faible taux de survie et des rechutes après un traitement par l'inhibiteur de protéasome Bortezomib (BTZ). Les voies Ubiquitine-protéasome (UPS) et autophagie-lysosome (ALS) reposent sur l'Ubiquitine (Ub) pour la dégradation intracellulaire des protéines au sein d’un seul réseau protéolytique coordonné. A l’aide de pièges à Ub (TUBEs) associés à la spectrométrie de masse (MS) pour comparer le protéome de l'Ub de la lignée cellulaire MCL résistante au BTZ (ZBR) et de son homologue parental (Z138), notre équipe a découvert que l’Ub joue un rôle dans la réponse au BTZ et dévoilé un passage moléculaire de l'UPS à l'ALS, décrivant la protéaphagie comme une caractéristique de la résistance au BTZ. On observe également un enrichissement des chaînes d'Ub K63 dans la lignée ZBR. Notre hypothèse est que cet enrichissement pourrait la prédisposer à activer l'autophagie et les événements de signalisation liés à la résistance au BTZ, le but étant d’identifier le mécanisme et protéines impliqués. A cette fin, nous avons identifié le protéome d'Ub associé aux chaînes d'Ub K63 et K48 des cellules Z138/ZBR. Des traitements chimiques combinatoires permettent en outre de bloquer les enzymes E3 enrichies dans ZBR (TRIM24, UBR2, UBR4 et UBR5) et le récepteur d'autophagie p62. TRIM24 est plus enrichi dans les cellules ZBR aux niveaux basaux. Sa stabilité est compromise différemment dans les cellules Z138 et ZBR après inhibition du protéasome ou de l'autophagie en utilisant la Bafilomycine A (BafA), suggérant qu’elle joue un rôle dans la diaphonie UPS-ALS. Nous avons utilisé dTRIM24, une chimère validée ciblant la protéolyse (PROTAC) pour cibler TRIM24 dans nos modèles. Un traitement dTRIM24/ZBR réduit le protéasome et favorise les effets apoptotiques coopératifs dans les cellules ZBR. Leur traitement par dTRIM24 favorise la formation des chaînes K48 et K63 et la fraction associée à l'Ub de p62 et des sous-unités du protéasome. Les protéines UBR participent à la régulation de la voie de la règle N-end, qui cible le protéome Arg pour la dégradation via le domaine ZZ du récepteur d'autophagie p62/SQSTM1 en situation de stress protéotoxique. La vertéporfine (VTP) induit fortement l'apoptose des cellules ZBR, seule ou en combinaison avec le BTZ. Comme la VTP induit des espèces ROS, nous avons utilisé un inhibiteur du domaine ZZ de la p62 (XRK3F2) pour explorer le rôle de la p62 sur les enzymes UBR. Nous avons constaté que XRK3F2 a un impact différent sur la stabilité des enzymes UBR dans les cellules ZBR et Z138. La viabilité des cellules Z138 et ZBR est similaire lors d'un traitement individuel ou combiné au BTZ, ce qui suggère que les changements dans les niveaux de protéines des enzymes UBR ne sont pas associés à la résistance au BTZ et que la VTP est un meilleur traitement pour augmenter l'apoptose dans les cellules ZBR.Pour mieux comprendre la réponse à la VTP dans les cellules résistantes au BTZ, nous avons caractérisé les nanobodies spécifiques des chaînes K48 et K63 avec Hybrigenics (outils commercialisés par Nanotag). Après avoir établi les conditions pour les nanobodies-précipitations (NP), le protéome d'Ub des cellules ZBR et Z138 traitées ou non avec la VTP a été analysé par MS. Les résultats confirment l’enrichissement des chaînes K63 dans ZBR, fournissant une liste de protéines candidates jouant un rôle dans la résistance au BTZ
Disruption of proteostasis is often the cause or consequence of pathologies, including haematological malignancies like Mantle Cell lymphoma (MCL). MCL is an aggressive non-Hodgkin lymphoma, with a poor rate of survival and frequent relapses after Bortezomib (BTZ) treatment. The two major intracellular degradation pathways, the Ubiquitin-proteasome (UPS) and autophagy-lysosome (ALS) systems, rely on Ubiquitin (Ub) to drive protein degradation acting as a single coordinated network. Using Ub traps (TUBEs) associated to mass spectrometry (MS) to compare the Ub proteome of the BTZ-resistant MCL cell line (ZBR) and its parental BTZ-sensitive counterpart (Z138), the hosting lab found Ub playing a major role in BTZ response/resistance and unveiled a molecular switch from UPS to ALS, describing proteaphagy as a hallmark of resistance. K63 Ub chains and other enzymes were also detected enriched in ZBR in this analysis. We hypothesized that this enrichment could predispose them to activate autophagy and signaling events implicated in MCL cell survival and BTZ resistance, being focused on the identification of mechanism and proteins directly involved. To explore this hypothesis, we used several experimental strategies including the isolation and identification of the Ub proteome, and the used of combinatorial chemical treatments. TRIM24, which is known to regulate the activity of the tumor suppressor p53, was found more enriched in ZBR cells at basal levels. TRIM24 stability is compromised differently after inhibition of the proteasome (BTZ) or autophagy using Bafilomycin A (BafA), in Z138 and ZBR cells suggesting a possible role in UPS-ALS crosstalk. We have used dTRIM24, a validated Proteolysis Targeting Chimeric (PROTAC) to target TRIM24 in our MCL model. Our results show that a combined dTRIM24/ZBR treatment reduces proteasome levels and promotes cooperative apoptotic effects in the ZBR cell line. Interestingly, a dTRIM24 treatment enhanced the formation of K48 and K63 chains and the Ub-associated fraction of p62 and proteasome subunits in ZBR cells. UBR proteins (UBR2, UBR4 and UBR5 found enriched in ZBR) are involved in the regulation of the N-end rule pathway, related to the ZZ domain of the autophagy receptor p62/SQSTM1 under proteotoxic stress conditions. Verteporfin (VTP), one of the most effective p62 inhibitors, strongly induces apoptosis in ZBR cells. However, since VTP also induces ROS (oxygen-containing reactive species), we used an inhibitor of the p62 ZZ domain (XRK3F2) to further explore the role of p62 and its impact on UBR enzymes. We found that XRK3F2 differently affects the stability of UBR enzymes in ZBR compared to Z138 cells. However, the viability of Z138 and ZBR cells was similar, suggesting that changes in protein levels of UBR enzymes are not associated to BTZ resistance and that VTP is a better treatment to enhance apoptosis in ZBR cells. To better understand the response to VTP in BTZ-resistant cells, we collaborated with Hybrigenics to characterise K48 and K63 Ub chain specific nanobodies (now commercialised by Nanotag)

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Touzeau, Cyrille. "BH3 mimétiques ciblant Bcl-2 : évaluation préclinique dans le myélome multiple et le lymphome à cellules du manteau." Nantes, 2015. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=3a7af974-130b-40bf-beee-f0acbd408292.

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Abstract:

Les intéractions entre les protéines de la famille Bcl-2 contrôlent la survie de la cellule tumorale. Les BH3 mimétiques représentent une nouvelle classe thérapeutiques de petites molécules se fixant avec une forte affinité aux protéines anti-apoptotiques, et déclenchant la mort cellulaire en libérant les protéines pro-apoptotiques activatrices de l'apoptose. Ce travail a évalué l'activité anti-tumorale de deux BH3 mimétiques, l'ABT-737 (ciblant Bcl-2 et Bcl-XL) et l'ABT-199 (ciblant Bcl-2) sur les cellules tumorales de myélome multiple et de lymphome à cellules du manteau, deux hémopathies lymphoïdes B considérées incurables à l'heure actuelle. Nous avons mis en évidence une importante hétérogénéité de sensibilité à ces drogues. L'expression relative de Bcl-2 et de Mcl-1 a été montrée comme le principal facteur sous-tendant la résistance aux BH3 mimétiques. L'analyse de la dépendance mitochondriale à Bcl-2 par la technique de BH3 profiling permet également de prédire la sensibilité aux BH3 mimétiques. De manière intéressante, la sensibilité des cellules de myélome multiple à l'ABT-199 est principalement retrouvée chez les patients présentant une translocation t(11 ;14), un sous groupe représentant près de 20% des patients. L'ABT-199 connait actuellement un développement clinique très prometteur. Il nous apparait important de valider de manière prospective dans le cadre d'essais cliniques les biomarqueurs décrits dans ce travail de thèse (ratio Bcl-2 / Mcl-1, BH3 profiling), afin de pouvoir à terme sélectionner les patients les plus à même de bénéficier de cette drogue
Interactions between proteins of the Bcl-2 family determine tumor cell'survival. BH3 mimetics represent a new therapeutic class of small molecules that bind with high affinity to anti-apoptotic proteins, and triggers cell death by releasing pro-apoptotic protein activator of apoptosis. In this study, we evaluated the anti-tumor activity of two BH3 mimetics, ABT-737 (targeting Bcl-2 and Bcl-XL) and ABT-199 (targeting Bcl-2) in multiple myeloma (MM) and mantle cell lymphoma (MCL). MM and MCL are two B-cell lymphoid malignancies still considcered as incurable. Sensitivity toboth ABT-199 and ABT-263 was found to be very heterogeneous. The relative expression of Bcl-2 and Mcl-1 has been shown as the main facto implied in the resistance to BH3 mimetics. The mitochondrial dependence to Bcl-2 analyzed using the functionnal assay BH3 profiling also predicted sensitivity to BH3 mimetics. Interestingly, sensitivity of multiple myeloma cells to ABT-199 was restricted to patients with t(11; 14) translocation, a sub group representing almost 20% of patients. The clinical development of ABT-199 is currently very promising. Biomarkers described in this work (Bcl-2 ratio / Mcl-1 BH3 profiling) should be evaluated in a context of prospective clinical trials

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Karpukhina, Schwager Anna. "Epigenomic and 3D-genomic changes in Mantle Cell Lymphoma." Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2024. http://www.theses.fr/2024UPASL061.

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Abstract:

Mantle cell lymphoma is an aggressive B cell malignancy with poor prognosis. More than 90% of MCL cases are associated with a recurrent chromosomal translocation t(11;14) that results in the overexpression of cyclin D1 (CCND1), a potent cell-cycle regulator. Le lymphome à cellules du manteau (LM) est une tumeur maligne agressive à cellules B, caractérisée par un mauvais pronostic. Plus de 90 % des cas de LM sont associés à une translocation chromosomique récurrente t(11;14) qui entraîne la surexpression de la cycline D1 (CCND1), un puissant régulateur du cycle cellulaire. Néanmoins, la surexpression de la CCND1 seule ne suﬃt pas à provoquer des tumeurs malignes dans les modèles animaux. Par conséquent, le développement du LM doit être déclenché par d'autres facteurs, ce qui pourrait guider le développement de nouvelles thérapies une fois ces facteurs découverts. Une translocation chromosomique peut entraîner des modiﬁcations à grande échelle dans l'organisation 3D du génome, ainsi que des changements transcriptionnels et épigénétiques dans les loci transloqués. Nous avons démontré que le locus CCND1 participant à la translocation est déplacé vers le centre nucléaire dans les cellules de LM. Cela s'accompagne de l'apparition d'un nouveau super-enhancer (SE) à l'intérieur de ce locus. De manière surprenante, la région autour du nouveau SE n'était pas enrichie avec des gènes surexprimés dans les cellules de LM. En revanche, la plupart des gènes surexprimés dans les cellules de LM étaient situés sur chr19. Parmi ces gènes, beaucoup étaient liés au lymphome ou à d'autres cancers. En utilisant le Hi-C, nous avons détecté la présence d'un contact interchromosomique entre chr11 et chr19, conﬁrmé par 3D-FISH. Ce contact se colocalise avec l'ARN polymérase II active et se forme principalement avec le locus CCND1 dérivé. Nous émettons l'hypothèse que les gènes dérégulés sur chr19 contribuent à l'oncogenèse du LM et que leur régulation est inﬂuencée par l'action d'un SE spéciﬁque au LM à l'intérieur du locus CCND1. Ainsi, l'inhibition de l'activité du super-enhancer pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le LM. Nous avons testé deux substances possédant de telles propriétés, l'Abemaciclib et le Minnelide, sur des lignées cellulaires de LM et sur les cellules B de patients atteints de LM. Le Minnelide a eu un fort eﬀet inhibiteur sur le chromatine des cellules de LM, y compris le nouveau SE, et a été eﬃcace contre les cellules de lymphome à cellules du manteau in vitro et in vivo. Nos résultats fournissent des données précliniques précieuses et de nouvelles perspectives sur les mécanismes de la pathogenèse du LM
Mantle cell lymphoma is an aggressive B cell malignancy with poor prognosis. More than 90% of MCL cases are associated with a recurrent chromosomal translocation t(11;14) that results in the overexpression of cyclin D1 (CCND1), a potent cell-cycle regulator. Nevertheless, CCND1 overexpression alone does not lead to malignancies in animal models. Thus, the development of MCL should be triggered by additional factors, which may guide the development of new therapies once discovered. A chromosomal translocation can trigger large-scale changes in the 3D genome organization, as well as the transcriptional and epigenetic changes in the translocated loci. Here we demonstrated that the translocated CCND1 locus on derivative chr14 is relocated to the nuclear center in MCL cells. This is accompanied by the appearance of a new super-enhancer (SE) inside this locus. Surprisingly, the region around the novel SE was not signiﬁcantly enriched for the genes upregulated in MCL. Instead, most of the overexpressed genes were located on chr19 in both the MCL cell lines and the B cells from MCL patients. Among these genes, there were many related to lymphoma or other cancers. Using HiC, we detected the presence of an interchromosomal contact between chr11 and chr19, which was further conﬁrmed by 3D-FISH. The contact colocalized with the active RNApolII and formed predominantly with the derivative CCND1 locus. We hypothesize that the deregulated chr19 genes contribute to the MCL oncogenesis, and their upregulation is at least partially explained by the action of an MCL-speciﬁc SE inside the CCND1 locus. Thus, inhibiting super-enhancer activity may represent a new treatment strategy for MCL. We tested two substances with such properties, Abemaciclib and Minnelide, in MCL cell lines and the B cells from MCL patients. Minnelide had a strong inhibitory eﬀect on the chromatin landscape of MCL cells, including the novel SE, and was eﬀective against mantle cell lymphoma cells in vitro and in vivo. Our results provide valuable preclinical data and novel insights into the mechanisms of MCL pathogenesis

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Boukhiar, Mohand-Akli. "Rôle du récepteur à l’antigène des cellules B (BCR) dans la survie des cellules du lymphome du manteau : Implication des facteurs de transcription STAT3 et EGR1." Paris 13, 2011. http://www.theses.fr/2011PA132045.

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Abstract:

Le lymphome à cellules du manteau (MCL) est un lymphome agressif caractérisé par une prolifération; de lymphocytes B matures CD5+ issus de la zone du manteau folliculaire des ganglions. Le MCL est défini pai' la translocation chromosomique t(11 ; 14) (q13 ; q32) qui entraine une surexpression de la cycline Dl. Cependant cette translocation ne suffit pas par elle-même pour induire la lymphomagénèse et des études récentes suggèrent un rôle de la sélection antigénique et de la signalisation du récepteur B (BCR) dans l'émergence du clone malin. Sur cette base, nous avons cherché à identifier dans des cellules primaires de patients MCL, des voies de signalisation dérégulées en aval du BCR et aboutissant à l'activation de facteurs de transcription impliqués dans les processus de survie des cellules tumorales. Nous avons tout d'abord montré que le facteur de transcription STAT3 est constitutivement phosphorylé dans les cellules de MCL et que cette phosphorylation est fortement augmentée en réponse à la stimulation du BCR. Les phosphorylations constitutive et induite par la stimulation du BCR de STAT3 sont le résultat d'une boucle autocrine de sécrétion d'IL6 et/ou d'IL10 dépendante du facteur de transcription NF-kB. L'inhibition de la voie Jak/STAT3 induit l'apoptose des cellules de MCL et supprime le signal de survie cellulaire induit par la stimulation antigénique. De plus, le traitement des cellules par le bortezomib, un inhibiteur du protéasome utilisé en clinique dans le traitement du MCL, supprime la phosphorylation de STAT3 ainsi que le signal de survie cellulaire induit par le BCR. Nous avons ensuite cherché à identifier d'autres facteurs de transcription, induits plus précocement en réponse à la stimulation du BCR et qui pourraient également être impliqués dans la dérégulation de la prolifération des cellules de MCL. Nous avons montré que la stimulation du BCR entraîne une augmentation importante et rapide (dès 30' avec maximum à 1h) du facteur de transcription EGR1 suivi de celle de c-MYC. De plus, l'inhibition spécifique de la kinase JNK constitutivement activée dans les cellules de MCL, entraîne une diminution de l'expression d'EGR1 associée à une augmentation de l'apoptose et à une inhibition du signal de survie cellulaire induit par le BCR. Par ailleurs, nous avons mis en évidence une activation constitutive des kinases de la famille Src (SFK) et plus précisément de Lyn, activation renforcée en réponse à la stimulation du BCR. Sur cette base, nous avons évalué l'efficacité du dasatinib (BMS-354825), une drogue qui cible les kinases SFK. Nous avons montré que le dasatinib à de très faibles doses (100nM) inhibe in vitro la phosphorylation constitutive et induite par le BCR de Lyn et de JNK, supprime l'expression d'EGR-1 et induit l'apoptose des cellules de patients leucémiques. En conclusion, nos résultats ont permis de mettre en évidence une dérégulation de voies de signalisation (SFK, JNK) et de facteurs de transcription (STAT3, EGR1, C-MYC) qui, de manière constitutive ou induite en réponse à la stimulation antigénique, participent au processus de prolifération et des cellules de MCL. L'ensemble de ces résultats ouvre ainsi la voie vers le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées dans cette pathologie
Mantle cell lymphoma (MCL) is an aggressive and incurable malignant lymphoma, representing approximately 5% of non Hodgkin lymphomas. Its hallmark is the translocation t(11:14)q (13;32), leading to overexpression of cyclin Dl. However this chromosomal alteration is not sufficient to induce MCL and recent studies suggest the involvement of antigenic stimulation and B-cell receptor (BCR) signaling in this pathogenesis. In this context, we aimed at identifying in primary MCL cells deregulated signaling pathways downstream of BCR and leading to activation of transcription factors and to increased MCL cell survival. We evidenced a constitutive and BCR-induced phosphorylation of the transcription factor STAT3 resulting from an autocrine IL6 and/or IL10 secretion. Inhibition of the JAK/STAT3 pathway increased spontaneous apoptosis and suppressed BCR-induced cell survival. Moreover, treatment with Bortezomib induced apoptosis and a decrease of both IL6/IL10 secretions and STAT3 phosphorylation. In addition, bortezomib inhibited B-cell receptor-triggered STAT3 phosphorylation and cell survival. To further identify early genes involved in BCR-induced survival, we looked at differential expression of genes upon BCR stimulation and found that BCR engagement also led to a quick and transient induction of EGR1 expression, following by the one of c-Myc. We next evaluated the role of EGR1 in MCL cell survival and showed that inhibition of JNK by SP600125 induced a decrease of both constitutive and BCR-induced EGR1 expression, associated with an increase of apoptosis and a suppression of BCR-induced survival. We also showed that primary MCL cells displayed a constitutive and BCR-induced activation of Src family kinases including LYN and that efficient inhibition of these kinases by dasatinib led to apoptosis through inhibition of the downstream JNK/EGR1 pathway. In conclusion, our study performed on primary MCL lymphocytes evidenced that constitutive and BCRinduced signaling provide important survival signal which can be efficiently inhibited by Bortezomib and Dasatinib. Of interest, our result indicated for the first time that Dasatinib through inhibition of SFK/LYN kinases could be used as a new therapeutic agent in MCL by overcoming pro-survival signal emanating from the BCR

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Cunden, Soopramanien Modeliar. "Lymphome médiastinal à grandes cellules : analyse rétrospective de 40 cas." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2M031.

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Salinas, Alain. "Lymphome non hodgkinien primitif de l'intestin grêle." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11002.

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Dubanet, Lydie. "Neurotrophines, survie cellulaire et microenvironnement : cas du lymphome diffus à grandes cellules B." Limoges, 2013. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/50cc5bfc-fe44-48fb-adac-8e0f3d43b95c/blobholder:0/2013LIMO310J.pdf.

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Abstract:

Cette étude visait à évaluer la fonctionnalité des neurotrophines dans les DLBCL et leur possible implication dans l’hétérogénéité clinique des patients, notamment les phénomènes de résistance thérapeutique. Pour cela, des travaux ont été initiés in vitro à partir de lignées humaines issues des 2 principaux sous-types de DLBCL (GCB et ABC), et ex vivo par des analyses réalisées sur des biopsies issues d’une cohorte de 33 patients (17 GCB et 16 ABC). Les études réalisées sur les lignées ont révélé l’expression et la fonctionnalité des récepteurs de survie Trk des NTs pour les deux sous-types. De manière intéressante, l’inhibition pharmacologique des Trk permet d’induire l’apoptose de lignées ABC, résistantes au rituximab, et potentialise l’apoptose induite par le rituximab. De plus, ces effets cytotoxiques sont sensiblement augmentés dans des conditions d’hypoxie. La modulation de la signalisation des NTs (anticorps bloquants, NTs exogènes) nous a permis de mettre en évidence un axe BDNF/TrkB/p75NTR impliqué dans la survie, et plus particulièrement celle des cellules de type GCB. Par ailleurs, nos travaux démontrent pour la première fois dans ces cellules tumorales B un lien entre l’activation des récepteurs Trk et la sécrétion de VEGF dont la production est aussi modulée par le rituximab. Ces résultats sont confortés par des données très préliminaires obtenues après transfection des cellules SUDHL4 par des shRNA ciblant BDNF. Enfin, l’étude rétrospective menée sur les biopsies de patients révèle des différences d’expression des neurotrophines et de leurs récepteurs. De façon intéressante, la forte expression d’NGF et de TrkB a été corrélée au profil histologique (ABC) des patients. De même, une forte expression de p75NTR est associée significativement au stade clinique (IPI). Ces données, en concordance avec celles obtenues sur les lignées cellulaires, suggèrent fortement un rôle pro-survie des NTs impliqué dans l’agressivité des DLBCL. Finalement, des résultats très préliminaires obtenus à partir de xénogreffes d’une lignée GCB sur des souris SCID semblent conforter cette hypothèse et le potentiel thérapeutique d’un ciblage de ces facteurs de croissance dans ces pathologies.

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DUFO, DUPOUTS MARIE-JOSE. "Dermatomyosite et lymphome cutane primitif a cellules t : a propos d'un cas ; revue de la litterature." Aix-Marseille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994AIX20869.

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Duhaut, Pierre. "Lymphomes folliculaires et diffus a petites cellules clivees : etude de la proliferation cellulaire en cytometrie de flux et en analyse d'image." Lyon 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LYO1M193.

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Pierre-Hellier, Isabelle. "Lymphomes anaplasiques à grandes cellules CD30 positifs cutané : rôle du virus d'Epstein-Barr." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON11150.

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Mac, Grogan Gaëtan. "Lymphomes cutanés à grandes cellules CD30 positives." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23110.

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Szablewski, Vanessa. "Rôle des modulateurs épigénétiques dans la physiopathologie des lymphomes B diffus à grandes cellules." Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTT036.

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Abstract:

Les lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL) sont le type le plus fréquent de lymphome et montrent une hétérogénéité clinique et biologique. L’index pronostique international (IPI) reste le meilleur outil permettant de stratifier les patients en groupes pronostiques mais n’est pas le reflet de leur hétérogénéité biologique. Les travaux de recherches se sont concentrés sur l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques afin de stratifier les patients de manière optimale et de développer de nouvelles thérapeutiques améliorant la survie. Les altérations épigénétiques sont impliquées dans les lymphomes. Ces altérations sont réversibles et des drogues les ciblant existent. Dans le but d’identifier de nouveaux marqueurs pronostiques pertinents permettant de stratifier les patients avec un DLBCL nous avons étudié les données d’expression génique de 130 régulateurs épigénétiques dans 2 cohortes de patients avec un DLBCL au diagnostic (respectivement 233 et 181 cas). La fonction Maxstat R et la procédure de correction statistique Benjami-Hochberg nous ont permis de sélectionner 10 gènes avec un impact pronostique significatif sur la survie globale (OS) : BRD1, CARM1, BRPF3, CDYL, DNMT3A, DOT1L, HDAC2, PRMT5, SETD8 and SP140. Trois gènes conservaient une valeur pronostique indépendante en analyses multivariées : DNMT3A, DOT1L, SETD8. Ces 3 gènes nous ont permis de construire un score pronostique EpiScore basé sur leur niveau d’expression dans la cohorte principale de 233 DLBCL. L’EpiScore permettait de stratifier les patients en 3 groupes d’OS significativement différente : groupe 1 (faible risque, faible expression des 3 gènes), groupe 2 (risque intermédiaire, forte expression d’1 des 3 gènes), groupe 3 (haut risque, forte expression d’au moins 2 des 3 gènes). La valeur pronostique de l’EpiScore a ensuite été validée dans 2 autres cohortes de DLBCL (181 et 69 patients). L’EpiScore conservait sa valeur pronostique indépendante en terme d’OS comparativement aux autres facteurs pronostiques : IPI, sous groupe moléculaire GC versus ABC, gene expression-based risk score (GERS) et le DNA repair score. L’étude des profils d’expression génique a partir d’’ARN n’est pas une technique facilement applicable en routine diagnostique. Nous avons donc évalué les patterns d’expression protéique des 10 gènes initiaux par immunohistochimie sur coupes de paraffine de tumeur de 65 patients avec un DLBCL au diagnostic. Nos résultats montraient que ces modulateurs épigénétiques étaient surexprimés dans les DLBCL comparativement au tissu lymphoïde normal. La surexpression protéique de CARM1 et de DNMT3A était en outre associée une survie sans événement significativement réduite. Nous avons donc établi un nouveau score l’Epi-Immunoscore (Epi-IS) basé sur le niveau d’expression de ces 2 protéines en immunohistochimie. Nous avons montré la valeur prédictive sur l’OS de l’Epi-IS qui permettait de diviser les patients en 2 groupes (faible et haut risque). Finalement en appliquant des analyses en GSEA (gene set enrichment analysis) nous avons observé que les patients EpiScore haut risque avait une signature enrichie en gènes de la voie HDAC et que les échantillons de DLBCL montrant une surexpression de DNMT3A avait des signatures enrichis en gènes des voies HDAC class II, NOTCH et multiple drug resistance. Nous avons donc comparé la réponse aux inhibiteurs des HDAC (HDACi) des lignées cellulaires de DLBCL EpiScore fort versus faible. Les lignées de DLBCL EpiScore fort étaient significativement plus sensibles aux HDCAi que celles EpiScore faible. Nous avons conclu que l’EpiScore et l’Epi-IS, facilement applicable en routine diagnostique sur coupes de paraffine, permettaient d’identifier les patients avec un DLBCL à haut risque. Nous avons également identifié des cibles thérapeutiques pertinentes et un certains de nombres de drogues potentiellement efficaces. Toutes ces données pourraient orienter de futurs essais pré-cliniques dans les DLBCL
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common form of lymphoma type. DLBCL shows considerable clinical and biological heterogeneity. The international prognostic index (IPI) remains the most used tool to stratify patients in different risk groups but does not reflect DLBCL biological heterogeneity. Therefore, much research is currently focused on the identification of new prognostic markers for more specific patients’ risk stratification and on the development of therapeutic approaches to improve outcome. Epigenetic alterations are involved in lymphoma. Interestingly, epigenetic alterations are reversible and drugs to target some of them have been developed. With the aim to identify new and relevant prognostic factors that allow the stratification of patients with DLBCL we investigated the gene expression profile of 130 epigenetics regulators in two independent cohorts of patients with newly-diagnosed DLBCL homogeneously treated (respectively 233 and 181 cases). Using the Maxstat R function and Benjami-Hochberg multiple testing correction we found that 10 probe sets had a prognostic value for overall survival (OS) including: BRD1, CARM1, BRPF3, CDYL, DNMT3A, DOT1L, HDAC2, PRMT5, SETD8 and SP140. Using multivariate Cox analysis we found that 3 of these genes remained independent prognostic factors: DNMT3A, DOT1L and SETD8. We used these 3 genes to develop a risk score (EpiScore) based on their expression level in the cohort of 233 DLBCL. EpiScore allowed splitting the patients in 3 groups with significant different OS values: group 1 (low risk, low DNMT3A, DOT1L and SETD8 expression), group 2 (intermediate risk, high expression of one of the three genes) and group 3 (high risk, high expression of two or all three genes). EpiScore prognostic value was validated in two other independent cohorts of patients with DLBCL (181 and 69 patients respectively) We then showed that EpiScore was an independent predictor of survival when compared with previously described prognostic factors, such as the IPI, germinal center B cell and activated B cell molecular subgroups, gene expression-based risk score (GERS) and DNA repair score. As gene expression profiling (GEP) is not a technical approach widely performed in routine practise for all DLBCL newly diagnosed we analysed the pattern of expression of the ten epigenetic genes by immunohistochemistry on formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue sections in a cohort of 65 patients with de novo previously untreated DLBCL. Our results indicate that these epigenetic related proteins are commonly overexpressed in DLBCL compared to reactive lymphoid tissues and may be important for DLBCL pathogenesis. We showed that overexpression of CARM1 and DNMT3A was significantly associated with reduced event free survival. We then designed a new risk score Epi-ImmunoScore (Epi-IS) based on the expression level of CARM1 and DNMT3A by immunohistochemistry. Epi-IS was predictive of OS in DLBCL and allowed splitting patients in two groups (high and low risk). Finally, using gene set enrichment analysis (GSEA) an HDAC gene signature was significantly enriched in the DLBCL samples included in the EpiScore high-risk group and that a significant enrichment of genes encoding for HDAC class II, multiple drug resistance and NOTCH pathways in DLBCL samples with DNMT3A overexpression. According to these data, we compared the response to HDAC inhibitor (SAHA) in DLBCL cell lines with high EpiScore versus low EpiScore and showed that DLBCL cell lines with high EpiScore were significantly more sensitive to SAHA than those low EpiScore. We concluded that EpiScore and Epi-IS, easily evaluated in the routine practice on FFPE tissue sections identified high-risk patients with DLBC. We have also recognized relevant therapeutic targets and identified a number of candidate drugs with potential therapeutic efficiency in DLBCL patients. All these findings may orient future preclinical intervention strategies in DLBCL

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CARLIER, KARINE. "Etude de l'apoptose des cellules de lymphome de burkitt induite par stimulation de l'antigene cd77." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA112162.

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Abstract:

L'antigene cd77 est un glycosphingolipide (gal1,4-gal1,4-glc1,1-ceramide) dont l'expression, au sein du systeme hematopoietique, est restreinte a deux populations lymphocytaires b : une sous-population de lymphocytes b normaux des centres germinatifs des organes lymphoides secondaires, ou se fait la selection clonale, et une population tumorale, les cellules de lymphome de burkitt. Des etudes ont montre que ces deux populations etaient sensibles a l'apoptose au cours de leur culture in vitro. La stimulation de l'antigene cd77 par des ligands specifiques induit meme la mort par apoptose des cellules de lymphome de burkitt. L'antigene cd77 pourrait donc jouer un role dans la selection clonale. Au cours de ce travail, une collaboration a permis de realiser le clonage par ordinateur de l'enzyme de synthese de cd77, l'4gal-t1, nous permettant par la suite d'obtenir des transfectants stables a partir de la lignee namalwa (lymphome de burkitt cd77(-)). Nous avons egalement etudie les seconds messagers impliques dans cette signalisation apoptotique. Apres stimulation de cd77, nous obtenons un flux de calcium rapide et soutenu, une augmentation rapide et transitoire de la concentration d'ampc suivie d'une activation de la pka et une augmentation plus tardive du ceramide. Les sapk/jnk ne semblent pas participer a cet evenement. Nous avons realise en parallele des inductions d'apoptose par stimulation soit de cd77 soit du bcr, aussi bien sur des cellules de lymphome de burkitt exprimant cd77 naturellement que sur les transfectants. Les resultats montrent que ces deux voies sont independantes. Nous avons enfin demontre que l'antigene cd77 est presque exclusivement dans les radeaux lipidiques ou il est etroitement lie a la proteine lyn. Cette liaison est importante dans l'induction de l'apoptose puisque si elle est plus faible, soit dans le cas des transfectants stables soit dans le cas des cellules traitees par des inhibiteurs de synthese des glycosphingolipides, l'induction de l'apoptose est egalement plus faible, voire inhibee.

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Sanchez, Michèle. "Erythrodermie et lymphome-leucemie a cellules t lymphocytaires matures : discussion nosologique du syndrome de sezary." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1990. http://www.theses.fr/1990STR1M002.

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Huet, Sarah. "Caractérisation moléculaire des cellules de lymphome folliculaire et de leur micro-environnement et incidence clinique." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10305.

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Abstract:

Le lymphome folliculaire (LF) représente le 2ème lymphome par ordre de fréquence et reste considéré à l’heure actuelle comme incurable. De nombreuses questions sur le processus de lymphomagénèse sont encore non résolues et il n’existe aucun marqueur génomique ou moléculaire unanimement reconnu permettant de prédire l’évolution des patients. Nos travaux de recherche s’inscrivent dans l’objectif de mieux comprendre l’impact des altérations moléculaires identifiées dans ces tumeurs, grâce à une approche intégrative visant à combiner des données génomiques, transcriptomiques et mutationnelles. Ce travail a permis de construire un score, basé sur l’expression d’un panel de gènes, prédictif du risque de progression de la maladie. Ce score a été confirmé sur une seconde cohorte de patients, validant son utilité potentielle en pratique clinique. Par ailleurs, nos résultats suggèrent que les cellules tumorales peuvent acquérir des propriétés évocatrices d’un profil de cellules souches et associées à un pronostic particulièrement défavorable. Une 2ème partie de notre travail a porté sur les altérations touchant le gène EZH2, muté chez 25% des patients. Nous avons démontré qu’un gain génomique au niveau du locus EZH2 pouvait également avoir des conséquences sur le profil transcriptomique et un impact pronostique, soulignant l’importance de prendre en compte l’ensemble des anomalies touchant ce gène. Enfin, nous rapportons qu’un polymorphisme constitutionnel situé dans ce gène est associé au risque de progression des patients traités par un anticorps anti-CD20. L’ensemble de ces résultats apporte un éclairage nouveau sur la biologie du LF et peut contribuer à améliorer la prise en charge des patients
Follicular Lymphoma (FL) is the 2nd most frequent lymphoma subtype and is usually considered incurable with current strategies. Several questions regarding the lymphomagenesis process are still pending, and no molecular or genomic marker has been unanimously recognized yet to predict outcome. We performed an integrative analysis combining genomic, transcriptomic and mutational data in the view to bringing new highlights in the molecular alterations acting in FL. Based on gene-expression profiling data we developed a model able to predict progression-free survival in FL patients. We confirmed its predictive value in another cohort of patients, thereby allowing its potential use in clinical practice. Furthermore, our results highlight that some tumors show a stem-cell-like gene-expression profile that was associated with highly unfavorable outcome. In the second part of our work, we focused on alterations of the gene EZH2. Although mutations have been reported in 25% of FL patients, we questioned whether genomic gains at EZH2 locus could also contribute to lymphomagenesis. We showed that such gain may impact the transcriptional profile and have a prognostic significance, thus highlighting the crucial interest of determining both kinds of alterations. Finally, we report that a germ-line polyporphism in the EZH2 gene was significantly associated with progression-free survival in patients treated by anti-CD20 therapy. Taken together, these results bring new highlights on FL biology and may help to improve the clinical management of FL patients

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Muller, Pierre. "Autogreffes medullaires d'un lymphome anaplasique a grandes cellules ki 1 positif de l'enfant : une observation." Lille 2, 1993. http://www.theses.fr/1993LIL2M035.

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Daugrois, Camille. "Lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK positifs : signature pronostique des rechutes précoces." Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30281.

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Abstract:

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ou ALCL) appartiennent au groupe des lymphomes T périphériques et peuvent être porteurs d'une translocation impliquant le gène ALK (ALK+). Ce sont des lymphomes rares, de haut grade de malignité qui touchent souvent les sujets jeunes. Les traitements actuels permettent d'obtenir une rémission complète pour plus de 80% des patients. Cependant près de 30% des patients dont le traitement est aujourd'hui stratifié selon des facteurs pronostiques cliniques, vont rechuter dans l'année qui suit l'arrêt du traitement. Il est donc essentiel de disposer de critères prédictifs de la rechute au moment du diagnostic afin d'adapter la prise en charge thérapeutique des patients. L'objectif de mon projet était d'une part, d'identifier des facteurs moléculaires dépendants de la tumeur ou de son microenvironnement, associés à la rechute ou à l'absence de rechute et d'autre part, d'établir une signature d'expression génique pronostique au moment du diagnostic utilisable en routine clinique. Nous avons effectué une analyse du profil d'expression génique d'échantillons obtenus au diagnostic d'une cohorte de 48 patients présentant un ALCL ALK+ avec un suivi suffisant (26 provenant de patients ayant rechuté précocement, 22 patients n'ayant pas rechuté). Nous avons mis en évidence une signature de 47 gènes différentiellement exprimés entre les deux groupes de patients. Cette signature montre notamment, dans le groupe des patients n'ayant pas rechuté, un enrichissement en gènes codant pour des protéines impliquées dans la régulation de la matrice extracellulaire. Cette signature a été ensuite validée par PCR quantitative (qPCR) à haut débit (Fluidigm). Les algorithmes de classification tels que les forêts aléatoires et la PLS-DA ont permis de sélectionner les huit gènes les plus discriminants en termes de pouvoir prédictif. Sur la base de leur niveau d'expression, trois gènes ayant le plus fort pouvoir prédictif ont été identifiés par régression logistique. Afin de rendre cette signature applicable en routine clinique, ces trois gènes ont été validés par une technique de qPCR classique. L'expression de ces trois gènes a permis d'établir un score et un seuil permettant de distinguer les patients qui ont un fort risque de rechute des patients qui n'ont qu'un faible risque de rechuter. Cette classification dichotomique donne un taux d'échec de prédiction de seulement 16% sur cette première cohorte de patients. Ce score de prédiction a été validé sur une cohorte indépendante de 18 patients, avec un taux d'échec de 22%. Ainsi cette étude démontre l'intérêt des signatures prédictives issues de données à haut débit afin de guider le clinicien dans le choix de la stratégie thérapeutique
Anaplastic large cell lymphomas (ALCL) peripheral belong to T cell lymphomas and may be associated with translocations involving the ALK gene (ALK+). These lymphoma are rare, of high grade and often affect young subjects. Current treatments allow obtaining a complete remission for over 80% of patients. However nearly 30% of patients whose treatment is stratified according to current clinical prognostic factors, will relapse in the year following the end of treatment. It is therefore essential to decipher predictive factors of relapse at diagnosis in order to improve therapeutic management. The aim of my project was on one hand, to identify molecular factors of the tumor or its microenvironment, associated with relapse or lack of relapse and secondly, to establish a predictive gene expression signature at diagnosis that could be used in clinical routine. We performed transcriptome analysis of samples obtained at diagnosis in a cohort of 48 patients with ALK+ ALCL and sufficient follow up (26 from patients who early relapsed, 22 patients who did not relapse). We have identified 47 differentially expressed genes between the two groups. This signature shows in particular, from the group of patients who did not relapse, an enrichment of genes encoding proteins involved in the regulation of the extracellular matrix. This signature has been then validated by high-throughput quantitative PCR (Fluidigm). Classification algorithms such as Random Forests and PLS-DA helped select the eight most discriminating genes in terms of predictive power. Based on their expression level, three genes with the strongest predictive power were identified by logistic regression. For diagnostic testing in routine practice, these three genes were validated by standard qPCR. A score and a threshold for distinguishing patients who will relapse from patients who will not were established from the expression of these three genes. This dichotomous classification gives a prediction failure rate of only 16% on this first cohort. This prediction score was then validated in an independent cohort of 18 patients, with a failure rate of 22%. This study demonstrates the value of predictive signatures derived from high-throughput data to guide treatment strategy

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NASSOY, STEHLIN FREDERIQUE. "Lymphome digestif a cellules t et maladie coeliaque : a propos d'un cas ; revue de la litterature." Besançon, 1992. http://www.theses.fr/1992BESA3081.

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Caillet, Nina. "Rôle de la méthylation de l'ADN et des microARN dans les lymphomes T anaplasiques à grandes cellules ALK positifs." Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30139.

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Abstract:

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) est le lymphome T pédiatrique le plus fréquent. Majoritairement de phénotype CD4, il exprime,dans environ 80% des cas, la tyrosine kinase oncogénique NPM-ALK. A partir d'un séquençage à haut débit de cellules humaines de LAGC NPM-ALK(+) traitées par la décitabine, ou transfectées avec un siARN anti-ALK, j'ai montré que NPM-ALK, STAT3 et l'ADN méthyltransferase(DNMT1), induisent l'hyperméthylation du gène MIR125. In vitro, l'inhibition de l'ADN topoisomérase II par la doxorubicine empêche la fixation de la DNMT1 sur le promoteur du gène MIR125B et induit son expression. En utilisant une approche par purification de microARN-biotinylé l'ARNm BAK1 a été identifié comme cible de miR125b. Chez les patients,miR125b et la protéine pro-apoptotique BAK1 sont associés à une rechute après chimiothérapie. Parallèlement, j'ai généré des modèles cellulaires de LAGC NPM-ALK(+) à partir de lymphocytes T CD4 humains (CD4/NPM-ALK(+)). Une analyse intégrant des données de méthylome, et de transcriptome,a montré que les CD4/NPM-ALK(+) et les patients LAGC NPM-ALK(+)présentent des profils semblables, proches des précurseurs thymiques et éloignés de celuides lymphocytes CD4 normaux. L'analyse préliminaire du miRNome suggère également que les CD4/NPM-ALK(+)) sont différents des lymphocytes CD4 normaux. De plus, mes données mettent en avant une diminution d'expression, par méthylation de l'ADN, de facteurs de transcription essentiels à la différenciation des précurseurs thymiques. Une augmentation de facteurs de transcription de pluripotence est également observée. Defaçoncohérente, j'aiobservé une corrélation entre l'hypométhylation du promoteur du gène EPAS1 et la surexpression de la protéine HIF2a, connue pour affecter la différenciation et la survie des précurseurs hématopoïétiques. Le potentiel thérapeutique des antagonistes de HIF2a en tant que traitement potentiel des LAGCest proposé.En conclusion,nous suggérons queNPM-ALK via la méthylation de l'ADN i) peut réprimer l'expression de microARN impliqué dans la résistance à la chimiothérapie etii) que dans les lymphocytes T périphériques matures il pourrait restaurer des caractéristiques analogues à un progéniteur thymique
Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) is the most common pediatric T lymphoma. Mostly CD4(+), in about 80% of cases ALCL expresses the oncogenic tyrosine kinase NPM-ALK. Using a high-throughput sequencing of human NPM-ALK(+) ALCL treated with decitabine, or transfected with siRNA against ALK, I have shown that NPM-ALK, STAT3, and methyltransferase DNA 1 (DNMT1), induce hypermethylation of the MIR125 genes. In vitro, inhibition of topoisomerase II activity by doxorubicin inhibits the fixation of DNMT1 at the MIR125B gene promoter. Using microRNA-biotinyled purification we identified BAK1 mRNA as target of miR125b. In primary ALCL, miR125b and the pro-apoptotic protein BAK1 were correlated with relapse risk after chemotherapy. Moreover, I developed cellular NPM-ALK(+) ALCLmodels by transduced human CD4 lymphocytes (CD4/NPM-ALK(+)). Integrative analysis of methylome and transcriptome showed that CD4/NPM-ALK(+) and primary NPM-ALK(+) ALCLhave similar profile, close to thymic precursors but different to normal CD4 lymphocytes. Preliminary miRNome analysis also suggests that CD4/NPM-ALK (+) are different from normal CD4 cells. In addition, we observed a expression decrease by DNA methylation of transcription factors essential to the differentiation of T precursors. An increase of expression of pluripotency transcription factors is also observed. Coherent way, we noted a correlation between the hypomethylation of the EPAS1 gene promoter and the overexpression of the HIF2a protein which affects the differentiation and survival of hematopoietic precursors. We have highlighted the therapeutic potential of HIF2a antagonists as potential treatments. Altogether, our findings suggest that NPM-ALK through DNA methylation i) represses expression of microRNA implicated in chemotherapy resistanceand ii) could restore progenitor-like features in mature peripheral T-cells in keeping with a thymic progenitor-like pattern

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Dejean, Emilie. "Microenvironnement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules : angiogenèse et dissémination tumorales." Toulouse 3, 2011. http://www.theses.fr/2011TOU30308.

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Abstract:

Les lymphomes pédiatriques les plus fréquents (30% des lymphomes) se caractérisent le plus souvent par l'expression des oncogènes à activité tyrosine kinase NPM-ALK ou TPM3-ALK (nucleophosmin- ou non-muscular tropomyosin 3- anaplastic lymphoma kinase). Au laboratoire, nous avons développé et caractérisé un modèle unique de lymphomes conditionnels (doxycycline dépendant) pour l'expression de ces oncogènes. Grâce à ces modèles, mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence que le VEGF, facteur clé de l'angiogenèse, était surexprimé dans ces lymphomes. Nous avons également montré que l'ARNm du VEGF est contrôlé par un microARN, miR-16 qui est sous-exprimé dans ce type de tumeurs. La réexpression de miR-16 dans des cellules ALK+ entraine une réduction de l'angiogenèse et de la croissance tumorale (Dejean et al. , Leukemia, 2011). Au diagnostic, les patients atteints de ce type de lymphome présentent une dissémination dans 70% des cas. Nous nous sommes intéressés aux facteurs responsables de l'infiltration lymphomateuse, en particulier au niveau de la peau qui est le site le plus souvent envahi. Nous avons montré que les cellules tumorales sécrètent in vitro une cytokine pro-inflammtoire, HMGB1. Nos résultats montrent que cette cytokine est capable d'induire l'hyper-production d'IL-8 par les kératinocytes via PAR2 et NF-?B. L'IL-8 étant une chimiokine pro-inflammatoire, elle est capable d'attirer des cellules de l'inflammation (neutrophiles et macrophages) et les lymphocytes tumoraux au niveau de la peau. Nous avons montré que l'inhibition d'HMGB1 entraine une réduction drastique des capacités invasives des lignées de lymphomes aussi bien in vitro qu'in vivo. Les kératinocytes activés par des facteurs solubles émanant de la tumeur primaire (dont HMGB1) constituraient alors un environnement favorable à l'infiltration de cellules tumorales. Cette étude pourrait être la première à mettre en évidence une niche pré-métastatique au niveau cutané dans les lymphomes ALK+ (Dejean et al. , manuscrit en préparation). Mes travaux de thèse ont montré que le microenvironnement et la sécrétion de facteurs solubles par les cellules tumorales jouent un rôle prépondérant dans l'évolution des lymphomes ALK+. Les lymphocytes tumoraux sont capables d'induire une angiogenèse et une inflammation à distance qui vont entrainer la croissance et la dissémination tumorales
The most frequent lymphoma in childhood is often charaterized by aberrant expression of oncogenes with tyrosine kinase activity: NPM- or TPM3-ALK (nucleophosmin- or non-muscular tropomyosin 3- anaplastic lymphoma kinase). In our laboratory, we developed and charatacterized a conditional mice model for ALK+ lymphoma (Tet-Off). With those models, my work highlighted the role of VEGF in ALK+ lymphoma angiogenesis. We show that VEGF mRNA can be negatively regulated by one microRNA, miR-16 which is underexpressed in thoses tumors, even in human samples. If miR-16 is reexpressed in ALK + cells, we can osbserve a dealy in tumor growth and a reduction of angiogenesis (Dejean et al. , Leukemia, 2011). Anaplasic large cell lymphoma is characterized by frequent extranodal dissemination (70% of cases) which is skin in most cases. We were then interested in identify solubles factors responsible of this epidermotropism. We show that ALK+ cells (cell lines and human samples) secrete a pro-inflammatory cytokine: HMGB1. Our results demonstrate that HMGB1 is able to induce hypersecretion of IL-8 by keratinocytes, via PAR2 and NF-?B activation. IL-8 is a chemokine which can attract cells with specific receptors (CXCR1 and CXCR2). ALK+ tumor cells, cell lines and human samples, express these two receptors. We also show that inhibition of HMGB1 lead to a drastic reduction of invasive abilities of ALK+ cells in vitro and in vivo. Skin, activated by soluble factors from primary tumor, would then constitute a favorable environment for lymphoma dissemination. This study would be the first to highlight the existence of a cutaneous premetastatic niche in anaplasic large cell lymphoma (Dejean et al. , manuscript in preparation). My thesis work demonstrates the importance of microenvironment and solubles factors from primary tumor to tumorigenesis. Lymphomatous cells are able to induce angiogenesis and distant inflammation to cause tumor growth and lymphoma dissemination

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Le, Priol Jérôme. "Hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes T CD4+ intrafolliculaires dans le lymphome folliculaire." Rennes 1, 2011. http://www.theses.fr/2011REN1S143.

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Abstract:

Le lymphome folliculaire (FL) est le lymphome non Hodgkinien indolent le plus fréquent. Malgré une stabilisation de l'incidence et une diminution de la mortalité dues aux nouvelles stratégies thérapeutiques, la médiane de survie pour les patients souffrant de cette tumeur reste d'environ 10 ans. Cette pathologie se caractérise par une accumulation de lymphocytes B tumoraux matures dans les ganglions. Le microenvironnement non tumoral a un rôle prépondérant dans le maintien et la survie des cellules tumorales. Parmi les compartiments composant celui-ci, nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux T CD4+ intrafolliculaires. Nous avons ainsi mis en évidence la présence de T « follicular helper » (TFH) soutenant la croissance des cellules B tumorales. Bien que ces TFH ont un profil d'expression génique proche de celui des TFH d'amygdales, certaines disparités existent entre ces 2 populations. Entre autre, nous constatons une expression plus importante de CD40L et d'IL4 dans les TFH de FL, molécules toutes deux impliquées dans la survie des B tumoraux face à la mort induite par le complément Rituximab-dépendante. Nous montrons également la présence d'une population de Treg intrafolliculaires, que nous avons appelé T régulateurs folliculaires (TFR). Bien que partageant des caractéristiques phénotypiques proches des TFH, ces TFR possèdent uniquement une activité suppressive face à des lymphocytes T conventionnels Ainsi nous décrivons dans le FL, deux populations partageant des caractéristiques phénotypiques, mais qui fonctionnellement agissent différemment : soit directement sur la cellule tumorale en permettant sa survie, soit en inhibant les cellules T effectrices
Follicular lymphoma (FL) is the most common indolent non Hodgkin’s lymphoma. Despite a stabilization of incidence and a decreased mortality owing to new drug strategies, survival median is about only 10 years. This tumor is characterized by an accumulation of tumor B cells in lymph nodes. Importantly, the non-tumor microenvironment has a pivotal role in the maintenance and survival of FL B cells. Among the microenvironment-forming-cells, we focused on intrafollicular CD4+ T cells. We showed that intrafollicular CD4+ T cells comprised follicular helper T cells (TFH) supporting the tumor B cell growth. Despite the similarities between FL and tonsil TFH gene expression profile, we revealed some discrepancies, and showed that FL TFH expressed more CD40-L and IL-4 than tonsil TFH. Interestingly, these two factors were able to rescue FL tumor B cells from Rituximab mediated complement-dependent cell apoptosis. In addition, we also revealed the presence of intrafollicular Treg, called TFR. Despite their similar phenotype with TFH, TFR exerted a strong suppressive activity against effector T cells. Overall, we described in the FL microenvironment the presence of two CD4+ T cell subsets sharing similar membrane phenotype but displaying opposite functional properties: either a direct growth effect on tumor FL B cells, or a suppressive activity on effector T cells

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Hollville, Emilie. "Rôle de l'antigène GB3/CD77 dans les cellules de lymphome de Burkitt : Relation fonctionnelle avec le BCR et transduction d'un signale apoptotique." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA11T004.

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Ramuz, Olivier. "Identification de marqueurs pronostiques et de cibles thérapeutiques potentielles dans le domaine des lymphomes malins non hodgkiniens." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20659.

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Abstract:

Alors que certaines entités de lymphomes non hodgkiniens (LNH) restent mal définies, d'autres, a priori mieux définies, manquent de marqueurs pronostiques capables de dépister les patients de mauvais pronostic. Des techniques dites " à grande échelle " appliquées à la recherche de marqueurs biologiques et pronostiques se sont récemment développées. Nous avons appliqué ces techniques " à grande échelle " aux LNH, et identifié des signatures moléculaires pronostiques pour le lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) et le lymphome folliculaire (LF). Pour le LBDGC, nous avons validé l'impact pronostique de TCL1A par immunohistochimie sur tissue microarray et tenté d'évaluer l'intérêt de l'IL-18 dans un modèle murin de LBDGC. Nos résultats montraient l'impact pronostique des réactions immunitaires sur le LF. Enfin, nous avons démembré les lymphomes T périphériques-sans autre indication en trois classes moléculaires. Ces travaux illustrent comment ces techniques " à grande échelle " ont modifié l'appréhension de la biologie des LNH, même si nos résultats restent à valider.

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Garibal, Julie. "Apoptose dans les cellules de lymphome de Burkitt : voies de transduction du signal et mécanisme de résistance." Paris 11, 2006. http://www.theses.fr/2006PA11T040.

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Renouf, Benjamin. "Apoptose induite par l'activation de la p53 dans les cellules de lymphome de Burkitt EBV (+) et EBV (-)." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA11T013.

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Piganeau, Marion. "Conséquences cellulaires de la formation de translocations chromosomiques : le modèle du lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL)." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS068.

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Abstract:

Les translocations chromosomiques sont des événements cellulaires rares signatures de nombreux cancers, pouvant mener à l’expression de nouveaux gènes de fusion oncogènes ou à la dérégulation d’un oncogène existant. Cependant, le lien direct entre la formation de translocations et la tumorigenèse n’est pas toujours bien établi. Jusqu’à présent, la modélisation de translocations se limitait principalement à la surexpression du gène de fusion créé. Pour mieux comprendre leur contribution à l’oncogenèse, nous avons développé une nouvelle méthode pour induire des translocations oncogéniques de novo, afin de recréer plus fidèlement les premières étapes de la transformation cellulaire.Pour cela, nous nous appuyons sur la technologie des nucléases artificielles telles que les nucléases à doigt de zinc, les TALEN (TALE Nucleases) et le système CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats) pour générer des cassures ciblées de l’ADN et induire la formation de remaniements chromosomiques. Nous nous sommes particulièrement concentrés sur l’induction de la translocation modèle t(2;5)(p23;q32) et du gène de fusion NPM-ALK, associés au Lymphome Anaplasique à Grandes Cellules (ALCL), dans divers modèles cellulaires. Nous avons ainsi mis en évidence des propriétés oncogéniques du gène de fusion NPM-ALK exprimé sous son promoteur endogène suite à la formation du réarrangement chromosomique. Cependant, l’induction de la translocation dans des lymphocytes T primaires suggère que cet événement ne suffit pas à lui seul à initier l’oncogenèse, et nécessite probablement un contexte génétique ou épigénétique favorable
Chromosomal translocations are signatures of numerous cancers and lead to expression of fusion genes that act as oncogenes. However, the wealth of genomic aberrations found in cancer makes it challenging to assign a specific phenotypic change to a specific aberration. We set out to use genome editing with Zinc Finger Nucleases (ZFN), Tale Effector Nucleases (TALEN), and the CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats) to induce de novo specific chromosomal translocations in human cells, thus generating new models to interrogate the contribution of tumor-related translocations in first steps of oncogenesis. We specially focused on Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) t(2;5) translocation and NPM-ALK consequent fusion gene. For the first time, we highlighted oncogenic properties for NPM-ALK fusion expressed under endogenous promoter. However, translocation induction in primary T cells suggests that t(2;5) is not sufficient to initiate ALCL oncogenesis, and likely requires favourable genetic or epigenetic or context

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Bellanger, Cynthia. "Bad et circuits autocrines de survie dans les lymphomes diffus à grandes cellules B : implication des neurotrophines." Limoges, 2010. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/76a52126-788d-4ec8-b3c2-a61ddd10cb51/blobholder:0/2010LIMO310M.pdf.

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Abstract:

Ce travail concerne la compréhension des mécanismes de survie et de résistance thérapeutique dans les lymphomes diffus à grandes cellules B (DLBCL) par deux approches, l’étude de la molécule pro-apoptotique Bad, et le rôle de facteurs de croissance, les neurotrophines NGF et BDNF. Premièrement, une étude rétrospective à partir de biopsies de patients a permis d’établir le rôle de Bad dans l’hétérogénéité clinique des DLBCL. La corrélation négative significative entre son expression et le stade clinique des patients suggère son rôle de suppresseur tumoral. Cette expression est corrélée avec celle de la sous unité catalytique PP1α, phosphatase impliquée dans l’activation de Bad. Ces données et la présence de formes phosphorylées (inactives) de Bad soulignent l’intérêt à cibler les «Bad-phosphatases» dans de futures thérapies. De plus, nous montrons que la forte expression de la molécule AIF est associée significativement à la survie des patients traités par polychimiothérapie CHOP, suggérant l’importance potentielle de cette voie de mort dans la sensibilisation des cellules tumorales aux traitements. Deuxièmement, nous démontrons, dans des lignées cellulaires de DLBCL, l’expression de NGF et BDNF, et de leurs récepteurs p75NTR, la sortiline et gp95TrkB. Ces productions (dont le récepteur TrkA) peuvent être modulées selon les conditions de culture (privation sérique, anti-BCR, présence de rituximab). Enfin, les données préliminaires sur l’inhibition pharmacologique des récepteurs Trk montrent une forte diminution de la viabilité cellulaire. L’ensemble de nos résultats suggèrent un rôle des neurotrophines dans des boucles de régulation de la balance survie/mort dans les DLBCL
This work aimed to study the involvement of the pro-apoptotic molecule, Bad, and neuronal growth factors, NGF and BDNF, in malignant cell survival and therapeutic resistance in diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL. It was structured around two axis. We first showed, in a retrospective study of biopsy samples of nodal DLBCL, that lower Bad expressions were significantly related to advanced clinical stages of the patients, possibly reflecting its function as tumor suppressor. Moreover, Bad staining was positively correlated with PP1α staining (the catalytic subunit of PP1 involved in activation of Bad). Of note, phosphorylated (inactive) Bad was also noticed in these tumors. Finally, high expression of AIF, involved in caspase-independent cell death, proved to be predictive of a longer overall survival in non–rituximab-treated patients (CHOP). Thus, these results collectively suggest the potential clinical relevance of targeting Bad phosphatases and AIF-mediated mitochondrial apoptosis for future therapeutic strategies. In the second study, we showed expression of neurotrophins, NGF and BDNF, and their low (p75NTR with its co-receptor, sortilin) and high (TrkB gp95) affinity receptors in DLBCL cell lines. Interestingly, we showed for the first time that NGF and BDNF production and Trk receptor expression, including TrkA, are regulated by culture conditions (serum deprivation, anti-BCR, rituximab). Finally recent results on pharmacological inhibition of Trk signalling showed a strong cytotoxicity in DLBCL cell cultures. In summary, our results suggest that a neurotrophin axis may contribute in DLBCL to malignant cell survival

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Madon, Michel. "Cellules à enclumes de diamant et microscopie électronique en transmission : étude expérimentale des transformations de phase du manteau terrestre." Paris 6, 1986. http://www.theses.fr/1986PA066123.

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Abstract:

Changements de phase associés aux discontinuités sismiques de 400 et 700km et conséquences sur la rhéologie du manteau. Etude des transitions polymorphiques entre les trois structures alpha , beta et gamma que peut prendre l'olivine et la décomposition de spinelle en pérovskite et magnésiowüstite. Etude réalisée en microscopie électronique en transmission sur des échantillons provenant de météorites choquées ou synthétisées à très haute pression et température dans une cellule à enclume de diamant.

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Boudesco, Christophe. "Expression et rôle d’HSP110 dans le lymphome B diffus à grandes cellules de type activé ou ABC-DLBCL." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2018. http://www.theses.fr/2018UBFCI014.

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Abstract:

Les protéines de chocs thermiques (HSP) sont des protéines très conservées au cours de l’évolution des espèces. Ce sont des chaperons moléculaires impliqués dans le repliement des protéines nouvellement synthétisée ou dénaturées. Les HSP sont fortement exprimées dans les cellules cancéreuses, où elles contribuent à la résistance à l’apoptose et aux chimiothérapies. Parmi les HSP, HSP110 est jusqu’à présent peu étudiée. Cependant, HSP110 a été récemment associée au lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Le DLBCL est le syndrome lympho-prolifératif agressif le plus fréquent chez l’adulte (30% des lymphomes non-Hodgkinien). Il existe trois principaux sous-type de DLBCL : le type B activé (ABC-DLBCL), le type centre germinatif (GC-DLBCL) et le type lymphome primaire du médiastin (PMBL). La forme activée est celle associée au plus mauvais pronostic clinique. Bien que les thérapies classiques de chimiothérapies associées aux anti-CD20 aient permis d’augmenter le pronostic de survie des patients souffrant de l’ABC-DLBCL, nombreux sont ceux qui développent des résistances ou qui ne répondent pas aux traitements. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques est donc nécessaire.Mes travaux présentent un rôle de HSP110 dans l’activité d’une voie oncogénique du lymphome ABC-DLBCL. En effet, ces travaux démontrent une forte expression d’HSP110 dans les échantillons patients ABC-DLBCL. De plus, ces travaux in vitro sur des lignées ABC-DLBCL montrent une interconnexion entre HSP110 et Myd88 L265P, protéine mutée responsable de l’activation de la voie NF-kB. HSP110 stabilise l’oncogène Myd88 L265P, et participe à l’amplification de la voie NFkB dans le lymphome ABC, voie responsable de la survie et de la prolifération des cellules ABC-DLBCL.Par le biais d’une collaboration, nous avons pu obtenir récemment des inhibiteurs de HSP110. Ainsi, mon travail à également consisté aux criblages in vitro de ces inhibiteurs pour évaluer leur capacité d’inhibition de HSP110. Deux composés ont alors été identifiés comme candidats inhibiteurs d’HSP110. Je me suis ensuite intéressé à l’utilisation de ces inhibiteurs in vitro dans l’ABC-DLBCL. Mes résultats tendent à montrer que ces inhibiteurs ont une action similaire à ceux observés lors de l’inhibition de HSP110 par siRNA ou shRNA.Mes travaux de thèse présente donc HSP110 comme une cible moléculaire potentielle de l’ABC DLBCL
Heat shock proteins (HSPs) are highly conserved protein across species, and are expressed in all cell type. HSPs are molecular chaperones involved in the folding of newly synthesized or denaturated proteins. HSPs are overexpressed in cancer cells, where they contribute to cancer resistance to chemotherapies. Among HSPs, roles and functions of HSP110 are less described. Interestingly, HSP110 was recently associated with lymphoma aggressiveness in Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). DLBCL is the most lymphoproliferative disease diagnosed in adult (30% of Non-Hodgkin Lymphoma). Three main subtypes of DLBCL are described: Activated-B-Cell lymphoma (ABC-DLBCL), Germinal Center lymphoma (GC-DLBCL), and Primary Mediastinal B Lymphoma (PMBL). ABC-DLBCL is the most aggressive form associated with a poor prognosis. Even if R-CHOP therapies had improve patient’s survival over the last decades, most of patients experiences relapses or treatment resistances. New molecular target are now necessary to treat efficiently these subtypes.My PhD work has highlighted the role of HSP110 in the NFkB signaling pathway, which is an oncogenic pathway in ABC-DLBCL. First, we show that HSP110 is overexpressed in ABC-DLBCL patient sample. We also show an interaction between HSP110 and Myd88 L265P, that is an oncogenic protein responsible for NFkB pathway activation. Consequently, HSP110 stabilizes Myd88 L265P, leading to a sustain NFkB pathway activation in lymphoma cells, and promoting ABC-DLBCL cell survival and proliferation.Finally, our team recently characterized the first known HSP110 inhibitors. I took the opportunity to test these putative inhibitors in my study. My results suggest that these compounds have similar effects than siRNA or shRNA inhibition of HSP110 on ABC-DLBCL survival. This result provide a ground for future in vivo testing of chemical inhibitors of HSP110.In conclusion, my work highlight HSP110 as a potential therapeutic target in ABC-DLBCL

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Meseure, Didier. "Lymphomes malins non hodgkiniens a grandes cellules exprimant l'antigene ki-1 : revue de la litterature a propos de trois cas." Nice, 1989. http://www.theses.fr/1989NICE6027.

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Boulanger, Vincent. "Lymphomes à grandes cellules anaplasiques CD 30+ : pronostic et évolution dans une série rétrospective de 72 patients." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR23043.

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Dubois, Sydney. "Profilage moléculaire des Lymphomes Diffus à Grandes Cellules B : vers une médecine personnalisée." Rouen, 2016. http://www.theses.fr/2016ROUENR09.

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Abstract:

Les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) sont la forme la plus fréquente de lymphomes nonhodgkiniens, représentant environ 4000 nouveaux cas par an en France. Au cours de la dernière décennie, les techniques à haut débit ont révolutionné le paysage génomique des LDGCB. En effet, les profils d’expression génique ont explicité des sous-types moléculaires de LDGCB, le séquençage de nouvelle génération (NGS) a identifié des mutations somatiques récurrentes et la comparaison génomique par hybridation (CGH) a découvert des variations de nombre de copies de gènes emblématiques. Dans de nombreux cas, ces altérations affectent des acteurs potentiellement actionnables, menant au développement de nouvelles thérapies ciblées. Les travaux présentés dans cette thèse visent à détailler les profils moléculaires hétérogènes des LDGCB en se concentrant sur la détection d’altérations à fort impact théranostique afin de mieux appréhender les patients susceptibles d’être sensibles aux thérapies ciblées. Nous avons dans un premier temps démontré la possibilité de développer un panel de NGS ciblé informatif pour la quasi-totalité des patients analysés, applicable en routine clinique. Ensuite, les profils de patients EZH2 ou MYD88 mutés ont été passés au crible, ces altérations étant ciblables par des inhibiteurs d’EZH2 ou de la voie NFkB actuellement en cours de développement. Enfin, ce travail a mené à l’intégration des données de divers pans du profilage moléculaire dans l’espoir d’isoler des sous-groupes plus précis de patients à cibler, pour avancer au mieux vers la médecine personnalisée dans les LDGCB
Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) is the most common form of Non-Hodgkin Lymphoma, with approximately 4000 new cases per year in France. Over the past decade, high-throughput techniques have revolutionized the genomic landscape of DLBCL. Indeed, gene expression profiling has highlighted different molecular subtypes of DLBCL, Next Generation Sequencing (NGS) has identified recurrent somatic mutations, and comparative genomic hybridization (CGH) has discovered emblematic copy number variations. Importantly, in many cases these alterations impact potentially actionable targets, thus affording novel personalized therapy opportunities. The work presented herein aimed to detail the heterogeneous molecular profiles of LDGCB, focusing on the detection of alterations with strong theranostic impact, in order to better tailor patients’ targeted therapy regimens. First, we demonstrated the possibility of developing a targeted NGS panel, which was informative for the vast majority of patients analyzed and fully applicable in daily clinical practice. Next, the profiles of patients harboring EZH2 or MYD88 mutations were scrutinized given that these alterations are actionable by EZH2 or NFkB pathway inhibitors currently in development. Finally, our work led to the integration of data from diverse molecular profiling techniques in the hopes of isolating more precise subgroups of patients to target, as we advance towards the personalized medicine era in DLBCL

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PONCET, JEAN-MARC. "Etude de la matrice extracellulaire sécrétée par les cellules du manteau d'un mollusque nacrier : processus de synthèse et leurs régulations." Caen, 2000. http://www.theses.fr/2000CAEN2048.

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Abstract:

Les parties mineralisees de la coquille des mollusques comprennent une trame organique, secretee par le manteau, qui favorise le depot de caco 3. L'etude in vitro de la biomineralisation chez le gasteropode nacrier haliotis tuberculata, presente, outre un interet evident pour la perliculture, une application biomedicale. Effectivement, la nacre s'averant biocompatible et osteoinductrice, constitue un materiau de choix concernant la reparation osseuse. Le manteau, en contact etroit avec la coquille, presente une activite secretrice, particulierement dans les zones marginales comportant des tubules, tandis que l'epithelium externe exprime une activite pa, marqueur potentiel de la mineralisation. La dissociation enzymatique du manteau permet l'obtention de cellules, qui, en depit d'une faible capacite d'adherence, montrent, en culture primaire, une viabilite, une activite metabolique, et une receptivite aux facteurs de croissance qui se maintiennent durant une semaine. Les techniques de cryopreservation permettent la realisation d'une reserve cellulaire homogene susceptible de pallier les variations rencontrees d'une culture a l'autre. Les pgs et les gags sont des composants matriciels qui, chez les mollusques, participent au transport de calcium et a la constitution de la coquille. La neosynthese de ces macromolecules est revelee par incubation des cellules en presence de glucosamine tritiee. Ainsi l'ah et les pgs representent respectivement 12% et 37% des molecules marquees. Les pgs, produits en proportion importante par les cellules adherentes, et caracterises par une sous-sulfatation, sont des hs-pgs pour 37%, et des cs/ds-pgs pour 30%. La synthese de ces molecules s'avere en outre amplifiee par le tgf, l'igf, ou l'acide retinoique. L'etablissement d'une relation sequentielle entre la synthese des pgs, l'activite pa detectee au niveau des cultures, et la nucleation du caco 3, permettrait de preciser les processus de biomineralisation chez les mollusques.

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Sibaud, Vincent. "Etude de la clonalite T lymphocytaire cutanée, sanguine et médullaire dans les lymphomes T cutanés." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23081.

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Dandoit, Mylène. "Evaluation de l'impact de la prise en charge thérapeutique sur la survie et la qualité de vie des patients atteints d'un lymphome folliculaire ou d'un lymphome B diffus à grandes cellules." Thesis, Dijon, 2014. http://www.theses.fr/2014DIJOS038/document.

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Abstract:

En France, les hémopathies lymphoïdes, se situant au sixième rang des cancers les plus fréquents, sontun problème majeur de santé publique. Ce travail a pour objectif d’étudier l’impact de la prise en charge thérapeutiquesur la survie et sur la qualité de vie (QdV) des patients atteints de ce type d’hémopathies. Le premierobjectif de ce travail est un état des lieux de l’épidémiologie des hémopathies lymphoïdes avec l’étudede l’évolution de l’incidence et de la survie nette en Côte d’Or entre 1980 et 2009. L’incidence, en nette augmentationdepuis 1980, semble se stabiliser depuis les années 2000 pour certaines entités, notamment pourles lymphomes folliculaires (LF) et les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC). Nous observons globalementune amélioration de la survie nette avec, toutefois, un pronostic à court et à long terme qui restedéfavorable pour certaines entités. Les LF et les LBDGC sont les premiers lymphomes à bénéficier de l’introductiondes anticorps monoclonaux dans leur prise en charge thérapeutique. Notre deuxième étude a pourobjectif demesurer l’impact du rituximab sur la survie globale des patients atteints d’un LF ou d’un LBDGC enCôte d’Or en utilisant une méthodologie basée sur le score de propension. Nos résultats confirment le bénéficesignificatif du rituximab sur la survie globale en population générale, sans critère de sélection. En vue de cesrésultats, nous avons étudié la QdV de ces patients pendant et à la suite de la prise en charge thérapeutique. LaQdV évolue différemment au cours du suivi en fonction du type de lymphome
In France, hematologic malignancies, which are the sixthmost common cancers, are amajor public healthproblem. This work aimed to study the impact of the therapeutic management on survival and healt-relatedquality of life (HRQoL) in patients with these hematologic malignancies. The first objective of this work is topresent an overview of the epidemiology of lymphoid malignancies with a study of changes in the incidenceand net survival in the Côte d’Or department between 1980 and 2009. The incidence, which has increased since1980, seems to have stabilized since the 2000s for some entities, including follicular lymphoma (FL) and diffuselarge B-cell lymphoma (DLBCL). Overall, we observed an improvement in net survival, with, however, a lessfavorable prognosis in the short and long-term for some entities. FL and DLBCL were the first lymphomas tobenefit from the introduction of monoclonal antibodies in their therapeutic management. Our second studyaimed to assess the impact of rituximab on overall survival in patients with FL or DLBCL in the Côte d’Or departmentusing a methodology based on the propensity score. Our results confirmed the significant benefit ofrituximab on overall survival in an unselected population of patients. In view of these results, we studied theHRQoL of these patients during and after treatment. HRQoL evolved differently during follow-up dependingon the type of lymphoma

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Zèbre, Germain Jean-Luc. "La leucémie/lymphome T de l'adulte associée au HTLV-1 en Guadeloupe." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2M026.

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Hirz, Taghreed. "Neutrophiles polymorphonucléaires et cancer : l'impact des neutrophiles sur la sensibilité des cellules de lymphome B aux thérapies anti-cancéreuses." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10327/document.

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Abstract:

Alors que le rôle des cellules du système immunitaires innées sur la progression tumorale est l'objet d'une investigation croissante, le rôle des neutrophiles sur la sensibilité à la thérapie n'a pas été précédemment décrit. Jusqu’au présent, nous avons effectué des cocultures de neutrophiles et des différentes lignées cellulaires de lymphome non hodgkinien (LNH) en présence de divers agents cytotoxiques ou des thérapies ciblées. Afin d’évaluer l'effet du traitement sur la prolifération cellulaire et la mort des cellules, des marquages CFSE et DAPI ont été effectués respectivement, en utilisant la cytométrie en flux. Les neutrophiles ainsi que les cellules HL60 différenciées avec des propriétés de neutrophiles, ont atténué la sensibilité de cellules de lymphome à des agents anticancéreux in vitro, à la fois dans les modèles 2D et 3D. L'effet protecteur des neutrophiles a été testée in vivo en injectant des cellules de LNH et des neutrophiles chez des souris SCID/CB17 traités avec vincristine. La coinjection de neutrophiles réduit la sensibilité des cellules LNH à la chimiothérapie. Cet effet protecteur a été validé en utilisant des cellules primaires, purifiée à partir de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, exposés à des agents cytotoxiques ou des agents ciblés en présence de neutrophiles autologues. La protection par les neutrophiles est contact dépendante. Elle est médiée par l'interaction de CD11b et ICAM1, exprimé par les neutrophiles et les lymphocytes B, respectivement, et par la molécule d'adhésion CD44. Elle est également dépendante de Mcl1 et est partiellement abrogée par un composé anti-Mcl1
While the role of innate immune cells on tumor progression is the object of increasing scrutiny, the role of neutrophils on sensitivity to therapy has not been previously described. To this end, we performed cocultures of freshly purified human neutrophils and different non- Hodgkin lymphoma (NHL) cell lines in the presence of various cytotoxic and targeted agents. CFSE and DAPI assays were performed to assess the therapeutic effect on cell proliferation and cell death, respectively, using flow cytometry. Neutrophils and differentiated HL60 cells with neutrophil-like properties attenuated the sensitivity of lymphoma cells to anti-cancer agents both in 2D and 3D models in vitro. The protective effect of neutrophils was tested in vivo using SCID/CB17 mice inoculated with NHL cells together with neutrophils, and treated with vincristine. The co-inoculation of neutrophils reduced the sensitivity of NHL cells to chemotherapy. Similar findings were made on primary cells, purified from patients diagnosed with chronic lymphocytic leukemia, exposed to cytotoxic agents or recently approved targeted agents (ibrutinib and idelalisib) in the presence of autologous neutrophils. Neutrophil-induced protection was dependent on cell-cell contact mediated by the interaction of CD11b and ICAM-1, expressed by neutrophils and B cells respectively, and by the adhesion molecule CD44. This protective effect was Mcl-1-dependent and was partially abrogated by an anti- Mcl-1 compound

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Mareschal, Sylvain. "Caractérisation multi-omique des Lymphomes B Diffus à Grandes Cellules." Rouen, 2015. http://www.theses.fr/2015ROUES046.

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Abstract:

Les lymphomes B diffus à grandes cellules (LDGCB) sont des proliférations cancéreuses agressives prenant leur origine dans le système lymphatique, et qui représentent 4000 nouveaux cas par an en France. Si des progrès significatifs ont été réalisés ces dernières années concernant leur prise en charge, un peu plus d’un tiers des patients ne répondent pas aux immuno-chimiothérapies actuelles. Les travaux présentés dans ce mémoire visaient à caractériser ces tumeurs par plusieurs techniques à haut débit, afin de mettre en évidence des altérations somatiques susceptibles d’expliquer ou de faire suspecter dès le diagnostic ce phénotype réfractaire. Sur le plan transcriptomique, la sous-classification en lymphomes « Germinal Center B-cell like » et « Activated B-Cell like » grâce à un nouveau test simple et fiable permet désormais d’identifier les patients atteints de ce second sous-type de moins bon pronostic. Sur le plan génomique, le développement d’outils d’analyse bio-informatique pour les puces CGH a conduit à la confirmation de nombreux gains et pertes de copies dans les génomes de ces tumeurs, et à la caractérisation plus fine de la perte du gène CDKN2A. Sur le plan mutationnel enfin, le séquençage exomique de 14 LDGCB réfractaires a permis de mettre en évidence de nouveaux gènes dont la mutation pourrait expliquer la résistance au traitement. Chacun de ces trois volets a fait l’objet d’un état des lieux bibliographique, et de développements d’outils bio-informatiques qui pourront à l’avenir être également appliqués à d’autres types de cancers
Diffuse large B-cell lymphomas (DLBCLs) are tumors originating in the lymphatic system, accounting for 4 000 new cases per year in France. While much progress has been made regarding their treatment, one of three patients still does not respond to current immuno-chemotherapies. The present work consisted in characterizing these cancers using various high-throughput technologies, in order to identify somatic alterations that could explain this refractoriness or allow it to be suspected at diagnosis. Gene expression profiling had previously identified two subtypes with distinct outcomes, termed « Activated B-Cell like » and « Germinal Center B-cell like », which we were able to identify using a new simple diagnostic test. The development of bioinformatics software to handle CGH array data confirmed several copy number gains and losses in DLBCLs, and led to a more precise characterization of CDKN2A loss. Finally the sequencing of 14 exomes of relapsed or refractory DLBCLs produced an interesting picture of somatic mutations associated with this phenotype, and highlighted several new leads. An extensive review of the bibliography is proposed on each of these three aspects of tumoral genome alteration, as well as several new bioinformatics methods that may be applied to distinct cancer types in a near future

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Maby-El, Hajjami Hélène. "Microenvironnement et lymphomes B du centre germinatif : importance de la niche mésenchymateuse." Rennes 1, 2008. http://www.theses.fr/2008REN1S017.

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Abstract:

Le lymphome folliculaire (FL) est une pathologie tumorale se développant au dépens de lymphocytes B des centres germinatifs des ganglions. Il est caractérisé par une forte dépendance à un environnement ganglionnaire cellulaire et cytokinique complexe. La moelle osseuse fournit également une «niche» propice au développement du FL, puisqu’une infiltration tumorale est observée dans plus de 70% des cas au diagnostic, avec l'apparition ectopique d'un environnement de type ganglionnaire. L’originalité et le but de notre projet ont été d’étudier in vitro les cellules de FL dans le contexte de leur environnement de soutien, en nous intéressant plus particulièrement à deux compartiments mésenchymateux potentiellement impliqués dans la lymphomagenèse B: les cellules fibroblastiques réticulaires (FRC) et leur précurseur putatif, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) présentes au niveau médullaire et ganglionnaire. Nous avons démontré que les CSM pouvaient acquérir l'ensemble des caractéristiques des FRC après stimulation par le tumor necrosis factor-α et la lymphotoxine-α1β2 ou après contact direct avec des cellules de FL, et devenaient ainsi capables de soutenir la migration, l'adhérence et la croissance des cellules de FL. Cependant, l’effet de soutien des CSM et FRC était inhibé suite à leur exposition à un environnement comportant de l’interféron-γ. En effet, ces cellules mésenchymateuses dans ce contexte développaient une activité indoléamine 2,3 dioxygénase, responsable d’effets antiprolifératif et pro-apoptotique sur les cellules tumorales. Ces résultats montrent l’importance et la complexité de l’environnement cellulaire et cytokinique au cours du FL
Follicular lymphoma (FL) results from the malignant transformation of germinal center-derived B cells that accumulate within lymph nodes. This disease is characterized by an important crosstalk between non malignant cells and the tumoral compartment. Bone marrow also provides a preferential niche for FL malignant cells, since tumoral infiltration is found in up to 70% of FL cases at diagnosis, in association with the emergence of ectopic lymph node-like environment. The originality and the goal of our project were to study in vitro FL cells in respect of their supportive microenvironment. We focused our studies on mesenchymal cell compartments. Two cell populations seemed to be of great interest in B-cell lymphomagenesis: fibroblastic reticular cells (FRCs), and their postulated progenitors mesenchymal stem cells (MSCs). Indeed, cells with phenotypic and functional features of MSCs could be found not only in the medullar but also in the lymphoid compartments. We demonstrated that MSCs could acquire a complete phenotype of FRCs after stimulation with tumor necrosis factor-α and lymphotoxin-α1β2 or after a direct contact with FL cells, and were able to support migration, adhesion and growth of lymphoma B cells. However, the B cell-supportive properties of MSCs and FRCs were overruled following their pretreatment with interferon-γ. Indeed, IFN-γ-conditioned mesenchymal cells developed functional indoleamine 2, 3 dioxygenase activity, which was reponsible of both antiproliferative and proapoptotic effects on tumoral B cells. Our results underline the key role and the complexity of cellular and molecular environment in FL

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Touitou, Valérie. "Etude du microenvironnement cellulaire et moléculaire des lymphomes B intra-oculaires : mise au point d'un modèle murin et étude du rôle des lymphocytes T régulateurs naturels." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066594.

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Abstract:

Les lymphomes intraoculaires primitifs (PIOL) constituent une pathologie tumorale intraoculaire maligne mal connue et de pronostic extrêmement sévère. De nombreux facteurs expliquent le pronostic sombre des lymphomes intra-oculaire mais le plus important d’entre eux est l’absence de modèle animal permettant de comprendre les mécanismes physiopathologique de la maladie. L’oeil, de part son anatomie et sa physiologie constitue un site immunologiquement privilégié au sein duquel la réponse anti-tumorale est différente de celle observée en périphérie. Ce travail de thèse à pour but de développer le premier modèle murin de lymphome B intraoculaire chez un hôte immunocompétent, et d’étudier l’environnement moléculaire et cellulaire de la tumeur. L’étude de ce microenvironnement tumoral a permis de mettre en évidence un milieu suppresseur tout à fait particulier, propice au développement tumoral, comprenant de l’interleukine-10, ainsi qu’un très fort enrichissement en cellules T régulatrices naturelles et induites. Cet environnement tumoral particulier se traduit par une inhibition partielle des lymphocytes T infiltrant la tumeur dont le profil cytokinique Th1 est incomplet. L’étude du microenvironnement moléculaire et cellulaire de la tumeur a permis de déterminer les grands axes de futures stratégies thérapeutiques qui devront cibler non seulement la tumeur elle-même, mais également son micro-environnement particulier. Ces conclusions ont abouti au développement d’un protocole de recherche clinique dans le but d’évaluer l’efficacité de l’un de ces traitements (anticorps monoclonaux anti-CD20) chez l’homme

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Dissertations / Theses on the topic 'Lymphome à cellules du manteau'

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