Dissertations / Theses: 'Maladies autoimmunes – Aspect moléculaire'

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Humphreys, Manterola Derek Andrew Robert. "Constitution d'un rapport de l'immunologie à la psychanalyse : l'approche du somatique." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA070037.

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Abstract:

L'intérêt de cette thèse porte d'abord sur le statut des maladies auto-immunes, en ouvrant la question du rapport de l'individualité biologique à la subjectivité. Les maladies auto-immunes sont-elles la manifestation d'un SELF qui se méconnaît en se détruisant ? Ou est-ce qu'ils ne sont plus qu'un dysfonctionnement, génétiquement déterminé, des systèmes de communication et d'intégration de l'organisme ? La métaphore d'un soi-même pourrait faire partie d'un certain parcours historique du discours médical, une ressource épistémologique. Reste une troisième possibilité : la maladie a toujours une composante subjective, la nature humaine est culturelle. Or la médecine, dans une quête scientifique de pureté diagnostique et thérapeutique, s'est écartée complètement de ce point de vue. A partir d'un parcours épistémologique et historique, nous avons constaté une séparation des aspects concernant l'individualité pendant la seconde moitié du XIXè siècle, avec le développement séparé de l'immunologie, comme substantialité de l'individuel, et la psychanalyse, qui prend soin de la composante subjective de cette individualité. A la fin du XXè siècle, le langage immunologique semble changer. Il ne s'agit plus d'un système d'organisation du soi, de protection contre l'étranger, mais d'un système d'intégration et de communication de l'organisme. Cependant, cela ne répond pas au paradigme des manifestations de l'auto-immunité. A partir des exemples cliniques, on avancera l'hypothèse que le concept même de maladie a été sous-estimé par un discours médical technologique. Plus qu'une clinique du psychosomatique, on proposera le rétablissement d'un corps dans toute son étendue, à la fois organique et subjectif
Our interest is on the first place the determination of the status of auto-immune diseases. This opens the question of the relationships between the biological individuality and the subjectivity. Are auto-immune diseases the manifestation of an unrecognizing-destructive SELF? Or are they just the result of a genetically determined dysfunction of integrative and communicational organic systems? The Self metaphor shows a certain historical utility, an epistemological tool. There is still a third possible reasoning: disease is always, in part, subjective; human nature is cultural. But the modern medicine's scientific quest of a diagnostic and therapeutic purity denies the subjective component of disease. Though an historical and epistemological approach, we established a splitting of individual aspects during the 2nd half of 19th century, moment of separation between "substantial" aspects that will become immunology, and "subjective" aspects, i. E. Psychoanalysis. The end of the 20th century will see a shift in the immunological speech. It will no longer be a matter of self organisation, protection against foreign, but a communication system within an integrated organism. However, this view won't be an answer to the auto-immune disease paradigm. Based on a clinical experience, we argue that a technological approach of modern medicine underestimates the disease concept. More than a psychosomatic clinic, we plea for a body in its whole, organic and subjective

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Murera, Uwanyirigira Diane. "Study of lymphocyte autophagy in normal and autoimmune responses." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ068.

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Abstract:

L’autophagie est un processus catabolique lié aux lysosomes, essentiel à la l’homéostasie cellulaire notamment dans les lymphocytes. Elle est impliquée dans la pathogenèse de nombreuses maladies et pourrais jouer un rôle dans le développement de maladies auto-immunes. Nous avons voulu étudier son rôle in vivo dans les lymphocytes B et T. Nous avons généré des souris déficientes en autophagie spécifiquement dans ces cellules et montré que l’autophagie n’est pas essentielle au développement des LB, mais que dans un contexte auto-immun la persistance de plasmocytes et la production d’autoanticorps été diminuée. Cela démontre un rôle de l’autophagie dans les réponses à long terme. Les réponses humorales à long-terme T dépendantes sont également impactées. De plus des souris transplantées avec des LT CD4+ déficients en autophagie montrent une réponse humorale mémoire diminuée. Nous nous sommes également intéressé aux voies de signalisation conduisant à l’induction de l’autophagie en réponse à une stimulation du TCR dans des LT normaux et pathologiques. Nos résultats préliminaires montrent une implication de la voie calcique
Autophay is a catobolic lysosomal process essentail for cellular maintenance and fucntion such as lymphocyte homeosatsis. The generation of mice models with an Atg5 conditional knock-out in B and T cells respectively, have allowed us to study autophagy requirements of those immune cells in vivo. We have demonstrated that autophagy was dispensable for B cell development but that in autoimmune settings B cell autophagy was required for the maintenance of long-lived plasma cells and for the production of autoantibodies. In mice deficient for autophagy in T cells, long-term tumoral response to a T-dependent antigen is decreased. We also showed that in mice adoptively transferred with autophagy deficient CD4 T cells, the antigen specific memory humoral immune response was impaired. We also investigated the signaling pathways leading to autophagy induction upon TCR stimulation in normal and lupus T cells and showed that the calcium signaling is highly involved

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Baudin, Marianne. "Approche métapsychologique d'une pathologie auto-immune féminine : le syndrome sec." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05H002.

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Abstract:

Le syndrome sec - ou syndrome de Gougerot-Sjogren- est une pathologie auto-immune qui a pour principal effet de tarir les secrétions salivaires, lacrymales et vaginales. Maladie féminine, 9 fois sur 10, ce syndrome se présente dans deux tableaux : primitif, ou secondaire et associe alors à une maladie de système comme la sclérodermie, le lupus. . . La partie théorie met en regard, et en tension, les points de vue scientifiques et psychanalytiques autour desquels s'organisent les débats actuels dans le champ nouveau de la psycho-immunologie. La conception freudienne de l'appareil psychique et les théorisations psychosomatiques apportent quelques repères pour l'approche du fonctionnement psychique des malades. La problématique du tarissement et la féminité de la pathologie donnent lieu à une réflexion sur la féminité et ses rapports à l'element liquide, ainsi que sur le vieillissement et la ménopause, étape du tarissement naturel dans la vie psychosexuelle des femmes. La méthodologie, fondée sur l'entretien et les méthodes projectives, Rorschach et Tat, a permis l'étude qualitative et quantitative de 36 cas de syndrome sec (22 primitifs et 14 secondaires), et de 20 femmes "témoins". Les hypothèses suivent les trois axes évoqués dans la partie théorique : psychosomatique, féminité, vieillissement, auxquels s'ajoute un quatrième axe de travail sur les hypoperfusions cérébrales mises en évidence par l'imagerie médicale. Les résultats s'ouvrent sur des perspectives de recherches sur le vieillissement en général, et les changements induits dans le fonctionnement psychique de tout sujet (malade ou non). Ils permettent aussi de proposer quelques aménagements de la relation de soin aux équipes médicales et aux psychothérapeutes, charges du suivi de ces patientes atteintes de pathologie auto-immune, qui cachent leurs blessures et leur désarroi derrière un masque stoïque et fier, prix de leur survie psychique
Sicca syndrome - or Gougerot Sjogren's syndrome - is an auto-immune disease whose main effects consist in salivary, lachrymal and vaginal secretions drying. Mainly a feminine one, this syndrome presents two forms : primary or secondary and then, it's associated to sclerodermia or lupus or other systemic diseases. . . In the part "theory", scientific and psychoanalytical points of view are studied and discussed as organizing actual debates in the new field of psycho-immunology. Freud's conceptualization of psychic system and psychosomatic theories give some markers to psychological functionning of such patients. Drying up and feminine characteristics of this pathology give rise to a reflexion about feminity in regard to its links with liquid element and also about ageing and menopause as natural drying up stage in the psychosexual life of women. Methodology is based on interview and projective methods, Rorschach and T. A. T. . It allowed a qualitative and a quantitative study of 36 cases of sicca syndrom (22 primary and 14 secondary) compared to 20 women controls. Hypothetis follow three axes : psychosomatic, feminity, ageing, added to a fourth axe about cerebral hypoperfusions shown by medical scanning. Results are presented and discussed in regard to new research perspectives : ageing, generally speaking, and changes send in psychic functionning by illness or by natural events, such as menopause. They offer some propositions about the care-giver relationship specially adressed to medical teams and psychotherapists who follow these patients hiding their failures behind a proud and stoic mask as price for their psychic survival

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Boulard, Olivier. "Contrôle génétique de l'auto-immunité chez la souris Nonobese Diabetic (NOD). Les locus IDD5 et IDD 16 de susceptibilité au diabète." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N119.

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Abstract:

La souris NOD (nonobese diabetic) est un modèle de référence pour le diabète autoimmun de type 1. Nous avons cherché à mieux caractériser l'un des locus de susceptibilité au diabète chez cette souris, IDD5 situé sur le chromosome 1. Ce locus est particulièrement interessant car la région génétique correspondante inclus des gènes candidats tels que Ctla4 et Icos. De plus, la synténie équivalente chez l'homme, sur le chromosome 2q, est également impliquée dans le diabète humain (locus IDDM12) et contient le gène CTLA4. Le locus Idd5 a été précisé à l'aide de lignées congéniques recombinantes. Nous avons également analysé le contrôle génétique de phénotypes auto-immuns
Nonobese diabetic (NOD) mice is a reference strain for autoimmue diabetes. We have analized more precisely one of the susceptibility loci, Idd5 on chromosome 1. This locus is of special interest because the corresponding genetic region include candidate genes like Ctla4 or Icos. Moreover, the human synteny on chromosome 2q is also a susceptibility region for human diabetes (IDDM 12 locus) and include CTLA4. The Idd5 locus has been investigated using congenic recombinant strains of mice. We have also characterized the genetic control of autoimmune phenotypes associated to NOD mice diabetes, like the inducible thyroi͏̈ditis of chronic evolution and spontaneous infiltration of salivary glands

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Woods, Anne. "Infection et autoimmunité : Approches expérimentale des mécanismes de rupture de la tolérance B lymphocytaire." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/WOODS_Anne_2007.pdf.

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Abstract:

Les maladies autoimmunes sont liées à des facteurs génétiques et environnementaux, parmi lesquels les états infectieux semblent tout particulièrement impliqués. Toutefois, les mécanismes par lesquels les infections influencent le développement de ces maladies restent inconnus. Nous avons tenté d’approcher ces mécanismes par des modèles transgéniques murins exprimant des facteurs rhumatoïdes (FR) chimériques en présence ou en absence de leur autoantigène (IgG humaines). Dans ce modèle, les cellules B FR restent immunologiquement ignorantes vis-à-vis de leur autoantigène. Toutefois, l’infection des souris transgéniques FR par Borrelia burgdorferi (Bb) rompt cet état d’ignorance grâce à la formation de complexes immuns Bb/IgG humaines anti-Bb induisant un signal synergique entre le BCR et des récepteurs reconnaissant les antigènes de Bb (probablement des récepteurs Toll-like, TLR). Cette rupture de tolérance nécessite également l’intervention d’une aide T. En revanche, une infection par le virus de la grippe ne rompt pas l’ignorance des cellules B FR dans notre modèle transgénique, malgré la capacité de cette infection à induire une libération d’IFN de type I associée par ailleurs à de nombreuses atteintes autoimmunes, même lorsque le transgène est exprimé sur un fond autoimmun NZBxNZW(F1). L’infection par Bb provoque une hyperactivation B polyclonale. Ce phénomène mal connu a des conséquences à la fois sur la réponse immunitaire anti-infectieuse et sur la production d’autoanticorps potentiellement pathogènes. L’infection de souris déficientes pour MyD88 (envisagée au départ pour comprendre le rôle des TLR dans la rupture de tolérance des cellules B FR) nous a permis de mettre en évidence le rôle de cette protéine dans l’hyperactivation B polyclonale. MyD88 inhibe le développement d’une réponse de type Th2 empêchant ainsi probablement une production accrue d’IL-4 capable d’activer directement et de manière excessive les cellules B
Autoimmune diseases are associated with genetic and environmental factors. Among the latter, infections have been particularly implicated. However, the mecanisms of such an association between infections and autoimmune diseases are still unknown. We have tried to understand those mecanisms by using transgenic mouse models expressing chimeric rheumatoid factors (RF) in the presence or in the absence of their autoantigen (human IgG). In these models, RF B cells are ignorant towards their autoantigen. However, infection of RF trangenic mice with Borrelia burgdorferi (Bb) breaks this state of tolerance thanks to the formation of Bb/anti-Bb human IgG immune complexes that induce a synergic signal between the BCR and a receptor recognising Bb antigens (probably a Toll-like receptor, TLR). This tolerance breakdown needs T cell help. On the other hand, infection with influenza virus does not break RF B cell tolerance in our tg model although this infection is able to induce type I IFN production, otherwise often associated with autoimmune diseases, and even when the transgene is expressend on an autoimmune background, NZBxNZW(F1). Bb infection induces a polyclonal B cell activation. Ce phenomenon is not well known, it has consequences on the immune response against infections and on the production of potentially harmfull autoantibodies. The infection of MyD88 deficient mice (considered at first to understand the role of TLR in the RF B cell tolerance breakdown) showed that this protein is important for polyclonal B cell activation. MyD88 inhibits the development of a Th2 immune response, thus probably preventing an increased production of IL-4 that can directly and excessively activate B cells

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Rebouissoux, Laurent. "Les hépatites auto-immunes de l'enfant : à propos de 6 observations." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23067.

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Lamontagne, Maxime. "Approches en génomique et bio-informatique afin de comprendre les bases moléculaires de la maladie pulmonaire obstructive chronique." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/35445.

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Abstract:

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie complexe caractérisée par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. Actuellement, aucun remède n’existe pour soigner cette maladie qui deviendra la 3e cause de mortalité d’ici 2030. Bien que des progrès importants furent réalisés dans les dernières décennies, la pathogenèse de la maladie demeure largement mal comprise. Cette thèse a pour objectif général l’étude des composantes génétiques de la MPOC, plus précisément 1) l’identification de gènes impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire, 2) l’identification d’eQTL pulmonaires dans le complexe majeur d’histocompatibilité et de leurs liens avec certains phénotypes pulmonaires, 3) l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au développement de la MPOC et 4) la caractérisation des variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et l’évaluation du séquençage de l’ADN comme nouveau test diagnostique pour détecter le déficit en alpha-1 antitrypsine. Dans une première étude, nous avons identifié des gènes (CST3, CD22) et des voies biologiques (métabolisme des xénobiotiques, apoptose, balance protéase-antiprotéase et balance oxydant-antioxydant) impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Pour ce faire, nous avons combiné les génotypes, les valeurs d’expression et les caractéristiques cliniques de 1,111 sujets. En combinant ces trois types de données, nous avons trouvé des variations génétiques influençant l’expression de gènes qui sont impliqués dans la perte de fonctions respiratoires. Ce projet a permis d’identifier des mécanismes précis impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Par la suite, nous avons étudié une région clé du génome humain pour le système immunitaire, soit le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Des études antérieures ont associé des variations génétiques présentes dans ce locus à plusieurs phénotypes pulmonaires (asthme, cancer du poumon, fibrose kystique, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC). Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier des gènes d’intérêts pour l’asthme (AGPAT1, CDSN), le cancer du poumon (BTN3A2, ZFP57), les fonctions respiratoires (MICB) et la maladie pulmonaire interstitielle (AGPAT1). Les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre et d’interpréter les résultats obtenus précédemment. Nous avons également participé à la plus grande étude pangénomique (GWAS) sur la MPOC. Cette étude, réalisée par l’International COPD Genetics Consortium (ICGC), ai dentifié 22 régions chromosomiques impliquées dans le développement de la MPOC. Pour ce projet, les génotypes de 63,192 sujets (47,936 cas et 15,256 témoins) provenant de 26 cohortes différentes ont été combinés dans une méta-analyse. Par la suite, les résultats ont été répliqués dans 9,498 cas et 9,748 témoins supplémentaires provenant de la UK Biobank. Parmi les 22 loci identifiés, 15 ont été précédemment associés avec les fonctions respiratoires et quatre n’avaient jamais été observés (EEFSEC, DSP, MTCL1, et SFTPD). Cette étude a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie et de confirmer le lien existant entre les gènes associés aux fonctions respiratoires et la MPOC. Finalement, nous avons caractérisé les variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et testé le séquençage de l’ADN comme outil potentiel de diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine. Pour ce faire, tous les exons codants du gène ont été séquencés dans 400 individus du projet pancanadien CanCOLD (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nous avons identifié 19 variations génétiques dans le gène, dont 15 mutations faux sens et une nouvelle mutation. Une fois l’extraction d’ADN complété, le séquençage s’est effectuéet a permis de déterminer de façon définitive la nature de l’anomalie génétique sous-jacente. Ce projet a démontré que cette technique permettrait d'accélérer le diagnostic et de diminuer les coûts pour ainsi faciliter la prise en charge et le traitement des patients souffrant d’un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent de mieux comprendre les gènes et les voies biologiques impliqués dans le développement de la MPOC.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex disease characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Currently, no treatment existsto reverse COPD, which is predicted to be the third leading cause of mortality in the world by the year 2030. Important discoveries were made in the last decade, but the pathophysiology of the disease remains largely unknown. The aim of this thesis is to study the genetic component of COPD and more specifically 1) identify genes involved in the development of airflow obstruction, 2) identify lung eQTL in the major histocompatibility complex and find causal genes for lung function and respiratory diseases in this region, 3) find new susceptibility loci for COPD, and 4) evaluate the feasibility and effectiveness of DNA sequencing of the SERPINA1 gene as a single test to diagnose alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) and test the frequencies of AATD alleles in a Canadian COPD population. In the first study, we identified genes (CST3 and CD22) and signalling pathways (xenobiotic metabolism, apoptosis, protease–antiprotease and oxidant–antioxidant balance) involved in the development of airflow obstruction. We combined lung gene expression, whole genotyping data and clinical information’s from 1,111 subjects to identify potential causal genesand pathways. This study has identified underlying mechanisms implicated in the development of airflow obstruction. In the second study, westudied a critical genomic region for the immune system, the major histocompatibility complex (MHC). Previous studies have associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) located inside this locus with lung diseases and phenotypes (asthma, cystic fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer and lung function). We have identified new susceptibility genes for lung cancer (BTN3A2 and ZFP57), asthma (AGPAT1 and CDSN), lung function (MICB) and idiopathic interstitial pneumonia (AGPAT1). Results from this study provide important biological insights about previously associated SNPsin the MHC. We were also involved in the largest genome-wide association study (GWAS) on COPD. This GWAS was performed by the International COPD Genetics Consortium (ICGC) and identified 22 loci associated at genome-wide significance. Genotypes of 63,192 subjects (15,256 cases and 47,936 controls) from 26 studies were used in the meta-analysis. Results were further replicated in 9,498 cases and 9,748 controls from the UK Biobank. Among the 22 associated loci, 9 were previously associated with COPD, 15 with lung function and 4 (EEFSEC, DSP, MTCL1and SFTPD) werenovel loci. Our findings highlight new loci associated with COPD and demonstrate the genetic overlap between lung function and COPD. Finally, the frequencies of deficient SERPINA1 alleles were evaluated in Canadian patients with COPD and DNA sequencing was evaluated as a single test strategy to detect AATD. DNA sequencing of the coding regions of SERPINA1 was performed in 400 individuals from the CanCOLD study (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nineteen genetic variants were identified, including 15 missense mutations and one new mutation. DNA sequencing of SERPINA1 revealed the true genetic nature of AATD and was demonstrated has an effective, fast, and inexpensive single test strategy to detect AATD. Studies presented in this thesis have identified genes and pathways involved in the development of COPD, which are new targetsfor future studies.

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Bouvier, Sylvie. "Nouveaux acteurs moléculaires de la dysfonction vasculo-placentaire." Thesis, Montpellier 1, 2014. http://www.theses.fr/2014MON13505.

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Abstract:

La grossesse est une période de majoration du risque vasculaire, participant à une morbi-mortalité maternelle et fœtale pouvant justifier des mesures de prévention primaire et secondaire. Notre travail évalue l'impact de certains déterminants et l'apport de nouveaux acteurs moléculaires impliqués dans la dysfonction vasculo-placentaire. Le but ultime étant d'optimiser les prises en charge et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons étudié les complications vasculaires placentaires associées à des marqueurs biologiques connus : mutation du facteur V Leiden, mutation du gène de la prothrombine et marqueurs conventionnels du syndrome des anticorps anti-phospholipides (SAPL). Nos résultats montrent que les femmes à antécédents de fausses couches précoces répétitives et porteuses, soit du polymorphisme du facteur V, soit du polymorphisme du facteur II, soit d'un SAPL (traité par héparine et aspirine faible dose), ont un risque élevé de fausse couche tardive lors d'une nouvelle grossesse. Les femmes à antécédent de fausse couche tardive et porteuses des mêmes particularités biologiques, traitées pendant leur grossesse selon les recommandations (héparine pour l'anomalie du facteur V ou II, héparine plus aspirine faible dose pour le SAPL), ont un risque diminué de récidive de perte fœtale tardive mais demeurent, dans le groupe SAPL, fréquemment exposées aux complications tardives de la grossesse malgré la prophylaxie antithrombotique. Nous avons évalué l'apport de nouveaux marqueurs de la dysfonction vasculaire placentaire. Nous montrons que le polymorphisme Ile89Leu du gène de la phosphatase alcaline placentaire (PLAP), enzyme exprimée par les cellules du syncytiotrophoblaste -polymorphisme associé à une augmentation de l'activité PLAP-, exerce un effet protecteur sur l'échec d'implantation et la survenue d'une fausse couche primaire. Un facteur angiogénique (brevet en cours) a également été étudié (génétique, dosage plasmatique, fécondation in vitro) et nous montrons une association de ce marqueur avec les échecs d'implantation et les fausses couches idiopathiques. L'ensemble de ces travaux suggère que ces nouveaux marqueurs moléculaires pourraient contribuer au diagnostic des complications vasculaires de la grossesse et fournir des biomarqueurs d'implantation embryonnaire et/ou de développement placentaire. Ils pourraient suggérer de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques, répondant aux limites des traitements disponibles
Vascular risk increases during pregnancy, contributing to maternal and foetal morbidity and mortality, and potentially justifying primary and secondary preventive measures. Our work evaluates the impact of some determinants and the contribution of new molecular actors implicated in placental vascular dysfunction. The ultimate aim is to optimize management and to develop new therapeutic strategies. We studied the placental vascular complications associated with known biological markers: the factor V Leiden or prothrombin polymorphisms, and conventional markers of the antiphospholipid antibody syndrome (APS). Women with previous recurrent abortions carrying polymorphisms of either factor V or factor II, or with APS (treated with heparin and low-dose aspirin), had an increased risk of foetal loss during subsequent pregnancies. Women with a previous foetal loss carrying these biological markers, treated according to recommendations during a new pregnancy (heparin for the polymorphisms, heparin plus low-dose aspirin for APS) had a lower risk of foetal loss, but an excess of late complications was observed in the APS group despite prophylaxis. We evaluated the contribution of new markers of placental vascular dysfunction. The placental alkaline phosphatase enzyme (PLAP) is synthesized and expressed by syncytiotrophoblastic cells. We found that the Ile89Leu polymorphism of the PLAP gene provides protection against implantation failure and primary miscarriage and induces increased PLAP activity. We also studied (genetics, plasma determinations, in vitro fertilisation) an angiogenic factor (patent application underway), which we showed to be associated with idiopathic implantation failure and miscarriage. These findings suggest that these molecular actors are potentially useful for the diagnosis of placenta-mediated pregnancy complications and may be relevant biomarkers of embryo implantation and/or placental development. They may indicate new targets for relevant therapeutic strategies, potentially overcoming the limitations of the currently available treatments

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Michou, Laëtitia. "Approches génétiques de la polyarthrite rhumatoïde." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P603.

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Abstract:

L’objectif de ce travail était de rechercher des facteurs génétiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR) en utilisant différentes approches génétiques cliniques et moléculaires. L’approche de génétique clinique de ce travail a permis de mettre en évidence une agrégation familiale de la PR et des maladies auto-immunes (MAI), et de montrer que certaines caractéristiques du cas index (âge de début de la PR et sexe) étaient associées à une augmentation du risque de PR et/ou MAI chez les apparentés. Il semblait exister une influence de l’auto-immunité personnelle et/ou familiale sur les résultats des analyses de liaison, qui nécessite probablement des échantillons de plus grande taille pour être mise en évidence. La modélisation par la méthode MASC de la composante HLA dans la PR avait jusqu’à présent toujours rejeté un modèle dans lequel un épitope partagé (EP) unique expliquerait la susceptibilité à la maladie. Une nouvelle classification basée sur de la présence ou non de la séquence RAA en position 72 à 74, mais modulé par l’acide aminé en position 71 et par l’acide aminé en position 70 a été proposée et a permis de ne pas rejeter l’hypothèse de l’EP. Cette nouvelle classification a été répliquée dans un échantillon indépendant. L’approche gènes candidats a permis de sélectionner 187 gènes sur les 1577 gènes de fonction connue au sein des 19 régions chromosomiques suggérées par le criblage fin du génome. Une analyse de liaison/association sur un échantillon franco-européen de 465 familles trio a confirmé qu’il existait bien une liaison entre le polymorphisme PTPN22-1858T et la PR, en plus de l’association rapportée dans de nombreuses publications dans la population caucasienne. En revanche, l’étude d’association du gène BlyS et du gène CRLR, tous deux situés dans des régions chromosomiques suggérées par l’analyse de liaison et excellents gènes candidats par leur fonction, n’étaient pas associés à la PR dans un échantillon de 100 familles trio. Enfin, la recherche d’interaction gène-environnement dans les formes familiales de PR a permis de montrer qu’il existait de plus une interaction entre le tabac, les anti-CCP et le HLA-DRB1*0401, suggérant un rôle particulier de cet allèle au sein de l’EP, dans cette interaction
The aim of this work was to search for rheumatoid arthritis (RA) genetic factors using different clinical and molecular genetic approaches. The clinical genetic approach of this work led to exhibit familial aggregation of RA and autoimmune diseases (AID), and to show that some characteristics of the index case (RA age of onset and sex) were associated to an increased risk of RA and/or AID in the relatives. There seemed to be an influence of personal and/or familial autoimmunity on the results of linkage analysis, which probably needs to be studied on larger samples. The modelisation by MASC method of the HLA component in RA has up to now rejected the model in which a unique shared epitope (SE) should explain the disease susceptibility. A new classification based on the presence or not of the RAA motif at position 72 to 74, but modulated by the aminoacid at position 71 and the aminoacid at position 70 was proposed and allowed not to reject the SE hypothesis. This new classification was replicated in an independent sample. The candidate genes approach allowed to select 187 genes among the 1577 genes of known function in the 19 chromosomal regions suggested by the dense genome-wide scan. A linkage/association on a French and European sample of 465 trio families provided a linkage proof between the PTPN22-1858T polymorphism and RA, in the addition of the association reported in numerous publications in the Caucasian population. However, the association study of BlyS and CRLR genes, both located in suggested chromosomal regions by linkage analysis and good candidate genes by their function, were not associated with RA in a sample of 100 trio families. Finally, the search for gene-environment interaction in familial forms of RA led to show an interaction between tobacco, anti-CCP and the HLA-DRB1*0401, underlining a particular role of this allele among SE in this interaction

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Pontais, Isabelle. "Réponses moléculaires à Erwinia amylovora de deux génotypes de pommier sensible et résistant au feu bactérien." Angers, 2006. http://www.theses.fr/2006ANGE0002.

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Abstract:

Erwinia amylovora est l’agent du feu bactérien des Maloïdées. Le but de cette thèse a été de progresser dans la compréhension des bases moléculaires conduisant à la sensibilité ou à la résistance des plantes hôtes. Un travail préalable ayant montré que certains gènes de la voie des phénylpropanoïdes sont réprimés par la bactérie, particulièrement dans un génotype sensible, cette voie a tout d’abord été explorée. Une étude in vitro a montré que deux composés phénoliques du pommier (catéchine et phlorétine), ont un pouvoir bactéricide vis-à-vis d’E. Amylovora et sont capables, à plus faible concentration, de réprimer les gènes hrp, indispensables à la pathogénicité de la bactérie. Le dosage par HPLC des composés phénoliques de deux génotypes de pommier, l’un sensible, l’autre résistant au feu bactérien, confrontés à E. Amylovora a également été réalisé. Les résultats montrent que les dihydrochalcones (DHC, incluant la phlorétine) constituent une famille de composés majoritaires dans les organes étudiés (feuilles). Tous les produits DHC présents en forte quantité chez le génotype sensible sont réprimés au cours de l’interaction avec E. Amylovora, ce qui n’est pas le cas dans le génotype résistant. Ces composés pourraient donc avoir un rôle dans la résistance. Une approche globale par puce à ADN enrichie en gènes de défense a également été entreprise (768 gènes au total). Elle montre que, dans le génotype résistant, la voie de l’acide salicylique est induite précocement par la bactérie, alors que celle de l’acide jasmonique est réprimée dans le génotype sensible. L’expression de certains gènes a été validée par PCR quantitative. L’étude de l’implication des effecteurs bactériens dans les inductions ou répressions observées montre que ce sont les effecteurs DspA/E et HrpN qui ont un rôle prédominant. Ils fonctionnent souvent en association
Erwinia amylovora is the causal agent of fire blight, a disease that affects Maloideae including apple trees. The aim of this work was to improve the understanding of molecular mechanisms leading to disease susceptibility or resistance. In a first part the phenylpropanoid pathway was investigated. It has been indeed previously shown that some genes of this pathway are repressed by the bacteria, particularly in a susceptible genotype. In the present work, an in vitro analysis showed that two phenolics of apple (catechin and phloretin) have bactericidal effect against E. Amylovora and are able at lower concentrations to repress the expression of hrp genes, which are essential for the pathogenicity of the bacteria. The quantification by HPLC of phenolic compounds in a susceptible and a resistant apple genotypes during the interaction with E. Amylovora was performed. Results show that dihydrochalcones (DHC including phloretin) are the major phenolics in the organs studied (leaves). Every main DHC product of the susceptible genotype is repressed during the interaction with E. Amylovora, which is not the case in the resistant one. These compounds could then play a role in the resistance of apple to E. Amylovora. In a second part of this work, a global approach was undertaken by microarrays with a chip enriched in defense genes (768 genes on the whole). Results show that the salicylic acid pathway is early induced by the bacteria in the resistant genotype, whereas the jasmonic pathway is repressed in the susceptible one. Expressions of some genes were validated through quantitative PCR. Analysis of the involvement of Hrp effectors in the observed inductions or repressions demonstrates that DspA/E and HrpN have a leading role and often work in combination

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Legendre, Xavier. "La cholangite auto-immune : quelle place au sein des maladies immunologiques du foie ? A propos d'une observation." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2M094.

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Venisse, Jean-Stéphane. "Réponses moléculaires du pommier et du poirier en interactions compatibles et incompatibles avec Erwinia amylorova, agent du fzu bactérien des maloideae." Rennes 1, 2001. http://www.theses.fr/2001REN10042.

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Abstract:

Erwynia amylorova est l'agent du feu bactérien, maladie du pommier et du poirier. Les déterminants du pouvoir pathogène de cette bactérie sont identifiés (hrp-dsp cluster, capsule, sidérophore) mais les mécanismes moléculaires conduisant à la maladie ou à la résistance ne sont toujours pas connus. Pour tenter de les élucider, nous avons entrepris de comparer les réponses de deux génotypes de pommier (connus pour leurs sensibilités contrastées au feu bactérien) confrontés à E. Amylorova, des mutants du pouvoir pathogène de cette bactérie et le 1pathogène incompatible pseudomonas syringae pv. Tabaci. Deux stratégies ont été utilisées : 1) l'analyse biochimique et moléculaire de différentes défenses candidates et 2) l'analyse de l'expression différentielle de gènes par cDNA-AFLP. Les résultats mettent en évidence trois sortes dé réponses : 1) des mécanismes sont élicités dans les deux génotypes par E. Amylorova et P. S. Pv tabaci, selon des cinétiques similaires (choc oxydant, protéines PR).

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Dauphin, Gwenaëlle. "Développement d'outils sérologiques et moléculaires pour le diagnostic et l'étude de la prévalence de la maladie de Borna en France." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO1T065.

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Abstract:

La 4e de couverture indique : "La maladie de Borna, décrite depuis 200 ans en Allemagne, est une méningo-encéphalomyélite affectant principalement les chevaux et moutons. L'agent étiologique (le "Borna Disease Virus" ou BDV) a été récemment caractérisé et classé dans la nouvelle famille des Bornaviridae de l'ordre des Mononegavirales. Sa répartition géographique et son spectre d'hôte s'avèrent plus larges que rapporté jusqu'alors. L'aspect zoonotique de la maladie reste controversé, principalement en raison du manque de fiabilité des techniques diagnostiques. Ce travail avait pour but la mise au point d'outils diagnostiques, à la fois moléculaire (RT-PCR nichée) et sérologique (ELISA, Western blot, IFI). L'outil moléculaire, appliqué à 206 prélèvements d'animaux présentant majoritairement des troubles nerveux, a permis de détecter de l'ARN viral dans des encéphales de bovin (1/31), renard (6/61) et cheval (3/87), ainsi que dans 16/35 prélèvements sanguins de chevaux. Ce résultat constitue à la fois la première mise en évidence de génome du BDV en France et sa première détection chez le renard. Par ailleurs, le développement des outils sérologiques était basé sur la production -à la fois en systèmes eucaryote et procaryote- de deux protéines recombinantes p24 et p40, antigènes les plus immunogènes du BDV. L'ELISA anti-p24 a permis d'estimer le taux de séroprévalence à 30% (35/119) chez des chevaux présentant des troubles neurologiques et à 9% (15/155) chez des chevaux cliniquement sains. Enfin, les premiers cas de maladie de Borna rapportés en France sont décrits. Ce travail a donc permis de montrer que le BDV circule en France et que son importance doit être prise en compte par la filière équine. Le réseau de maladies neurologiques, récemment mis en place au sein du RESPE (Réseau d'Epidémiosurveillance des Pathologies Equines) pourrait permettre de récolter des informations utiles sur l'incidence des principales maladies neurologiques infectieuses. "

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Kremer, Laurent. "Caractérisation d'un nouveau modèle animal de polyradiculonévrite chronique et développement de stratégies thérapeutiques." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ058/document.

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Abstract:

La polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) est une pathologie neurologique auto-immune du système nerveux périphérique dont la physiopathologie est actuellement mal connue, pour laquelle les options thérapeutiques sont peu nombreuses et dont il n’existe pas de modèle animal fiable. Le premier objectif de ce travail était de valider et de caractériser un modèle animal de PIDC par immunisation de rat Lewis avec le peptide P0(180-199) palmitoylé. Les animaux ont développé une pathologie chronique ou à rechute qui a pu être caractérisée aux plans clinique, histologique, électrophysiologique et immunologique. Les résultats sont en faveur d’un modèle fiable et reproductible mimant bien la PIDC humaine. Le deuxième objectif de ce travail était de tester, sur notre modèle, le fingolimod, modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate, comme potentiel traitement de la pathologie. Le fingolimod a permis, dans notre modèle, de diminuer la sévérité et la chronicité de la maladie, d’améliorer les paramètres électrophysiologiques, de diminuer l’infiltration par les cellules inflammatoires et les anomalies immunologiques
Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is an autoimmune pathology of the peripheral nervous system whose pathophysiology is currently poorly understood, for which there are few therapeutic options and no reliable animal model. The first aim of this work was to validate and characterize an animal model of CIDP by immunization of rat Lewis with the palmitoylated peptide P0(180-199). The animals developed a chronic or relapsing pathology that could be characterized clinically, histologically, electrophysiologically and immunologically. The results are in favor of a reliable and reproducible model that mimics the human CIDP. The second aim of this work was to test, on our model, the fingolimod, sphingosine 1-phosphate receptor modulator, as potential treatment of the pathology. In our model, fingolimod has reduced the severity and the chronicity of the disease, improved electrophysiological parameters, reduced infiltration by inflammatory cells and recue immunological abnormalities

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Lamontagne, Maxime. "Marqueurs génétiques influençant l'expression des gènes dans les poumons et susceptibilité à la maladie pulmonaire obstructive chronique." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/29782/29782.pdf.

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Abstract:

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se caractérise par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. De récentes études de criblage génomique par association ont identifié quatre régions chromosomiques associées à la MPOC. Par contre, les mécanismes moléculaires responsables de ces associations génétiques demeurent inconnus. Dans le cadre de cette étude, nous avons obtenu les profils d'expression des gènes de tissus pulmonaires non-tumoraux et les génotypes de 1,2 million de variations génétiques pour ces mêmes patients. Les analyses furent effectuées sur 1111 sujets provenant de trois cohortes. Des marqueurs génétiques influençant l'expression des gènes dans les poumons, c.-à-d. « expression Quantitative Trait Loci » (eQTLs) pulmonaires, furent identifiés dans les régions chromosomiques d'intérêts. Les résultats de ce mémoire démontrent que HHIP serait le gène causal dans la région 4q31, alors que les évidences pointent vers les gènes FAM13A et EGLN2 pour les régions 4q22 et 19q13, respectivement.
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Recent genome-wide association studies have identified four susceptibility loci robustly associated with COPD. However, the genetic mechanisms mediating the risk within these loci remain to be found. In this study, genome-wide gene expression profiles of non-tumor lung specimens and blood-DNA from the same patients were genotyped for 1,2 million SNPs. The analyses were performed on 1111 subjects from three cohorts. Genetics variations influencing gene expression levels in lung samples, i.e. lung expression quantitative trait loci (eQTLs), were identified in the COPD susceptibility regions (4q22, 4q31, 19q13). The results of this thesis demonstrated that HHIP is the most likely causal gene at 4q31, while the evidences supported the contribution of the FAM13A and EGLN2 genes at 4q22 and 19q13, respectively.

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Chebil, Sandrine. "Génétique moléculaire des beta thalassémies en Tunisie Centrale." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2P021.

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Toquin, Didier. "Contribution à l’étude de la variabilité moléculaire et antigénique de la glycoprotéine d’attachement des métapneumovirus aviaires." Rennes, Agrocampus Ouest, 2009. http://www.theses.fr/2009NSARB193.

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Abstract:

La pneumovirose aviaire est une maladie respiratoire mondiale qui touche de nombreuses espèces d’oiseaux et plus particulièrement la dinde, le poulet et le canard. Elle est provoquée par des virus appartenant au genre Metapneumovirus (notés AMPV), dans la famille des Paramyxoviridae. Les AMPV ont été isolés en 1985 et un métapneumovirus humain (HMPV) en 2001. Les AMPV présentent une variabilité antigénique et le séquençage du gène G chez les deux souches virales ici décrivent la caractérisation antigénique et le séquençage du gène G chez les deux souches virales n’appartenant à aucun des sous-groupes antéieurement identifiés : les caractéristiques mises en évidence justifiaient la créatin d’un nouveau sous-groupe noté D. Les mêmes stratégies de séquençage ont également été appliquées à différentes souches d’AMPV appartenant au sous-groupe C, récemment isolées soit chez la dinde aux Etats-Unis ou chez la cane en France
Avian metapeumoviruses (AMPV, genus Metapneumovirus, family Paramyxoviridae) induce respiratory disease worldwide in several avianspecies, especially turkey,chicken and duck. AMPV and a human metapneumovirus (HMPV) were first isolated in 1985 and 2001, respectively. AMPV vary in antigenicity and genetic sequence, especially in the gene encoding their attachment glycoprotein G, which supports the classification of AMPV intro subgroups. The present study first reports the antigenic characterization and G gene sequencing of two AMPV strains that did not fit the previously recognized subgroups. These viruses were proposed as the prototype of a novel subgroup, D. The sequencing strategy that had proved successful with AMPV-D> viruses was also implemented with several recently isolated subgroup C viruses, derived either from turkeys in the USA, or from ducks in France

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Fabbrizio, Eric. "Les molécules de la famille dystrophine : identifications et approches fonctionnelles." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON1T029.

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Seedy, Ayman Salah Ahmed El. "Études moléculaire et cellulaire des mutations du gène CFTR : de la génétique à la fonctionnalité de la protéine." Poitiers, 2011. http://nuxeo.edel.univ-poitiers.fr/nuxeo/site/esupversions/1f04df89-c6ec-4a24-a424-49e80e1ea1a4.

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Abstract:

La mucoviscidose est la maladie génétique grave à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations d'origine européenne. Cette pathologie est due au dysfonctionnement de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), canal chlorure présent à la membrane apicale des cellules épithéliales. La gravité de la pathologie dépend de la ou des mutations du gène CFTR. L’objectif de nos travaux est de comprendre l’impact des mutations du gène CFTR afin d’établir un conseil génétique avisé. Pour cela, nous avons dans un premier temps déterminé quelles sont les mutations présentes sur l'exon 9 du gène. A cause de la présence de copies de cette région, nous avons établi de nouvelles conditions expérimentales pour étudier exclusivement le gène, et ainsi deux pseudomutations ont été détectées. Dans un second temps, nous avons étudié trois allèles complexes contenant des mutations fréquentes de CFTR (D443Y, G576A, R668C) et une mutation rare, G149R. In vitro nous avons mis en évidence l’effet délétère de G149R seule ou en complexe, et la diminution de la quantité de la protéine mature lorsque les autres allèles complexes sont présents. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons mis en place au laboratoire les techniques d’étude de l’épissage. Pour cela, nous avons construit un minigène hybride qui nous permet de définir le rôle exact des substitutions nucléotidiques sur l'épissage alternatif. Les résultats obtenus à partir de ces trois études nous ont permis de mieux comprendre l'impact des mutations étudiées et ainsi d'émettre un diagnostic moléculaire documenté
Cystic fibrosis is a serious genetic disease autosomal recessive most frequent in populations of European origin. This pathology is due to dysfunction of the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) chloride channel present in the apical membrane of epithelial cells. The severity of the disease depends on mutations in the CFTR gene. The objective of our work is to understand the impact of CFTR mutations in order to establish a genetic counseling notified. For this, we initially determined which mutations are present in exon 9 and its flanking regions of the gene. As this region is duplicated in the genome, we established new experimental conditions to study exclusively the gene, and thus two pseudomutations were detected. In the second step, we examined complexes containing three frequent CFTR mutations (D443Y, G576A, R668C) and a rare mutation, G149R. In vitro we have demonstrated the deleterious effect of G149R alone or in complex and the decrease the amount of the mature protein complex when other alleles are present. In the last part of this work, we developed the laboratory techniques for the study of splicing. For this, we constructed a minigene hybrid that allows us to define the exact role of nucleotide substitutions on splicing. The results obtained from these three studies allowed us to better understand the impact of the studied mutations and thus to make a molecular diagnosis documented

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Taulan-Cadars, Magali. "Analyse du transcriptome rénal murin dans des conditions d'exposition aigue͏̈ et chronique à l'uranium." Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T006.

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Abstract:

L'uranium est un metal naturellement present dans les sols, les roches et les eaux. L'utilisation de cet element dans l'industrie nucleaire (de l'extraction du compose uranifere jusqu'a son exploitation) et par les militaires (obus et plaques de blindages) augmente les risques de sa presence dans l'environnement. Les consequences d'une incorporation de l'uranium, par les organismes vivants et notamment par l'homme, est une preoccupation grandissante de notre societe. Apres une exposition unique a une forte quantite de ce metal, cas majoritairement rencontre par les travailleurs de l'industrie nucleaire, il a ete etabli que l'uranium induit des alterations renales pouvant aboutir a une insuffisance renale aigue. Cependant, peu de donnees sont disponibles quant aux alterations moleculaires consecutives a l'incorporation d'uranium. Dans le cadre d'une exposition chronique, risque auquel peut etre exposee la population generale, seules quelques etudes sur la fonction renale ont ete realisees a ce jour. Ces travaux concernent essentiellement l'analyse des parametres biologiques et des changements morphologiques du rein. Le principal objectif de ce travail etait d'evaluer les alterations moleculaires induites par l'uranium. Pour cela, nous avons utilise des approches classiques de toxicologie et mis en place une technique d'analyse globale : sage (serial analysis of gene expression). Apres contamination aigue, nous avons mis en evidence une alteration de la fonction renale et defini un catalogue des differents transcrits representatifs des evenements moleculaires consecutifs a l'incorporation de l'uranium. Plus de 14000 transcrits ont ete identifies, parmi lesquels 224 genes qui presentent une variation de l'expression genique. Ces derniers ont pu etre classes dans differentes categories de processus cellulaires comme l'inflammation, le stress oxydant, les transports cellulaires, la transduction du signal, l'apoptose, le metabolisme et le catabolisme. Dans le cas d'une exposition chronique, nous avons realise une etude similaire. Les animaux, exposes quotidiennement a l'uranium via l'eau de boisson, presentent une augmentation de la quantite d'uranium dans les reins et une legere hausse de la creatinine sanguine. En plus de ces modifications qui ne traduisent pas une veritable alteration de la fonction renale, une variation au niveau moleculaire a egalement ete observee avec une modification de l'expression pour plus de 200 genes. L'analyse de ces transcrits montre que l'ingestion chronique d'uranium altere de nombreux processus cellulaires comme la voie du stress oxydant, de la transduction du signal, du metabolisme, du catabolisme et des transporteurs cellulaires. L'ensemble de ces donnees nous a permis de valider l'utilisation de l'approche genomique sage dans le domaine de la toxicologie, en etablissant un profil d'expression genique des evenements relatifs a une intoxication a l'uranium. L'analyse des consequences moleculaires devrait permettre une meilleure comprehension de la physiopathologie renale, et de decouvrir des marqueurs precoces d'une contamination a l'uranium, des moyens plus efficaces de decorporation de cet actinide et de nouvelles cibles therapeutiques.

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Roy, Vincent. "Changements physiopathologiques et moléculaires lors de la dysfonction hépatique dans un modèle murin de la tyrosinémie héréditaire de type 1." Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26284.

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Abstract:

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC.
Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.

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Colacios, Céline. "Etude du contrôle génétique des maladies immunes : identification des loci Fort1 et Eae4a qui contrôlent les cellules T régulatrices Foxp3+ et la suceptibilité à l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30140.

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Abstract:

Des analyses de liaison dans des rats F2 (LEWxBN) et une dissection à l’aide de lignées congéniques BN/LEW ont permis d’identifier sur le chromosome 9 (c9) le locus Aiid3 qui contrôle l’Aiid (Atps-induced immunological disorders) et la réponse IgE en particulier. Nous avons aussi montré que la susceptibilité du rat LEW à l’EAE est aussi contrôlée par le loci Eae4a de 1,4cM sur le c9 qui inclut totalement Aiid3 et que la résistance au développement de l’EAE est associée à une expansion des lymphocytes T Foxp3+ régulateurs. Nous avons découvert que la population des lymphocytes T Foxp3+ régulateurs est plus représentée chez les rats BN que chez les LEW et que cette différence est sous le contrôle d'une région de 0,4cM sur le c9 co-localisant avec Aiid3. Ce locus a été baptisé Fort1 (Foxp3 regulatory T cells locus 1). Les loci Aiid3 et Fort1 sont localisés dans un intervalle de 700kb dans lequel se trouve un gène candidat majeur Vav1 qui présente un polymorphisme BN/LEW
Linkage analyses in F2 (LEWxBN) rats followed by genetic dissection using BN/LEW reciprocal congenic lines identified on chromosome 9 (c9), the Aiid3 locus that plays a major role in the control of Aiid (Atps-induced immunological disorder) and particularly the IgE response. Then we identified the locus Eae4a that controls the susceptibility of LEW rats to EAE, in a 1. 4cM interval on c9 that fully includes the Aiid3 locus. We demonstrate in this model that the resistance to EAE was associated with an increased amount of Foxp3 regulatory T cells in peripheral lymph nodes. We show that Foxp3+ regulatory T cells are more abundant in BN than in LEW rats, and this difference between BN and LEW rats is controlled by a locus named Fort1 for Foxp3 regulatory T cells locus 1, on c9 that colocalize with Aiid3. Aiid3/Fort1 loci are localized in a interval of 700kb that contains a major candidate gene Vav1 in wich we identified a BN/LEW polymorphism

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Petit, François Mickael. "Aspects moléculaires des maladies rares du métabolisme hépatique : à propos de la maladie de Crigler-Najjar." Nantes, 2008. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=5dcfa87e-f2cb-468d-8a87-767381d67fe9.

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Abstract:

La maladie de Crigler-Najjar est une affection rare du métabolisme hépatique liée à un déficit partiel ou total de l'activité de l'enzyme UGT1A1 conjuguant la bilirubine. La maladie se manifeste dans les premières heures suivant la naissance par un ictère intense et persistant à bilirubine non conjuguée. Sur le plan clinique, les enfants atteints sont à risque élevé de lésions cérébrales irréversibles liées à des dépôts de bilirubine non-conjuguée dans les noyaux gris centraux (ictère nucléaire). Depuis la description de cette pathologie par Crigler et Najjar en 1952, des études moléculaires ont permis d'identifier le gène responsable. UGT1A1 est situé à l'extrémité du bras long du chromosome 2 et comporte 5 exons. Il existe deux formes de maladie de Crigler-Najjar : le type I dans lequel le déficit d'activité est complet et l’enzyme non inductible et le type II dans lequel le déficit est partiel et l’enzyme inductible. Au cours de ce travail, nous avons décrit plusieurs nouvelles anomalies de séquences responsables de maladie de Crigler-Najjar de type I ou de type II, tout en les resituant dans un contexte d’analyse de relations génotype-phénotype. Dans un deuxième temps, nous avons étudié plus particulièrement deux familles de malades ayant une présentation moléculaire particulière (premier cas d’isodisomie uniparentale paternelle du chromosome 2, caractérisation d'une large délétion dans le gène UGT1A1), soulignant ainsi l’importance de l’enquête familiale dans cette pathologie. Dans une dernière partie, nous avons caractérisé sur le plan moléculaire un effet fondateur pour la mutation c. 1070A>G dans la population tunisienne au sein de laquelle la maladie de Crigler-Najjar est particulièrement fréquente
Crigler-Najjar syndrome is a rare hepatic disorder due to partial or total deficiency of enzymatic activity of UGT1A1 involved in bilirubin conjugation. The disease manifests itself during the first hours of life by intense and persistent unconjugated hyperbilirubinaemia. Affected children are at high risk to develop brain non-reversible damages (kernicterus) due to bilirubin encephalopathy. Since 1952 and the description of this syndrome by Crigler and Najjar, molecular studies allowed to identify the gene. UGT1A1 gene is located on the terminal part of the chromosome 2 and is composed of 5 exons. Crigler-Najjar syndrome can take two forms: type I with complete and non-inducible enzymatic deficiency and type II with non-complete and inducible enzymatic deficiency. In this work, we have described new mutations responsible for Crigler-Najjar syndrome type I or II and we have analysed them in terms of phenotype-genotype correlations. Secondly we have studied two families with non-canonical presentation (first description of paternal isodisomy for chromosome 2, molecular characterisation of a large deletion in UGT1A1 gene), highlighting the importance of familial investigations in this syndrome. In the last part, we have molecularly characterised a founder effect for the mutation c. 1070A>G in the Tunisian population, in whom Crigler-Najjar syndrome is particularly frequent

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Maillard, Jean-Charles. "Immunogénétique moléculaire de la sensibilité et de la résistance à la dermatophilose bovine : une approche fonctionnelle gènes candidats." Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20141.

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Gauthier, Marie-Krystel. "Génétique moléculaire de la maladie de Stargardt : étude des mutations du gène ABCA4 dans la population canadienne-française." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27579/27579.pdf.

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Lévesque, Marie-Hélène. "Expression des récepteurs stéroïdiens, des enzymes de la stréroïdogenèse et de biomarqueurs potentiels dans la prostate humaine normale et ses pathologies." Doctoral thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/20957.

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Abstract:

L'HBP est une pathologie très fréquemment associée au vieillissement pouvant être source de complications importantes nécessitant des traitements médicaux ou chirurgicaux. Pour sa part, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la seconde cause de décès reliés au cancer chez l'homme. Au total , près de 75% des hommes développeront une hyperplasie bénigne entre l'âge de 55 ans et 90 ans, alors que 12% des hommes, soit un homme sur huit, développeront un cancer de la prostate. Puisque nous vivons dans une société vieillissante, le nombre d'hommes atteints de ces pathologies ne fera qu'augmenter sans cesse. C'est alimenté par la présence locale d'androgènes que le cancer de la prostate se développe insidieusement. Le dépistage des hommes au stade précoce de la maladie est essentiel à la survie des patients puisqu'elle se traite· alors efficacement. Nous avons donc évalué par immunocytochimie la pertinence des protéines AR, ERß, Cdc47 et AlbZIP comme marqueurs de maladies prostatiques. Ces travaux ont démontré qu'AlbZIP et Cdc47 pourraient être utilisés comme marqueurs diagnostiques et pronostiques de maladies prostatiques. AR joue un rôle prédominant dans la transcription des gènes impliqués dans la croissance et la prolifération des cellules prostatiques normales et cancéreuses. Bien que nous n'ayons observé aucune différence par immunocytochimie dans les niveaux d'expression de cette protéine au cours du processus de carcinogenèse, la quantification de l'ARNm de AR par hybridation in situ a bien démontré que ceux-ci étaient significativement plus élevés dans la prostate cancéreuse comparativement aux cellules prostatiques bénignes. De plus, nous avons démontré que la localisation intracellulaire combinée de la protéine AR dans le noyau et le cytoplasme pourrait potentiellement être marqueur d'un risque accru que le cancer s'étende à l'extérieur de la prostate. Enfin, pour mieux comprendre le métabolisme des androgènes dans les cellules épithéliales et stromales de la prostate humaine bénigne, nous avons quantifié par PÇ; R quantitatif en temps réel les transcrits de AR et d'enzymes de la stéroïdogenès.e impliquées dans le métabolisme des androgènes. Cette étude préliminaire tend à confirmer l'importance des deux types cellulaires dans la synthèse globale intracrine d'androgènes intraprostatiques.

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Goizet, Cyril. "Etude du gène de la connexine 32 chez des patients atteints de maladie de Charcot-Marie-Tooth." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23003.

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Girault, Guillaume. "Développement d'outils de typage moléculaire de haute résolution pour la détection et la différenciation de Bacillus anthracis." Thesis, Paris, AgroParisTech, 2015. http://www.theses.fr/2015AGPT0007.

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Abstract:

Bacillus anthracis est une bactérie pathogène de répartition mondiale qui est responsable d’une zoonose, le charbon bactéridien. Appartenant au genre Bacillus, elle possède la capacité de sporuler : cette particularité lui permet de rester en dormance dans les sols et de résister à de nombreux stress (UV, chaleur…). Infectant principalement les mammifères, cette bactérie est responsable de foyers animaux et humains recensés annuellement à travers le monde. Certaines régions sont endémiques, d’autres, comme la France, ne connaissent que quelques cas sporadiques par an. Malgré l’incidence décroissante de la maladie à travers le monde, B. anthracis reste néanmoins d’un intérêt majeur pour de nombreux pays étant donné son usage potentiel en tant qu’arme biologique. L’étude de cette bactérie a une finalité duale, d’une part pour la mortalité qu’elle cause au sein des cheptels bovins et de la faune sauvage, et d’autre part, pour son potentiel en tant qu’arme de destruction massive. Cette espèce bactérienne est considérée comme très clonale : toutes les souches sont extrêmement proches d’un point de vue génétique. Afin de pouvoir identifier précisément les souches et remonter à la source d’infection, diverses méthodes de diagnostic et de typage moléculaire sont disponibles. Cependant, toutes ne possèdent pas le pouvoir de résolution souhaité, la robustesse ou la simplicité d’utilisation. Mon travail a consisté à étudier la diversité des souches de B. anthracis disponibles en Europe. Pour cela, un séquençage du génome complet a été réalisé sur un panel d’environ 250 souches (France, Europe) afin de disposer d’une très grande diversité. Une analyse bioinformatique comparative a permis de reconstruire les génomes des isolats européens et l’identification de polymorphismes de séquence spécifiques à ces souches (ici, les Single Nucleotide Polymorphims = SNP). Ces marqueurs ont conduit à établir avec précision la phylogénie de 292 souches de B. anthracis au niveau mondial. Plusieurs hypothèses concernant les origines et l’évolution de ce pathogène ont été proposées. Une proposition d’une nouvelle sous-lignée a également été faite. Enfin, un panel de soixante nouveaux marqueurs de type SNP a été identifié et validé pour génotyper les groupes et lignées phylogénétiquement apparentés présents en Europe. Deux méthodes de biologie moléculaire basées sur l’amplification PCR de ces marqueurs SNP ont été mises au point. La première permet une analyse rapide à faible coût (PCR HRM) alors que la seconde permet un multiplexage des tests (Luminex). Mon travail a permis un accroissement significatif de la connaissance de ce pathogène qu’est B. anthracis. Les outils de typage mis en place permettront à la France de disposer d’un outil de diagnostic performant, assurant la traçabilité et l’identification rapide des souches impliquées lors de foyers de fièvre charbonneuse ou lors de cas importés
Bacillus anthracis is a pathogenic bacterium with a worldwide repartition. It is the causative agent of a zoonosis named Anthrax. Belonging to the Bacillus genus, B. anthracis has the ability to sporulate: this particularity allows the bacterium to stay as quiescent spores into the soils and to resist against different kind of stresses (UV, heat treatment…). Mammals are principally infected and human or animal outbreaks are reported annually in the world. Several regions are endemic while some others, like France, report more sporadic cases. Even if Anthrax incidence is in constant decrease all over the world, B. anthracis is still a pathogen of interest for many countries because of its potential use as a biological weapon. The study of this bacterium has a two-tier purpose: first, it is the cause of a relative mortality in livestock and wildlife, and second it is potentially used as a weapon of mass destruction. This bacterial species is considered highly monomorphic and all strains are extremely closed genetically. In order to precisely identify strains during outbreaks or bioterrorism attempt and track the source of infection, several diagnosis and typing methods are available. However, not all of these methods have the discrimination power, the robustness or the ease of use that is required in the laboratory. During this work, I have studied the diversity of European isolates of B. anthracis. A whole genome sequencing approach for approximately 250 strains has been done with a great diversity into strains (France, Europe). A comparative bioinformatic analysis allowed genomes reconstruction and polymorphisms identification among European isolates (Single Nucleotide Polymorphism = SNP). These markers leaded to establish a precise phylogeny among 292 B. anthracis isolates at a world level. Several hypotheses concerning the origins and the evolution of this pathogen have been proposed. A new sublineage has been potentially discovered. A panel of sixty SNPs has been identified and confirmed to genotype the major groups and lineages phylogenetically related in Europe. Two molecular typing approaches based on PCR amplification have been developed. Using the identified SNP, they can be used to discriminate strains between each others. The first one is a quick and low cost approach (PCR HRM) whereas the second can be used to multiplex a lot of analyses (Luminex). My work allowed a significative increase into B. anthracis knowledge. The typing tools developed will allow traceability and quick identification of the strains involved in an Anthrax outbreak or in a suspected bioterrorist attempt in France

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Trottier, Jocelyn. "Profilage des acides biliaires chez le patient cholestatique : Effet de nouvelles approches thérapeutiques." Thesis, Université Laval, 2011. http://www.theses.ulaval.ca/2011/28405/28405.pdf.

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Raux, Grégory. "Bases moléculaires des pathologies mendéliennes et complexes : stratégies d'études moléculaires et avancées technologiques." Rouen, 2002. http://www.theses.fr/2002ROUES049.

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Abstract:

Ce manuscrit présente différentes approches technologiques et conceptuelles du criblage mutationnel. Une approche prometteuse dans l'étude des maladies à hérédité complexe consiste dans la recherche de traits mendéliens cachés appelés " endophénotype ", qui constituent un terrain favorable au développement de la pathologie. Ce type d'approche est celui que nous avons choisi pour l'étude de la schizophrénie : l'utilisation d'un endophénotype -anomalie du filtrage sensoriel- nous a permis de cibler un seul gène candidat pour l'analyse génétique. Dès lors que le nombre de gènes à tester est plus réduit, l'utilisation de techniques d'analyse précises devient possible. La diversité des techniques de biologie moléculaire disponibles, dont certaines sont décrites ici, permet en théorie d'identifier toutes les anomalies génétiques possibles. C'est dans ce contexte que nous avons été amenés à développer une nouvelle technique de détection de remaniements génomiques de grande taille. La PCR multiplex quantitative fluorescente de courts fragments génomiques a été mise au point dans le but d'être rapidement transposable d'un projet de recherche à un autre, quel que soit le contexte génomique des régions ciblées. En effet, cette technique permet de détecter tout réarrangement génomique impliquant des délétions ou des duplications. La PCR multiplex quantitative fluorescente de courts fragments génomiques est donc une alternative prometteuse aux différentes techniques utilisant l'hybridation in situ par sondes fluorescentes. Nous proposons deux procédures types de criblage mutationnel en fonction de l'objectif étudié : une procédure à haut débit et une procédure dirigée vers une cible précise. Enfin nous proposons une procédure universelle pour la création de nouvelles PCR multiplex fluorescentes de courtes séquences génomiques
This manuscript presents several technological and conceptual approaches in mutational screening. A promising way to study diseases with complex inheritance is to search for hidden mendelian features, the so-called "endophénotype", which corresponds to a favourable background for disease development. Such an approach was selected for the study of schizophrenia : the endophenotype defined as an abnormal sensorial filtering allowed us to focuse upon a single candidate gene for the analysis. As soon as the gene number to be tested is low, specific screening methods may be used. The multiplicity of available molecular biology techniques, some of which are described here-in, theoretically allows the identification of all possible genetic variations. In such a context, we developed a new technique for the detection of genomic rearrangements. A quantitative fluorescent PCR multiplex method dealing with short genomic fragments was put in place with the aim to be quickly transposable from a project to another, whatever the genomic context of the target. Indeed, this technique makes it possible to detect any genomic deletions or duplications, thus corresponding to a powerful alternative to fluorescent in situ hybridisation techniques. Two standard procedures for mutational screening are given with respect to the target under study : a high throughput technique and a procedure directed towards a defined area. Finally we propose a universal procedure to design new fluorescent multiplex PCR methods for short genomic sequences

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Escalettes-Darhan, Sylvie. "Acidémie méthylmalonique : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M131.

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Lemire, Bruno. "Métabolisme et signalisation cellulaire dans le quadriceps des patients atteints de la maladie pulmonaire obstructive chronique." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/30022/30022.pdf.

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Abstract:

La dysfonction musculaire est une des manifestations importantes de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Cette dysfonction musculaire amène plusieurs anomalies musculaires tant au niveau clinique, structural, métabolique que biochimique. Ces anomalies contribuent à l’intolérance à l’effort, la perte de masse maigre et de force musculaire, ainsi qu’à la diminution de la qualité de vie des patients atteints de la MPOC. Cette thèse a pour objectif général l’étude de la dysfonction musculaire périphérique dans la MPOC, plus précisément 1) l’étude des mécanismes cellulaires impliqués dans l’atrophie musculaire 2) l’étude du métabolisme musculaire à la suite d’un exercice en endurance et 3) l’étude de la réponse cellulaire suite à un exercice en résistance. Tout d’abord, nous avons démontré que la voie de signalisation des MAPK, plus précisément les protéines p38 MAPK, ERK 1/2 et JNK, pourrait jouer un rôle important dans le développement de l’atrophie musculaire chez les patients atteints de la MPOC. Par la suite, nous avons démontré que le SAA1 pourrait être impliqué dans la dysfonction des muscles périphériques chez les patients atteints de la MPOC. Le SAA1 est augmenté de façon significative tant au niveau de l’expression du gène que le niveau d’ARNm chez les patients présentant une MPOC. En second lieu, nous avons démontré une plus grande dépendance du système énergétique à la glycolyse a été observée lors d’un exercice en endurance chez les patients MPOC, ce qui pourrait contribuer à l’intolérance à l’exercice chez la MPOC. Finalement, nous avons déterminé qu’il existe une réponse cellulaire différente pour les protéines associées au maintien de la masse maigre suite à une session d’exercice en résistance chez les patients MPOC en comparaison à des sujets sains appariés pour l’âge. Cette thèse jette donc la lumière sur la contribution des voies de signalisation et des facteurs inflammatoires impliqués dans la dysfonction musculaire chez les patients présentant une MPOC et de la réponse à l’exercice tant en endurance qu’en résistance dans la MPOC. Ces résultats ajouteront aux connaissances moléculaires et cellulaires qui contribuent à la dysfonction musculaire périphérique et à l’intolérance à l’effort chez les patients atteints de la MPOC.
Peripheral muscle dysfunction is one of the most important systemic manifestations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). This dysfunction brings many muscle abnormalities at the clinical, structural, metabolic and biochemical levels. These abnormalities contribute to the exercise intolerance, loss of muscle mass and force as well as diminishing quality of life of patients with COPD. This thesis as for general objective the investigation of peripheral muscle dysfunction in COPD, more precisely 1) the study of signalling pathways involved in muscle atrophy 2) the study of muscle metabolism in response to endurance exercise involved in exercise intolerance and 3) the study of muscle cellular adaptations to resistance exercise involved in the less than optimal response following resistance training in patients with COPD. First, we showed the possible contribution of the MAPKs, more precisely p38 MAPK, ERK1/2 and JNK, to the peripheral muscle dysfunction in COPD. The phosphorylation levels as well as the mRNA expression of these key proteins are elevated in patients with COPD compared to age-matched healthy controls. We also demonstrated that SAA1 could have a possible role in the peripheral muscle dysfunction in COPD. Secondly, we observed that patients with COPD have a greater reliance on the muscle glycolytic metabolism during an endurance exercise done until exhaustion, therefore possibly contributing to the exercise intolerance seen in patients with COPD. Lastly, we demonstrated that the cellular adaptation in response to resistance exercise training is different for proteins involved in muscle mass regulation in patients with COPD compared to age-matched healthy controls, thus possibly contributing to the less-than-optimal response to resistance exercise training in patients with COPD. This thesis puts at the forefront the signalling pathways and inflammatory markers contributing to the inherent peripheral muscle dysfunction in patients with COPD, as well as the investigation of exercise response in patients with COPD. These results will add to the scientific knowledge of the metabolic and cellular aspects of peripheral muscle dysfunction in COPD.

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Chalhoub, Boulos. "Le sérotype PAV du virus de la jaunisse nanisante de l'orge (BYDV-PAV) : interaction d'isolats du BYDV-PAV avec l'orge cultivée (Hordeum vulgare L) : contrôle génétique de la résistance partielle des génotypes d'orge : polymorphisme de la région 3'-Terminale du génome viral." Toulouse, INPT, 1994. http://www.theses.fr/1994INPT014A.

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Abstract:

Le virus de la jaunisse nanisante de l'orge ou barley yellow dwarf virus (bydv) regroupe plusieurs luteovirus des poacees. L'organisation de leur genome, a arn simple brin de polarite positive et d'environ 5600 nucleotides, permet de les separer en deux sous-groupes (1 et 2). L'objectif de cette these a ete d'etudier la variabilite pathotypique et moleculaire d'isolats du serotype pav, membre du sous-groupe 1 du bydv. Quatre types d'isolats de bydv-pav, ont ete caracterises sur la base des symptomes induits sur differents genotypes d'orge cultivee (hordeum vulgare l) et les concentrations virales, estimees par elisa, dans les plantes infectees. Par ailleurs plusieurs genotypes d'orge ayant une aptitude generale a la combinaison significative et partiellement resistants aux isolats de bydv-pav ont ete identifies. L'etude de l'heredite de ces resistances revele une variabilite allelique du gene de resistance yd2. En effet certains alleles de ce gene sont surmontes par un isolat de bydv-pav qui se comporte alors comme un pathotype. La region 3'-terminale en aval du cistron codant pour la proteine de la translecture constitue environ un sixieme du genome du bydv-pav. Afin d'etudier son polymorphisme, cette region a ete clonee et sequencee chez quatre isolats ayant differents comportements symptomatologiques sur orge, ainsi que chez six isolats d'australie et du canada. Les homologies de sequences variant de 84 a 99% ont permis d'identifier trois groupes d'isolats genetiquement distincts. Les liens eventuels entre le classement de ces isolats par homologie de sequence et leurs proprietes biologiques sont discutes. Un cistron, codant pour une proteine putative d'environ 4,3 ou 6,5kd est present dans cette region du genome chez les 10 isolats sequences. Le fait que la majorite de differences de sequence, entre les isolats, porte sur la troisieme base des codons suggere que la proteine codee par ce cistron est fonctionnelle

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Deubel, Vincent. "Caractérisation du virus de la fièvre jaune (Flavivirus) : aspect morphogénétique, analyse biochimique des constituants viraux, hétérogénéité moléculaire parmi les souches d'origine géographique différente." Paris 7, 1985. http://www.theses.fr/1985PA077029.

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Abstract:

Nous avons étudié les caractéristiques intrinsèques du virus de la fièvre jaune dans les cellules de vertébrés et d'insectes. Ce virus se multiplie dans les citernes ergastoplasmiques des cellules, mais ne bourgeonne pas. Il est excrété par la cellule avec un maximum situé à la 40e heure. Nous avons trouvé dans le virion un ARN monocaténaire, positif, ne possédant pas d'extrémité polyadénylée et un enveloppe virale contenant une glycoprotéine majeure. Les différentes classes d'ARN viraux que nous avons définies dans les cellules correspondent à l'ARN génomique (40 S), à la forme réplicative bicaténaire (20 S) et aux intermédiaires de réplication (26 S). Nous avons trouvé sur les polysomes qu'un ARN messager viral de taille génomique. La technique de précipitation radioimmunologique permet d'observer sept protéines virales dans les cellules infectées. Trois d'entre elles sont glycosylées et se fixent sur la concanavaline A. L'incorporation de sucres radiactifs et l'action de la tunicamycine sur les synthèses des chaînes polyosidiques ont montré que le système de glycosylation est différent d'une protéine à l'autre et différent aussi suivant que la cellule hôte est issue de vertébrés ou de moustiques. Nous avons étudié des souches de virus amaril provenant de zones géographiques différentes et isolées dans des conditions épidémiologiques variées : l'ARN génomique analysé par la méthode des empreintes d'oligonucléotides T1 et les glycoprotéines virales caractérisées en gel de polyacrylamide ou leur pouvoir antigénique testé à l'aide d'anticorps monoclonaux (immunoprécipitation, séroneutralisation, ELISA) ont servi de marqueurs génétiques et immunochimiques pour cette étude comparative. Ces marqueurs ont permis de classer les virus en variants géographiques nommés topotypes. La virulence de ces souches de virus pour la souris a été étudiée. Les souches sud-américaines tuent la souris lorsqu'elles sont inoculées par voie intrapéritonéale alors que les souches africaines ne sont pas pathogènes par cette voie. Nos résultats apportent un support moléculaire nécessaire aux enquêtes épidémiologiques et orientent les études ultérieures sur le clonage et le séquençage du gène codant pour la glycoprotéine d'enveloppe des virus de la fièvre jaune.

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Beauchef, Gallic. "Effets des facteurs transcriptionnels hc-Krox et NF-kappaB sur la régulation de l'expression du collagène de type I dans des fibroblastes dermiques humains sains et slcérodermiques." Caen, 2008. http://www.theses.fr/2008CAEN2044.

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Abstract:

Dans cette étude, nous avons recherché les effets des facteurs trans hc-Krox (« human c-Krox »), Sp1 (« Specific Protein-1 »), Sp3 et NF-kappaB (« Nuclear Factor-kappaB ») sur l’expression du collagène I dans des fibroblastes dermiques humains normaux d’adultes (FNA) et sclérodermiques (FS). Ainsi, nous avons démontré que les facteurs Sp1/3 et hc-Krox, trois facteurs à doigts à zinc, activent l’expression du collagène I au niveau protéique et au niveau des taux d’ARNm COL1A1 et COL1A2, dans des FNA et des FS. De plus, ces facteurs augmentent l’activité transcriptionnelle du gène COL1A1 par l’intermédiaire de la région promotrice proximale de 112 pb dans les deux souches fibroblastiques, via des séquences cis caractérisées fonctionnellement. A l’inverse, la sous-unité p65 de NF-kappaB inhibe l’activité transcriptionnelle de COL1A1 chez les FNA et les FS, via la même région promotrice ne comportant pourtant pas de séquence consensus pour ce facteur. A cet égard, nous avons montré que pour exercer ses effets, le facteur NF-kappaB interagissait in vitro et in vivo avec Sp1, Sp3 et hc-Krox, et était de ce fait recruté sur le promoteur COL1A1. Des études complémentaires dans des FNA et des FS ont montré que l’expression du collagène I est corrélée avec l’activité de liaison de hc-Krox sur le promoteur COL1A1. Nous avons également réalisé des expériences préliminaires sur le vieillissement cutané d’individus de tranches d’âges différentes qui ont montré que les expressions du collagène I et du facteur activateur hc-Krox diminuaient avec l’âge ; à l’inverse, l’activité de liaison de NF-kappaB semble augmenter au cours du vieillissement
In this study, we have investigated the roles of transcription factors hc-Krox (human c-Krox), Sp1 (Specific Protein-1), Sp3 and NF-kappaB (Nuclear Factor-kappaB) on type I collagen expression by normal human (NHF) and scleroderma (SF) fibroblasts. Our results show that the three zinc-finger proteins hc-Krox, Sp1 and Sp3 are strong activators of type I collagen expression by increasing type I collagen protein synthesis and steady-state levels of COL1A1 and COL1A2 mRNA in NHF and SF. Moreover, they up-regulate COL1A1 gene transcriptional activity through a region localized in the 112 bp proximal promoter in which we have identified the functional cis-responsive elements. We also demonstrated that NF-kappaB down-regulates COL1A1 by a transcriptional control and through the same region by which the zinc-finger mediate their effects. Despite no existing consensus sequence for NF-kappaB in the COL1A1 proximal promoter, we find that all the trans factors, including NF-kappaB, bind to the COL1A1 promoter in chromatin immunoprecipitation assays. Furthermore, Sp1/3/hc-Krox are necessary to mediate the inhibitory effect of NF-kB on COL1A1 in NHF and SF since they are found to interact each others. Moreover, complementary experiments performed in NHF and SF demonstrated that type I collagen synthesis is correlated with the c-Krox DNA binding activity on the COL1A1 promoter. Besides, we realized preliminary experiments showing that type I collagen and c-Krox expression decrease during aging, although NF-kappaB binding activity seems to increase

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Jonveaux, Philippe. "Délétions et gènes suppresseurs de tumeurs : approches méthodologiques dans les hémopathies malignes." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR28196.

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Chevron, Marie-Pierre. "Dystrophine et utrophine dans les dystrophies musculaires et au cours du développemnt des muscles squelettique, cardiaque et lisse humains." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON1T023.

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Roques, Isabelle. "Etude de vingt observations d'amyotrophies spinales infantiles : aspects cliniques et génétiques." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR23019.

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Ali-Haimoud, Djamel-Eddine. "Contribution à l'étude de la lutte biologique contre Drechslera teres (Sacc. ) Shoem. , parasite de l'orge." Toulouse, INPT, 1994. http://www.theses.fr/1994INPT007A.

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Abstract:

Les principaux resultats de cette etude preliminaire montrent qu'a partir du phylloplan et des residus de recoltes de l'orge, des antagonistes tres actifs in vitro contre les principales sequences biologiques du pathogene peuvent etre isoles. Ce sont principalement differentes especes de trichoderma qui inhibent totalement la morphogenese des organes sclerotioides sur pailles, leur myceliogenese et egalement l'agressivite du mycelium qui en est issu. Ces antagonistes de meme qu'une espece de cephalosporium et une espece d'acremonium sont egalement tres actifs sur la sporulation du resting mycelium sur paille. Parmi les differentes especes de trichoderma utilisees, t. Koningii et t. Pseudokoningii sont capables egalement de reduire en conditions controlees l'expression de la maladie a partir de l'inoculum seminicole. La germination conidienne de d. Teres semble etre une sequence biologique hautement sensible aux antagonistes, a l'exception de fusarium graminearum, cephalosporium sp et ascochyta sp. Cette etude montre egalement que si certains de ces microorganismes conservent in vivo leur pouvoir de s'opposer au bon deroulement de certaines sequences biologiques et epidemiologiques de d. Teres (tels les trichoderma spp), d'autres au contraire se revelent etre de pietres candidats pour la lutte contre le developpement de la maladie in vivo et en conditions controlees. Ainsi, il semble donc qu'il n'existe pas de methode de screening preponderante par rapport a telle ou telle autre methode et que la multiplication de ces derniers soit une condition sine qua non a un choix exhaustif reel de tous les antagonistes potentiels existant dans un environnement donne. L'etude comparee des deux formes du pathogene montre que ces dernieres reagissent differemment aux traitements a l'aide des antagonistes. Ce comportement a deja ete observe par differents auteurs, notamment concernant l'environnement chimique et pourraient expliquer la soudaine explosion de cette maladie en france, particulierement celle due a la forme maculata, liee a l'inadequation de la lutte chimique actuellement pratiquee. Nos resultats montrent par ailleurs que certains antagonistes agissent en fait par effet synergique car ils inhibent in vitro certaines sequences biologiques du pathogene et induisent l'elicitation de proteines de defenses chez l'hote. Ainsi, l'actinomycete micromonospora 6 induit la production d'une chitinase chez l'orge qui est egalement produite lors de l'attaque par d. Teres. Les pr proteines pourraient constituer un outil efficace de l'amelioration genetique de l'orge si l'on etablit une relation (qualitative ou quantitative) entre leur production et la resistance a l'helminthosporiose

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Lubrano, Di Ricco Martina. "The role of tumor necrosis factor receptor family (TNFRF) members in regulatory T cell biology." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS222.

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Abstract:

Les lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Treg) jouent un rôle essentiel dans l'homéostasie du système immunitaire et dans la prévention des maladies auto-immunes. Une meilleure connaissance de leur biologie pourrait améliorer leur utilisation en médecine. Différentes molécules apparentées composent la grande famille du TNF. Beaucoup de leurs récepteurs (famille du TNFR) sont exprimés par les cellules du système immunitaire, en particulier par les Treg. Des molécules agonistes ou inhibitrices de certains membres de la famille du TNF ou du TNFR ont un effet thérapeutique dans les maladies auto-immunes ou les cancers. Leur action pourrait impliquer les Treg. Cependant, nous avons très peu de connaissance sur l’effet direct des membres de la famille TNFR sur la biologie du Treg et sur les similitudes et les différences de leurs effets entre différents membres. Ici, nous montrons que la co-stimulation de Treg par des agonistes de TNFR2, 4-1BB, GITR ou DR3 augmente leur prolifération et leur survie in vitro. Ces Treg co-stimulés ont une expansion améliorée in vivo et une meilleure capacité à contrôler une maladie inflammatoire. L’activation de ces récepteurs induit une signature ARN similaire, suggérant que la transduction du signal est comparable. Enfin, nous montrons le rôle critique de la voie canonique NF-B dans la co-stimulation Treg induite par ces membres de la famille TNFR. Ainsi, ces molécules pourraient jouer un rôle majeur dans la biologie des Treg et une partie des effets thérapeutiques des médicaments ciblant les membres de la famille du TNF ou du TNFR pourrait impliquer les Treg
CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) play a critical role in immune homeostasis and in the prevention of autoimmune diseases by regulating immune responses, therefore a better knowledge of their biology could improve their use in medicine. Different related molecules compose the large TNF family. Many of their receptors (TNFR family) are expressed by cells of the immune system,specifically byTregs.Blocking or agonist reagents of some TNF or TNFR family members have strong potential to control autoimmune diseases or to improve anti-tumor immunity by acting on conventional T cells or Tregs. However, we know very little on the direct effect of TNFR family members on Treg biology and on similarities and differences of their effects between different members. Here, we showed that Treg co-stimulation with agonists of TNFR2, 4-1BB, GITR or DR3, but not of OX40, increased their proliferation and survival. These co-stimulated Tregs had improved expansion in vivo and increased capacity to control an inflammatory disease. Triggering these receptors induced a similar signature at the transcription level, showing that they share signal transduction. Using a DNA binding assay and loss of function approach, we showed a critical role of the canonical NF-B pathway in the Treg co-stimulation induced by these TNFR family members. Thus, these molecules may play a major role in Treg biology and part of the therapeutic effects of drugs targeting TNF or TNFR family members may be Treg-mediated

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Bernard, Quentin. "Analyse cellulaire et moléculaire de la transmission précoce de la borréliose de Lyme : rôle de l'interface cutanée." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ038/document.

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Les maladies à transmission vectorielle, qui représentent dix-sept pour cent de l’ensemble des maladies infectieuses, sont un réel problème de santé publique. Parmi elles, la borréliose de Lyme est la maladie vectorielle la plus répandue de l’hémisphère nord. Elle est causée par la transmission d’une bactérie, Borrelia burgdorferi sensu lato, par une tique dure du genre Ixodes. Le premier contact entre l’hôte vertébré et la tique, et donc a fortiori entre l’hôte vertébré et la bactérie, se fait au niveau cutané. La peau est donc une interface essentielle dans le développement précoce de l’immunité envers Borrelia. La tique effectue un repas de plusieurs jours qui induit une lésion cutanée par ses pièces piqueuses et sa salive, créant une cavité lui permettant de se nourrir. Ce processus facilite le repas sanguin, mais aussi la transmission de Borrelia. Nous avons caractérisé une protéine présente dans la salive de tique responsable de la formation de la cavité : l’histone H4. Celle-ci lyse les fibroblastes et possède une activité bactéricide envers les bactéries commensales de la peau. Ces deux activités pourraient être exploitées par Borrelia afin de favoriser sa transmission et son développement dans la peau. Une fois injectées, Borrelia et la salive interagissent avec les cellules de la peau telles que les kératinocytes de l’épiderme, les fibroblastes et les cellules immunitaires du derme. Nous avons montré que l’inflammation induite par la lésion augmente la réponse inflammatoire des kératinocytes contre Borrelia. Cependant, la salive de tique inhibe efficacement cette coopération inflammatoire dont la mise en place dépend des voies inflammatoires TLR3/TRIFF et TLR2/MyD88. Une fois la tique détachée de l’hôte vertébré et la salive de tique disparue, la coopération inflammatoire ne serait plus inhibée et pourrait expliquer en partie l’apparition de l’érythème migrans. L’inflammation cutanée précoce implique d’autres cellules que les kératinocytes et les fibroblastes telles que les macrophages, les cellules dendritiques ou encore les neutrophiles. Nous avons étudié l’implication d’un autre type cellulaire peu exploré dans le contexte de la borréliose de Lyme : les mastocytes. Ces cellules sont capables de répondre efficacement contre Borrelia par la sécrétion d’IL-6 et la dégranulation. Les antigènes bactériens nécessaires à l’activation des mastocytes semblent liés à la bactérie intacte et vivante. La salive de tique réduit la sécrétion d’IL-6 induite par Borrelia, mais ne l’inhibe pas complètement. A ce stade de nos études, les mastocytes ne semblent pas jouer un rôle majeur. Lors de la transmission, Borrelia exprime différents gènes qui lui permettront notamment de disséminer vers différents organes cibles de l’hôte vertébré : le système nerveux, l’articulation et la peau à distance. Nous avons identifié chez un clone de B. burgdorferi sensu stricto aux propriétés disséminatrices importantes, l'expression de deux gènes, bb0347 et bb0213, qui semblent associés à cette virulence. bb0347 code une protéine d’adhésion à la matrice extracellulaire, ce qui pourrait favoriser la migration de la bactérie à travers les tissus cutanés de l’hôte vertébré et donc sa dissémination. Le rôle de bb0213 n’est pas connu à ce jour
Vector-borne diseases account for seventeen percent of world-wide infectious diseases. They are amajor threat to public health. Lyme borreliosis is the first vector-borne disease of the northernhemisphere. It is caused by a bacteria, Borrelia burgdorferi sensu lato, inoculated by a hard tickbelonging to the Ixodes genus. The first contact between the vertebrate host and the tick, and sobetween the vertebrate host and the bacteria, occurs at the skin interface. The skin is then of majorimportance for the early development of the immune response against Borrelia.The tick bite induces a skin injury owing to its biting pieces, the hypostome and two chelicerae. The ticksaliva also creates a feeding pool allowing the tick to feed efficiently. This process also facilitates Borreliatransmission. We have characterized a tick saliva protein which might participate to the formation ofthe feeding pool: histone H4. This protein lyses fibroblasts and harbors bactericidal properties againstcommensal bacteria. These two activities might help Borrelia to infect the vertebrate host by sustainingits development in the skin. Once bacteria have been injected into the skin, they interact with residentskin cells, keratinocytes and fibroblasts, and immune cells. We have shown that the inflammationinduced by the tick bite increases the keratinocyte inflammatory response against Borrelia. However,the saliva inhibits this cross-talk which depends on TLR3/TRIFF and TLR2/MyD88 pathways. Once thetick has detached and the saliva has disappeared, the cross-talk might explained the inflammationobserved during the erythema migrans.Other skin cells than keratinocytes and fibroblasts are involved in the early inflammatory responseagainst Borrelia such as dendritic cells, macrophages and neutrophils. We have explored theinvolvement of another poorly-studied cell-type: mast cells. We have shown that these cells can secreteIL-6 and degranulate in response to Borrelia. Bacteria antigens responsible of the activation mightdepends on the living state of Borrelia. The tick saliva is able to negatively control the secretion of IL-6,but not to completely inhibit it. At this point, we cannot conclude in a WSH mouse model deficient inmast cells, to a major role of these cells in the inflammatory response against Borrelia.While in the skin, Borrelia expresses many genes which will facilitate the dissemination across thevertebrate host, to reach different target organs (brain, joint, distant skin). We have characterized twogenes potentially involved in the dissemination of a virulent clone of B. burgdorferi sensu stricto: bb0347and bb0213. bb0347 encodes for an adhesion which can specifically interact with the extracellularmatrix of the skin while the role of bb0213 is unknown. bb0347 might help the bacteria to migratethrough skin tissues and then increases the infection rate

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Hebrard, Maxime. "Conception et développement d’un système d’aide au diagnostic clinique et génétique des rétinopathies pigmentaires." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON13519/document.

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Abstract:

Le diagnostic des rétinopathies pigmentaires pose différents problèmes, au niveau clinique comme au niveau moléculaire. En premier lieu, il s'agit de maladies rares, la faible prévalence de chaque pathologie à l'échelle de la population mondiale rend difficile leur étude. En second lieu, la caractérisation phénotypique de ces maladies est délicate car les symptômes qui en découlent s'avèrent très similaires. De manière liée, l'œil et le processus de la vision s'avèrent complexes et impliquent les produits d'expression de nombreux gènes. Ainsi, bien que les rétinopathies soient majoritairement monogénique et respectent le modèle d'hérédité mendélienne, les causes génétiques des maladies sont variées. Sur la base de ce double constat, nous proposons deux approches méthodologiques complémentaires menant à une meilleure compréhension de ce groupe de pathologies. Une première approche a pour finalité l'acquisition du jeu exhaustif des gènes impliqués. Les travaux portent sur l'exploitation des puces de génotypage. Nous effectuons une étude de liaison génétique entre les variations ponctuelles et les pathologies. Une seconde approche porte sur la représentation des connaissances associées aux phénotypes cliniques. Un composant ontologique est construit afin d'expliciter les savoirs nécessaires au diagnostic. Les données collectées sur le long terme par les experts sont étiquetées au travers de termes organisés au sein d'un thésaurus dédié. Les profils cliniques des patients et des maladies sont manipulés sous forme de collections de caractéristiques et comparés au moyen d'une mesure de similarité adaptée. L'objectif est alors de proposer un système d'aide au diagnostic
Diagnosis of retinitis pigmentosa could be difficult regarding both to clinics or molecular issues. Firstly, there are rare diseases, so the prevalence of each pathology in the world population is very low. Secondly, the symptoms of diseases are very similar, so their phenotypic characterization is hard. Moreover, the eye and the visual process are complex and numerous genes' products are implicated. Although retinopathies are mainly monogenic and mendelian inherited diseases, the polymorphisms involved in these diseases are very diverse.These both observations lead us to develop two complementary methodological approaches in a view to better understand the retinopathies.The first approach aims to identify all the genes involved in the diseases using genotyping chips. For this purpose, we studied genetic linkage between single nucleotide variations and pathologies. The second approach leads to the representation of clinical knowledge. An ontological compound was built to make explicit the knowledge involved in the process of diagnosis. The data previously collected by experts were labeled by terms that were organized in a specific thesaurus. The clinic profiles of the patients and diseases were handled as features collections and were compared by similarity calculations. The goal of this work is to build a knowledge-based system for diagnosis

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Guérin, Antoine. "Identification et caractérisation moléculaire de la première étiologie génétique responsable de la maladie de Whipple chez l’homme." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB057/document.

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Abstract:

La maladie de Whipple (MW) est une maladie infectieuse rare, sévère et chronique qui ne touche qu’une minorité d’individus infectés par Tropheryma whipplei (T. whipplei). Le portage chronique et asymptomatique de T. whipplei est moins rare. La pathogénie de la MW reste largement inconnue. Par une approche génétique combinant une analyse de liaison du génome entier et le séquençage de l’ensemble des exons, nous avons testé l’hypothèse d’une prédisposition génétique à la MW. Nous avons étudié une famille multiplexe comprenant quatre patients atteints de la MW mais n’ayant pas d’autres pathologies associées et cinq porteurs asymptomatiques de T. whipplei, pour laquelle nous avons envisagé un modèle autosomique dominant (AD) avec une pénétrance incomplète liée à l’âge. Nous avons montré que la mutation c.292 C>T (p.R98W) dans le gène IRF4 était le seul variant hétérozygote très rare et non-synonyme commun aux quatre patients. Chez la souris, le gène Irf4 est un facteur de transcription qui joue un rôle pléiotrope dans l’immunité. La caractérisation moléculaire de l’allèle muté a montré un effet délétère par un mécanisme d’haplo-insuffisance pour la fonction de facteur de transcription de la protéine. Une augmentation de la localisation cytoplasmique de la protéine a également été observée. De plus, le défaut IRF4 étudié confère une réponse transcriptomique distincte dans les leucocytes stimulés par le BCG ou T. whipplei. En conclusion, nous avons identifié la première étiologie génétique associée à la MW. Le mode d’hérédité est AD avec une pénétrance incomplète, le portage chronique précédant probablement la MW de plusieurs décennies chez les individus hétérozygotes infectés par T. whipplei. Ces travaux permettront de mieux comprendre la pathogénie de la MW, de mieux définir les mécanismes de l’immunité contre T. whipplei et de pouvoir offrir un diagnostic moléculaire et génétique adapté aux familles
Whipple's disease (WD) is a rare, severe and chronic infectious disease that affects only a small minority of individuals infected with Tropheryma whipplei (T. whipplei). The chronic and asymptomatic carriage of T. whipplei is less rare. The pathogenesis of WD remains largely unknown. Using a genetic approach combining genome-wide linkage and whole exon sequencing, we tested the hypothesis of a genetic predisposition to WD. We studied a multiplex family containing four otherwise healthy WD patients and five asymptomatic T. whipplei carriers. We tested the hypothesis that WD follows autosomal dominant (AD) inheritance with age-dependent incomplete penetrance. We showed that the c.292 C> T mutation (p.R98W) of IRF4 gene was the only heterozygote variant that was very rare and non-synonymous for all four patients. In mice, the Irf4 gene is a transcription factor that plays pleiotropic roles in immunity. Molecular characterization of the mutated allele showed a deleterious effect by a haplo-insufficiency mechanism for the transcription factor function of the protein. Increase localization of the protein in the cytoplasmic has also been observed. In addition, the defect IRF4 studied confers a distinct transcriptomic response in leukocytes stimulated by BCG or T. whipplei. In conclusion, we identified the first genetic etiology associated with WD. The mode of inheritance is AD with incomplete penetrance, chronic carriage probably preceding WD for several decades in heterozygous individuals infected with T. whipplei. This work will help to better understand the pathogenesis of WD, to better define the mechanisms of immunity against T. whipplei and to be able to offer a molecular and genetic adapted diagnosis to families

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Chamat, Soulaima. "Etude structurale, génétique et idiotypique de la réponse anti-ligands beta-adrénergiques chez la souris." Paris 7, 1985. http://www.theses.fr/1985PA077017.

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Bouchez, Olivier. "VAD1, un régulateur putatif de la mort cellulaire hypersensible chez Arabidopsis thaliana : analyse fonctionnelle et recherche de nouvelles composantes des programmes de mort cellulaire associés à VAD1." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/197/.

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Abstract:

La réponse hypersensible (HR) est une réaction de défense de la plante en réponse à une invasion par un agent pathogène. Elle est caractérisée par une mort cellulaire rapide et localisée au site d'inoculation et résulte de l'activation de programmes génétiques. Le mutant vad1 (pour Vascular-Associated Death) est un mutant d'Arabidopsis thaliana présentant spontanément des lésions de type HR qui se propagent spécifiquement le long des tissus vasculaires. L'implication des voies de l'éthylène et des jasmonates sur les phénotypes de vad1 a été étudiée par des croisements entre vad1 et des mutants des voies de signalisation. Les résultats montrent que la voie de l'éthylène est impliquée dans la régulation positive et les jasmonates dans la régulation négative des phénotypes conférés par la mutation vad1. Des traitements réalisés avec l'éthylène accélèrent l'apparition des lésions chez le mutant vad1. Des études d'expression révèlent que l'expression de VAD1 est régulée par l'éthylène. L'ensemble des résultats obtenus démontre que VAD1 exerce un rôle de régulateur négatif de la HR et des voies de signalisation conduisant à la HR et à la résistance. L'analyse de la fonction de la protéine VAD1 révèle que la surexpression du gène correspondant induit un ralentissement de l'apparition des lésions HR et de l'accumulation de transcrits du gène marqueur de défense PR-1 après inoculation. Ces données suggèrent que VAD1 agit comme un régulateur négatif de la HR et de la résistance. Des études de localisation subcellulaire montrent que VAD1 pourrait être localisée au niveau des stomates. Le mutant vad1 a également servi de point de départ pour la recherche d'autres composantes des programmes de mort cellulaire. Une mutagénèse EMS effectuée sur le mutant vad1 a permis d'identifier des mutations suppresseurs du phénotype vad1. Trente et un mutants ont été identifiés et regroupés en quatre grandes classes, et l'analyse de certains d'entre eux a été entreprise
The hypersensitive response (HR) is a form of programmed cell death that is commonly associated with disease resistance to pathogens, characterized by a rapid and localized cell death occurring at the inoculation site. The vad1 mutant (for Vascular Associated Death) is an Arabidopsis "Lesion Mimic" Mutant that exhibits HR-like propagative lesions along the vascular system. High expression of defense-related marker genes and increased resistance against different virulent and avirulent pathogens accompany lesion formation. Sudy of the ethylene and jasmonates-related signalling pathways using crosses between vad1 and ethylene mutants (ein2, ein3, ein4, eto2, ctr1 and 35S::ERF1) or jasmonate mutants (jar1) was performed. Results reveal that vad1-associated phenotypes were dependent on ethylene biosynthesis and signalling, while the jasmonate pathway exerts a negative regulation on vad1-associated phenotypes. In agreement with these results, an ethylene treatment of vad1 induces an acceleration of lesion formation. In addition, VAD1 expression is positively regulated by ethylene. Taken together, these results demonstrate that VAD1 acts as a negative regulator of the HR cell death. A functional study of VAD1 was then performed. VAD1 overexpression induces a delay in lesion appearance and defense transcript accumulation in Nicotiana benthamiana and in Arabidopsis plants, confirming that VAD1 acts as a negative regulator of HR and resistance. .

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Danesin, Catherine. "Spécification des précurseurs oligodendrocytaires dans la moe͏̈lle épinière de vertébrés : identification de Sulf1, nouveau marqueur du lignage oligodendrocytaire et régulateur de la voie de signalisation Shh." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30141.

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Abstract:

Les neurones et les cellules gliales qui composent le système nerveux central sont générés à partir des précurseurs du neuroépithélium au cours du développement embryonnaire. Dans la moelle épinière ventrale, la genèse des différentes populations de neurones ainsi que la spécification des précurseurs oligodendrocytaires dépendent de la protéine morphogène Sonic hedgehog (Shh). Mon travail de thèse concerne les mécanismes moléculaires qui contrôlent l'émergence des oligodendrocytes. Nous avons montré que les précurseurs neuraux soumis à de fortes doses de Shh génèrent des oligodendrocytes de manière prématurée suggérant qu'une activation de la voie de signalisation Shh pourrait être responsable de la spécification des précurseurs oligodendrocytaires. Par ailleurs, nous avons caractérisé un nouveau marqueur du lignage oligodendrocytaire: le gène c-sulf1 codant pour une sulfatase. Nos analyses montrent que la fonction de c-sulf1 régule la distribution ainsi que la voie de signalisation Shh et pourrait être impliquée dans la spécification
Neurons and glial cells that populate the central nervous system are generated by an embryonic structure called the neuroepithelium. In the ventral spinal cord, neurons and oligodendrocyte progenitors are produced in response to the morphogenetic activity of Sonic hedgehog (Shh) protein. My PhD project was mainly focused on the question of the molecular mechanisms responsible for the specification of oligodendrocytes. We have shown that neural progenitors switch precociously to oligodendrocyte fate in response to an increased exposition to Shh, suggesting that a temporal increase of shh signalling activity induces oligodendrocyte specification. Moreover, we have characterized a nem oligodendrocyte marker : c-sulf1, a gene encoding for a sulfatase. Our analyses show that the function of c-sulf1 regulates Shh signalling activity, suggesting that this gene could be involved during oligodendrocyte specification

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Nattarayan, Vasugi. "The functional and therapeutic role of BIN1 and PI3K-C2β in skeletal muscle physiology and pathophysiology." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ083.

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Abstract:

Les myopathies centronucléaires (CNM) constituent un groupe de troubles congenItaux graves qui affectent les muscles squelettiques et se caractérisent principalement par une faiblesse musculaire, une hypotonie et une détresse respiratoire. L'une des caractéristiques du CNM est la présence de noyaux centraux dans les fibres musculaires, qui s'opposent à sa localisation périphérique normale. La forme la plus grave de la maladie est due aux mutations du gène MTM1, alors que certains des autres gènes couramment mutés sont BIN1 et DNM2. À ce jour, il n’existe aucun traitement pour le CNM. Afin de mieux comprendre le rôle de BIN1 dans les mécanismes pathologiques de la maladie, nous avons créé et caractérisé un nouveau modèle de souris Bin1 (Bin1 cKO) pour la CNM et avons mis en évidence divers défauts structurels et fonctionnels associés à la perte de BIN1 dans les muscles squelettiques. Nous avons fourni une preuve de concept thérapeutique pour CNM liée à BIN1, où la régulation à la baisse de Dnm2 chez des souris Bin1 cKO a sauvé ses phénotypes CNM. Séparément, nous avons montré que l’inhibition de l’activité kinase de PI3K-C2β avait pour résultat le sauvetage des phénotypes CNM de souris Mtm1 KO. De même, nous avons montré une récupération partielle probable des phénotypes CNM de souris Bin1 cKO en inhibant l'activité kinase de PI3K-C2β. Outre les souris Bin1 cKO, nous avons également créé et caractérisé un modèle de souris Bin1 KI, imitant la mutation BIN1 K35N du CNM chez le patient
Centronuclear myopathies (CNM) are a group of severe congential disorders that affect the skeletal muscles and are mainly characterized by muscle weakness, hypotonia and respiratory distress. One of the hallmark features of CNM is the presence of central nuclei in the muscle fibers, opposing to its normal peripheral localization. The most severe form of the disease is due to mutations in MTM1 gene, whereas some of the other commonly mutated genes are BIN1 and DNM2. To date, there is no cure available for CNM. To better understand the role of BIN1 in disease pathomechanisms, we have created and characterized a novel Bin1 mouse model (Bin1 cKO) for CNM and have shown various structural and functional defects associated with the BIN1 loss in skeletal muscles. We have provided a therapeutic proof of concept for BIN1 related CNM, where the downregulation of Dnm2 in Bin1 cKO mice rescued its CNM phenotypes. Separately, we have shown that inhibiting the kinase activity of PI3K-C2β results in the rescue of CNM phenotypes of Mtm1 KO mice. Similarly, we have shown a probable partial rescue of CNM phenotypes of Bin1 cKO mice by inhibiting the kinase activity of PI3K-C2β. Apart from Bin1 cKO mice, we have also created and characterized a Bin1 KI mice model, mimicking the BIN1 K35N patient mutation of CNM

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Vignaux-Boraud, Delphine. "Intérêt de l'étude des cellules de Sézary : étude parallèle en biologie moléculaire par PCR des clones T sanguins et cutanés." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR23099.

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Belhadj, Sahla. "Effet de Simmondsia chinensis sur le diabète et les maladies métaboliques : étude in vitro et in vivo." Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ061.

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Abstract:

La phytothérapie désigne la médecine fondée sur les extraits de plantes et les principes actifs naturels. Devant l’augmentation considérable du nombre de diabétiques, de nombreux chercheurs ont cherché à évaluer l’action pharmacologique de certaines plantes traditionnelle. Le jojoba (Simmondsia chinensis) est un arbuste de la famille des Simmondsiacées qui possède de nombreuses propriétés liées à une composition très riche et très diversifiée. Les objectifs poursuivis au cours de cette thèse étaient de valider l’utilisation du jojoba dans la prévention de diabète de type 2 et de ses complications en évaluant l’effet antioxydant in vitro d’un extrait aqueux de jojoba et en le comparant à un extrait purifié, la simmondsine, sur une lignée pancréatique, et démontrant l’efficacité de différents extraits de la graine de jojoba sur une lignée cellulaire hépatique suite à une hyperglycémie chronique et un hyperinsulinisme et enfin en validant in vivo l’efficacité du jojoba sur un modèle d’intolérance au glucose induit chez le rat à l’aide d’une alimentation riche en fructose et en graisse (HFHF). Les résultats in vitro ont montré que les différents extraits de la graine de jojoba testés ne possèdent aucune toxicité sur les lignées cellulaires mais permettent d’assurer une protection face à un stress oxydant induit par une hyperglycémie et un hyperinsulinisme. Cette protection semble être liée à l’inhibition en amont de l’expression de l’enzyme pro-oxydante p22phox. In vivo, l’étude sur le modèle de rat HFHF a permis de confirmer l’effet anorexigène du jojoba associé à un effet curatif sur les complications, notamment hépatiques et rénales, qui pourrait être lié à son pouvoir anti-oxydant. Cette étude a ainsi permis de démontrer l’efficacité des graines de jojoba dans le traitement du diabète et de ses complications
Herbal medicine refers to medicine based on plant extracts and natural active ingredients. As the number of diabetic patient increase dramatically, many researchers have sought to evaluate the pharmacological action of several traditional plants. The jojoba (Simmondsia chinensis) is a shrub of the family Simmondsiaceae which has many properties linked to a very rich and diversified composition. The objectives pursued during this thesis were to validate the use of jojoba in the prevention of type 2 diabetes and its complications by evaluating in vitro the antioxidant effect of an aqueous extract of jojoba and compare this extract to a pure molecule, the simmondsin, on a pancreatic beta cell line, by demonstrating the efficacy of the various extracts of the jojoba seed on a hepatic cell line following chronic hyperglycemia and hyperinsulinemia and finally by validating in vivo the efficacy of jojoba on rat a model of glucose intolerance induced by high-fat high-fructose diet (HFHF). The results in vitro showed that the various extracts of the jojoba seed tested were not cytotoxic on the cell lines but provided protection against oxidative stress induced by hyperglycemia and hyperinsulinemia. This protection appears to be related to the inhibition of the expression of the p22phox pro-oxidant enzyme. In vivo, the study on the HFHF rat model confirmed the anorectic effect of jojoba combined with a curative effect on complications, in particular liver and kidney damage, which could be linked to its antioxidant properties. This study demonstrated the efficacy of jojoba seeds in the treatment of diabetes and its complications

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Hick, Aurore. "Développement d'un nouveau modèle cellulaire de l'ataxie de Friedreich : différenciation de cellules pluripotentes induites de patients en cardiomyocytes." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ064/document.

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Abstract:

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neurodégénérative récessive due à un déficit en frataxine, une protéine mitochondriale très conservée. Elle est souvent associée à une atteinte cardiaque. Le déficit en frataxine est responsable d’une diminution de l’activité des enzymes Fe-Set d’une accumulation mitochondriale de fer. Les cellules pluripotentes induites (iPS) générées par reprogrammation de cellules somatiques constituent un outil puissant pour le développement de modèles de maladies monogéniques. Les cardiomyocytes obtenus par différenciation des iPS de patients AF développent une atteinte mitochondriale après 1 mois en culture. Celle-ci se complète par l’apparition secondaire de dépôts de fer, visibles après 4 mois en culture, indiquant une progression dans la physiopathologie de la maladie. Notre étude montre la capacité de ces cardiomyocytes à modéliser le phénotype cardiaque de l’AF, offrant ainsi l’opportunité d’approfondir leur caractérisation physiopathologique
Friedreich’s ataxia (FA) is a recessive neurodegenerative disorder due to a deficit of frataxin, a highly conserved mitochondrial protein. It is commonly associated with a hypertrophic cardiomyopathy. The main pathophysiological consequences are a decrease of Fe-S enzyme activities and mitochondrial iron accumulation. The recent technical advances in the generation of induced pluripotent stem cells (iPS) from somatic cells provide a powerful tool to create disease specific cellular models. Cardiomyocytes derived from FA-iPS present altered mitochondria after 1 month in culture. After four months in culture, iron deposits can be found in degenerating mitochondria, indicating a progression in the pathophysiology of the disease. Our study illustrates the ability of iPS-derived cardiomyocytes to model the cardiac phenotype associated with FA, and offers new opportunities to further investigate pathological mechanisms linked to frataxin deficiency

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Dissertations / Theses on the topic 'Maladies autoimmunes – Aspect moléculaire'

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