Academic literature on the topic 'Maladies – Modèles mathématiques'

L’anaplasmose, qui continue à être une énigme dans la région des Caraïbes, est responsable de pertes économiques élevées dans la production animale. L’épidémiologie de cette maladie est complexe et la voie efficace et rationnelle à suivre pour son contrôle demeure encore incertaine. On a donc pensé que l’élaboration d’un modèle épidémiologique utilisant des modèles de simulation sur ordinateur serait utile pour une meilleure compréhension de cette maladie. Un modèle de simulation sur ordinateur qui donne les tendances réalistes de la dynamique de la maladie a donc été développé. De plus, ce cadre fournit aux décideurs un outil d’évaluation de différentes alternatives de lutte, pour un planning rationnel et pour l’allocation de fonds. L’élaboration du modèle a été basé sur la mise en œuvre d’une base de connaissances épidémiologiques pour l’anaplasmose ; d’un modèle conceptuel pour les sous-populations de bovins et de tiques ; d’un modèle d’analyse de systèmes pour les sous-populations de bovins et de tiques ; d’un modèle mathématique ; d’un modèle de simulation informatique ; sur l’évaluation du modèle de simulation et l’utilisation de ce dernier pour l’évaluation des alternatives de lutte contre Anaplasma. La base de connaissances a été développée en utilisant la “Epidemiologic Problem Oriented Approach” (EPOA) pour la collecte et la compilation de l’information dans une base condensée de connaissances épidémiologiques sur l’anaplasmose. L’information sur l’anaplasmose a été extraite de manuels sélectionnés de médecine vétérinaire, de revues contemporaines, de documents divers, et de questionnaires remplis par des vétérinaires antillais. L’information épidémiologique a été présentée en diagrammes afin de conceptualiser l’épidémiologie détaillée de la maladie. En même temps, elle montre les parties fondamentales du système anaplasmose pour mieux décrire et analyser la maladie. Des diagrammes d’analyse de systèmes ont également été utilisés pour établir une corrélation entre le niveau pathologique et un niveau particulier qui était décrit et défini par des équations différentielles classiques. Toutes les équations étaient approchées en utilisant la méthode d’intégration de Euler. Ainsi, la dynamique de la maladie a été révélée. Ces diagrammes ont fourni le cadre sur lequel le modèle a été construit. L’évaluation du modèle a montré qu’il est stable. Des tendances biologiquement solides et raisonnables ont été affichées. Ce cadre a ensuite été utilisé pour évaluer les présentations diverses de la maladie et les alternatives différentes pour la lutte. Les manifestations de la maladie observées comprenaient la présentation de populations de bovins et de tiques avec et sans maladie, la dynamique de la maladie quant elle fut introduite par des bovins et des tiques infectés. Les alternatives de lutte testées sont : les effets de niveaux différents de lutte acaricide sur la population de tiques et l’évolution de la maladie ; l’influence de la génétique sur l’incidence de la maladie ; les effets de niveaux différents d’application d’antibiotiques sur la dynamique de la maladie, quant elle fut introduite par des bovins et des tiques infectieux. Le modèle de simulation informatique doit être testé et validé systématiquement pour être sensible aux conditions du terrain.

La péripneumonie contagieuse bovine (Ppcb) est une maladie respiratoire contagieuse des bovins due à un mycoplasme : Mycoplasma mycoides sousespèce mycoides biotype small colony. Elle représente une contrainte élevée pour le développement de l’élevage de bovins en Afrique (mortalités, baisse de production, coût du contrôle). Un modèle conceptuel de la diffusion de la Ppcb au sein d’un troupeau infecté (vacciné ou non) est présenté en formalisant les connaissances épidémiologiques actuelles sur la maladie. Ce modèle conceptuel, transposé sous forme mathématique, peut être utilisé pour tester des stratégies de contrôle de la maladie au niveau du troupeau. Il devra être confronté aux différentes situations épidémiologiques de la Ppcb en Afrique ainsi qu’aux futurs résultats expérimentaux pour être pleinement validé et éventuellement amélioré. En outre, il reste nécessaire de mener des enquêtes dans les foyers de Ppcb, de procéder à des essais cliniques et de favoriser la publication des résultats détaillés de ces actions pour pouvoir estimer de manière plus fiable les paramètres épidémiologiques contrôlant le comportement du modèle.

Après avoir brossé un tableau des connaissances actuelles sur les sources de contamination et les voies de transmission des Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST), l’article présente l’éventail des travaux réalisés à l’INRA sur la résistance de l’agent pathogène dans le milieu extérieur, les sources d’infection, les voies de transmission et la dynamique de la maladie dans les populations animales, en matière de tremblante et d’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB). Ces travaux sont menés en collaboration avec de nombreuses équipes nationales et internationales, à travers des projets scientifiques nationaux et européens. Trois approches complémentaires sont poursuivies. Des travaux expérimentaux portent sur la rémanence et la dispersion de la protéine prion dans le sol, ainsi que sur le rôle possible des nématodes parasites dans la contamination des animaux. Des études épidémiologiques de terrain sont conduites pour analyser les facteurs de transmission de la tremblante, relatifs aux rongeurs, acariens du foin, parasites, pratiques d’élevage au sens large et voisinage, et de l’ESB, focalisées sur le rôle de l’alimentation. Enfin, divers modèles mathématiques basés sur les données de terrain permettent de simuler le devenir à long terme des épidémies de tremblante et d’ESB selon différents scénarii, ou de tester certaines hypothèses biologiques quant aux sources de contamination. Les encadrés apportent des éclairages et des résultats sur plusieurs de ces études.

In this work we develop a mathematical model of chronic myeloid leukemia including treatment with instantaneous effects. Our analysis focuses on the values of growth rate γ which give either stability or instability of the disease free equilibrium. If the growth rate γ of sensitive leukemic stem cells is less than some threshold γ * , we obtain the stability of disease free equilibrium which means that the disease is eradicated for any period of treatment τ 0. Otherwise, for γ great than γ * , the period of treatment must be less than some specific value τ * 0. In the critical case when the period of treatment is equal to τ * 0 , we observe a persistence of the tumor, which means that the disease is viable. Dans ce travail, nous développons un modèle mathématique de la leucémie myéloïde chronique avec un traitement à effets instantanés. Notre analyse se focalise sur les valeurs du taux de croissance γ pour avoir la stabilité ou l'instabilité de l'équilibre sans maladie. Si le taux de croissance γ des cellules souches leucémiques sensibles est inférieur à un seuil γ * , nous obtenons la stabilité d'un équilibre sans maladie, ce qui signifie que la maladie sera éradiquée pour toute période de traitement τ 0. Sinon, pour γ supérieur à γ * , la durée du traitement doit être inférieure à une valeur spécifique τ * 0. Dans le cas critique où la période de traitement est égale à τ * 0 , nous observons une persistance de la tumeur, ce qui signifie que la maladie est viable.

Ce numéro hors-série est consacré aux travaux sur les maladies à prions des animaux de ferme, menés à l’Inra en collaboration avec de nombreux organismes nationaux et internationaux. Il aborde de nombreuses facettes de la recherche sur ces agents et les maladies qu’ils occasionnent, tant sur le modèle tremblante que sur l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB) : biologie de l’agent pathogène et notion de souche de prion, pathogénie de la maladie et résistance génétique, voies de transmission et évolution dans les populations animales, lutte contre les EST. Le premier article présente l’ensemble des outils mis au point à l’Inra pour étudier les EST (laboratoire de génotypage à grande échelle) ainsi que les dispositifs expérimentaux qui y sont dédiés (domaine expérimental atteint de tremblante naturelle et différentes animaleries protégées). Ensuite, la notion de souche de prion est introduite, discutée, et les divers travaux en cours pour différencier les souches de prions sur une base biologique et biochimique sont présentés, de même que les études menées pour comprendre le déterminisme de cette diversité. Ces travaux ont aussi pour objectif l’amélioration des méthodes actuelles de typage en termes de rapidité et de fiabilité, notamment à travers le développement de souris transgéniques. Deux articles traitent des mécanismes par lesquels la protéine prion pathogène est introduite dans l’organisme, puis la façon dont elle diffuse dans les différents tissus et organes et exerce son pouvoir pathogène. L’un concerne la pathogénie de la tremblante, à partir des travaux entrepris sur le mouton : dans quels tissus diffuse la protéine prion pathogène, dans quels types de cellules et à quelle vitesse, et comment intervient le génotype de l’individu dans ce processus. L’autre porte sur les modèles cellulaires mis au point récemment, qui permettent la multiplication du prion ovin et servent à étudier les interactions entre la protéine prion pathogène et différents types de cellules de l’organisme, les gènes activés en cas d’infection, le rôle du polymorphisme de la protéine prion ovine dans la réplication du prion pathogène et l’identification de molécules ayant une activité antiprion. Les propriétés et le rôle physiologique de la protéine prion normale, ainsi que les raisons pour lesquelles la protéine prion normale est transformée en protéine prion pathogène, sont ensuite abordés à travers plusieurs études : approche physicochimique et structurale de la structure de la protéine prion, pour analyser les domaines de la protéine prion qui pourraient avoir un rôle clé dans la transconformation de la protéine normale en protéine pathogène, et pour comprendre la relation entre le polymorphisme génétique de cette protéine et l’état de résistance ou de sensibilité à la tremblante ; approche immunochimique grâce à des anticorps monoclonaux ayant des affinités particulières pour certaines régions de la protéine prion PrP, qui permettent l’étude de la capacité de la protéine normale à être convertie en protéine pathogène et le typage moléculaire des souches de prions ; analyse des voies de sécrétion et du rôle physiologique de la protéine prion cellulaire. L’influence du polymorphisme au locus Prnp sur la sensibilité des animaux aux EST est documentée, ainsi que les travaux en cours pour mettre en évidence d’autres gènes influençant la sensibilité des animaux aux EST, à partir de la cartographie du génome. Concernant l’épidémiologie des EST, un article présente les travaux sur les sources d’infection, les voies de transmission et la dynamique de la maladie dans les populations animales, en matière de tremblante et d’ESB. Les résultats relèvent d’expérimentations, d’études de terrain et de modélisation mathématique. Enfin, plusieurs articles sont consacrés à la lutte contre les EST, abordant plusieurs volets : développement de tests pour le diagnostic avant la mort et la distinction entre souches d’EST, travaux conduits depuis dix ans pour maîtriser voire éradiquer la tremblante dans la population ovine en jouant sur la résistance génétique des ovins aux EST, étude clinique conduite sur une molécule à visée thérapeutique et discussion sur la méthode de choix des molécules à expérimenter, pistes pour la destruction des farines animales à risque, grâce à l’utilisation de microorganismes ou la fabrication de biolubrifiants, additifs biocarburants et matériaux polymères.

Le cycle de transmission de la filaire de brancroft est aborde de plusieurs points de vue qui permettent la construction de modeles mathematiques simples; les objectifs sont, d'une part, de synthetiser les connaissances sur l'epidemiologie de l'infection, d'autre part, d'en tirer des consequences applicables pour le controle de la transmission. La confrontation des modeles avec les donnees constitue une etape essentielle du travail. Plusieurs modeles ont ete construits, considerant le cycle de trois points de vue: - un modele deterministe de la transmission, qui met l'accent sur la dynamique de population du vecteur et les facteurs d'environnement qui la determinent. Ce travail corrobore l'hypothese qu'un vecteur de la filariose transmet rarement plus d'une infection; il montre que le controle vectoriel seul agit avec retard sur l'intensite d'infection de la population humaine; - un modele probabiliste de la distribution des parasites dans la population humaine. L'importante variabilite des mesures est insuffisante a expliquer le caractere surdisperse de cette distribution; les variations des manifestations de l'infection au cours du temps jouent egalement un role important; la prise en compte de ces facteurs permet une approche de l'agregativite reelle des parasites adultes. Les recherches pour de nouvelles techniques de diagnostic sont discutees a la lumiere des resultats; - des modeles de la prevalence par classe d'age, qui permettent d'evaluer la duree des differentes phases d'une infection et leur variabilite. L'existence d'une immunite acquise chez l'homme est mise en doute, ce qui n'est pas sans consequence sur les possibilites d'elaboration d'un vaccin. Les differences observees entre les sexes sont reexaminees de facon dynamique et quelques hypotheses explicatives sont proposees

Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de l'hématopoïèse et des maladies sanguines. Plusieurs modèles traitant d'aspects différents et complémentaires de l'hématopoïèse y sont étudiés.Tout d'abord, un modèle multi-échelle de l'érythropoïèse est analysé, dans lequel sont décrits à la fois le réseau intracellulaire, qui détermine le comportement individuel des cellules, et la dynamique des populations de cellules. En utilisant des données expérimentales sur les souris, nous évaluons les rôles des divers mécanismes de retro-contrôle en réponse aux situations de stress.Ensuite, nous tenons compte de la distribution spatiale des cellules dans la moelle osseuse, question qui n'avait pas été étudiée auparavant. Nous décrivons l'hématopoïèse normale à l'aide d'un système d'équations de réaction-diffusion-convection et nous démontrons l'existence d'une distribution stationnaire des cellules. Puis, nous introduisons dans le modèle les cellules malignes. Pour certaines valeurs des paramètres, la solution "disease-free" devient instable et une autre solution, qui correspond à la leucémie, apparaît. Cela mène à la formation d'une tumeur qui se propage dans la moelle osseuse comme une onde progressive. La vitesse de cette propagation est étudiée analytiquement et numériquement. Les cellules de la moelle osseuse échangent des signaux qui régulent le comportement cellulaire. Nous étudions ensuite une équation integro-différentielle qui décrit la communication cellulaire et nous prouvons l'existence d'une solution du type onde progressive en utilisant la théorie du degré topologique et la méthode de Leray et Schauder. L'approche multi-agent est utilisée afin d'étudier la distribution des différents types de cellules dans la moelle osseuse.Finalement, nous étudions un modèle de type "Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics" du traitement de la leucémie par l'AraC. L'AraC agit comme chimiothérapie et induit l'apoptose de toutes les cellules proliférantes, saines et malignes. La pharmacocinétique donne accès à la concentration intracellulaire d'AraC. Cette dernière, à son tour, détermine la dynamique des populations cellulaires et, par conséquent, l'efficacité de différents protocoles de traitement
This PhD thesis is devoted to mathematical modelling of haematopoiesis and blood diseases. We investigate several models, which deal with different and complementary aspects of haematopoiesis.The first part of the thesis concerns a multi-scale model of erythropoiesis where intracellular regulatory networks, which determine cell choice between self-renewal, differentiation and apoptosis, are coupled with dynamics of cell populations. Using experimental data on anemia in mice, we evaluate the roles of different feedback mechanisms in response to stress situations. At the next stage of modelling, spatial cell distribution in the bone marrow is taken into account, the question which has not been studied before. We describe normal haematopoiesis with a system of reaction-diffusion-convection equations and prove existence of a stationary cell distribution. We then introduce malignant cells into the model. For some parameter values the disease free solution becomes unstable and another one, which corresponds to leukaemia, appears. This leads to the formation of tumour which spreads in the bone marrow as a travelling wave. The speed of its propagation is studied analytically and numerically. Bone marrow cells exchange different signals that regulate cell behaviour. We study, next, an integro-differential equation which describes cell communication and prove the existence of travelling wave solutions using topological degree and the Leray-Schauder method. Individual based approach is used to study distribution of different cell types in the bone marrow. Finally, we investigate a Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics model of leukaemia treatment with AraC drug. AraC acts as chemotherapy, inducing apoptosis of all proliferating cells, normal and malignant. Pharmacokinetics provides the evolution of intracellular AraC. This, in turn, determines cell population dynamics and, consequently, efficacy of treatment with different protocols

Les phénomènes de croissance et de fragmentation des polymères jouent un rôle central dans le développement des maladies à prions. Pour les étudier, nous adoptons le formalisme des populations structurées et analysons l'équation intégro-différentielle de transport-fragmentation. Dans un premier temps, nous nous intéressons au problème aux valeurs propres pour l'opérateur de transport-fragmentation linéaire. Nous montrons l'existence et l'unicité de la valeur propre principale et des vecteurs propres associés sous des conditions générales incluant les cas dégénérés dans lesquels le coefficient de transport s'annule à l'origine. Nous analysons ensuite la dépendance de ces éléments propres par rapport aux paramètres de l'équation et mettons en évidence l'existence de comportements non monotones. Les résultats obtenus nous permettent d'aborder deux problèmes de natures différentes. La dépendance par rapport au transport est utilisée pour trouver les états d'équilibres et analyser le comportement en temps long de modèles non-linéaires, dont « l'équation du prion ». La dépendance par rapport à la fragmentation nous permet quant à elle d'étudier un problème d'optimisation. Celui-ci consiste à introduire un contrôle sur la fragmentation et à trouver la stratégie qui maximise la croissance de la population, ceci à des fins diagnostiques. Dans un dernier chapitre, nous présentons un schéma numérique conservatif pour des équations d'agrégation-fragmentation comprenant un terme de coagulation.

Les maladies complexes comme le Cancer et la maladie d'Alzheimer sont causées par des perturbations moléculaires multiples responsables d'un comportement cellulaire pathologique.Un enjeu majeur de la médecine de précision est l'identification des perturbations moléculaires induites par les maladies complexes et les thérapies à partir de leurs conséquences sur les phénotypes cellulaire.Nous définissons un modèle des maladies complexes,appelé la reprogrammation comportementale,assimilant les perturbations moléculaires à des altérations des fonctions dynamiques locales de systèmes dynamiques discrets induisant une reprogrammation de la dynamique globale du réseau. Ce cadre de modélisation s'appuie d'une part, sur les réseaux Booléens contrôlés, qui sont des réseaux Booléens dans lesquels sont insérés des paramètres de contrôle modélisant les perturbations et, d'autre part, sur la définition de modes (Possibilité, Nécessité) permettant d'exprimer les objectifs de cette reprogrammation.A partir de ce cadre, nous démontrons que le calcul des noyaux, i.e., des ensembles minimaux d'actions permettant la reprogrammation selon un mode s'exprime comme un problème d'inférence abductive en logique propositionnelle. En nous appuyant sur les méthodes historiques de calcul d'impliquants premiers des fonctions Booléennes,nous développons deux méthodes permettant le calcul exhaustif des noyaux de la reprogrammation. Enfin, nous évaluons la pertinence du cadre de modélisation pour l'identification des perturbations responsables de la transformation d'une cellule saine en cellule cancéreuse et la découverte de cibles thérapeutiques sur un modèle du cancer du sein. Nous montrons notamment que les perturbations inférées par nos méthodes sont compatibles avec la connaissance biologique en discriminant les oncogènes des gènes suppresseurs de tumeurs et en récupérant la mutation du gène BRCA1. De plus, la méthode récupère le phénomène de létalité synthétique entre PARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anticancéreux optimal car il cible spécifiquement les cellules tumorales
Complex diseases such as cancer and Alzheimer's are caused by multiple molecular perturbations responsible for pathological cellular behavior. A major challenge of precision medicine is the identification of the molecular perturbations induced by the disease and the therapies from their consequences on cell phenotypes. We define a model of complex diseases, called behavioral reprogramming, that assimilates the molecular perturbations to alterations of the dynamic local functions of discrete dynamical systems inducing a reprogramming of the global dynamics of the network. This modeling framework relies on the one hand, on Control Boolean networks, which are Boolean networks containing control parameters modeling the perturbations and, on the other hand, the definition of reprogramming modes (Possibility, Necessity) expressing the objective of the behavioral reprogramming. From this framework, we demonstrate that the computation of the cores, namely, the minimal sets of action allowing reprogramming is a problem of abductive inference in propositional logic. Using historical methods computing the prime implicants of Boolean functions, we develop two methods computing all the reprogramming cores.Finally, we evaluate the modeling framework for the identification of perturbations responsible for the transformation of a healthy cell into a cancercell and the discovery of therapeutic targets ona model of breast cancer. In particular, we showthat the perturbations inferred by our methods a recompatible with biological knowledge by discriminating oncogenes and tumor suppressor genes and by recovering the causal of the BRCA1 gene. In addition, the method recovers the synthetic lethality phenomenon between PARP1 and BRCA1 that constitutes an optimal anti-cancer treatment because it specifically targets tumor cells

This thesis falls within the field of community epidemiology, an ecological perspective of infectious diseases that takes into account communities of hosts and/or communities of pathogens to study various current problems in infectious disease epidemiology. Mathematical and statistical approaches, mainly multi-pathogen and multi-host transmission models, are used to address different questions related to pathogen persistence and coexistence. The first part of the thesis concentrates on the mechanisms responsible for multi-host-pathogen persistence. We investigate the role of different bat species and their biological traits on Lyssavirus persistence in a metapopulation system of caves. The second part focuses on how patterns of strain diversity are affected by vaccines that target a subset of strains, and how changes in strain diversity might affect disease incidence. These questions are investigated for Human Papillomavirus (HPV) and Streptococcus pneumoniae. Concerning HPV, we first explore the conditions for genotype replacement as a consequence of mass vaccination. And then, we re-examine the oncogenic potential of HPV types with respect to invasive cervical cancer performing meta-analyses of published data. Regarding the pneumococcus, we study how the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine changed the trends of pneumococcal meningitis incidence in France, and how a concurrent and substantial reduction in antibiotic use modulated the phenomenon of serotype replacement
Cette thèse s'inscrit dans le champ de l'épidémiologie des communautés, une perspective écologique des maladies infectieuses qui prend en compte des communautés de populations hôtes et/ou des communautés microbiennes pour aborder un certain nombre de problèmes actuels en épidémiologie des maladies infectieuses. Des approches mathématiques et statistiques, principalement des modèles de transmission multi-hôtes et multi-pathogènes, sont utilisées pour aborder différentes questions liées à la persistance et à la coexistence de pathogènes. La première partie de cette thèse se concentre sur les mécanismes de persistance de pathogènes multi-hôtes. Nous explorons le rôle de différentes espèces de chauve-souris et de leurs traits biologiques sur la persistance d’un Lyssavirus au sein d’un système de grottes en métapopulation. La deuxième partie s’intéresse aux changements de la diversité de souches d’une espèce dûs aux vaccins qui ciblent un sous-ensemble de ces souches et à l’effet de ces changements sur l’incidence des maladies. Ces questions sont abordées pour les Papillomavirus Humains (HPV) et pour le pneumocoque. Pour HPV, nous explorons d’abord les conditions qui pourraient amener à un remplacement génotypique dû à la vaccination. Nous réexaminons ensuite le potentiel oncogène des types d’HPV agents causals du cancer du col de l’utérus par méta-analyse de données publiées. Pour le pneumocoque, nous étudions comment le vaccin conjugué 7-valent a changé les tendances des méningites à pneumocoque en France et comment une réduction de l’usage d’antibiotiques qui a eu lieu en parallèle à l’introduction du vaccin a modulé le remplacement sérotypique induit par la vaccination

Aujourd'hui, les modèles individu-centrés sont de plus en plus fréquemment utilisés dans le domaine de la modélisation épidémique. La validité a priori de ces modèles semble plus grande, car ils incluent nombreux paramètres comme l'hétérogénéité des contacts, des déplacements. L'objectif de cette thèse est d'évaluer la validité des prédictions issues de tels modèles par confrontation avec des données observées. Nous avons d'abord effectué deux enquêtes pour caractériser en détail l'épidémiologie d'une maladie transmissible à l'échelle d'une région: pour des raisons pratiques, nous avons choisi la Corse, et la varicelle car elle reste une maladie connue. A partir des données, nous avons mis en évidence le fait que la structure de population modifie le risque d'infection: par exemple, l'âge à la varicelle est plus précoce dans les zones plus densément peuplées. Dans un deuxième temps, nous avons mis en place un modèle de simulation individu-centré pour la varicelle en Corse. Il incorpore différents niveaux de contact dans la population enfantine : foyers, école, municipalité. Nous avons exposé une méthodologie permettant de simuler une population réaliste sur un grand nombre d'années. En comparant les modèles aux données, nous avons montré que les caractéristiques des cas simulés étaient en accord avec les données observées. En conclusion, ce travail a permis de mettre en place une description de l'épidémiologie de la varicelle à un niveau de détail permettant l'examen des performances locales de modèles de simulation individu-centrés. La concordance entre caractéristiques observées et simulées à un niveau détaillé est une étape vers la validation effective de ce type de modèle

Un modèle stochastique individu-centré représentant la dynamique de population au sein d’un élevage de production porcine a été développé, puis couplé avec un modèle épidémiologique spécifique au circovirus porcin de type 2 (PCV-2), agent étiologique de la maladie de l’amaigrissement du porcelet (MAP). Un effort particulier a été porté sur l’estimation des paramètres du modèle épidémiologique pour laquelle deux essais expérimentaux de transmission du virus ont été mis en place. Le modèle résultant a permis de tester l’impact de différentes stratégies de conduite et mesures de prophylaxie sur la dynamique d’infection, identifiée comme facteur de risque majeur du développement de la maladie
A stochastic individual-based model has been developed to represent the population dynamics within a pig production herd and coupled with a PCV-2 specific epidemiological model. Two experimental transmission studies were carried out to estimate accurately the main parameters of the epidemiological model. The resulting model has been used to evaluate the influence of husbandry and control measures on PCV-2 within herd infection dynamics, previously identified as a major risk factor for post-weaning multisystemic wasting syndrome

Il est encore difficile de prédire et de contrôler le développement des maladies telluriques qui sont à l’origine de nombreux dégâts dans les systèmes de culture. Ce travail interdisciplinaire en épidémiologie a pour objectif de comprendre et de modéliser le développement spatio-temporel des épidémies telluriques afin d’identifier des leviers de gestion pour ces maladies. En se basant sur le pathosystème betterave sucrière – Rhizoctonia solani, la thèse se focalise sur trois problèmes. Dans un premier temps, en alliant mesures expérimentales de la dispersion du pathogène et simulations d’un modèle stochastique spatialement explicite, nous montrons que la croissance de l’hôte peut induire un changement dans le comportement du système qui, dans certains cas, devient invasif alors qu’il était initialement non-invasif. Dans un second temps, sur la base de mesures expérimentales nous proposons un modèle âge-dépendant de la distribution de la période d’incubation qui est utilisé pour relier les infections cachées et les observations de maladie. Le comportement cryptique des épidémies est ensuite étudié par simulation d’un modèle spatial hiérarchique qui intègre la période d’incubation. Dans un troisième temps, un modèle spatialement implicite est utilisé pour estimer les taux d’infection à partir de données temporelles de maladie et pour analyser les effets de la biofumigation sur les épidémies. Ces paramètres sont ensuite utilisés pour prédire le développement stochastique des épidémies à partir d’un modèle spatial individu-centré. Les résultats confirment que la biofumigation ne permet qu’un contrôle partiel des épidémies mais suggèrent que ce contrôle biologique diminue l’incertitude autour du développement cryptique de la maladie. Pour finir, les résultats de ces travaux sont discutés et les perspectives qu’ils suscitent sont présentées
Nowadays it is still difficult to predict and control the spread of soilborne diseases that cause substantial damage in crop systems. The aim of this epidemiological interdisciplinary work is to propose models for the spatio-temporal spread of soilborne pathogens in order to point out key parameters for the control of soilborne diseases. This thesis considers the spread of Rhizoctonia solani on sugar beet as an example pathosystem and focuses on three main problems. First, we use experimental measures of the dispersal of the pathogen to parameterise a stochastic spatially explicit model and we show that host growth can trigger the development of epidemics by causing a switch from non-invasive to invasive behaviour. Second, using experimental data we build an age-varying model for the distribution of the incubation period that links hidden infections and above-ground observations of the disease. Then, we investigate the cryptic behaviour of epidemics by using a hierarchical model that considers a realistic incubation period. Third, we use a spatially-implicit model to estimate rates of infection from temporal disease data, and, to analyse the effects of biofumigation on epidemics. These parameters are integrated into an individual-based model to predict the stochastic development of epidemics. Our results confirm that biofumigation only permits a partial control and suggest that this biological control reduces uncertainty of the cryptic development of the disease. To finish with, we discuss the results of the thesis and we present the perspectives of this work

Objectif: Les deux objectifs principaux de cette thèse étaient de développer 1) des modèles mathématiques pour prédire l’efficacité populationnelle de la vaccination contre les VPH et 2) des méthodes pour quantifier l’incertitude autour des prédictions de ces modèles. Méthode: Nous avons développé trois modèles mathématiques: 1) un modèle statique compartimental de l’histoire naturelle du cancer du col de l’utérus (Modèle1), 2) un modèle dynamique individus-centré de l’infection aux VPH (Modèle2), et 3) un modèle dynamique individus-centré de l’histoire naturelle des maladies associées aux VPH (Modèle3). Résultats: Les trois modèles ont prédit que la vaccination des filles pourrait diminuer substantiellement le fardeau des maladies associées aux VPH, au Canada. La durée de protection vaccinale a été identifiée comme étant le paramètre influençant le plus les résultats d’efficacité populationnelle. Le modèle 3 a prédit que le vaccin bivalent pourrait prévenir légèrement plus de cas de cancer du col sur le long terme, alors que le vaccin quadrivalent a le potentiel de réduire drastiquement les condylomes sur le court terme. Finalement, le modèle 3 a suggéré que le vaccin nonavalent actuellement en développement pourrait rapporter des bénéfices additionnels importants si son efficacité et sa durée de protection sont supérieures à 85% et 30 ans, respectivement. D’un point de vue méthodologique, nous avons développé une procédure de calibration multivariée capable de quantifier l’incertitude paramétrique dans les modèles. Elle nous a permis de montrer l’importance de cette incertitude et la nécessité de la représenter dans les résultats. Pour finir, nous avons quantifié l’incertitude structurelle liée aux hypothèses de modélisation suivantes: immunité de groupe, immunité naturelle, durée des partenariats, groupement des génotypes VPH et fonctions de temps utilisées pour représenter le déclin de la protection vaccinale. Conclusion: Nous avons développé des modèles de complexité croissante, en parallèle avec les méthodes de calibration adéquates, afin de pouvoir suivre et répondre aux questions de santé publique du moment. Notre dernier modèle est présentement utilisé pour examiner l’impact de la vaccination sur les inégalités de santé et sera utilisé dans le futur pour évaluer le rapport de coût-efficacité des nouveaux vaccins et optimiser les programmes de dépistage.
Objective: The two main objectives of this thesis were to develop 1) mathematical models to predict the population-level impact of HPV vaccination in Canada, and 2) methods to quantify uncertainty around model predictions. Methods: We developed three mathematical models: 1) a static compartmental model of cervical cancer natural history (Model 1), 2) an individual-based dynamic model of HPV infection (Model 2), and 3) the first individual-based transmission-dynamic model of partnership formation and dissolution, and natural history of multi-type HPV infection and disease (anogenital warts, and cervical, anogenital and oropharyngeal cancers) (Model 3). For each model, an extensive fitting procedure was conducted, which identified multiple posterior parameter combinations (out of hundreds of thousands of prior parameter sets) that fit simultaneously highly stratified behavioral and epidemiologic data, taken from the literature, population-based datasets, and original studies. Parameter uncertainty was illustrated by presenting the median [10th;90th percentiles] of predictions, using the posterior parameter combinations. Sensitivity analysis was conducted varying vaccine efficacy, duration of protection, coverage and vaccination strategies. Results: We provided the following evidence for HPV vaccination recommendations. Models 1-3 predicted that girls-only HPV vaccination can substantially reduce HPV-related burden of disease. Predictions were most sensitive to duration of vaccine protection. Model 3 predicted that the bivalent vaccine will be slightly more effective at preventing cervical cancer in the longer term. However, the quadrivalent vaccine will substantially reduce anogenital warts. Finally, the candidate nonavalent vaccine has the potential to produce substantial incremental benefits if its efficacy and duration of protection are at least 85% and 30 years, respectively. From a methodological point of view, we illustrated that parameter uncertainty surrounding HPV natural history parameters is important and must be presented when providing predictions to decision makers. Finally, we identified key structural assumptions that influence predictions: herd immunity, natural immunity, partnership duration, individual genotypes and vaccine waning function. Conclusion: We developed increasingly sophisticated HPV models and calibration techniques to keep track with the increasingly complex policy questions being asked. Our final model is being used to examine the impact of HPV vaccination on health inequalities, evaluate the cost-effectiveness of HPV vaccination, and optimize screening.