Dissertations / Theses on the topic 'Maladies parasitaires'

Introduction Le Québec accueille 50 000 immigrants annuellement dont 30 % viennent d’Afrique et 27 % d’Asie. Dans les dix dernières années, 200 à 600 enfants ont été adoptés annuellement, majoritairement de l’Asie. Plusieurs régions d’origine des immigrants sont endémiques pour des parasites. C’est pourquoi l’immigration influence fortement l’épidémiologie de ces maladies. La giardiase, la filariose, la schistosomiase, la strongyloïdose et la malaria sont les plus prévalentes. Il existe peu de données sur les maladies parasitaires chez les immigrants au Québec. Cette étude vise à décrire l’épidémiologie de cette problématique dans la province. Méthode Une étude descriptive transversale a été privilégiée. Les immigrants ayant consulté au centre des maladies tropicales de l’Université McGill et les enfants de la clinique d’adoption de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont ont été ciblés. Une grille standardisée a été utilisée pour la collecte des données dans la base de données de GeoSentinel et les dossiers médicaux. Des analyses descriptives et inférentielles fournissent un profil des immigrants atteints et des facteurs associés. Résultats Au moins un parasite se trouve chez 32 % (202/638) des immigrants à l’étude. Les parasitoses les plus prévalentes chez ces cas sont la strongyloïdose (28%), la filariose (21%), la schistosomiase (17%), et la malaria (12%). Le tiers des cas sont des demandeurs d’asile et 43 % (86/202) viennent de l’Afrique subsaharienne. Une proportion élevée d’infection, 50 % (27/56), se trouve chez les Haïtiens. Chez 15 % (73/499) des enfants adoptés, on trouve au moins un parasite; la giardiase et la strongyloïdose sont les plus prévalentes. La majorité (292/499) des enfants à l’étude viennent de la Chine et 69 % (22/32) des enfants Haïtiens sont infectés par des parasites. Discussion et conclusion La littérature appuie nos résultats. La population immigrante est en croissance au Québec ce qui est une des richesses de la province. Par contre, c’est une population qui est vulnérable au niveau de la santé. Environ 1/3 des immigrants et 1/6 des enfants adoptés sont atteints par des parasitoses. Plus de la moitié (57 %) des immigrants atteints sont infectés par des parasites qui ont des conséquences importantes. Des interventions ciblant cette population sont recommandées afin de diminuer ce fardeau.

Les applications SIG dans le domaine de la santé ont émergé dans les années 90 et sont aujourd'hui en pleine expansion. Les faits de santé peuvent être localisés et leur organisation spatiale détectée grâce aux technologies SIG. Leur utilisation récente apporte des intérêts majeurs mais n'est pas sans limite ni contrainte. L'exemple de conception d'un SIG pour étudier les maladies parasitaires dans la ville de Mbandjock permet d'illustrer concrètement les intérêts et les limites. Mbandjock est une petite ville du centre du Cameroun, qui doit sa croissance urbaine à l'implantation d'un complexe agro-industriel sucrier dans les années 60. Les quartiers de cette ville connaissent des disparités de situation parasitaires importantes, que l'utilisation des SIG aide à préciser ou à expliquer. L'analyse spatiale des données apporte aux géographes, comme aux professionnels de la santé une approche nouvelle des phénomènes sanitaires qui sont traduits dans leur contexte géographique
GIS applications on health have emerged in the 90' and are nowadays in full expansion. Health events can be located and their spatial organisation detected thanks to GIS technologies. Their recent use brings major interests but isn't urithout limits nor constraints. Exemple of GIS conception in order to study parasitic diseases in Mbandjock town has given us the possibility to illustrate in practical terras, interests and limits of such an application. Mbandjock is a small town of centre of Cameroon. It's urban growth is the consequence of a sugar agro-industrial complex implantation in the 60'. The urban residential areas disparities of parasitic situations, Chat use of GIS helps to provide ficrther informations and explanations. Spatial analysis of data pives to geographers, as well as to health professionals, a new approach of health events which are analysed in their geographical context

Certains microorganismes sont capables de moduler le système immunitaire de leur hôte, ce qui peut influencer positivement ou négativement le développement et la progression de maladies inflammatoires d'origines infectieuses et auto-immunes. L'infection par certaines souches de Plasmodium, l'agent du paludisme, peut altérer des réactions auto-immunes et la co-infection avec des espèces concurrentes de Plasmodium peut modifier l'évolution clinique du paludisme. Cependant les mécanismes sous-jacents restent mal définis. Dans ce projet, nous avons étudié l'impact de certains souches de Plamsodium sur le neuropaludisme expérimental (NPE) et l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), qui sont deux maladies inflammatoires médiées par les lymphocytes T. Nous avons observé que certaines souches de paludisme chez le rongeur protègent contre le NPE et l'EAE. Par la suite, nous avons montré que les effets protecteurs sont indépendants du parasiteet entièrement dus à un virus à ARN, le lactate dehydorogenase elevating virus (LDV), co-hébergé dans le sang parasité par Plasmodium. La protection est corrélée à une réponse immune précoce typique d'une signature IFN I. Nos analyses fonctionnelles ont établi que la protection contre le NPE est due à une diminution des réponses pathogènes des LT CD4+ Th1, résultant d'une réduction de l'abondance des cellules dendritiques conventionnelles spléniques et d'une altération de la production d'IL-12p70, dépendante de l'IFN-I. En outre, nous avons montré que le LDV protège contre l'EAE en atténuant la différenciation des LT encéphalitogènes productrices d'IFN-ƴ, d'IL-17 et de GM-CSF. Notre étude a permis d'identifier un virus immuno-modulateur co-hébergé dans plusieurs stocks de Plasmodium. Au-delà de l'impact sur la communauté qui étudie le paludisme dans des modèles de rongeurs, cette étude apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes de protection contre les maladies inflammatoires véhiculés par l'infection. Ceci pourrait être utile dans la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutique contre les complications associées au paludisme et contre l'auto-immunité
Some microorganisms are able to modulate the immune system of their host, which can influence the development and progression of inflammatory diseases positively or negatively. Co-infection with concurrent species or a simple infection with certain strains of Plasmodium, the malaria agent, can alter the clinical course of malaria as well as autoimmune reactions, but in both cases the underlying mechanisms remain poorly defined. In this project, we studied the impact of certain strains of Plasmodium on the development of experimental cerebral malaria (ECM) and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which are respectively an infectious and autoimmune inflammatory disease mediated by T lymphocytes. We showed that some rodent strains of malaria protect against ECM and EAE. Then, we found that the protective effect is independent from the parasite and is entirely due to an RNA virus, the lactate dehydrogenase elevating virus (LDV), co-hosted in Plasmodium-parasitized blood. The protection was correlated with an early immune response typical of type I IFN signature. Our functional analyzes indicated that the protection against ECM is due to a decrease in the pathogenic responses of Th1 CD4+ cells, resulting from an IFN-I-dependent reduction in the abundance of conventional splenic dendritic cells and in the production of IL-12p70. In addition, we established that LDV protects against EAE by attenuating the differentiation of IFN-ƴ, IL-17 and GM-CSF-producing encephalitogenic T cells. Our study identified an immunomodulatory virus co-hosted in several Plasmodium stocks, which will have an impact on the mouse malaria community. In addition, this study sheds new light on the mechanisms of protection against inflammatory diseases by infectious agents, which could be useful in the implementation of new therapeutic strategies against malaria complications and autoimmunity

Le paludisme est une infection parasitaire de répartition mondiale notamment en zones intertropicales où l’infection par Plasmodium falciparum est responsable de centaines de milliers de morts par an principalement chez les enfants de moins de cinq ans. Le paludisme constitue également un problème en France par l’importation de cas de paludisme chez le voyageur de retour de zone d’endémie. L’infection à Plasmodium falciparum dans cette population, considérée comme à risque de développer les formes graves de la maladie, peut se présenter sous différentes formes cliniques plus ou moins associées au risque de mortalité. Même si certains facteurs de risque de gravité tels que l’âge et l’immunité ont été identifiés, cette interaction complexe hôte-parasite n’a été largement étudiée que chez l’enfant en zone d’endémie et peu de données sont disponibles pour le paludisme d’importation. L’objectif de ces travaux de thèse repose sur l’analyse des facteurs d’hôte et des facteurs parasitaires intervenant dans le paludisme d’importation. A travers le réseau de surveillance du centre national de référence du paludisme en France métropolitaine, l’ensemble des données démographiques, épidémiologiques, cliniques et biologiques des cas de paludisme d’importation, notifiés entre 2011 et 2015, ont été collectées ainsi que les échantillons ayant servis au diagnostic. Après expertise diagnostique, le plasma obtenu après centrifugation a été utilisé pour les dosages des antipaludéens, pour la quantification d’HRP2 ainsi que pour la sérologie anti-palustre. L’ARN extrait par le TRIZOL® à partir du culot globulaire a été utilisé pour l’étude de l’expression des gènes var et des domaines cassettes par qRT-PCR. Le culot de globules rouges parasités a été mis en culture pour la maturation des formes parasitaires en vue de l’étude du phénotype de cytoadhérence sur les récepteurs solubles CD36, ICAM-1, EPCR et du phénomène de rosetting . L’ensemble de ces études a été réalisé sur une population de patients dans le cadre du paludisme d’importation groupée en migrants de première génération, migrants de deuxième génération et voyageurs/expatriés et dont la présentation clinique du paludisme d’importation a été classée en paludisme « très grave », paludisme « grave » et paludisme « simple ». L’ensemble des données épidémiologiques, cliniques et biologiques recueillies au cours de l’étude a permis d’identifier l’âge élevé, l’origine ethnique, la profondeur de la thrombopénie et l’absence d’antécédents de paludisme comme des facteurs de risque associés à la survenue d’un accès palustre « très grave », entité clinique caractérisée pour une biomasse parasitaire séquestrée élevée. L’effet de la pré-exposition au parasite, reflété par le statut sérologique des patients, semble être à l’origine de la présentation clinique de la maladie en limitant notamment la biomasse parasitaire séquestrée au cours de l’accès palustre. L’étude de l’expression des gènes var et des domaines cassettes réalisée dans cette population, en fonction de la présentation clinique, de l’origine ethnique et du statut sérologique des patients, a révélé une surexpression du groupe de gènes var A et B et des motifs protéiques composant les domaines cassettes DC4, DC8 et DC13 dans le paludisme « grave » et « très grave » d’importation au sein de cette population hétérogène de patients. L’étude du phénotype de cytoadhérence et du rosetting, réalisée dans un autre groupe de patients rencontré dans le cadre du paludisme d’importation, a identifié le rosetting comme le phénotype d’adhérence à l’origine de l’accès palustre « très grave ». Le profil d’expression des gènes var et domaines cassettes correspondants à cette population a confirmé les observations antérieures et corrèle le phénotype de rosetting à l’expression des motifs protéiques DBLß3 et DBLa2 de DC4 et DC8 (...)
Malaria is a worldwide parasitic infection especially in tropical area where Plasmodium falciparum infection is responsible for hundreds of thousands annually mainly among children under five years old. Malaria is also a problem in France by the importation of malaria cases in travelers coming from endemic area. The Plasmodium falciparum infection in this population, considered at risk of developping severe malaria, can present different clinical forms more or less associated with mortality.While some risk factors for severity like age and immunity have been identified, this complex host-parasite interactions have been widely studied in children in endemic areas and few data are available for imported malaria. The aim of the thesis work is based on analysis of host factors and parasite factors in imported malaria.Through the monitoring network of the French National reference center of malaria, all the demographic, epidemiological, clinical and laboratory of imported malaria cases, notified between 2011 and 2015, were collected and also samples of the parasitological diagnosis. After diagnostic expertise, the plasma obtained after centrifugation was used for determinations of antimalarial drugs, for quantification of plasmatic HRP2 and for serological tests. RNA extracted by the Trizol® from red cells pellets was used to study the expression of var genes and domain cassettes by qRT-PCR. The pellet of parasitized red blood cells were cultured for maturation of parasitic forms for the study of phenotype cytoadherence on soluble receptor CD36, ICAM-1 and EPCR and for the study of the rosetting phenomenon. All of these studies was conducted in an imported malaria context,in a population of patients composed by first-generation migrants, second-generation migrants and travelers / expatriates and whose clinical presentation of imported malaria was classified into very severe (VSM), mild severe (MSM) and uncomplicated malaria (UM).All the epidemiological, clinical and biological data collected during the study identified the high age, ethnicity, depth of thrombocytopenia and no history of malaria as factors risk associated with the occurrence of very severe malaria, clinical entity characterized by high sequestered parasite biomass. The effect of pre-exposure to the parasite, reflected by the serological status of patients, seems to be the cause of the clinical presentation of the disease in particular by limiting parasite biomass sequestered during malaria. The study of the expression of var genes and domain cassettes performed in this population, according to clinical presentation, ethnicity and the serological status of patients, revealed an overexpression of the group of var genes A and B and protein patterns of the domain cassette DC4, DC8 and DC13 in mild severe and very severe malaria within this heterogeneous patient population. The study of cytoadherence phenotype and rosetting, made in another group of patients in imported malaria context, identified the rosetting as adhesion phenotype causing very severe malaria. The expression profile of var genes and domain cassettes corresponding to this population confirmed earlier observations and correlates rosetting phenotype to the expression of DBLß3 and DBLa2 of DC4 and DC8 (...)

Tous les êtres vivants sont concernés par le parasitisme en tant qu'hôte ou parasite. L'interaction durable entre un hôte et son parasite constitue une véritable confrontation interspécifique conduisant à des pressions de sélection antagonistes. Les parasites évoluent afin d'optimiser l'exploitation de leurs hôtes et leur transmission, tandis qu'en réponse, les hôtes évoluent afin de minimiser l'impact négative de l'infection sur leur valeur sélective. Dans le contexte de la transmission, les parasites ont développé au cours de l'évolution des stratégies adaptatives qui leur permettent de maximiser leurs chances de passages d'un hôte à l'autre. Certains parasites sont en effet capables de modifier de façon notable la physiologie, la morphologie ou encore le comportement de leur hôte, dans un sens qui augmente leur probabilité de transmission. On parle alors de manipulation parasitaire. L'étude de cette stratégie de transmission parasitaire à reçu une attention croissante ces dernières années, cependant de nombreux défis restent à relever. Cette thèse avait le double objectif de (i) contribuer au développement des connaissances fondamentales concernant la manipulation parasitaire en utilisant comme modèle biologique les parasites à transmission vectorielle (Plasmodium et trypanosomes) et (ii) d'intégrer le concept de manipulation parasitaire et son approche profondément ancrée dans l'écologie évolutive dans des champs disciplinaires plus appliqués tels que la médecine, l'épidémiologie et l'entomologie médicale. Les travaux effectués ont permis d'accroître nos connaissances concernant l'évolution, les mécanismes proximaux et la multidimensionalité (lorsque plus d'un trait phénotypique est modifié chez l'hôte) de la manipulation parasitaire. De plus, cette thèse a apporté des informations cruciales concernant le comportement d'alimentation d'Anopheles gambiae, le vecteur principal du paludisme en Afrique sub-Saharienne
Parasites are a very common life form on earth and drive many ecological and evolutionary processes. Hosts and parasites are locked in a continual coevolutionary race, which generates antagonistic selection. While parasites evolve to optimise the exploitation of their host and between-host transmission, hosts evolve to minimize the parasite-induced fitness losses. In the context of transmission, parasites have evolved adaptive strategies that maximise their probability of host to host transfer. Some parasites are indeed able to substantially alter the physiology, morphology or behaviour of their host in a way that increases their probability of transmission, a phenomenon named parasitic manipulation. Despite an increasing attention devoted to the investigation of this parasite strategy of transmission, many hurdles remain to be overcome. The goal of this dissertation was to (i) increase our fundamental knowledge concerning parasitic manipulation by using vector-borne parasites as study systems and (ii) merging the field of parasitic manipulation and its evolutionary ecology approach with those of medicine, epidemiology, and medical entomology. Our works generated considerable fundamental knowledge on the evolution, proximate mechanisms and multidimensionnality (when more than one host phenotypic traits are altered) of parasitic manipulation. In addition, we brought crucial information concerning feeding behaviour in Anopheles gambiae, the major malaria vector in sub-Saharian Africa

Le locus CDKN2A/B contient le gène codant le suppresseur de tumeur p16INK4a. Des études d’association de gènes ont identifiées que le locus CDN2A/B est associé à un risque de développement de maladies inflammatoires, dans lesquelles les macrophages jouent un rôle important. Les macrophages constituent une population cellulaire hétérogène dont la forme d’activation et les fonctions sont déterminées par les signaux environnants. Les cytokines Th1, tel que l’interféron gamma, et les antigènes bactériens, tel que le lipopolysaccharide, induisent une activation classique ou M1 des macrophages alors que les cytokines Th2, telles que les interleukines 4 et 13, induisent une activation alternative ou M2 des macrophages. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans l’acquisition de ces phénotypes sont encore mal connus. Cette étude montre que l’absence d’expression de p16INK4a (p16-/-) inhibe la réponse inflammatoire et favorise l’activation alternative des macrophages primaires murins in vitro. Afin de déterminer la relevance de ces observations in vivo, la fonction de p16INK4a dans les macrophages a été étudiée chez la souris lors d’une infection parasitaire, dans laquelle le rôle des macrophages alternatifs est connu, puis au cours du développement de l’athérosclérose dans lequel le rôle des macrophages alternatifs reste à déterminer, en utilisant la transplantation de moelle osseuse. Les souris transplantées avec de la moelle osseuse p16-/- présentent une induction de l’expression génique des marqueurs de macrophages alternatifs dans le foie après infection parasitaire, démontrant que p16INK4a influence l’activation des macrophages in vivo. Cependant, l’absence de p16INK4a dans les cellules hématopoïétiques n’influence pas le développement de l’athérosclérose dans nos conditions expérimentales. Enfin, l’invalidation de l’expression de p16INK4a par ARN interférence dans les macrophages primaires humains et la mesure d’expression de p16INK4a dans les macrophages isolés du tissu adipeux de patient obèses montrent que l’absence de p16INK4a favorise un phénotype alternatif des macrophages proche de celui des macrophages du tissu adipeux. Ces travaux de recherche identifient p16INK4a comme modulateur de l’activation des macrophages murins et humains. Mots clés : CDKI-activation alternative-inflammation-infection parasitaire-athérosclérose-obésité
The CDKN2A/B locus, which contains the tumor suppressor gene p16INK4a, is associated with an increased risk of age-related inflammatory diseases, such as cardiovascular disease and type 2 diabetes, in which macrophages play a crucial role. Activation state and functions of macrophages are profoundly affected by environmental cytokines and microbial products. Indeed, Th1 cytokines, such as interferon gamma, and lipopolysaccharide induce a classical activation phenotype whereas Th2 cytokines, such as inteleukins 4 and 13, induce an alternative activation phenotype. However, the molecular mechanisms underlying the acquisition of these phenotypes are not well defined. In this study, we show that p16INK4a-deficiency (p16-/-) skews murine macrophages towards an alternative activation in vitro. The influence of p16INK4a-deficiency on macrophage activation in vivo was investigated using bone marrow transplantation, first in a parasite infectious model in which the role of alternatively activated macrophages is well characterized, then during atherosclerosis development, in which the role of alternatively activated macrophages is undefined. While mice transplanted with p16-/- bone marrow displayed higher hepatic marker expression levels of alternative activation upon parasite infection, no effect was observed on atherosclerosis development in our experimental conditions. Finally, confirming the data obtained in p16-/- macrophages, silencing of p16INK4a with siRNA in human blood-monocyte-derived macrophages also resulted in the induction of alternative activation. In addition, analysis of human adipose tissue macrophages from obese patients, which are typically alternatively activated, showed that p16ink4a expression levels were lower in ATM than in monocyte-derived macrophages of the same subjects. These findings identify a novel role for the tumor suppressor p16INK4a as modulator of murine and human macrophage activation. Keywords: CDKI-alternative activation-inflammation-parasite infectious-atherosclerosis-obesity

Babesia canis est un hémoparasite du phylum des Apicomplexes transmis par la morsure de tique et responsable de la piroplasmose canine en Europe. Dans la perspective de développer un vaccin recombinant, nous avons réalisé deux études visant à mieux comprendre les interactions hôte/parasite au cours du cycle érythrocytaire. Nous avons étudié d'une part le rôle des antigènes parasitaires solubles (APS) dans le déclenchement des signes cliniques et d'autre part celui de l'antigène Bc28.2 codé par la famille multigénique Bc28 dans les mécanismes d'échappement à l'hôte.Les APS de B. canis induisent une réponse protectrice anti-maladie chez les chiens vaccinés. Toutefois, leur rôle exact dans la pathogénèse reste à définir. Contrairement à ce qui est décrit dans la pathogenèse à B. bovis, nos analyses réfutent l'hypothèse qu'ils pourraient agir sur le système kallicréine-kinine plasmatique. Par contre elles suggèrent, pour la première fois chez le genre Babesia, un rôle direct des APS dans le déclenchement précoce de la réponse inflammatoire observée au cours de la pathogenèse.De part leur fonction essentielle dans la survie parasitaire, les antigènes localisés à la surface de l'érythrocyte (rôle dans l'agglutination des hématies parasitées) ou des mérozoïtes (rôle dans l'invasion) sont de bons candidats vaccins. Cependant et probablement dans une perspective d'échappement à l'hôte, ils sont codés par des familles multigéniques. Chez B. canis, la famille multigénique Bc28 contient le gène Bc28.1 qui code pour un antigène à ancrage GPI préalablement caractérisé à la surface du mérozoïte. Nous montrons qu'un autre gène, désigné Bc28.2 (plusieurs copies dans le génome) contient 2 cadres de lecture chevauchant et serait capable d'exprimer des antigènes polymorphes de 28 kDa et 50 kDa par un mécanisme de recodage traductionnel +1. De façon originale, ces protéines seraient localisées non pas à la surface des mérozoïtes mais à la surface des hématies parasitées
Babesia canis is an apicomplexan haemoparasite transmitted by tick bite and responsible of canine babesiosis in Europe. Understanding host/parasite relationships during the erythrocytic cycle is crucial for further development of a recombinant vaccine. In that way, the role of soluble parasite antigens (SPA) in the onset of clinical signs and the role of Bc28.2 antigen (encoded by the B. canis Bc28 multigene family) in host evading process were investigated.B. canis-derived SPA induce a protective anti-disease immunity in vaccinated dogs but their precise role during the pathogenesis remains unknown. In contrast to B. bovis, our analysis disproved the hypothesis that B. canis SPA could act on the plasma kallikrein-kinin system. However they strongly suggest, for the first time in the genus Babesia, a direct role of these SPA in the onset of the inflammatory response which is early observed during pathogenesis. Because of their essential function in the parasite survival, antigens located on the surface of infected erythrocyte (role in agglutination of erythrocytes) or on the surface of merozoites (role in the invasion) are good vaccine candidates.However, and probably for host evading, they are encoded by multigene families. In B. canis, the Bc28 multigene family contains the Bc28.1 gene that encodes for a GPI-anchored antigen previously characterized on the merozoite surface. We demonstrated here, that another gene designated Bc28.2, is multicopy and composed of two overlapping open reading frames (Orf1 and Orf2). It allows, though +1 programmed ribosomal frameshift, expression of polymorphic antigens of 28 kDa and 50 kDa. Unexpectedly, these proteins seem localized on the surface of parasitized erythrocytes, suggesting they play a crucial function in evading host through agglutination process of infected erythrocytes

Deux maladies cryptogamiques affectent les cocotiers du Brésil. Le Phyllachora torrendiella et le Botryosphaeria cocogena provoquent le dessèchement des feuilles ce qui entrave la culture intensive du cocotier. Le Phyllachora torrendiella a été rendu responsable de la maladie appellée 'Lixa pequena" ou 'Tar spot'. Cet Ascomycète se manifeste sous forme de pustules noires à la face supérieure des folioles de cocotier. Ces structures sont soit des périthèces à huit ascospores hyalines et unicellulaires, soit des spermogonies à spermaties également hyalines de type scolécospore. Ces spermogonies se développent seules dans les premiers temps de l'épidémie puis dans le stroma les portant se développe le périthèce. Les ascospores sont frappées de dormance. La germination n'a été obtenue qu'en présence de Gibbérellines. La culture du Pyllachora torrendiella n'a pas été possible car la croissance de l'hyphe est stoppée juste après la levée de dormance. Les dégâts du Botryosphaeria cocogena, conus sous le nom de maladie 'Queima das Folhas' ou 'Leaf blight', se présentent sous forme de lésions de couleur marron jaune, qui en confluant, provoquent le dessèchement foliaire des cocotiers. Cet Ascomycète est le plus souvent présent sous sa forme asexuée, proche des Sphaeropsis, à conidies généralement hyalines et unicellulaires. La forme sexuée s'observe dans certaines plantations, sous forme de périthèces à huit ascospores hyalines et unicellulaires. Le gamétophyte mâle a été observé juste avant la formation des périthèces et produit des microspores ovoïdes à rôle de spermaties. La production périthéciale a été maîtrisée en culture sur un milieu semi-synthétique. Le Botryosphaeria cocogena est un Ascomycète caractérisé comme monoécique et homothallique. En réalité, ces deux Ascomycètes forment un complexe parasitaire sur le cocotier. Le Botryosphaeria cocogena est un champignon de faiblesse. Il pénètre dans la feuille grâce au stroma de Phyllachora torrendiella, qui lui tient lieu de porte d'entrée. Le Botryosphaeria cocogena envahit dans un premier temps, les espaces inter-cellulaires des tissus foliaires puis rapidement investit toutes les cellules à l'exception des tissus conducteurs qui restent indemnes. Le Botryosphaeria cocogena est légèrement moins virulent sur les hybrides par rapport aux races pures de cocotiers. L'étude de souches géographiquement distantes a montré une faible variabilité au sein de l'espèce. Il a été mis en évidence la présence d'un autre Botryosphaeria, le Botryosphaeria rhodina, uniquement sur les lésions présentes sur les noix de coco ou le rachis. Ce champignon n'est pas spécifique du cocotier et pénètre à la faveur d'une blessure. (voir la 4e de couverture)

La leishmaniose à Leishmania infantum est une zoonose transmise de mammifère à mammifère par la piqûre d'un insecte vecteur, le phlébotome femelle. S'il est classiquement décrit la leishmaniose viscérale avec la triade classique fièvre, pâleur et splénomégalie, de nombreuses formes cliniques peuvent être associées à ce parasite. Le portage asymptomatique est la forme la plus fréquente et la plus répandue dans l'Ancien Monde ou le Nouveau Monde. Entre la leishmaniose viscérale et le portage asymptomatique, plusieurs formes cliniques sont présentes. Ainsi certains sujets vont exprimer la leishmaniose sous forme d'adénopathies isolées. Ces formes sont intermédiaires entre une expression pauci symptomatique et une leishmaniose viscérale larvée. Alors que L. infantum n'est pas classiquement retrouvé dans des formes muqueuses, des cas ont été récemment décrits. Ces formes muqueuses isolées ne sont pas rares puisque sur les 3 CHU Marseille, Montpellier et Nice, entre 1997 et 2009, 10 cas de leishmaniose muqueuse à L. infantum ont été diagnostiquées principalement chez des sujets immunodéprimés. Il est important de faire le diagnostic de ces formes cliniques particulières puisqu'elles ont pour diagnostic différentiel des néoplasies (lymphome pour la première et néoplasie de la sphère ORL pour la seconde). Afin d'appréhender le rôle du parasite dans l'expression clinique, il a été réalisé le typage par les microsatellites de neuf souches isolées de sujets porteurs asymptomatiques. Il s'avère que ces neuf souches sont très peu polymorphes et que sept d'entre elles possèdent un génotype unique
Leishmaniasis due to Leishmania infantum is a zoonotic disease transmitted from mammal to mammal through the bite of an insect vector the sandfly female. Beside the classical triad of visceral leishmaniasis symptoms: fever, pallor and splenomegaly, many clinical forms could be associated with this parasite infection. Asymptomatic carriage of L. infantum is the most common and the most widespread in the Old World and New World. Many other clinical forms are present and some subjects will develop only isolated lymphadenopathy. These forms are intermediate between pauci symptomatic and visceral leishmaniasis forms. Whereas L. infantum is not typically associated with mucosal forms, several cases have been described. Indeed, in the 3 academic hospitals of Marseille, Montpellier and Nice from 1997 to 2009, 10 cases were revealed mainly in immunocompromised patients. To understand the role of parasite in clinical expression, nine strains isolated from asymptomatic carriers were genotyped using microsatellite. The nine strains have few polymorphisms and seven of them are identical with a unique genotype. In addition, those strains are very different from strains of HIV-positive subjects. If the strains genetic appears to have a role in the clinical expression of the disease, the environment in which individuals live in endemic areas is associated with an excess of risk to develop visceral leishmaniasis. While in Marseille, cases of visceral leishmaniasis occur in an urban environment, they take place in Nice in a rural environment, as it is classically described. To investigate differences between parasite strains form Nice and Marseille studies with microsatellites are ongoing

Ce document est dédié à la modélisation dynamique des interactions hôtes-parasites. Il porte sur deux modèles biologiques très différents, mais étudiés à l’aide de modèles épidémiologiques standards construits à partir de systèmes dynamiques à compartiments. La première contribution est l’implémentation d’un modèle ‘micro-parasites’ pour étudier la transmission du parasite protozoaire Trypanosoma cruzi, agent étiologique de la trypanosomiase américaine (ou ‘maladie de Chagas’), au sein d’une communauté d’hôtes synanthropiques et domestiques. L’analyse du modèle mathématique montre pour la première fois dans ce système biologique un effet de dilution associé aux hôtes aviaires, ainsi que la possibilité de réduire la transmission à l’homme par modification de la composition de la communauté d’hôtes domestiques. La seconde contribution porte sur la dynamique des ‘parasites génomiques’ que sont les éléments transposables. En utilisant les analogies entre concepts de génomique et d’écologie proposées par l’approche d’ « Écologie du génome », il a été possible d’adapter des modèles développés pour les ‘macro-parasites’ à la dynamique d’éléments transposables de classe 1, les retro-transposons. L’analyse de cesmodèles permet de formuler des hypothèses sur l’importance relative de la démographie des hôtes, de la distribution du nombre de copies entre les individus et des mécanismes moléculaires de silencing de ces éléments, sur leurpersistance au sein de population d’hôtes se reproduisant de façon asexuée
This document is dedicated to the dynamic modeling of host-parasite interactions. It is about two distant biological models, who are studied using standard epidemiological models built from dynamic compartmental models. The first contribution is the implementation of a 'micro-parasites' model to study the transmission of the protozoan parasite Trypanosoma cruzi, the etiological agent of American trypanosomiasis (or 'Chagas' disease), within a host community of synanthropic and domestic animals. The analysis of the mathematical model shows for the first time in this biological system a dilution effect associated with avian hosts, as well as the possibility of reducing the transmission to humans by modifying the composition of the domestic host communities. The second contribution deals with the dynamics of the "genomic parasites" that are the transposable elements. Using the analogies between genomics and ecology concepts proposed by the "Genome Ecology" approach, it was possible to adapt models developed for 'macro-parasites' to the dynamics of transposable elements of class 1, retro-transposons. The analysis of these models makes it possible toformulate hypotheses on the relative importance of the host demography, the distribution of the number of copies between individuals and the molecular mechanisms of silencing of these elements, on their persistence within the population of hosts reproducing asexually

La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivo
Phosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo

L'échinococcose alvéolaire, qui peut être fatale si le diagnostic est tardif, est une zoonose émergente. Elle est due à un cestode, Echinococcus multilocularis, dont le cycle fait intervenir le renard roux, Vulpes vulpes, comme hôte définitif et les campagnols prairiaux (Microtus arvalis et Arvicola terrestris) comme hôtes intermédiaires. Relativement peu de données sont actuellement disponibles sur les facteurs écologiques qui peuvent moduler l'intensité de la transmission du parasite entre ses hôtes aux fenêtres d'observation régionales et locales. Dans ce contexte, nous avons conduit une étude du fonctionnement du cycle d'Em à différents niveaux de perception, dans le département français des Ardennes, considéré comme une région de nouvelle endémie. La prévalence vulpine, estimée à 53 % pourrait être expliquée par une densité relativement élevée de renards et une importante consommation de M. arvalis de leur part. A une étendue régionale (900 km²) et un grain local (1 km²), la prévalence vulpine et la distribution des charges parasitaires apparaissent très hétérogènes, avec un gradient croissant nord-sud très marqué. La majorité de la biomasse parasitaire est concentrée sur quelques individus et sur quelques kilomètres carrés. Les caractéristiques du paysage et les densités de rongeurs hôtes intermédiaires semblent influencer les prévalences vulpines. Enfin, à une étendue locale (90 km²) et un grain micro-local (1000 m²), les lisières semblent particulièrement favorables à la transmission parasitaire, puisque c'est dans ce milieu que coïncident des densités élevées de fèces de renards et de rongeurs et, donc, que les contacts entre oeufs et hôtes intermédiaires sont les plus probables.

La babésiose canine est une maladie parfois mortelle due a des protozoaires des genres Babesia et Theileria transmis par des tiques dont Rhipicephalus sanguineus. Malgré la présence soutenue de R. sanguineus dans le Sud de la France, son rôle dans la transmission de la maladie dans cette région reste incertain. D'autre part, le statut taxonomique de R. sanguineus reste confus et mérite d'être clarifié. Les objectifs de ce travail ont été de caractériser (i) les tiques R. sanguineus s.l. parasitant les chiens dans différentes régions du Sud de la France, (ii) les espèces des genres Babesia/Theileria potentiellement transmises par ces tiques et (iii) l'impact des variations génétiques et/ou des co-infections sur la compétence vectorielle. Au total 140 sangs de chien et 242 tiques R. sanguineus s.l. ont été récoltées et analysées entre 2010 et 2012 par PCR, PCR-RFLP et séquençage. De l'ADN de B. vogeli et B. canis a été détecté dans 13,6% et 12,9% des chiens et dans 10,7% et 1,7% des tiques respectivement avec, parfois, des prévalences significativement différentes entre les régions. Un seul chien a été détecté porteur d'ADN de T. annae. Des comparaisons phylogénétiques et phylogéographiques de séquences de R. sanguineus (ADNr-mt 12S et 16S) et B. vogeli (ARNr 18S) à l'échelle mondiale ont confirmé l'affiliation des tiques de France aux R. sanguineus des régions « tempérées » et suggèrent l'existence d'une coévolution entre le protozoaire et son vecteur. Ce travail apporte de nouvelles connaissances sur la babésiose canine en France et supporte l'existence d'au moins deux populations au sein du groupe sanguineus pouvant présenter des compétences vectorielles différentes
Study on Rhipicephalus sanguineus sensu lato ticks and their potential role in the transmission of canine babesiosis in France: prevalence of parasite infections, vector genetic diversity and epidemiology. Canine babesiosis is a potentially fatal disease caused by protozoa of the genera Babesia and Theileria transmitted by ticks including Rhipicephalus sanguineus. Although R. sanguineus is a major tick species in southern France, its role in the transmission of the disease in this area remain unknown. Moreover, the taxonomic status of R. sanguineus is controversial and needs to be clarified. The aims of this work were to characterize (i) the ticks R. sanguineus s.l. that parasitize dogs in different areas of southern France, (ii) the Babesia/Theileria species potentially transmitted by these ticks in this area and (iii) the impact of genetic variations and/or co-infections on vector competence. A total of 140 dog bloods and 588 R. sanguineus s.l. were collected from 2010 to 2012 from which all dogs bloods and 242 ticks were screened using specific PCR, PCRRFLP and sequencing. B. vogeli and B. canis DNA were evidenced in 13.6% and 12.9% of dogs and in 10.7% and 1.7% of R. sanguineus ticks respectively with sometimes significant prevalence differences between areas. A single case of T. annae infection was detected in a dog. Phylogenetic and phylogeographic analyzes performed at a global scale on 12S and 16S mt-rDNA for ticks and 18S rDNA for B. vogeli confirmed the affiliation of R. sanguineus from France with “temperate” species and suggested the existence of a coevolution process between the pathogen and its vector. This work provides new information on the epidemiology of canine babesiosis in France and supports the existence of at least two populations in the R. sanguineus group in the world with possible different vector competences

Le parasite Echinococcus multilocularis cause l’échinococcose alvéolaire (EA), infection fatale si non prise en charge. Le traitement médical, pour les patients inopérables, est uniquement parasitostatique, et présente des effets secondaires. Néanmoins, chez certains patients, la viabilité du parasite régresserait suffisamment pour envisager un arrêt de ce traitement. Actuellement, les biomarqueurs pour estimer la viabilité parasitaire ne sont qu’indirects, évaluant la réponse immunitaire du patient. Trois études ont été menées, visant à évaluer des biomarqueurs, innovants ou déjà disponibles sur le marché.Nous avons étudié la présence d’ADN libre circulant (ADNlc), au moment du diagnostic, mais aussi quelques mois après la mise en place du traitement. Notre étude valide pour la première fois la présence d’ADNlc dans les cas d’EA, sur modèle animal puis sur des échantillons de patients. Même si la méthode n’est pas encore utilisable en diagnostic ou en suivi, c’est un point de départ vers l’utilisation de l’ADNlc pour la prise en charge de l’EA.De plus, nous avons mené une étude exploratoire sur des lésions parasitaires chez la souris et chez un patient ayant reçu un traitement médicamenteux très court. A partir d’un même échantillon, nous avons analysé l’ADN, afin d’estimer la proportion de cellules parasitaires, et nous avons quantifié différents transcrits parasitaires, afin d’estimer la viabilité du parasite de manière directe. Cet axe a permis de choisir la cible la plus transcrite : elle pourrait être utilisée sur une cohorte plus large, puis corrélée avec les biomarqueurs indirects utilisés aujourd’hui.Enfin, nous avons évalué un test de diagnostic rapide de l’échinococcose kystique, présentant de fortes réactions croisées en cas d’EA.Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives, principalement pour améliorer le suivi des patients atteints d’EA
The parasite Echinococcus multilocularis is the causative agent of alveolar echinococcosis (AE), a fatal infection if not adequately managed. Medical treatment, for inoperable patients, is only parasitostatic, with many side effects. Nevertheless, in some patients, the viability of the parasite could regress sufficiently for treatment to be stopped. Currently, biomarkers for estimating parasite viability are only indirect, evaluating the immune response of the patient. Three studies were conducted to evaluate biomarkers that are innovative or already available on the market.We investigated the presence of circulating cell-free DNA (ccfDNA) at diagnosis, and after a few months of treatment. For the first time, our study identified the presence of ccfDNA in cases of AE, in an animal model and in human samples. Although the method cannot yet be used for diagnosis or follow-up, it is a starting-point for the use of ccfDNA in the management of AE.In addition, we conducted an exploratory study of parasitic lesions in mice, and in a patient who had only received medical treatment for a very short time. We analyzed DNA to estimate the proportion of parasite cells present in each sample. We then quantified different parasite transcripts from each sample, in order to directly estimate parasite viability. This approach allowed us to identify the most abundantly transcribed gene, which could potentially be used to study a larger cohort, in order to correlate results with the indirect biomarkers used today.Finally, we evaluated a rapid diagnostic test for cystic echinococcosis, which produces strong cross-reactions in the case of AE infection.This work opens new perspectives, mainly to improve the follow-up of patients with AE