Academic literature on the topic 'Malalties de les mames'

<p>Aquest treball s’ha centrat en l’alimentació, un dels capítols bàsics dels programes d’educació per a la salut, ja que nombrosos estudis apunten a un creixent augment de malalties relacionades amb els estils de vida, conseqüència d’una conducta poc saludable en allò que fa referència als hàbits alimentaris. L’objectiu del treball que aquí presenten és conèixer les idees d’un grup d’alumnes portuguesos de 5è i 6è grau (11 i 12 anys), sobre temes relacionats amb l’alimentació.</p>

En la última década han florecido nociones sobre sumak kawsay y suma qamaña ‘buen vivir’ en Ecuador y Bolivia, respectivamente, al calor de los procesos participativos e innovadoras de las nuevas constituciones políticas. Estas se unen con teorizaciones hechas en otras partes de América Latina, como son el lekil kuxlejal en Chiapas, y el incipiente tb’anil qanq’ib’il entre los maya-mames de Guatemala. Simultáneamente, se señala el auge de la industria extractivista, con alarmantes niveles de depredación. El artículo identifica algunos cuestionamientos del desarrollo occidental y explora las diversas nociones del buen vivir, para luego resaltar la manera en que una mina de oro a cielo abierto, en Guatemala, está destruyendo el ambiente, el tejido social, familiar y comunitario, y muchos elementos locales del buen vivir en San Miguel Ixtahuacán. Recoge las percepciones de mujeres maya-mames que resisten la mina. BUEN VIVIR, DEVELOPMENT AND NEOLIBERAL PILLAGE IN THE TWENTY-FIRST CENTURY The notions of sumak kawsay and suma qamaña (living well/‘buen vivir’) have flourished in the last decade in Ecuador and Bolivia, respectively, in the heat of the participatory and innovative processes brought about by the new political constitutions. These notions have joined processes of theorizing from other Latin America regions, like lekil kuxlejal in Chiapas, and incipient tb’anil qanq’ib’il among the Maya-Mam people from Guatemala. Simultaneously alarming levels of pillage have accompanied the boom of the extraction industry. This article identifies some critiques of Western development and explores different notions of living well/buen vivir to then highlight how open pit mining for gold in Guatemala is destroying the environment, the social fabric, families and communities, as well as many local elements regarding buen vivir in San Miguel Ixtahuacan. It collects perceptions from Maya-Mam women who are resisting the mine.

Durant l'edat mitjana, els tractats de falconeria es dedicaven, entre altres assumptes, a descriure els símptomes i malalties que patien les aus, i oferien com a cures pal·liatives diferents remeis terapèutics a partir de les plantes medicinals. Aquest treball presenta un inventari de termes botànics que registrem en una obra del segle xv, el Llibre de Caça, a més dels vocables corresponents que hem trobat en quatre obres de falconeria medieval de tantes altres llengües romàniques: portuguès, castellà, francès i italià. De cada terme exposem quines propietats curatives tenien, el nom científic de la planta de què procedeix, l’etimologia del mot, juntament amb l'ètim estàndard actual. Finalment presentem una possible classificació dels vocables segons l’etimologia i les llengües.

La investigación que aquí se presenta tiene como objeto realizar una primera aproximación a cómo se desarrolla en la actualidad la migración de mujeres Mam, originarias de Guatemala, hacia la región del Soconusco, Chiapas (México), para trabajar en las fincas de café. Para ello se ha contextualizado su migración en un marco de movilidad transfronteriza histórica, que desdibuja incluso la propia frontera, dando lugar a lo que se denomina “migración circular”. Sin embargo, se han ido dando cambios en las dinámicas migratorias que han concedido a las mujeres cierta autonomía en su decisión y forma de migrar. Asimismo, el artículo se acerca a la historia prehispánica del pueblo Mam, que lo sitúa como la civilización maya más antigua del área. La investigación se ha realizado desde un triple enfoque: histórico, de género y descolonial: metodología presente en las conversaciones en profundidad con mujeres mames, así como con organizaciones sociales e instituciones.

En las postrimerías del siglo XX la pobreza y el desencanto en la promesa de un mundo mejor, inmerso en el paradigma de la globalización como resultado de los adelantos en las telecomunicaciones y en el transporte, estimularon los flujos migratorios nacionales, regionales e internacionales. En consecuencia, se aceleró el crecimiento de las ciudades sin ninguna planificación, desarrollándose una nueva forma de vida periurbana marcada por el encuentro de diferentes etnias y formas de vida diversas que definen las principales áreas metropolitanas del mundo. La presente investigación analiza los factores económicos y sociales que encarna la migración como resultados de la pobreza y de la globalización. Desde el punto de vista epistemológico, se utiliza el método analítico que permite examinar las diferentes variables y sus relaciones de asociación en un contexto global; la frustración en la modernidad y el funcionalismo tecnológico, como esperanza de progreso económico y social, se manifiestan en la brecha entre el mundo rico y el mundo pobre; el éxodo constituye una salida ante la fallida globalización que no dio/da los resultados esperados en materia de reducir la desigualdad en profundidad con mujeres mames, así como con organizaciones sociales e instituciones.

En esta tesis se estudia el resultado del tratamiento efectuado entre 1984 y 1992 a 554 pacientes que padecen un carcinoma infiltrante de la mama. El tratamiento consistió en lo siguiente: Extirpación amplia del tumor y vaciado de la axila, telerradioterapia sobre la mama a 45 Gy y sobredosis a la cicatriz y al pezón de 10 a 20 Gy utilizando telerradioterapia con electrones o braquiterapia con Iridio 192. Se administró hormonoterapia o quimioterapia según los protocolos de los centros de origen.

Se estableció un seguimiento de las pacientes de acuerdo con los presentes parámetros: mínimo 12 meses, máximo 100 meses, media 28 meses.

Se valoró de forma actuarial la probabilidad de supervivencia (0,96 a los 4 años), de supervivencia libre de enfermedad (0,86 a los 4 años), la incidencia de recidivas locorregionales (0,06 a los 4 años) y la incidencia de metástasis a distancia (0,09 a los 4 años)

Mediante un análisis univariado (Test de Mantel-Cox, Tarone-Ware, Breslow y Peto-Prentice) y multivariado (Test de Cox) se estudió la importancia de diferentes variables en la supervivencia y las recaídas.

Se concluyó que: A) los resultados de nuestra serie son compatibles con los de la literatura; y B) la afectación ganglionar es una variable independiente que influye en la supervivencia global, la supervivencia libre de enfermedad, la incidencia de metástasis hematógenas y la recaída ganglionar. El diámetro del tumor es una variable independiente para el intervalo libre de enfermedad. La utilización de electrones no da peores resultados que la utilización de Iridio. La afectación del límite de resección o la presencia de carcinoma intraductal no da peores resultados.

Se valoraron los resultados estéticos a lo largo del tiempo puntuando el color (80%-90% excelentes o buenos los 4 primeros años), la fibrosis (87%-97% excelentes o buenos los 4 primeros años) y la simetría (76%-86% excelentes o buenos los 4 primeros años). Mediante un "test" de Chi cuadrado ("Pearson Chisquare" y "Yates Corrected Chisquare") se estudiaron las variables que influían en el resultado estético.

Sobre este particular se concluyó que el resultado estético era variable con el tiempo: el color y la fibrosis-edema mejoran con el tiempo, la asimetría no. La agresividad terapéutica técnica quirúrgica, dosis total alta de radioterapia, quimioterapia y tamaño tumoral grande empeoraban el resultado estético. La utilización de sobredosis con electrones no empeoraba el resultado estético.
Between 1984 and 1992, 554 patients with infiltrating carcinoma of the breast were treated at our institution. Thee results of these treatments are studied. Description of the procedure: gross removal of the tumor and axillary node dissection, followed by external beam irradiation to the whole breast to 45 Gy and a boost lo the tumor bed of 10-20 Gy using electrons or brachytherapy with 192-lridiwn. The patients received hormonal therapy or chemotherapy when judged necessary following the criteria of the centre of origin.
Follow-up: minimum 12 months, maximun 100 months, mean 28 months. The probability of survival (0.96 at 4 years), disease free survival (0.86 al 4 years), the incidence of locoregional relapses (0.06 at 4 years) and distant metastasis (0.09 at 4 years) are valorated actuarially.

By means of a univariated analysis (Mantel-Cox, Tarone-Ware, Breslow and Peto-Prentice Tests) and multivariated analysis (Cox Test), the importance of different variables for survival and relapse are studied. It is concluded that:

a) The results of our series are similar to the rest of the literature.

b) The positiveness of the axillary node dissection is an independent variable for overall survival, disease free survival, the incidence of hematogenous metastases and ganglionar relapse. The diameter of the tumor is an independent variable for the disease free interval. The use of electrons does not produce worse results than the use of Iridium. The presence of intraductal associated component or positive margins do not produce worse results.

The cosmetic results are valorated through the pass of time: colour (80-90% excellent or good the four first years), fibrosis (87-97% excellent or good the first 4 years), and symmetry (76-86% the first 4 years). By means of a Chisquare test (Pearson Chisquare and Yates Corrected Chisquare), the variables that influence the cosmetic result are studied.

c) The cosmetic result is variable with the pass of time: the colour and fibrosis-edema improve with time, the asymmetry gets worse. The most agressive of the treatment is (type of surgery, high doses of radiotherapy, chemotherapy, and big tumoral size), the worse is the cosmesis results.

Els resultats que es recullen a la memòria tracten sobre 4 malalties humanes i la seva associació amb alteracions al DNA mitocondrial (mtDNA). Les malalties són: atròfia òptica de Leber (LHON), ambliopia alcohol-tabac (TAA), síndrome de Wolfram (WS) i lipodistròfia associada a teràpia antiretroviral (LD).
S'han estudiat 31 persones amb atròfia òptica i 18 familiars de les mateixes. En els pacients s'ha detectat una proporció de mutacions al mtDNA tipus LHON primàries del 29%, a diferència d'altres estudis mundials als quals ~90% de les persones diagnosticades amb LHON tenen alguna mutació primària. Podrien existir altres mutacions (mitocondrials o nuclears) responsables de l'atròfia òptica patida per aquests afectes. També s'ha observat recuperació visual espontània en una persona amb la mutació primària 14484C; i la penetració incompleta en familiars de malalts que són homoplàsmics per a la mateixa mutació que el pacient, i no pateixen l'atròfia òptica.
Quant a la TAA, vam estudiar si l'atròfia òptica en un grup de malalts estava causada pel consum d'alcohol i/o tabac elevat, per un estat nutricional deficient, o per la presència de mutacions al mtDNA. Els pacients ambliòpics es van comparar amb dos grups control: persones alcohòliques sense alteracions visuals, i persones no alcohòliques. Els pacients amb ambliopia estaven en un estat nutricional comparable al del grup control alcohòlic. El percentatge de pacients ambliòpics amb una mutació primària LHON o >1 secundària era clarament superior al mateix percentatge en els dos grups control. La predisposició genètica deguda a la presència de les mutacions mitocondrials LHON juntament amb un consum elevat d'alcohol poden ser els responsables de l'atròfia òptica patida per molts d'aquests casos ambliòpics.
En 22 pacients amb la WS vam detectar 11 mutacions al gen nuclearWFS1. Una d'aquestes mutacions (425ins16, exó 4) es va identificar al 41% dels pacients i al 50% de les famílies amb mutacions a aquest gen. En 4 i 6 famílies es van identificar delecions múltiples i mutacions puntuals tipus LHON al mtDNA, respectivament. Pensem que no s'han detectat més delecions al mtDNA perquè no s'ha disposat de mostres de teixits afectats per la síndrome (pàncrees, cervell). Únicament s'han estudiat sangs, teixit no alterat en aquesta malaltia.
Quant a la LD, hem estudiat individus amb LD, un grup de persones també HIV-positives sense LD, i un segon grup control format de persones no infectades pel virus. Existeixen alteracions mitocondrials a tots els pacients amb LD, les quals no s'han detectat als controls. Les alteracions mitocondrials són conseqüència de l'aplicació de teràpies antiretrovirals altament actives, però no podem establir encara si les alteracions bioquímiques i genètiques en els mitocondris dels pacients són un pas previ i necessari en el desenvolupament de la LD.
This thesis contains results about 4 different human diseases and their association to mitochondrial DNA (mtDNA) abnormalities. The diseases studied are: Leber's hereditary optic atrophy (LHON), tobacco-alcohol amblyopia (TAA), Wolfram syndrome (WS) and antiretroviral therapy-related lipodystrophy (LD).
Thirty-one individuals suffering optic atrophy and 18 relatives were studied. The proportion of primary LHON mutations among patients was 29%, in contrast to previous data on European and worldwide patients which showed that almost 90% of individuals diagnosed with LHON harboured a primary LHON mutation. Some other mutations (either in the nuclear or the mitochondrial genes) must account for the optic atrophy experienced by these patients.
We also studied if the optic atrophy in a group of individuals with TAA was caused by a poor nutritional status, the abuse in toxic substances, or the presence of LHON mutations in the mtDNA. We found that the percentage of patients with TAA that had one primary mutation or more than one secondary mutation was significantly higher than such a percentage in two control groups: one group of alcoholic individuals not suffering visual abnormalities, and a second group of healthy non-alcoholic individuals. The genetic predisposition (due to the presence of mtDNA mutations) together with environmental factors (i.e., the abuse of alcohol and/or tobacco) can be the cause of the optic atrophy in these alcoholic patients.
Eleven mutations in the nuclear gene WFS1 were detected in 22 WS patients. One 16-base pair insertion in exon 4 was identified in 41% of patients. This mutation has not been detected in other European WS patients. Six families had point mtDNA mutations (LHON mutations), but only four had mtDNA deletions in blood samples. WS typical symptoms strongly suggest a mitochondrial disorder, and we cannot discard such a hypothesis since the only available material for the study was blood, which is not an affected tissue in this syndrome. We believe that affected areas in WS patients (brain, pancreas) probably present high proportions of deleted mtDNA.
Biochemical, genetic or structural abnormalities have been found in muscle mitochondria from seven HIV-positive individuals with LD who were under highly active antiretroviral therapies. These abnormalities were not detected in other HIV-positive individuals without LD, or in non-infected individuals. It remains to be determined if the mitochondrial disturbances are needed for the development of LD or whether both phenomena are separate consequences of highly active antiretroviral therapies.

Las enfermedades genéticas se clasifican típicamente en dos grandes grupos: las enfermedades mendelianas y las enfermedades complejas. Mientras que las enfermedades mendelianas se caracterizan por ser de baja frecuencia en la población y estar causadas por mutaciones en un gen particular, las enfermedades complejas son el principal problema sanitario en los países desarrollados y se encuentran producidas por la interacción de factores ambientales y factores genéticos. En este caso no se puede hablar de mutación en un determinado gen, sino de polimorfismo que incrementa en una pequeña fracción el riesgo a padecer la enfermedad. En la presente tesis se ha estudiado la distribución espacial de la variabilidad genética tanto en enfermedades mendelianas (en concreto la fibrosis quística, la fenilcetonuria y la b-talasemia) como en una enfermedad compleja (la enfermedad coronaria) en poblaciones europeas y de todo el mundo. Los resultados obtenidos sugieren que la distribución geográfica de la variabilidad genética de las enfermedades mendelianas depende principalmente de factores demográficos y de la historia de las poblaciones. Ahora bien, este efecto no es independiente de factores selectivos. En particular, fenómenos de selección equilibradora pueden incrementar o disminuir la variabilidad genética en una población dependiendo de el momento en el que se dio el evento selectivo. En el caso de la enfermedad compleja estudiada, la enfermedad coronaria, nuestros resultados indican que la distribución espacial de los polimorfismos de riesgo en poblaciones europeas depende, al igual que sucede con otros marcadores genéticos, principalmente de la historia de poblaciones, especialmente del poblamiento del continente europeo, la posterior reexpansión después del último periodo glacial y de las gran expansión poblacional de los agricultores durante el neolítico.

Els receptors d'adenosina són receptors acoblats a proteïna G classificats en A1, A2A, A2B i A3 en funció del grau d'afinitat pel seu agonista endogen, l'adenosina. Els receptors A1 i A3 interaccionen amb l'adenilat ciclasa (AC) inhibint la seva activitat i els receptors A2A I A2B activant-la. El receptor d'adenosina A1 (A1R) té un paper clàssicament neuroprotector mentre que el receptor A2A (A2AR) està associat a neurotoxicitat, dany neuronal i mort cel·lular. Les malalties neurodegeneratives són un conjunt de patologies que presenten dèficit cognitiu o alteracions motores en funció del tipus neuronal que degenera i que, bioquímicament s'anomenen proteïnopaties, perquè acumulen agregats proteics.

L'objectiu d'aquest estudi ha estat l'anàlisi dels nivells d'expressió dels receptors d'adenosina en la malaltia de grans argiròfils (AGD), la malaltia d'Alzheimer (AD) i la malaltia de Parkinson (PD). En aquest punt, hem descrit un increment dels receptors A1R en l'hipocamp de pacients amb AGD i un increment dels receptors A1R i A2AR en el còrtex frontal de pacients amb AD des de estadiatges preclínics. Paral·lelament s'ha detectat un augment dels receptors A2AR en el nucli estriat de pacients amb PD que encara no han rebut tractament farmacològic. Altres autors havien descrit increments del receptor tot i que sempre associat a tractaments de llarga durada amb Levodopa (L-Dopa). A partir d'aquest resultat i per tal de conèixer el mecanisme molecular implicat en l'increment patològic del receptor vam afrontar el segon objectiu del treball: l'estudi de la regulació transcripcional del gen ADORA2A, gen que codifica pel receptor A2AR.Es va estudiar el percentatge de metilació de l'extrem 5'UTR del gen ADORA2A, tant en línies cel·lulars com en l'estriat de pacients amb PD i el paper de dos factors de transcripció, ZBP-89 i Yin-yang 1(YY1), en l'increment patològic del receptor. La metilació de l'ADN és un dels principals mecanismes de repressió de l'expressió gènica. Hem demostrat que el percentatge de metilació en l'extrem 5'UTR del gen ADORA2A controla els nivells d'ARNm del receptor en línies cel·lulars tot i que no hem observat canvis en el percentatge de metilació en el nucli estriat de pacients amb PD respecte els pacients controls. A més, hem demostrat, per primera vegada, que els factors de transcripció ZBP-89 i YY1 actuen com activador i repressor, respectivament, del receptor A2AR en les cèl·lules SHSY-5Y. En els pacients de PD no s'han observat canvis en l'expressió del ZBP-89 però sí, un increment tant a nivell d' ARNm com de proteïna del YY1. Conjuntament, per microscopia confocal, hem observat que YY1 està localitzat tant als nuclis de les cèl·lules positives com negatives pel receptor A2AR. En conclusió, el percentatge de metilació no varia en les regions analitzades entre controls i patològics. Tot i així, hem demostrat un increment patològic de YY1 en pacients amb PD i, com que està descrit que els nivells d'AMPc controlen l'expressió del factor de transcripció, ens permet proposar la hipótesis per la qual un increment de YY1 pot representar un mecanisme de regulació retrògrada del A2AR per tal de reduir-ne els nivells a PD.
Adenosine is a nucleoside distributed throughout the entire organism as an intermediary metabolite. At the extracellular level, adenosine plays multiple physiologic roles, interacting with specific receptors: A1, A2A, A2B and A3. Adenosine receptors A1 and A2B have been related in neuroprotective role and adenosine activity through A2 receptors (A2ARs) can give rise to neurotoxicity, neuronal damage and cellular death. In this work we have devolve two main points. First of all we characterized the adenosine receptor expression levels in neurodegenerative disease: Argirofilic grains disease (AGD), Alzheimer disease (AD) and Parkinson disease (PD). We described an increase of A1R in hippocampus of patients with AGD, increased levels of A1 and A2A in frontal cortex of patients with AD in early stages. We observed an increase of de A2A levels in striatum in PD patients with any treatment at all. Trying to know the molecular reason of the pathological expression levels of A2A R we studied the percent of methylation of 5'UTR of ADORA2A which codifies by A2aR in cell lines and in post-mortem tissue of patients of PD. We conclude that DNA methylation plays a role in a constitutive A2AR cell surface level, but no changes were observed comparing PD patients and controls. By the other hand, we studied the role of two transcription factors ZBP-89 and Yin-yang 1 (YY1) in the A2AR expression level. We conclude ZBP-89 active and YY1 repress the expression of the receptor in SHSY-5Y lines.

El producte de growth arrest-specific gene6 (GAS6) és un lligand per als receptors tirosina quinasa TYRO3, AXL i MERTK (TAM). Aquesta proteïna dependent de la vitamina K, està estructuralment relacionada amb la Proteïna S anticoagulant i ha estat implicada en diferents mecanismes de supervivència, proliferació i adhesió cel·lulars i la inhibició de l'apoptosi. El fet que el ratolí deficient en Gas6 estigués protegit en front d'episodis trombòtics demostrà la importancia del paper d'aquesta proteïna en el sistema cardiovascular.
L'estructura genètica i proteica de GAS6 és altament homòloga amb la de la Proteïna S. La present tesi tenia com a objectiu determinar l'estructura d'exons i d'introns del gen GAS6 per tal d'analitzar posteriorment la presència de variants al gen que puguessin estar associades a malalties humanes.
L'anàlisi bioinformàtic ens va permetre localitzar 15 exons de GAS6, determinar-ne les seqüències d'aquests i de les seves regions intròniques flanquejants en una regió que ocupa 43,5 Kb al braç llarg del cromosoma 13. Un cop obtinguda aquesta estructura es procedí a identificar la presència de variants al·lèliques mitjançant l'anàlisi amb SSCP de productes amplificats de PCR (de mostres de DNA d'un grup d'individus control) que contenien les seqüències exòniques amb les seves regions intròniques flanquejants. Aquestes anàlisis revelaren la presència de diferents variants al·lèliques que varen ser confirmades com a polimorfismes de cadena senzilla (SNP). Un primer estudi d'associació d'aquests SNP identificats mostrà que un d'aquests polimorfismes (c.834+7G>A a l'intró 8 de GAS6) presentava una diferència estadísticament significativa en la distribució al·lèlica i genotípica en el grup de pacients respecte a la població control en una població amb malaltia aterotrombòtica, sobretot en el subgrup de malaltia cerebrovascular. Posteriorment, es va realitzar la confirmació d'aquests resultats en una població amb malatia cerebrovascular molt més gran i independent de l'anterior utilitzant estudis de genotips i haplotips, i es confirmà l'associació del genotip c.834+7 AA amb la reducció del risc per a la malaltia cerebrovascular.
L'anàlisi d'alguns polimorfismes coneguts dels gens PROZ i F5 i F7 de la coagulació (situats a la mateixa regió cromosòmica que GAS6) que han estat implicats en malaltia cerebrovasculat tampoc indiquen cap associació entre aquest i la malaltia ni estan en desequilibri de lligament amb cap dels polimorfismes identificats a GAS6.
L'anàlisi d'haplotips indicà que aquesta associació era encara més forta quan es combinava amb altres SNP, en un haplotip específic (CACA), per a 4 polimorfismes de GAS6 (rs8191973, rs7331124, rs7323932 (c.834+7G>A), rs8191974). D'una banda, aquests resultats suggereixen un paper protector que disminueix en més de dues vegades el risc a patir un accident cerebrovascular d'origen ateroscleròtic o el que afecta a la microvasculatura de l'al·lel c.834+7A i més concretament de l'haplotip CACA de GAS6 D'altra banda, els estudis funcionals realitzats per a determinar el possible paper del polimorfisme de l'intró 8 de GAS6 no mostraren diferències en plaques aterosclerosades d'artèries coronàries respecte a artèries sense placa. Així, l'efecte observat a nivell poblacional d'aquest polimorfisme identificat podria indicar l'efecte no conegut fins ara d'aquest o d'un altre polimorfisme en desequilibri de lligament amb aquest que estaria afectant la via de GAS6 i els seus receptors tirosina quinasa.
The product of the growth arrest-specific gene 6 (GAS6), a ligand for the TYRO3,AXL, and MERTK tyrosine kinase receptors, is a vitamin K-dependent protein, structurally related to anticoagulant protein S. Gas6-deficient mice are protected against thrombosis, demonstrating the importance of this protein in the cardiovascular system.
The present thesis was aimed at determining the human GAS6 intron-exon structure and analyzing the gene for the presence of allelic variants that could be associated with human diseases. Online analyses allowed us to localize 15 GAS6 exons and to determine the sequence of their intron-flanking regions, in a chromosome 13 region spanning 43.5 kb of DNA. SSCP analysis of PCR-amplified GAS6 exons with their intron-flanking regions from control DNA samples, revealed the presence of different variants, which were confirmed to be single nucleotide polymorphisms (SNPs). A preliminary analysis of these SNPs in a group of patients with atherothrombotic disease revealed statistically significant differences between controls and stroke patients in the allelic distributions of one of these variants (c.834+7G>A in intron 8). We confirmed these results in a larger and independent stroke population using genotype and haplotype studies: the GAS6 c.834+7AA genotype was found associated with decreased risk for stroke (OR:0.59; 95%CI:0.37-0.93). Furthermore, haplotype analysis revealed that association was even stronger (OR:0.48;95%CI:0.28-0.83, for ischemic stroke) when the c.834+7 A allele was present in a specific haplotype (CACA) of four GAS6 polymorphisms (rs8191973, rs7331124, rs7323932, rs8191974).These results suggest a protective role for stroke of this haplotype.

Las enfermedades genéticas se clasifican típicamente en dos grandes grupos: las enfermedades mendelianas y las enfermedades complejas. Mientras que las enfermedades mendelianas se caracterizan por ser de baja frecuencia en la población y estar causadas por mutaciones en un gen particular, las enfermedades complejas son el principal problema sanitario en los países desarrollados y se encuentran producidas por la interacción de factores ambientales y factores genéticos. En este caso no se puede hablar de mutación en un determinado gen, sino de polimorfismo que incrementa en una pequeña fracción el riesgo a padecer la enfermedad. En la presente tesis se ha estudiado la distribución espacial de la variabilidad genética tanto en enfermedades mendelianas (en concreto la fibrosis quística, la fenilcetonuria y la b-talasemia) como en una enfermedad compleja (la enfermedad coronaria) en poblaciones europeas y de todo el mundo. Los resultados obtenidos sugieren que la distribución geográfica de la variabilidad genética de las enfermedades mendelianas depende principalmente de factores demográficos y de la historia de las poblaciones. Ahora bien, este efecto no es independiente de factores selectivos. En particular, fenómenos de selección equilibradora pueden incrementar o disminuir la variabilidad genética en una población dependiendo de el momento en el que se dio el evento selectivo. En el caso de la enfermedad compleja estudiada, la enfermedad coronaria, nuestros resultados indican que la distribución espacial de los polimorfismos de riesgo en poblaciones europeas depende, al igual que sucede con otros marcadores genéticos, principalmente de la historia de poblaciones, especialmente del poblamiento del continente europeo, la posterior reexpansión después del último periodo glacial y de las gran expansión poblacional de los agricultores durante el neolítico.

Els canvis socioeconòmics i climàtics, que pateix el món globalitzat condueixen a un canvi d’escenari de la patologia infecciosa que s’atén en l’àmbit sanitari i que requerirà una especialització i expertesa que intentem reflectir en aquest treball. La present tesi estudia i analitza dades sanitàries de la població viatgera i immigrant establerta a la zona Metropolitana Nord de Barcelona, majoritàriament de la comunitat resident a Badalona i a Santa Coloma de Gramenet durant el període fonamentalment 2007 al 2013. La majoria de dades s’han recollit tan a nivell de l’atenció primària (Unitat de Salut Internacional Metropolitana Nord) com a nivell d’un hospital de tercer nivell (Hospital Germans Trias i Pujol), ambdós conformant la Unitat territorial de Salut Internacional Metropolitana Nord del Programa de Salut Internacional de l’ Institut Català de la Salut (PROSICS) aprovat al 2012. La tesi s’ha dividit en quatre treballs que responen a quatre premisses: 1. A 5 anys de la crisi econòmica existeix una variació en el perfil de risc del viatger internacional que es desplaça per motiu laboral. N’ha augmentat el número, així com els factors de risc als que s’exposa per adquirir malalties infeccioses 2. La incidència de dengue i chikungunya està en augment en l’àrea Metropolitana Nord de Barcelona a expenses de casos importats per viatgers internacionals. Malgrat que fins al moment no ha aparegut cap cas autòcton la zona està densament poblada pel vector Ae.albopictus. 3. Un 90% dels casos de infeccions per Strongyloides stercolaris que es diagnostiquen a la nostra zona són importades per immigrants. Majoritàriament es tracta de infeccions asimptomàtiques i el diagnòstic es basa en la sospita clínica i/o analítica, i en la cerca activa del paràsit. Caldrà implementar protocols de cribatge en immigrants immunodeprimits per l’alta mortalitat que pot comportar la reactivació de la infecció. 4. La malaltia de Chagas és la malaltia emergent més important en el nostre territori per la gran quantitat de persones que procedeixen d’àrees endèmiques. En la nostra zona roman infradiagnosticada ja que s’han detectat molts menys casos dels esperats. La sèrie però té un elevat número de malalts amb afectació visceral. Donat el risc de transmissió no vectorial en un país no endèmic i les complicacions cròniques de la malaltia, s’hauria de fomentar la informació i el cribatge en la població de risc. Així doncs, amb l’ increment dels viatges internacionals i la immigració, a Catalunya, ha augmentat el número de pacients amb malalties infeccioses emergents, moltes d’elles importades des de zones tropicals i subtropicals. El risc que representen per a la salut pública sembla ser baix, encara que els canvis que s’estan produint en relació a la crisi econòmica mundial, a la introducció biogeogràfica de vectors, al canvi climàtic i sobretot a l’aparició de reservoris naturals d’aquestes infeccions, ens situen en un context imprevisible. Un accés universal a l’assistència sanitària, que aquesta sigui d’expertesa i qualitat per garantir un diagnòstic i tractament immediat, junt a una vigilància epidemiològica estreta i les intervencions en Salut Pública corresponents, són peces clau per a preservar la Salut de la nostra població.
Nowadays, the health care of infectious diseases urgently demands a change of scenario due to socioeconomic and climatic changes as a consequence of the globalized world, and requires a specialization and particular expertises from the health community. This issue is dealt in this study. The present doctoral thesis focuses on the analyses of health data of international travellers and immigrants in the area of Nothern Metropolitan Barcelona residing in Badalona and Santa Coloma de Gramanet from 2007 to 2013. Data was collected in primary care (International Nothern Metropolitan Health Unit) and in a tertiary level hospital (Hospital Germans Trias i Pujol), which shapes the territorial unit of International Health Northern Metropolitan Health Program of the International Catalan Institute of Helath (PROSICS) approved in 2012. The doctoral thesis is divided into four projects which are based on four premises: 1. After 5-years of economic crisis, it has been a change in the risk profile of the international traveller who travels for work. The number of travellers as well as the risk factors to which they are exposed to acquire infectious diseases have increased. 2. The incidence of dengue and chikungunya is increasing in the Metropolitan area north of Barcelona at the expense of imported cases from international travellers. So far, have not appeared cases of dengue and chikungunya in the local area, although it is densely populated by the vector Ae.albopictus. 3. 90% of cases of infections Strongyloides stercolaris diagnosed in our area are imported by immigrants. Partly, it is an asymptomatic infectious and diagnosis is based on clinical suspicion and / or analysis, and the active search for parasites. We will have to implement screening protocols in immunocompromised immigrants for the high mortality that can lead to reactivation of the infection. 4. Chagas’ disease is the most important emerging disease in our country due to people who come from endemic areas. In our area, this infectious disease remains underdiagnosed, because of fewer cases detected than expected. However, Chagas’ patients have a remarkable incidence of visceral involvement. Given the risk of non-vector transmission in a country which is not endemic as well as for the chronic complications of the disease, it should be promoted the information and screening in the population at risk. So, the number of patients with emerging infectious diseases, of which many of them are imported from tropical and subtropical areas, has grown in Catalonia with the increase in international travels and immigration. The risk that they represent to public health appears to be low, although the changes taking place in relation to the global economic crisis, with the introduction of biogeographic vectors, particularly climate change, and the occurrence of natural reservoirs of these infections, lead us to an unexpected context. Finally, the key for preserving the health of our population is the universal access to health care, being of expertise and quality to ensure immediate diagnosis and a precise treatment, along with a narrow epidemiological surveillance and the public health interventions related.

En les ultimes decades el diagnostic prenatal ha estat aplicat en parelles amb un risc elevat de transmetre una malaltia genetica a la seva descendencia. Aquesta tecnica implica que en cas de detectar un fetus afectat, els pares tenen dues alternatives: seguir endavant amb l'embaras (malgrat l'afectacio del fetus) o l'avortament terapeutic.
Mes recentment, les tecniques de reproduccio assistida han permes una aproximacio molt mes primerenca que el prenatal, l'anomenat diagnostic genetic preimplantacional (DGP), que es basa en l'estudi de biopsies d'embrions, les quals ens permeten seleccionar unicament els embrions sans per a la seva transferencia a l'uter matern. El DGP requereix de fecundacio in vitro i pot ser aplicat en dos estadis diferents, en el primer corpuscle polar d'oocits madurs o en blastomers d'embrions. Per l'estudi d'anomalies cromosomiques en parelles portadores de reorganitzacions o en dones d'edat avansada s'apliquen tecniques d'hibridacio in situ fluorescent (FISH). En el cas de parelles portadores de malalties genetiques l'analisi es realitza basicament amb PCR (reaccio en cadena de la polimerasa).
Les malalties genetiques estan causades per mutacions al seu gen responsable, com per exemple el gen CFTR de la Fibrosi Quistica (FQ). La FQ es la malaltia genetica autosomica recessiva mes frequent i afecta a un de cada 2500 nounats. Es caracteritza per un augment d'ions clorur en la suor i per obstruccio pulmonar i pancreatica.
Un altre exemple de malaltien monogeniques serien les Hemofilies A i B causades per mutacions als gens dels factors de coagulacio FVIII i FIX. Les Hemofilies son les coagulopaties congenites de mes impacte clinic i social i es deuen a l'alteracio o l'absencia d'activitat del factor de coagulacio pel que codifiquen. Presenten una herencia recessiva lligada al cromosoma X i la seva incidencia es de 1 de cada 10000-30000 homes.
El DGP d'aquestes malalties es basa en l'identificacio d'embrions lliures de les mutacions que porten els seus progenitors i moltes vegades requereixen de la posada a punt de protocols especifics de pacient, molt costosos d'optimitzar. A mes, la PCR d'una unica cel.lula presenta nombroses dificultats tecniques degut a la quantitat minima de DNA que es parteix, sent la fallada d'amplificacio i la contaminacio de la mostra dos dels problemes mes frequents que dificulten el diagnostic. Per tant, es necessari emprar tecniques molt sensibles, que ens permetin confirmar el diagnostic i detectar els casos de contaminacio.
En aquest treball s'ha posat a punt un metode d'amplificacio total del genoma de celules aillades per tal d'augmentar la quantitat de DNA en la que poder realitzar el diagnostic. Aquest DNA preamplificat ens permet analitzar i identificar mitjansant un unic protocol basat en tecniques moleculars amb marcatge fluorescent, la presencia o absencia de finjs a 31 mutacions diferents responsables de FQ. En el cas de les Hemofilies, la sequenciacio del DNA preamplificat ens permet identificar qualsevol mutacio de tipu substitucio, petita insercio o delecio del promotor, exons, o regions introniques flanquejants dels gens F8 i F9.
La metodologia desenvolupada presenta gran robustesa i sensibilitat i pot ser aplicada a fins un 80% de les parelles portadores de FQ, el 75% de les Hemofilies A i practicament la totalitat dels casos de Hemofilia B, sense la necesitat de posar a punt protocols especifics de pacient.
A mes, s'han optimitzat unes PCR multiplex fluorescents de marcadors lligats de tipu microsatelit (STR) per a confirmar el diagnostic mitjansant l'analisi indirecte addicional de les mutacions i simultaniament, detectar la posible contaminacio de la mostra en l'aplicacio clinica. Aquesta analisi de lligament permet tambe la deteccio indirecta de mutacions no analitzables per secuenciacio, com ara la frequent inversio de l'intro 22 responsable d'Hemofilia A severa
Les taxes d'amplificacio de les celules aillades emprant els protocols generics optimitzats en el present treball son comparables als resultats obtinguts per altres autors, i per tant demostren la elevada eficiencia de la metodologia desenvolupada. Finalment, l'estrategia diagnostica utilitzada seria transferible a moltes altres malalties monogeniques, facilitant el desenvolupament de protocols versatils d'elevada fiabilitat per tal d'aconseguir descendencia sana en families portadores.
During the last decades prenatal diagnosis has been applied to couples at risk of transmitting a genetic disorder to their offspring. This technique implies that in case of detection of an affected fetus, the parents have two alternatives: continue the pregnancy (despite the fetus being affected) or the therapeutic abortion.
More recently, assisted reproduction techniques permit an earlier option, preimplantation genetic diagnosis (PGD), based on the analysis of embryo biopsies which allow the selection of only those healthy embryos for transfer to the uterus. PGD requires in vitro fertilization and can be applied in two different stages, in first polar bodies of oocytes, or in blastomeres from embryos. For the analysis of chromosomal abnormalities in couples carrying a chromosome rearrangement or in cases of advanced maternal age, FISH (fluorescence in situ hibridization) is used. In case of couples carrying a genetic disorder the analysis is performed basically by means of PCR (polymerase chain reaction).
Monogenic disorders are caused by mutations in their responsible gene, such as CFTR gene responsible for cystic fibrosis (CF). CF is the most common recessive monogenic disorder which affects 1/2500 newborns. Its main features are an increase in chloride in sweat and lung and pancreatic obstruction.
Another example would be hemophilia A and B, caused by mutations of the clotting factors FVIII and FIX. HA and B are the congenital bleeding disorders with most clinical and social impact and are due to the alteration or lack of activity of the responsible coagulation factor. They have an X-linked recessive inheritance and the incidence is 1/10000-30000 males.
PGD for these disorders is based on the identification of embryos free of mutations and many times require the tedious work up of patient-specific protocols, very complicated to optimize. Moreover, single cell PCR has many technical difficulties, being the failure of amplification and contamination the two most common issues that compromise the diagnosis. Consequently, it is necessary to use very sensitive techniques that allow the back-up of the diagnosis and that permit the detection of contamination.
In this study we have optimized a whole genome amplification method for single cells in order to increase the amount of DNA in which the diagnosis is performed. This preamplified DNA is used to analyze and identify the presence of up to 31 different mutations responsible for CF using a single protocol. In the case of Hemophilia, direct sequencing of the preamplified DNA permits the detection of any point mutation, small insertion or deletion in the promoter, exons and intronic flanking regions of F8 and F9 genes.
The methods developed perform with great robustness and sensitivity and can be used in up to 80% of the couples carriers of CF, 75% of HA and almost all the cases of HB, without developing a patient-specific protocol.
Additionally, several fluorescent multiplex PCRs of linked microsatellite markers (STR) have been optimized in order to confirm diagnosis through indirect analysis of the mutations and, simultaneously, being able to detect the possible contamination of the samples in clinical application. This linkage analysis also permits the indirect detection of mutations not analyzable by sequencing, such as intron 22 inversion responsible for severe HA.
The amplification rates of single cells using the optimized generic protocols from the present study are comparable to other authors' results, consequently the high efficiency of the developed methodology is demonstrated. Finally, the diagnostic strategy applied would be transferable to many other single gene disorders, making easier the development of versatile and very reliable protocols in order to achieve healthy offspring in carrier families.

Aquesta tesi ha estat realitzada amb el propòsit de descriure els canvis post-traduccionals que pateix l'α-sinucleïna en els dos grups de malalties neurodegeneratives més importants: les taupaties i les α-sinucleïnopaties.

L'α-sinucleïna es proposa com la proteïna més important en el desenvolupament de les α-sinucleinopaties (que en formen part: la demència de cossos de Lewy, la malaltia de Parkinson i l'atròfia multisistèmica) ja que es troba de forma agregada en els agregats que defineixen la neuropatologia d'aquestes malalties.

Al llarg d'aquest treball s'han estudiat els canvis post-traduccionals (truncament, oxidació, nitració i fosforil·lació) que patiria l'α-sinucleïna en els estadis inicials d'aquestes malalties.

Per l'abordatge d'aquests temes, en aquest treball s'utilitzen mostres humanes provinents del Banc de Teixits, així com material provinent de models murins de la malaltia de Parkinson i la malaltia d'Alzheimer i models cel·lulars.

La tesi mostra que cap d'aquests canvis per si sol és suficient per produïr un fenotip de malaltia i que hauria de ser l'acumulació d'aquests, conjuntament amb els nivells de la proteïna no modificada els importants per desenvolupar els trets patològics característics. A més, també proposem un cert solapament a nivel bioquímic i neuropatològic entre les taupaties i les α-sinucleïnopaties, que invita a pensar que ambdós grups de malalties comparteixen processos comuns.
The aim of this thesis has been focused on the study of the post-translational changes of α-synuclein that may lead to neuronal degeneration in the more important groups of neurodegenerative diseases: tauopathies and α-synucleinopathies.

We studied truncation, oxidation, nitration and phosphorylation in differrent humain samples at different stages of the disease progress.

We have seen that these changes are not essential for the neuronal degeneration, in contrast, we propose the accumulation of changes as a prerequisite for the pathogenesis. Furthermore, we suggest a overlapping between these two groups of diseases as these post-translational changes are shared by both.

La susceptibilitat individual a l’autoimmunitat pot estar determinada per una combinació de polimorfismes específics de gens que codifiquen per a múltiples citocines, per al complex principal d'histocompatibilitat (MHC) , molècules d'adhesió i proteïnes cel·lulars. En aquest treball ens hem volgut centrar en l’associació d’al·lels del MHC amb les malalties immunitàries. L'explicació actual per a aquest tipus d'associacions proposa que les molècules del MHC que s'han trobat associades, uneixen de manera eficient als autoantígens lligats a la malaltia, la qual cosa dóna lloc a una resposta immune perifèrica contra els autoantígens. En aquest treball hem volgut aprofundir en la caracterització dels repertoris de pèptids presentats per molècules de classe II associades a autoimmunitat en humans i en ratolí, a partir dels pèptids naturals associats. Els mètodes de predicció de la unió d’un pèptid a un determinat MHC són importants per poder identificar aquells segments d’una proteïna que seran presentats a les cèl·lules T, i per tant ens poden ser útils a l’hora de generar vacunes peptídiques o pel desenvolupament de teràpies antigen-específiques. En humans, l’al·lel HLA-DR3 és conegut per la seva associació a malalties com la diabetis tipus 1 o la malaltia de Graves-Basedaw (GB) i en ratolíns el complexe H-2d s’associa a malalties tipus th2, entre elles també la malaltia GB, i diversos càncers. En aquest estudi s’ha fet servir el mètode establert al nostre laboratori basat en l’aïllament dels pèptids per immunoafinitat i l’anàlisi per espectròmetria de masses d’alta resolució.
SUMMARY: Individual susceptibility to autoimmunity may be determined by a combination of specific polymorphisms of genes encoding multiple cytokines by the major histocompatibility complex (MHC) proteins and cell adhesion molecules. In this study we wanted to focus the association of MHC alleles with immune diseases. The current explanation for these associations suggests that the MHC molecules that have been associated autoantigens bind efficiently linked to the disease, which leads to a peripheral immune response against those autoantigens. In this study, we wanted to characterize the repertoire of peptides presented by class II molecules associated with autoimmunity in humans and mice from natural peptides. The methods for predicting peptide binding to a particular MHC is important to identify those segments of a protein that will be presented to T cells, and therefore it can be useful in generating peptide vaccines or the development of antigen-specific therapies. In humans, the allele HLA-DR3 is known for its association with type 1 diabetes and Graves disease (GD) and the complex H-2d mice is associated with Th2 type disease as GD and various cancers. For this characterization, we used a method established in our laboratory based on the isolation of peptides by immunoafinity and analysis by high resolution mass spectrometry

La tomaca tradicional valenciana és apreciada per les seues propietats organolèptiques que li atorguen un elevat interès comercial. En concret la tomaca ‘Valenciana d’El Perelló’ és cada vegada més apreciada en les superfícies comercials. Aquesta tomaca presenta diferents trets morfològics, agronòmics i de qualitat que la fan atractiva per al llaurador i per al consumidor. No obstant, de vegades presenta problemes d’uniformitat de producció, així com d’altres característiques importants. D’altra banda, aquesta varietat presenta una elevada susceptibilitat a malalties com la causada pel virus del mosaic de la tomaca (ToMV). Així, una forma molt interessant de potenciar aquest cultiu tan valencià, és obtenir varietats més uniformes així com resistents al ToMV. En aquest treball és du a terme tant un programa de selecció així como un programa de millora genètica de la resistència al ToMV de la tomaca ‘Valenciana d’El Perelló’. Es pretén per una banda augmentar la uniformitat de producció i la presencia de trets característics d’aquesta varietat, a la vegada que s’introgressa el gen Tm22 de resistència al ToMV.