Academic literature on the topic 'Mathematica Mathematisches Modell. Biologie'

Selbstreproduktion ist eines der Kennzeichen aller lebenden Organismen. Der Zellzyklus dient der Selbstreproduktion in einzelligen Organismen. In mehrzelligen Organismen ist der Zellzyklus darüber hinaus für andere lebenswichtige Prozesse, einschließlich Immunreaktionen, unerlässlich. In dieser Arbeit wird eine Methode entwickelt mit der die Dauer der Zellzyklus Phasen bestimmt werden kann. Kenntnis über die Zellzyklusphasendauer ermöglicht vorherzusagen, wie schnell eine Population von proliferierenden Zellen wachsen wird, oder wie viele neue Zellen pro Stunde in einem Gewebe geboren werden. Im Kapitel 1 dieser Arbeit wird ein Zellzyklusmodell aufgestellt und mit experimentellen Bromdesoxyuridin Daten verglichen. Die Analyse zeigt, dass das Modell gut die experimentelle Kinetik beschreibt, hebt jedoch auch hervor dass einige der Parameter nicht identifiziert werden können. Dieses Problem wird in Kapitel 2 bearbeitet, wo zwei Ansätze erforscht werden, um den Informationsgehalt der Experimente zu erhöhen. In einem ersten Ansatz wird die Theorie der Versuchsplanung angewendet, um optimale Versuchspläne zu bestimmen. In einem zweiten Ansatz wird das übliche Bromdesoxyuridin Protokoll durch ein zweites Nukleosid erweitert. Beide Methoden verbessern in silico erheblich die Genauigkeit und Präzision der Abschätzungen. Im dritten Kapitel wird die Methodik in der Analyse der Keimzentrumsreaktion angewendet. Ein erheblicher Zufluss von Zellen in die dunkle Zone von Keimzentren wird vorhergesagt, und die Ansicht einer extrem schellen Zellteilung im Keimzentrum erscheint in dem Modell als ein Artefakt der Zellmigration.
Self-reproduction is one of the distinguishing marks of living organisms. The cell cycle is the underlying process by which self-reproduction is accomplished in single-celled organisms. In multi-cellular organisms, the cell cycle is in addition indispensable for other vital processes, including immune reactions. In this thesis a method is developed that allows to estimate the time it takes for a dividing cells to complete the CC phases. Knowledge of the CC phase durations allows to predict, for example, how fast a population of proliferating cells will grow in size, or how many new cells are born per hour in a given tissue. In Chapter 1 of this thesis, a cell cycle model with delays and variability in the completion times of each phase is developed. Analytical solutions are derived to describe a common experimental technique used for cell cycle analysis, namely pulse labeling with bromodeoxyuridine (BrdU). Comparison with data shows that the model reproduces closely measured cell cycle kinetics, however also reveals that some of the parameter values cannot be identified. This problem is addressed in Chapter 2. In a first approach, the framework of D-optimal experimental designs is employed, in order to choose optimal sampling schemes. In a second approach, the prevailing protocol with a single nucleoside is modified by adding a second nucleoside analog pulse. Both methods are tested and the results suggest that experimental design can significantly improve parameter estimation. In Chapter 3, the model is applied to the germinal center reaction. A substantial influx of cells into the dark zone of germinal centers is predicted. Moreover the wide-held view of rapid proliferation in germinal centers, appears, under this model, as an artifact of cell migration.

Jede Zelle des Säugetierorganismus benötigt Eisen als Spurenelement für zahlreiche oxidativ-reduktive Elektronentransfer-Reaktionen und für Transport und Speicherung von Sauerstoff. Der Organismus unterhält daher ein komplexes Regulationsnetzwerk für die Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Eisen. Die intrazelluläre Regulation in den verschiedenen Zelltypen des Körpers ist mit einer globalen hormonellen Signalstruktur verzahnt. Sowohl Eisenmangel wie Eisenüberschuss sind häufige und ernste menschliche Krankheitsbilder. Sie betreffen jede Zelle, aber auch den Organismus als Ganzes. In dieser Dissertation wird ein mathematisches Modell des Eisenstoffwechsels der erwachsenen Maus vorgestellt. In ihm wird die Flussbilanz des Eisens in den wichtigsten Zelltypen in Form von transmembranalen und intrazellulären kinetischen Gleichungen dargestellt, und es werden diese Zellmodelle mit dem zentralen Eisenaustausch-Kompartiment (Blutplasma) des Körpers integriert. Der Eisenstatus wird charakterisiert als Gehalt an labil gebundenen Eisen und an ferritin-gebundenen Eisen für jede Zelle. Der Stoffwechsel wird als Netzwerk von Flussdynamik formuliert. Der experimentelle Input in dieses Modells stammt von verschiedenen Quellen. Radioaktive Tracerdaten, gemessen am intakten Tier (Mausstamm C57BL6 – das am intensivsten studierte Tiermodell) unter varrierten physiologischen Bedingungen lieferten den experimentellen Hintergrund, von dem aus Clearance-Parameter durch numerisches Fitting ermittelt wurden. Es wird gezeigt, dass das Modell mit entsprechend adaptierten Parametersätzen die wichtigsten metabolischen und regulatorischen Ereignisse in Übereinstimmung mit den Messungen darstellen kann. In Zukunft soll die quantitative Übereinstimmung mit Daten aus weiteren genetischen Rekonstruktionen (globale und zell-spezifische knock-outs und konstitutive Expression relevanter Gene des Modellorganismus Maus) hergestellt werden.
Every cell of the mammalian organism needs iron as trace element in numerous oxido-reductive processes as well as for transport and storage of oxygen. The mammalian organism maintains therefore a complex regulatory network of iron uptake, excretion and intra-body distribution. Here a mathematical model of iron metabolism of the adult mouse is presented. It formulates the iron flux balance of the most important cell types of the organism in the form of transmembraneous and intracellular kinetic equations and integrates these cell models with the central exchange compartment (blood plasma) of the body. The iron status is represented as content of labile iron and of ferritin-bound iron in every cell type, and the metabolism is formulated as a network of flux dynamics. The experimental input into the model stems from different sources. Radioactive tracer data measured in the intact animal (mouse strain C57BL6 - the most intensively studied animal model) under various physiological conditions provided the experimental background from which clearance parameters could be obtained by numerical parameter fitting. Future research should render more precise the quantitative representation of genetic reconstructions (global and cell-type-addressed knock-out and constitutive expression of relevant genes of the model mouse strain).

Die Huntington''sche Krankheit (Huntington''s disease, HD) ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung mit einem extensiven Verlust von Neuronen im Striatum. Die Ursache für HD ist eine genetische Mutation, bei der eine CAG-Wiederholungssequenz verlängert wird. Im resultierenden Protein, das Huntingtin (htt) genannt wurde, diese Mutation führt zur Missfaltung und Aggregation von htt. Ich habe untersucht ob die Bildung von htt-Aggregaten die Transkription von Genen dass sie von HD-assoziierten Transkriptionsfaktoren kontrolliert werden, verändert. Zur Untersuchung der Transkription wurden die zu untersuchenden Gene auf cDNA-Mikroarrays aufgebracht und mit RNA, welche aus den Zellen nach der Induktion der Expression des mutierten htt gewonnen wurde, hybridisiert. Es wurden keine systematischen Veränderungen innerhalb der durch spezifische Transkriptionsfaktoren regulierten Gengruppen gefunden. Ich habe auch mehrere mathematische Modelle erstellt, welche die htt-Aggregation und den Zelltod beschreiben. Die Ergebnisse zeigten, dass eine transiente Dynamik im System und die nicht-monotone Reaktion auf Parameteränderungen zu den nicht-intuitiven Ergebnissen bei Behandlungsansätzen, welche die htt-Aggregation beeinflussen, führen könnten. Für den Fall, dass Aggregate die toxische Form von htt sind, zeigten die numerischen Simulationen dass das Einsetzen der Aggregation, welches durch ein Überschießen der Aggregatkonzentration gekennzeichnet ist, am ehesten zum Zelltod führt. Dieses Phänomen wurde "one-shot"-Modell genannt. Es gibt, auch bei HD-Patienten mit gleicher Länge der CAG-Wiederholungssequenz, eine große Varianz des Alters bei Krankheitsausbruch (age of onset, AO). Ich habe ein stochastisches Modell für den neuronalen Zelltod im Striatum entwickelt. Das Modell zeigte, dass ein signifikanter Anteil der nicht erklärbaren Varianz des AO der intrinsischen Dynamik der Neurodegeneration zugeschrieben werden kann.
Huntington''s disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder characterized by a progressive neuronal loss in the striatum of HD patients. HD is caused by a CAG repeat expansion which translates into a polyglutamine stretch at the N-terminus of the huntingtin protein (htt). The polyQ stretch induces misfolding, cleavage and aggregation of htt. To test the hypothesis that the sequestration of transcription factors into the htt aggregates causes transcriptional changes observed in HD models, I compiled lists of genes controlled by the transcription factors associated with HD. These genes were spotted on cDNA microarrays that were later hybridized with RNA extracted from cells expressing a mutant htt fragment. In this study, no systematic changes related to a specific transcription factors were observed. Formation and the accumulation of htt aggregates causes neurotoxicity in different HD model systems. To investigate the consequences of therapeutic strategies targeting aggregation, I derived several mathematical models describing htt aggregation and cell death. The results showed that transient dynamics and the non-monotonic response of cell survival to a change of parameter might lead to the non-intuitive outcome of a treatment that targets htt aggregation. Also, the numerical simulations show that if aggregates are toxic, the onset of aggregation, marked by the overshoot in the concentration of aggregates, is the event most likely to kill the cell. This phenomenon was termed a one-shot model. The principal cause of the variability of the age at onset (AO) is the length of the CAG repeat. Still, there is a great variance in the AO even for the same CAG repeat length. To study the variability of the AO, I developed a stochastic model for clustered neuronal death in the HD striatum. The model showed that a significant part of the unexplained variance can be attributed to the intrinsic stochastic dynamics of neurodegeneration.

Bevor sich eine Zelle teilt muss sie ihr gesamtes genetisches Material verdoppeln. Eukaryotische Genome werden von einer Vielzahl von Replikationsstartpunkten, den sogenannten Origins, aus repliziert, die über das gesamte Genome verteilt sind. In dieser Arbeit wird der zugrundeliegende molekulare Mechanismus quantitativ analysiert, der für die nahezu simultane Initiierung der Origins exakt ein Mal pro Zellzyklus verantwortlich ist. Basierend auf umfangreichen experimentellen Studien, wird zunächst ein molekulares regulatorisches Netzwerk rekonstruiert, welches das Binden von Molekülen an die Origins beschreibt, an denen sich schließlich komplette Replikationskomplexe (RKs) bilden. Die molekularen Reaktionen werden dann in ein Differentialgleichungssystem übersetzt. Um dieses mathematische Modell zu parametrisieren, werden gemessene Proteinkonzentrationen als Anfangswerte verwendet, während kinetische Parametersätze in einen Optimierungsverfahren erzeugt werden, in welchem die Dauer, in der sich eine Mindestanzahl von RKs gebildet hat, minimiert wird. Das Modell identifiziert einen Konflikt zwischen einer schnellen Initiierung der Origins und einer effizienten Verhinderung der DNA Rereplikation. Modellanalysen deuten darauf hin, dass eine zeitlich verzögerte Origininitiierung verursacht durch die multiple Phosphorylierung der Proteine Sic1 und Sld2 durch Cyclin-abhängige Kinasen, G1-Cdk bzw. S-Cdk, essentiell für die Lösung dieses Konfliktes ist. Insbesondere verschafft die Mehrfach-Phosphorylierung von Sld2 durch S-Cdk eine zeitliche Verzögerung, die robust gegenüber Veränderungen in der S-Cdk Aktivierungskinetik ist und außerdem eine nahezu simultane Aktivierung der Origins ermöglicht. Die berechnete Verteilung der Fertigstellungszeiten der RKs, oder die Verteilung der Originaktivierungszeiten, wird auch genutzt, um die Konsequenzen bestimmter Mutationen im Assemblierungsprozess auf das Kopieren des genetischen Materials in der S Phase des Zellzyklus zu simulieren.
Before a cell divides it has to duplicate its entire genetic material. Eukaryotic genomes are replicated from multiple replication origins across the genome. This work is focused on the quantitative analysis of the underlying molecular mechanism that allows these origins to initiate DNA replication almost simultaneously and exactly once per cell cycle. Based on a vast amount of experimental findings, a molecular regulatory network is constructed that describes the assembly of the molecules at the replication origins that finally form complete replication complexes. Using mass–action kinetics, the molecular reactions are translated into a system of differential equations. To parameterize the mathematical model, the initial protein concentrations are taken from experimental data, while kinetic parameter sets are determined using an optimization approach, in particular a minimization of the duration, in which a minimum number of replication complexes has formed. The model identifies a conflict between the rapid initiation of replication origins and the efficient inhibition of DNA rereplication. Analyses of the model suggest that a time delay before the initiation of DNA replication provided by the multiple phosphorylations of the proteins Sic1 and Sld2 by cyclin-dependent kinases in G1 and S phase, G1-Cdk and S-Cdk, respectively, may be essential to solve this conflict. In particular, multisite phosphorylation of Sld2 by S-Cdk creates a time delay that is robust to changes in the S-Cdk activation kinetics and additionally allows the near-simultaneous activation of multiple replication origins. The calculated distribution of the assembly times of replication complexes, that is also the distribution of origin activation times, is then used to simulate the consequences of certain mutations in the assembly process on the copying of the genetic material in S phase of the cell cycle.

Circadiane Uhren sind endogene Oszillatoren, die 24-Stunden Rhythmen erzeugen. Sie erlauben Organismen deren Physiologie und Verhalten an tägliche Änderungen der Umwelt anzupassen. In Säugetieren basieren solche Uhren auf transkriptional-translationalen Rückkopplungsschleifen, aber es ist noch nicht ganz verstanden, welche Schleifen zur Erzeugung von Rhythmen beitragen. Eine der physiologischen Schlüsselfunktionen von cirkadianen Uhren scheint die zeitliche Anordnung von metabolischen Prozessen zu sein. Im ersten Projekt haben wir eine Methode eingeführt, um systematisch Regulationen in einem datengetriebenen mathematischen Modell der Kernuhr zu testen. Überraschenderweise haben wir ein Rückkopplungsmotif entdeckt, das vorher noch nicht im Zusammenhang mit der circadianen Uhr in Säugetieren in Betracht gezogen wurde. Dieser Repressilator ist mit Gen-knockout Studien und weiteren Perturbationsexperimenten konsistent. Im zweiten Projekt haben wir das Modell wiederholt auf gewebespezifische Datensätze gefitted und essentielle Rückkopplungen in allen Modellversionen identifiziert. Interessanterweise fanden wir dabei für alle gewebespezifischen Datensätze Synergien von Rückkopplungen, die zusammen Rhythmen erzeugen. Desweiteren haben wir festgestellt, dass die Synergien sich abhängig vom Gewebe unterscheiden. Im dritten Projekt haben wir die circadianen Aspekte des Metabolismus untersucht. Wir haben circadiane Komponenten in verschiedenen omics Studien identifiziert, integriert und auf ein metabolisches Netzwerk gemapped. Unsere Analyse hat bestätigt, dass viele Stoffwechselwege vermutlich circadianen Rhythmen folgen. Interessanterweise haben wir festgestellt, dass die durchschnittlichen Phasen von rhythmischen Komponenten sich zwischen verschiedenen Stoffwechselwegen unterscheiden. Solche Unterschiede könnten eine zeitliche Anpassung metabolischer Funktionen an Zeiten darstellen zu denen sie gebraucht werden.
Circadian clocks are endogenous oscillators that generate 24-hour rhythms. They allow many organisms to synchronize their physiology and behaviour with daily changes of the environment. In mammals such clocks are based on transcriptional-translational feedback loops, however, it is not fully understood which feedback loops contribute to rhythm generation. Within an organism different clocks are distinguished by their localization in different organs. One of the key physiological functions of circadian clocks in various organs seems to be the temporal alignment of metabolic processes. In the first project we introduced and applied a method to systematically test regulations in a data-driven mathematical model of the core clock. Surprisingly, we discovered a feedback loop that has previously not been considered in the context of the mammalian circadian clock. This repressilator is consistent with knockout studies and further perturbation experiments. It could constitute an explanation for different phases observed between Cryptochromes, which are part of the core clock. In the second project we repeatedly fitted the same mathematical model to tissue-specific data sets and identified essential feedback loops in all model versions. Interestingly, for all tissue-specific data sets we found synergies of loops generating rhythms together. Further, we found that the synergies differ depending on the tissue. In the third project we examined the circadian aspects of metabolism. We identified rhythmic data in different omics studies, integrated and mapped them to a metabolic network. Our analysis confirmed that many metabolic pathways may follow circadian rhythms. Interestingly, we also found that the average peak times of rhythmic components between various pathways differ. Such differences might reflect a temporal alignment of metabolic functions to the time when they are required.

Aufgrund des wachsenden Interesses an der Systembiologie werden zunehmend mathematische Modelle in Kombination mit Experimenten für die Analyse von Stoffwechselnetzwerken, Genregulationsnetzwerken und zellulären Signalweiterleitungswegen verwendet. Diese Dissertationsschrift benutzt die mathematische Modellierung und kinetische Untersuchungsmethoden zum Studium von zelluären Signalwegen, insbesondere des Netzwerkes zur Festlegung der Rezeptorlokalisation und des Tumorwachstumsfaktor-beta-Signalweges. Ergänzend wurde ein Computerwerkzeug (SBML-PET) entwickelt, das die Modellentwicklung unterstützt und der Parameterschätzung dient. Mit diesem Werkzeug kann man Modelle bearbeiten, die in der Systems Biology Markup Language (SBML) formuliert sind. In dieser Arbeit wird ein quantitatives mathematisches Modell benutzt, um die Signalantwort in unterschiedlichen Rezeptorlokalisationsnetzwerken in Abhängigkeit von der Ligandenanzahl und der Zelldichte zu untersuchen. Die rechnergestützte Analyse des Modells hat ergeben, dass der Zustand eines Rezeptorlokalisationsnetzwerkes potenziell eine sigmoide Abhängigkeit von dem Verhältnis zwischen Ligandenanzahl und Oberflächenrezeptoranzahl pro Zelle zeigen. Dieses Verhältnis ist die entscheidende Kontrollgröße der Signalantwort in Rezeptorlokalisationsnetzwerken. Mit Hilfe des SBML-PET Software-Paketes haben wir eine Modellierungsmethode mit Randbedingungen vorgeschlagen, um ein umfangreiches mathematisches Modell für den Smad-abh?ngigen TGF-beta Signalweg zu erstellen und dessen Parameter aus experimentellen Daten unter Berücksichtigung qualitativer Nebenbedingungen zu fitten. Die Ergebnisse der kinetischen Untersuchung dieses Modells legen nahe, dass die Signalantwort auf einen TGF-beta-Reiz durch die Balance zwischen clathrin-abhängier Endozytose und clathrin-unabhängiger Endozytose reguliert wird.
With growing interests in systems biology, mathematical models, paired with experiments, have been widely used for the studies on metabolic networks, gene regulatory networks and cellular signaling pathways. This dissertation employs the mathematical modeling and kinetic analysis method to study cellular signaling pathways, in particular, the receptor trafficking network and TGF-beta signaling pathway. On the other hand, a systems biology markup language (SBML) based parameter estimation tool (SBML-PET), was developed for facilitating the modeling process. A quantitative mathematical model is employed to investigate signal responses in different receptor trafficking networks by simultaneous perturbations of the ligand concentration and cell density. The computational analysis of the model revealed that receptor trafficking networks have potentially sigmoid responses to the ratio between ligand number and surface receptor number per cell, which is a key factor to control the signaling responses in receptor trafficking networks. Using the SBML-PET software package, we proposed a constraint-based modeling method to build a comprehensive mathematical model for the Smad dependent TGF-beta signaling pathway by fitting the experimental data and incorporating the qualitative constraints from the experimental analysis. Kinetic analysis results indicate that the signal response to TGF-beta is regulated by the balance between clathrin dependent endocytosis and non-clathrin mediated endocytosis.

Die Signalwege des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGF-β) spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellproliferation, -migration und -apoptose durch die Aktivierung von Smad-Proteinen. Untersuchungen haben gezeigt, dass die biologischen Wirkungen des TGF-β-Signalwegs stark vom Zellkontext abhängen. In dieser Arbeit ging es darum zu verstehen, wie TGF-β-Signale Zielgene unterschiedlich regulieren können, wie unterschiedliche Dynamiken der Genexpression durch TGF-β-Signale induziert werden und auf welche Weise Smad-Proteine zu unterschiedlichen Expressionsmustern von TGF- β-Zielgenen beitragen. Der Fokus dieser Studie liegt auf den transkriptionsregulatorischen Effekten des Nodal / Activin-Liganden, der zur TGF-β-Superfamilie gehört und ein wichtiger Faktor in der frühen embryonalen Entwicklung ist. Um diese Effekte zu analysieren, habe ich kinetische Modelle entwickelt und mit den Zeitverlaufsdaten von RNA-Polymerase II (Pol II) und Smad2-Chromatin-Bindungsprofilen für die Zielgene kalibriert. Unter Verwendung des Akaike-Informationskriteriums (AIC) zur Bewertung verschiedener kinetischer Modelle stellten wir fest, dass der Nodal / Activin-Signalweg Zielgene über verschiedene Mechanismen reguliert. Im Nodal / Activin-Smad2-Signalweg spielt Smad2 für verschiedene Zielgene unterschiedliche regulatorische Rollen. Wir zeigen, wie Smad2 daran beteiligt ist, die Transkriptions- oder Abbaurate jedes Zielgens separat zu regulieren. Darüber hinaus werden eine Reihe von Merkmalen, die die Transkriptionsdynamik von Zielgenen vorhersagen können, durch logistische Regression ausgewählt. Der hier vorgestellte Ansatz liefert quantitative Beziehungen zwischen der Dynamik des Transkriptionsfaktors und den Transkriptionsantworten. Diese Arbeit bietet auch einen allgemeinen mathematischen Rahmen für die Untersuchung der Transkriptionsregulation anderer Signalwege.
Transforming growth factor-β (TGF-β) signaling pathways play a crucial role in cell proliferation, migration, and apoptosis through the activation of Smad proteins. Research has shown that the biological effects of TGF-β signaling pathway are highly cellular-context-dependent. In this thesis work, I aimed at understanding how TGF-β signaling can regulate target genes differently, how different dynamics of gene expressions are induced by TGF-β signal, and what is the role of Smad proteins in differing the profiles of target gene expression. In this study, I focused on the transcriptional responses to the Nodal/Activin ligand, which is a member of the TGF-β superfamily and a key regulator of early embryonic development. Kinetic models were developed and calibrated with the time course data of RNA polymerase II (Pol II) and Smad2 chromatin binding profiles for the target genes. Using the Akaike information criterion (AIC) to evaluate different kinetic models, we discovered that Nodal/Activin signaling regulates target genes via different mechanisms. In the Nodal/Activin-Smad2 signaling pathway, Smad2 plays different regulatory roles on different target genes. We show how Smad2 participates in regulating the transcription or degradation rate of each target gene separately. Moreover, a series of features that can predict the transcription dynamics of target genes are selected by logistic regression. The approach we present here provides quantitative relationships between transcription factor dynamics and transcriptional responses. This work also provides a general computational framework for studying the transcription regulations of other signaling pathways.

Cell migration, the active translocation of cells is involved in various biological processes, e.g. development of tissues and organs, tumor invasion and wound healing. Cell migration behavior can be divided into two distinct classes: single cell migration and collective cell migration. Single cell migration describes the migration of cells without interaction with other cells in their environment. Collective cell migration is the joint, active movement of multiple cells, e.g. in the form of strands, cohorts or sheets which emerge as the result of individual cell-cell interactions. Collective cell migration can be observed during branching morphogenesis, vascular sprouting and embryogenesis. Experimental studies of single cell migration have been extensive. Collective cell migration is less well investigated due to more difficult experimental conditions than for single cell migration. Especially, experimentally identifying the impact of individual differences in cell phenotypes on individual cell migration behavior inside cell populations is challenging because the tracking of individual cell trajectories is required. In this thesis, a novel mathematical modeling approach, individual-based lattice-gas cellular automata (IB-LGCA), that allows to investigate the migratory behavior of individual cells inside migrating cell populations by enabling the tracking of individual cells is introduced. Additionally, stochastic differential equation (SDE) approximations of individual cell trajectories for IB-LGCA models are constructed. Such SDE approximations allow the analytical description of the trajectories of individual cells during single cell migration. For a complete analytical description of the trajectories of individual cell during collective cell migration the aforementioned SDE approximations alone are not sufficient. Analytical approximations of the time development of selected observables for the cell population have to be added. What observables have to be considered depends on the specific cell migration mechanisms that is to be modeled. Here, partial integro-differential equations (PIDE) that approximate the time evolution of the expected cell density distribution in IB-LGCA are constructed and coupled to SDE approximations of individual cell trajectories. Such coupled PIDE and SDE approximations provide an analytical description of the trajectories of individual cells in IB-LGCA with density-dependent cell-cell interactions. Finally, an IB-LGCA model and corresponding analytical approximations were applied to investigate the impact of changes in cell-cell and cell-ECM forces on the migration behavior of an individual, labeled cell inside a population of epithelial cells. Specifically, individual cell migration during the epithelial-mesenchymal transition (EMT) was considered. EMT is a change from epithelial to mesenchymal cell phenotype which is characterized by cells breaking adhesive bonds with surrounding epithelial cells and initiating individual migration along the extracellular matrix (ECM). During the EMT, a transition from collective to single cell migration occurs. EMT plays an important role during cancer progression, where it is believed to be linked to metastasis development. In the IB-LGCA model epithelial cells are characterized by balanced cell-cell and cell-ECM forces. The IB-LGCA model predicts that the balance between cell-cell and cell-ECM forces can be disturbed to some degree without being accompanied by a change in individual cell migration behavior. Only after the cell force balance has been strongly interrupted mesenchymal migration behavior is possible. The force threshold which separates epithelial and mesenchymal migration behavior in the IB-LGCA has been identified from the corresponding analytical approximation. The IB-LGCA model allows to obtain quantitative predictions about the role of cell forces during EMT which in the context of mathematical modeling of EMT is a novel approach.

Die Durchführung von Experimenten und das mathematische Modellieren von zellulären Prozessen gehören in der Systembiologie untrennbar zusammen. Das gemeinsame Ziel ist die Aufklärung des Zusammenspiels intrazellulärer Prozesse wie Metabolismus, Genexpression oder Signaltransduktion. Während sich molekularbiologische Untersuchungen mit den molekularen Mechanismen einzelner isolierter Systeme beschäftigen, zielt die Systembiologie auf die Aufklärung der Zusammenhänge ganzer Prozesse und schließlich auch ganzer Zellen ab. Die Verfügbarkeit von umfangreichen Datensätzen und die steigenden Möglichkeiten im Bereich der Computersimulation haben in den letzten Jahren den Weg geebnet, um auch Ganzzellsimulationen nicht mehr unmöglich erscheinen zu lassen. Diese Arbeit stellt das erste eukaryotische Ganzzellmodell der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae vor. Hefe als eukaryotischer Modellorganismus ist hierbei der perfekte Kandidat für die Erstellung eines solchen Modells. Er bietet, als wohl meist erforschter eukaryotischer Einzeller in Verbindung mit der Verfügbarkeit einer großen Menge experimenteller Daten, beste Voraussetzungen zur Erstellung eines solchen Modells. Das Projekt ist hierbei in drei Teile gegliedert: i) Die Erstellung eines modularen Ganzzellmodells das alle zellulären Funktionen wie Zellzyklus, Genexpression, Metabolismus, Transport und Wachstum abbildet. ii) Die Implementation einer spezialisierten Simulationsumgebung in Verbindung mit einer Datenbank, um die Erstellung, Simulation und Parametrisierung von Modulen zu ermöglichen. iii) Die Durchführung von Experimenten, um einen ganzheitlichen Datensatz zu erlangen, der Wachstum, Genexpression und Metabolismus abbildet. Die hier vorgestellte Arbeit liefert nicht nur ein mathematisches Modell, sondern benennt auch die Herausforderungen, die während der Arbeit an einem Ganzzellmodell auftreten und stellt mögliche Lösungsansätze vor.
In systems biology experiments and mathematical modeling are going hand in hand to gain and increase understanding of cellular processes like metabolism, gene expression, or signaling pathways. While molecular biology investigates single isolated parts and molecular mechanisms of cellular processes, systems biology aims at unraveling the whole process and ultimately whole organisms. Today the availability of comprehensive high-throughput data and computational power paved the way to increase the size of analyzed systems to reach the cellular level. This thesis presents the first whole-cell model (WCM) of a eukaryotic cell, the yeast Saccharomyces cerevisiae. This established model organism is the perfect candidate for the implementation of a holistic model based on the available experimental data and the accumulated biological knowledge. The project is split into three parts: i) The creation of a modular functional-complete whole-cell model, combining the processes cell cycle, gene expression, metabolism, transport, and growth. ii) The implementation of a specialized simulation environment and a database to support module creation, simulation, and parameterization. iii) The elicitation of experimental data by conducting an experiment to achieve a comprehensive data set for parameterization, combining growth, metabolic, proteomic, and transcriptomic data. The presented work provides not only a simple mathematical model but also addresses challenges occurring during the development of whole-cell models and names possible solutions and new methodologies required for the creation of WCMs.

Zellen benutzen Signalwege ein, um auf Änderungen in ihrer unmittelbaren Umgebung zu reagieren. Der Signalweg des transformierenden Wachstumsfaktors β (TGFβ) spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung vieler zellulärer Prozesse, einschließlich Zellproliferation, Differenzierung und Migration. Obwohl die Hauptkomponenten der TGFβ-Signalgebung in den letzten Jahrzehnten identifiziert und erforscht wurden, ist das Verständnis ihres dynamischen Verhaltens durch das Fehlen von Methoden eingeschränkt, die die Steuerung der TGFβ-Signalgebung mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung ermöglichen. In dieser Arbeit wurde ein optogenetisches System (das optoTGFβ-System) entwickelt, bei dem Licht dazu verwendet wird, die TGFβ-Signalgebung zeitlich und räumlich präzise zu steuern. Erstens wurde die Funktionalität des optoTGFβ-Systems durch Vergleich mit dem endogenen TGFβ-Signalsystem überprüft. Zweitens wurde durch das gleichzeitige Überwachen der subzellulären Translokation der Rezeptoren und der Smad-Proteine mittels „Live Cell Imaging“ gezeigt, dass die TGFβ-Signalgebung durch Modulation der Lichtstimulationen in einzelnen Zellen spezifisch aktiviert werden kann. Drittens wurde in Kombination mit der mathematischen Modellierung die Dynamik der TGFβ-Signalgebung im optoTGFβ-System quantitativ bestimmt. Die räumliche und zeitliche Präzision der optischen Kontrolle machen das optoTGFβ-System zu einem neuartigen und leistungsfähigen Methode für die quantitative Analyse und Manipulation von TGFβ-Signalen auf Einzelzellebene.
Cells employ signaling pathways to make decisions in response to changes in their immediate environment. Transforming Growth Factor β (TGFβ) signaling pathway plays pivotal roles in regulating many cellular processes, including cell proliferation, differentiation and migrations. Although the principal components of TGFβ signaling have been identified and explored in recent decades, understanding its dynamic behavior is limited by the lack of tools that allow the control of TGFβ signaling at high spatiotemporal resolution. In this thesis, we developed an optogenetic system (the optoTGFβ system), in which light is used to control TGFβ signaling precisely in time and space. First, we validated the functionality of the optoTGFβ system by comparing it with the endogenous TGFβ signaling system. Second, by simultaneously monitoring the subcellular translocation of the receptors and Smad proteins using live cell imaging, we showed that TGFβ signaling can be specifically activated in single cells through modulating the light stimulations. Third, in combination with mathematical modeling, we quantitatively characterized the dynamics of TGFβ signaling in the optoTGFβ system. The spatial and temporal precision of optical control makes the optoTGFβ system a novel and powerful tool for quantitative analyses and manipulation of TGFβ signaling at the single cell level.