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Dissertations / Theses on the topic 'Mécanismes génétiques'
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Omer, Hélène. "Etude de différents mécanismes génétiques associés à l'hyperinvasivité de Neisseria meningitidis." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T003.
Full textAbstract:
N. Meningitidis est une bactérie commensale du nasopharynx humain capable d’engendrer des maladies graves voire mortelles. Les mécanismes permettant à certaines souches de devenir hypervirulentes ne sont pas connus même si de nombreux facteurs bactériens, humains et environnementaux ont été mis en cause. Par exemple, un phage filamenteux nommé MDA a été retrouvé significativement associé aux souches de complexes clonaux hyperinvasifs. Une scientifique du laboratoire a été accidentellement infectée par une souche de sérogroupe A isolée lors d’une épidémie africaine en 1983 et cultivée au laboratoire pour l’étude du MDA. Les différences génétiques et phénotypiques entre la souche isolée de l’hémoculture de la patiente et la souche infectante ont été étudiées. Leurs génomes respectifs ont été séquencés, montrant l’importance des phénomènes de variations de phase et antigénique pendant l’infection. Ceci s’illustre par une hétérogénéité d’expression des pili, une modification du lipooligosaccharide et une variation des systèmes de captation du fer à partir de l’hémoglobine. Malgré le nombre limité de multiplications dans le sang, ce passage in vivo a sélectionné des modifications génomiques influençant directement l’invasivité de la bactérie. De plus, cette étude a révélé que la souche infectieuse contenait une seconde insertion du phage MDA dans son génome. L’étude des conditions de réintégration du MDA dans le génome a mis en évidence une grande variabilité d’expression du phage selon les souches. La production du MDA répond à différents stress. Elle est dépendante d’une machinerie de piliation fonctionnelle et est régulée par la protéine RecANeisseria meningitidis is a commensal of the human nasopharynx which can sometimes cause serious or even deadly diseases. The mechanisms which allow some strains to become hypervirulent are still widely unknown even though various bacterial, human and environmental factors were shown to be involved. For instance a filamentous bacteriophage, the MDA, is significantly associated with strains from hypervirulent complexes. A scientist from the laboratory was accidentally infected with a serogroup A strain isolated from an epidemic in the Gambia in 1983 and cultivated in the laboratory to express the MDA prophage. The genetic and phenotypic differences between the blood culture strain and the infecting strain have been studied. Their genomes have been sequenced, showing the importance of phase and antigenic variations during the infection. This was reflected by heterogeneity in the expressed pili, a modification of the lipooligosaccharide and a variation in the iron acquisition systems from haemoglobin. Even if the amount of bacterial multiplications in the blood was low, the in vivo passage selected genomic modifications directly affecting the bacterial invasivity. This study also showed that the infecting strain contained a second integration of the MDA prophage in its genome. The study of the phage reintegration in the bacterial genome has shown a great variability of expression amongst the different colonies of a same strain. The MDA production depends on stress, a functional piliation machinery and it is regulated by the RecA protein
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Lheureux, Fabrice. "Etude des mécanismes génétiques impliqués dans l'expression des séquences EPRVs pathogènes des bananiers au cours des croisements génétiques interspécifiques." Montpellier, ENSA, 2002. http://www.theses.fr/2002ENSA0013.
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Wu, Yuanfei. "Pathogenèse moléculaire du carcinome hépatocellulaire : rôle de facteurs viraux et mécanismes génétiques." Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077191.
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Engohang, Ndong Jean. "Mécanismes génétiques de l'activation de la pro-drogue éthionamide chez les mycobactéries." Lille 1, 2003. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2003/50376-2003-369.PDF.
Full textAbstract:
L'éthionamide (ETH) est un puissant antituberculeux de seconde ligne utilisé pour le traitement des patients infectés par des souches de Mycobacterium tuberculosis multirésistantes aux antibiotiques de première intention. Bien que l'ETH soit un analogue structural de l'isoniazide (INH) et que ces deux antibiotiques partagent une cible moléculaire commune (InhA), il n'est cependant observé que peu de résistances croisées parmi les isolats cliniques. Au cours de cette étude, nous avons identifié deux gènes de M tuberculosis, Rv3854c (ethA) et Rv3855 (ethR), impliqués dans la résistance à l'ETH. L'analyse de la séquence en acides aminés de EthA, montrant que cette protéine appartient à la famille des monooxygénases, et la surproduction de EthA, conduisant à un phénotype d'hypersensibilité des mycobactéries à l'ETH, suggèrent que EthA peut être l'activateur biologique de la pro-drogue ETH. Parallèlement, la surexpression de ethR, gène voisin de ethA, génère des mycobactéries hautement résistantes à l'ETH. L'analyse de la séquence en acides aminés révèle l'existence dans la région amino-tenninale de EthR d'un motif hélice-tour-hélice caractéristique des régulateurs de la famille TetR/CamR. En outre, l'inactivation de ethR chez M tuberculosis rend le bacille hypersensible à l'ETH. Ensembles, ces informations suggèrent que EthR pourrait réguler l'expression de ethA. Grâce à des expériences de génétique, de biochimie et de biologie moléculaire, nous avons confinné que EthR régule négativement l'expression de ethA et que cette régulation se fait par fixation directe et spécifique du régulateur sur la région promotrice du gène ethA. Nous avons montré que le site d'initiation de la transcription de ethA est localisé dans la zone opératrice de EthR de 55 pb définie par l'ana]yse d'empreinte à la DNase 1. Pour la première fois, nous montrons qu'un régulateur de la famille TetR/CamR se fixe sur son opérateur par octamérisation de type coopératif. Ce comportement original a motivé l'étude cristallographique de EthR qui révèle une structure dimérique ligandée à deux molécules hydrophobes de faible poids moléculaire. Ces travaux ouvrent des perspectives de développement d'inhibiteurs potentiels de EthR qui pourraient aboutir à l'amélioration du traitement de la tuberculose.
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Almahmoud, Iyad. "Étude des mécanismes génétiques de la résistance aux fluoroquinolones chez Legionella pneumophila." Grenoble 1, 2009. http://www.theses.fr/2009GRE10274.
Full textAbstract:
Les bactéries du genre Legionella causent la légionellose, pneumonie fatale dans 15% des cas. Les fluoroquinolones constituent le traitement le plus efficace, mais présentent le risque d'échecs thérapeutiques par sélection de mutants résistants. Pour étudier les mécanismes de résistance aux fluoroquinolones chez L. Pneumophila, nous avons utilisé une stratégie d'évolution expérimentale. Huit lignées ont été propagées in vitro à partir d'une souche de référence en présence de concentrations croissantes de moxifloxacine. Nous avons sélectionné des mutants indépendants présentant des niveaux faibles à très élevés de résistance (2 à 8192X la CMI), du fait de mutations successives dans les gènes codant les topoisomérases de type II. Les niveaux élevés de résistance nécessitent un ordre précis de mutations, la première affectant le codon 83 de gyrA. Nous avons élaboré une technique de PCR en temps réel pour tester la présence de cette mutation dans 385 isolats naturels et 78 prélèvements de patients, tous obtenus en phase aigüe de la maladie et avant traitement. Aucune mutation n'a été détectée. Notre méthode rend possible une surveillance de la résistance sans culture préalable, ce qui représente un avantage pour ces bactéries à croissance fastidieuse. Elle sera appliquée à des prélèvements de patients en échec thérapeutique. Nous avons testé l'effet des mutations de résistance sur la valeur sélective et la virulence de L. Pneumophila. Les mutants résistants montrent une diminution des deux phénotypes, compensable lors de cultures sans antibiotique, ce qui suggère une adaptation potentielle des mutants en milieu non sélectif et leur capacité à se maintenir en milieu naturelLegionella species cause legionellosis, an acute pneumonia with an 15% mortality rate. Fluoroquinolones are considered as first-line drugs, but treatment failures may occur due to selection of resistant mutants. We studied fluoroquinolone resistance mechanisms in L. Pneumophila by experimental evolution. Eight independent lineages were founded from a common ancestor that was serially propagated in the presence of increasing concentrations of moxifloxacin. We selected resistant mutant strains with low to high levels of resistance to moxifloxacin (2 to 8192 X MIC), due to mutations in the genes encoding type II topoisomerases. High level of resistance was associated to a specific order of mutations, the first one affecting the codon 83 of gyrA. We designed a real-time PCR-based assay to test the presence of this mutation in 385 natural isolates and 78 sputum samples obtained from legionellosis patients at the time of hospital admission and before antibiotic treatment. No mutation was found whatsoever but we can now use this tool to survey the prevalence of fluoroquinolone resistance by using a culture-independent approach, which provides a great advantage for microorganisms with fastidious growth. This will be applied to sputum samples from patients with treatment failures. We tested the impact of the detected resistance mutations on fitness and virulence of L. Pneumophila. Both phenotypes were negatively affected in resistant mutants, but compensation occurred after repeated growth in antibiotic-free medium, thereby suggesting the potential adaptation and maintenance of resistant mutants in natural environments
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Roussel, Célia. "Compréhension des mécanismes physiologiques et génétiques impliqués dans l'activité réductrice de Lactococcus lactis." Thesis, Dijon, 2015. http://www.theses.fr/2015DIJOS043/document.
Full textAbstract:
Les bactéries lactiques, en particulier Lactococcus lactis sont utilisées en industrie agroalimentaire. Ces bactéries sont connues pour avoir une activité réductrice, désignant leur aptitude à abaisser le potentiel redox (Eh) d’un milieu. Le génome de L. lactis MG1363 code plusieurs protéines possédant un motif CXXC potentiellement liées à une activité redox. Pour comprendre le rôle des protéines de surface riches en cystéines, deux approches ont été utilisées. Par l’approche bioinformatique, notre intérêt s'est porté sur deux protéines de surface de fonctions inconnues et à motif CX2CX10CX2C : Llmg_0524 et Llmg_0526. Leurs gènes forment un opéron induit temporairement en début de croissance. Dans les deux protéines, le motif chélate un ion de zinc par les résidus cystéines, formant un complexe très stable. Nos données suggèrent que cet opéron contribue à l'intégrité de la paroi cellulaire et que le zinc participe à la stabilité des protéines. L'identification des protéines à thiols exofaciaux par une approche biochimique indique la présente d’AhpF à la surface de L. lactis. La délétion du gène ahpF entraîne une forte sensibilité du mutant au cumène hydroperoxyde, mais aucune au peroxyde d'hydrogène. Le cumène hydroperoxyde provoque une modification de la proportion en acide gras chez le mutant ahpF, le mécanisme de cyclopropanation contribue à sa survie en réponse à un stress oxydatif. La compréhension des fonctions impliquées dans l'activité réductrice des lactocoques permettra une meilleure maîtrise du Eh dans la fabrication des produits fermentés et un meilleur contrôle des flores pathogènes et d’altérations. Le projet Food-Redox a été financé par l'ANRLactic acid bacteria, particularly Lactococcus lactis are used in dairy industry. These bacteria are known to have a reducing activity, indicating their ability to lower the redox potential (Eh) of a medium. L. lactis MG1363 genome encodes several proteins with a CXXC motif, potentially linked with a redox activity. To understand the role of proteins rich in cysteine located at the surface of L. lactis, two approaches were used, one bioinformatics and biochemical another. For bioinformatic approach, interest was focused on two proteins of unknown function and CX2CX10CX2C motif: Llmg_0524 and Llmg_0526. Their corresponding genes form an operon temporarily induces in early growth phase. In these two proteins, the pattern chelate a zinc ion via its cysteine residues. The zinc-cysteine complexe is very stable, it suggests a probable role in protein stability. Data suggest that this operon contributes to the cell wall integrity. The identification of exofacial thiol proteins by a biochemical approach indicates that AhpF is present at the surface of L. lactis. The ahpF gene deletion causes a strong sensitivity to the cumene hydroperoxide, but no sensibility for hydrogen peroxide. In the mutant ahpF incubation with cumene hydroperoxide modified fatty acid proportion, cyclopropanation mechanism thus contributes to the survival in response to oxidative stress. Understanding the lactococci functions involved in the reduction activity allows a better control of redox potentiel in the fermented food production and thus a better control of foodbornes microorganisms in these products. Food-Redox project is financially supported by the French National Research Agency
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El, Baidouri Fouad. "Le genre Leishmania : structure génétique et mécanismes d'évolution." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON1T028.
Full textAbstract:
Les protozoaires parasites du genre Leishmania infectent de très nombreuses espèces de mammifères à travers le Monde. Transmis par des insectes vecteurs, ces pathogènes sont endémiques dans une centaine de pays et chez l'Homme l'incidence de la maladie est estimée à environ 2 millions de nouveaux cas chaque année. Les questions qui se posent aujourd'hui sur les modalités de reproduction et d'échanges génétiques chez ces protozoaires sont multiples. Elles ont des prolongements sur l'évolution, l'adaptation à de nouveaux cycles, la virulence, l'identification spécifique, la taxonomie ou la prise en charge thérapeutique.Au cours de ce travail, nous avons d'abord eu pour objectif d'aborder ces questions par une analyse génétique globale de toutes les espèces de Leishmania d'Eurasie et d'Afrique par une approche de type MLSA (MultiLocus Sequence Analysis) à partir d'un jeu de plus de 220 souches provenant de 43 pays. Nous avons ensuite essayé de comprendre en participant à l'analyse de données isoenzymatiques de plus de 2200 souches de Leishmania viscérotropes quelle pouvait être la structuration de ce groupe controversé. Enfin, à partir de données sur un foyer très restreint de l'espèce anthoponotique Leishmania tropica, nous avons contribué à l'analyse des données de caractérisation isoenzymatique de cette population et à l'étude des possibles cycles de transmission.Nos résultats mettent en évidence un certain nombre de points importants. Ils montrent d'abord que les différentes espèces de Leishmania présentes en Afrique et en Eurasie se répartissent en sept groupes distincts, recouvrant partiellement les dix espèces définies jusqu'ici sur des critères essentiellement biochimiques. Le système multilocus que nous avons développé s'avère plus résolutif que celui basé sur les isoenzymes. La mise en place d'un schéma MLST pour l'identification des souches pourrait être une contribution significative à la prise en charge thérapeutique des Leishmanioses de l'Ancien Monde. D'un point de vue taxonomique et épidémiologique, les trois espèces viscérotropes séparées jusqu'ici (L. infantum, L. donovani et L. archibaldi) apparaissent former un continuum génétique (complexe d'espèces). Nos analyses des données isoenzymatiques élargie à 2200 souches vont dans le même sens.Nos résultats montrent également que les sept loci génomiques étudiés par MLSA présentent une congruence phylogénétique remarquable. Ceci est en défaveur d'éventuels échanges génétiques et de recombinaisons entre les différentes espèces, contrairement à ce qui était supposé jusqu'ici. Potentiellement fréquente, l'hybridation inter-spécifique ne contribuerait pourtant pas à l'évolution des génotypes et serait un évènement transitoire, instable, incapable de se fixer dans les génomes. Il sera cependant sans doute indispensable d'explorer de façon exhaustive différents modèles avant d'en tirer des conclusions définitives.Enfin l'étude des corrélations entre structuration génétique et distance géographique révèle à la fois la focalisation de très nombreux génotypes mais également une dispersion très forte de certains autres, sans qu'on puisse proposer pour l'instant d'hypothèse robuste pour rendre compte de ces différences. Dans le même sens, notre analyse de données isoenzymatiques de souches de L. tropica provenant du même micro-foyer palestinien semble montrer une hétérogénéité intra-spécifique qui pourrait reposer malgré la proximité géographique sur des cycles parasitaires différenciésParasitic protozoa of the Leishmania genus infect many mammal species throughout the world. Transmitted by insect vectors, these pathogens are endemic in a hundred countries. In humans, the incidence of the disease is estimated at about 2 million new cases each year. Today, multiple issues arise on the modes of reproduction and genetic exchanges among these protozoa. They have implications on evolution, adaptation to new cycles, virulence, specific identification, taxonomy or therapeutic management.In this work, we first aimed at addressing these issues through a comprehensive genetic analysis of all Leishmania species from Eurasia and Africa, using a MLSA (MultiLocus Sequence Analysis)-based approach, from a dataset of more than 220 strains from 43 countries. We then tried to understand the structuration of this controversial group by participating in the isozyme data analysis of more than 2200 strains of viscerotropic Leishmania. Finally, using data from a very small focus of the anthoponotic species Leishmania tropica, we contributed to the analysis of isozyme characterization of this population and to the study of possible transmission cycles.Our results highlight a number of important points. They first show that the different Leishmania species found in Africa and Eurasia are divided into seven distinct groups, partially overlapping the ten species identified so far mainly on biochemical criteria. The multilocus system we developed is more resolutive than that based on isozymes. Implementing a MLST scheme for strain identification could contribute significantly to the therapeutic management of leishmaniases in the Old World. From taxonomic and epidemiological points of view, three viscerotropic species which were separated so far (L. infantum, L. archibaldi, L. donovani) appear to form a genetic continuum (species complex). Our analyzes of isozyme data extended to 2200 strains are in line with this conclusion. Our results also show a remarkable phylogenetic congruence of the seven genomic loci studied by MLSA. This does not support potential genetic exchanges and recombinations between different species, contrary to what was assumed so far. Potentially frequent, inter-specific hybridization would not contribute to the evolution of genotypes and would be a transient and unstable event, unable to settle in genomes. However, it will probably be necessary to explore different models exhaustively before drawing definitive conclusions.Finally, the study of correlations between geographic distance and genetic structuration revealed the focus of many genotypes but also a very high dispersion of some others, even if no convincing hypothesis can be made to explain such differences. In the same way, our analysis of isozyme data of L. tropica strains from the same Palestinian micro-focus seems to show an intra-specific heterogeneity which could be due to differentiated parasitic cycles, despite the geographical proximity
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Laribi, Mohamed Amine. "Contribution à la synthèse des mécanismes plans et spatiaux et de robots parallèles par une méthode évolutionnaire." Poitiers, 2005. http://www.theses.fr/2005POIT2342.
Full textAbstract:
Les techniques classiques de synthèse des mécanismes sont encore limitées de point de vue application et performances. L'expérience du concepteur est encore l'atout essentiel pour résoudre ce genre de problème. Dans ce but, on se propose de développer des outils de synthèse de mécanismes plans et spatiaux et de robots parallèles par une méthode évolutionnaire. La première partie s'intéresse à la synthèse des mécanismes plans et spatiaux. La nouvelle modélisation proposée utilise le paramétrage de Denavit-Hartenberg. Ce paramétrage permet facilement d'étudier, les quatre familles de mécanismes que nous avons identifié. Ils sont résolus par une technique d'optimisation basée sur un couplage entre un algorithme génétique et un contrôleur de logique floue. On développe également une application d'un mécanisme spatial, que nous avons proposé, comme dispositif anti-escarres. La deuxième partie est dédiée à l'analyse et à la synthèse dimensionnelle du robot DELTA pour un espace de travail prescrit. On introduit la notion de puissance d'un point par rapport à une surface, utilisée dans la formulation du problème de synthèse. En fait, cette approche repose sur un processus d'optimisation génétique s'adaptant aux différents critères de synthèseThe traditional techniques of synthesis of mechanisms are still limited from application and performances point of view. The experiment of the designer still the essential talent to solve this kind of problem. For this purpose, we propose to develop tools for synthesis of plane and spatial mechanisms and parallel robots by an evolutionary method. The first part is interested in the synthesis of the plane and spatial mechanisms. The new suggested modeling uses the Denavit-Hartenberg parameter. This parameter setting makes easily and possible the study of the four families of mechanisms that we identified. They are solved by an optimization technique based on a combine between a genetic algorithm and a fuzzy logic controller. An application of a spatial mechanism is also developed, which we proposed, like anti pressure ulcers device. The second part is dedicated to the analysis and the dimensional synthesis of the DELTA robot for a prescribed workspace. We introduce the concept of power of a point compared to a surface, used in the formulation of the problem of synthesis. In fact, this approach rests on a process of optimization genetic adapting to the various criteria of synthesis
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Rhoné, Bénédicte. "Etude de mécanismes génétiques impliqués dans l'adaptation climatique de populations expérimentales de blé tendre." Phd thesis, AgroParisTech, 2008. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00003822.
Full textAbstract:
L'adaptation locale résultant de pressions de sélection agissant sur des caractères héritables est une force majeure façonnant la diversité phénotypique des populations dans la nature. A l'heure actuelle, de nombreuses questions subsistent quant à l'impact de la sélection sur l'évolution des gènes impliqués dans l'architecture des caractères adaptatifs qui sont souvent des caractères complexes impliquant de nombreux gènes en interaction. L'objectif de cette thèse est d'identifier certains mécanismes génétiques mis en jeu lors de l'adaptation de populations expérimentales de blé tendre à différents contextes climatiques. Le caractère étudié est la précocité de floraison, caractère adaptatif majeur chez les plantes annuelles. Les populations expérimentales considérées dans cette étude ont une origine génétique commune et évoluent de façon indépendante depuis 1984 dans différents sites en France sans sélection humaine consciente ni migration, mais sous l'influence de la sélection naturelle et de la dérive. En se basant sur les connaissances des gènes impliqués dans la floraison chez le blé, l'évolution de polymorphismes nucléotidiques de différents gènes candidats a été suivie durant 12 générations (2, 7 et 12) dans 3 populations expérimentales (Vervins au Nord de la France, Le Moulon en région parisienne et Toulouse au Sud). Ces populations ont également été caractérisées pour la précocité et pour la diversité de locus microsatellites répartis sur l'ensemble du génome. La comparaison des niveaux de différenciation génétique inter population obtenue pour les trois types de diversité montre que la précocité est sélectionnée de façon divergente dès les premières générations. Cependant cette sélection ne se fait pas de façon directe et semble être le fait de la sélection agissant sur des caractères corrélés dans les différents environnements, tels que la hauteur ou le poids de grains. La sélection pour la précocité peut être mise en relation avec les caractéristiques climatiques des sites de culture, les populations du Nord fleurissant plus tardivement que la population du Sud. Cette évolution rapide du caractère s'accompagne de changements importants de fréquences alléliques pour des gènes majeurs de précocité, et la mise en place de combinaisons alléliques multi-locus spécifiques des différents contextes climatiques considérés. Cette évolution ne remet pas en cause la diversité existant à l'intérieure de chaque population puisque plusieurs combinaisons différentes sont favorisées dans les différentes populations. Ce travail de thèse ouvre des perspectives intéressantes quant au problème du maintien du potentiel adaptatif des espèces cultivées.
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Bébéar, Cécile. "Mécanismes génétiques de la résistance aux fluoroquinolones liée à la cible chez Mycoplasma Hominis." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28553.
Full text
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Denoyelle, Laure. "Mécanismes génétiques et épigénétiques sous-jacents aux relations phénotype - environnement chez les petits ruminants." Thesis, Université Grenoble Alpes, 2020. http://www.theses.fr/2020GRALV045.
Full textAbstract:
Les organismes vivants peuvent être confrontés à des variations plus ou moins importantes de leur environnement (qu’il soit climatique, sanitaire, etc…). En réponse à ces variations, trois types de mécanismes peuvent être mis en place pour ajuster leur phénotype et l’environnement : le choix d’un habitat favorable, l’adaptation et l‘acclimatation. Dans le cas des animaux domestiques, le choix de de l’habitat n’est pas possible mais les deux derniers mécanismes peuvent être mis en évidence en étudiant respectivement la présence de marques génétiques et épigénétiques dans le génome des individus. Le but de cette thèse a été de mettre en évidence ces deux types de mécanismes chez les petits ruminants (chèvres et moutons) en rapport avec l’histoire des races et leur environnement.Dans un premier temps, nous avons analysé des données de génomes complets pour chercher des signatures de sélection chez onze races caprines françaises. Cette analyse nous a d’abord permis d’explorer leurs histoires, de comprendre les croisements possibles entre elles et de confronter ces résultats aux données historiques collectées. De plus des gènes sous sélection en rapport avec des caractères d’intérêt agronomique tels que la production laitière (21 gènes), la reproduction (14 gènes), l’immunité (11 gènes), ainsi que des caractères morphologiques spécifiques aux races étudiées (28 gènes) ont été mis en évidence.Dans un second temps, nous avons étudié les deux types de mécanismes chez des chèvres et des moutons marocains qui ont été choisis pour former deux groupes à chaque extrémité d’un gradient de variation de températures. L’analyse des différences génétiques entre les deux groupes, pour chaque espèce, nous a permis de localiser des régions sous sélection en relation avec des gènes impliqués dans la perception de l’environnement (5 gènes), l’immunité (4 gènes), la reproduction (8 gènes) et la production (11 gènes). Nous avons aussi séquencé les régions du génome portant des groupements méthyles chez ces mêmes animaux. L’analyse des régions différentiellement méthylées (DMR) entre les deux groupes nous a permis de trouver 2 DMRs (une chez chaque espèce) en relation, entre autre, avec la production et la qualité du lait. Cette étude des mécanismes d’adaptation et d’acclimatation chez les petits ruminants marocains est la première à chercher des marques épigénétiques en relation avec l’environnement chez des animaux d’élevage et à les comparer avec les marques génétiques présentes chez ces mêmes animaux. Au vu de nos résultats nous supposons que la variation de températures pourrait avoir deux types d’effet sur les animaux pouvant impacter les voies biologiques que nous avons détectées. Un premier effet, direct, qui influencerait les mécanismes de thermorégulation, et un second effet, indirect, en relation avec la quantité et la qualité des ressources alimentaires disponibles. La comparaison entre les deux mécanismes et les deux espèces nous a permis de trouver des voies biologiques impactées similaires, mais aucun gène en commun.Ces résultats montrent le rôle des mécanismes génétiques et épigénétiques dans l’ajustement des phénotypes à l’environnement. Dans un contexte de changements climatiques, il semble important de les prendre en compte pour développer des stratégies d’élevage en lien avec ces variationsOrganisms can be confronted with more or less important variations in their environment (climate, health, etc...). In response to these variations, three types of mechanisms can be put in place to adjust their phenotype with the environment: choice of a favorable habitat, adaptation and acclimatization. In the case of domestic animals, the choice of habitat is not possible, but the last two mechanisms can be revealed by studying the presence of respectively genetic and epigenetic markers in the genome of individuals. The aim of this thesis was to highlight these two types of mechanisms in small ruminants (sheep and goats) in relation to the breeds history and their environment.First, we analyzed whole genome data to search selection signatures in 11 French goat breeds. On one hand, this analysis allowed us to explore their histories, to understand possible crossbreeding between them and to compare these results with the historical data collected. On the other hand, selected genes related to agronomic traits of interest such as milk production (21 genes), reproduction (14 genes), immunity (11 genes), as well as morphological traits specific to the breeds studied (28 genes) were highlighted.In a second step, we studied the two types of mechanisms in Moroccan goats and sheep which were chosen to form two groups at each end of a temperature variation gradient. The analysis of genetic differences between the two groups, for each species, allowed to locate selected regions in relation to genes involved in environmental perception (5 genes), immunity (4 genes), reproduction (8 genes) and production (11 genes). We have also sequenced regions of the genome bearing methyl groups in these same animals. Analysis of the differentially methylated regions (DMRs) between the two groups allowed to find 2 DMRs (one in each species) in relation, among other things, to milk quality and production. This study of adaptation and acclimatization mechanisms in Moroccan small ruminants is the first to look for epigenetic marks in relation to the environment in farm animals and to compare them with genetic marks present in these same animals. Based on our results, we hypothesize that temperature variation could have two types of effects on animals that could impact the biological pathways we detected. A first effect, direct, which would influence the thermoregulation mechanisms, and a second effect, indirect, in relation to the quantity and quality of available food resources. The comparison between the two mechanisms, and the two species, allowed to find similar impacted biological pathways, but no gene in common.These results show the role of genetic and epigenetic mechanisms in the adjustment of phenotypes to the environment. In a context of climate change, it seems important to take them into account to develop breeding strategies related to these variations
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Niyitegeka, David. "Composition de mécanismes cryptographiques et de tatouage pour la protection de données génétiques externalisées." Thesis, Ecole nationale supérieure Mines-Télécom Atlantique Bretagne Pays de la Loire, 2020. http://www.theses.fr/2020IMTA0225.
Full textAbstract:
De nos jours, le “cloud computing” permet de mutualiser et de traiter de grandes quantités de données génétiques à un coût minime et sans avoir à maintenir une infrastructure propre. Ces données sont notamment utilisées dans des études d'association pangénomiques (“Genome Wide Association Studies” ou GWAS) afin d’identifier des variants génétiques associées à certaines maladies. Cependant, leur externalisation induit de nombreux problèmes en matière de sécurité. Notamment, le génome humain représente l'unique identité biologique d’un individu et est donc par nature une information très sensible. L'objectif de ces travaux de thèse est de protéger des données génétiques lors de leur partage, stockage et traitement sur le cloud. Nous avons développé différents outils de sécurité fondés sur le tatouage, des mécanismes cryptographiques et leur combinaison. Dans un premier temps, en utilisant le chiffrement homomorphe, nous avons proposé une version originale sécurisée de l’approche GWAS fondée sur la technique dite “collapsing method” ; une technique qui s’appuie sur la régression logistique. Pour faire face aux problèmes de complexité de calcul et de mémoire liés à l’exploitation du chiffrement homomorphe, nous avons proposé un protocole qui profite de différents outils cryptographiques (PGP, fonction de hachage) pour partager entre plusieurs unités de recherche des études GWAS sur des variants rares de manière sécurisée, cela sans augmenter la complexité de calcul. En parallèle, nous avons développé une méthode de crypto-tatouage qui exploite la sécurité sémantique des schémas de chiffrement homomorphe, pour permettre à un cloud de protéger/vérifier l’intégrité de bases de données génétiques externalisées par différents utilisateurs. Ce schéma de crypto-tatouage est dynamique dans le sens où le tatouage est réactualisé au fil des mises à jour des données par leurs propriétaires sans cependant retatouer l’ensemble des jeux de données. Dans le même temps, nous avons proposé la première solution de tatouage robuste qui permet de protéger la propriété intellectuelle et le traçage de traitres pour des données génétiques utilisées dans des GWASNowadays, cloud computing allows researchers and health professionals to flexibly store and process large amounts of genetic data remotely, without a need to purchase and to maintain their own infrastructures. These data are especially used in genome-wide association studies (GWAS) in order to conduct the identification of genetic variants that are associated with some diseases. However, genetic data outsourcing or sharing in the cloud induces many security issues. In addition, a human genome is very sensitive by nature and represents the unique biological identity of its owner. The objective of this thesis work is to protect genetic data during their sharing, storage and processing. We have developped new security tools that are based on watermarking and cryptographic mechanisms, as well as on the combination of them. First, we have proposed a privacy-preserving method that allows to compute the secure collapsing method based on the logistic regression model using homomorphic encryption (HE). To overcome the computational and storage overhead of HE-based solutions, we have developed a framework that allows secure performing of GWAS for rare variants without increasing complexity compared to its nonsecure version. It is based on several security mechanisms including encryption. In parallel of these works, we have exploited the semantic security of some HE schemes so as to develop a dynamic watermarking method that allows integrity control for encrypted data. At last, we have developed a robust watermarking tool for GWAS data for traitor tracing purposes
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Tran, Ngoc Phuong. "Mécanismes génétiques et biochimiques impliqués dans la réponse au stress acides phénols chez Bacillus subtilis." Dijon, 2008. http://www.theses.fr/2008DIJOS016.
Full textAbstract:
Ce travail est une contribution à la caractérisation des mécanismes génétiques et biochimiques impliqués dans la PASR, la réponse au stress acide phénol chez les deux bactéries Gram+ Bacillus subtilis et lactobacillus plantarum. Il a porté sur l’identification et la caractérisation du gène padR, le régulateur transcriptionel négatif du système et de la protéine correspondante. Il a mis en oeuvre une batterie de techniques de biologie moléculaire et cellulaire comme la mutagenèse aléatoire par transposition, la délétion de gènes, la complémentation de gènes. La caractérisation fonctionnelle qualitative et quantitative des locus ADN impliqués dans la régulation de l’expression du gène padC, élément clé de la PASR, a été réalisée par de la RT-PCR qantitative, de la mutagenèse dirigée sur le promoteur régulé de ce gène padC, et aléatoire par PCR erronée sur le gène padR. Ces techniques couplées à des expressions hétérologues chez Escherichia coli ont permis en association avec des travaux de retard sur gel (EMSA) et empreinte DNAseI (Foot printing) entre protéine régulatrice et les promoteurs régulés d’intérêt, d’élucider une bonne partie des mécanismesThe aim of this work was to characterize the genetical and biochemical mechanisms involved in the PASR, the phenolic acid stress response induced by phenolic acids in the two Gram(+) bacteria Bacillus subtilis and Lactobacillus plantarum. It also focused on identifying and characterizing PadR, the negative transcriptional regulator involved in this response. Several strategies and techniques of molecular and cellular biology, including random transposon mutagenesis and gene deletion/complementation, were performed to elucidate the mechanisms. Qualitative and quantitative characterizations of the DNA locus involved in the regulation the padC gene expression, a key of the PASR, were achieved by quantification of qRT-PCR, by site-directed mutagenesis of the PadR regulated padC gene promoter to identify the operating sequence, and by error-prone PCR mutagenesis on the padR gene to identify essential amino acid residues. This work coupled with heterologous expressions of the PASR genes in Escherichia coli and in-vitro binding assay (EMSA) and DNAseI foot printing allowed us to elucidate the main component of the PASR
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Hautefort, Aurélie. "Etude des mécanismes inflammatoires, génétiques et épigénétiques impliqués dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS278.
Full textAbstract:
L’Hypertensions Artérielle Pulmonaire (HTAP) résulte de l’obstruction progressive des artères pulmonaires de petits calibres due à un remodelage de la paroi vasculaire ainsi qu’à une vasoconstriction. Cette thèse repose sur 3 piliers de la physiopathologie de l’HTAP : l’inflammation, l’épigénétique et la susceptibilité génétique de la maladie.Le premier projet démontre que les cellules dendritiques des patients atteints d’HTAP sont moins sensibles à l’action immunomodulatrice des glucocorticoïdes et orientent la réponse des lymphocytes T vers une réponse Th17, souvent impliquée dans les maladies autoimmunes.Le second projet a pour but de comparer le profil de méthylation des cellules endothéliales d’artères pulmonaires (CE-AP) de patients atteints d’HTAP comparé aux CE-AP de patients contrôles. Nous avons mis en évidence des clusters de gènes ayant un profil de méthylation différents entre les CE-HTAP comparé aux CE-CTR. Un gène différentiellement méthylé s’est dégagé durant l’étude bioinformatique : ABCA1 (ATP binding cassette 1). L’altération de son expression prédite par l’étude bioinformatique a été validée chez l’homme et le modèle de rat monocrotaline.Enfin, le dernier projet décrit la caractérisation d’un nouveau modèle animal de susceptibilité génétique à l’HTAP liée à des mutations dans le gène Bmpr2 chez le rat, au niveau hémodynamique, histologique, vasculaire, moléculaire et électrophysiologique. Nous avons démontré que ce modèle reproduit des schémas physiopathologiques pertinents vis-à-vis de la maladie humaine, ces résultats font de ce modèle un nouveau outil d’étude de la physiopathologie de l’HTAPPulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by a progressive pulmonary arterial obstruction due to pulmonary vascular remodeling of distal arterioles as well as abnormal vasoconstriction. This project allowed to study three biological process clearly establish to be implicated in physiopathology of PAH.The first project demonstrated a dendritic cells dysfunction and a Th17 immune polarization of idiopathic PAH patients.The objective of the second project was to study the epigenetic variations in pulmonary endothelial cells (PEC) through a specific pattern of DNA methylation. We identified clusters of probes that discriminates controls and PAH patients. During bioinformatics study, ABCA1 (ATP binding cassette 1) gene was emphasized. Alteration of ABCA1 expression predicted during bioinformatics study has been validated in human and in monocrotaline rat model.The last project described the validation of a new PAH model by a hemodynamic, histological, vascular, molecular and electrophysiological characterization of heterozygous rat mutated to Bmpr2 gene. Whole functional and molecular dysregulation define this animal model like a useful tool in the study of BMPRII signaling alteration in PAH physiopathology
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Lainé, Régis. "Contribution à la conception de cellules robotisées : une approche basée sur les algorithmes génétiques." Poitiers, 2004. http://www.theses.fr/2004POIT2323.
Full textAbstract:
Cette thèse présente une nouvelle méthode pour traiter le problème de la synthèse géométrique des robots industriels. Il s'agit d'une méthode d'optimisation basée sur un algorithme génétique, qui a conduit à l'implémentation d'un module de conception dans le logiciel de CAO-Robotique SMAR développé par le Laboratoire de Mécanique de Solides. Cette méthode détermine automatiquement les paramètres géométriques d'un robot (topologie, dimensions et positionnement) les mieux adaptés à une tâche donnée, au sens d'une fonction objectif donnée. La fonction dépend de trois critères homogénéisés qui mesurent l'éloignement des butées articulaires, le volume de l'espace de configuration nécessaire pour accéder à la tâche et la taille du robot. Les paramètres obtenus assurent l'accessibilité à la tâche, de façon continue et sans collision avec l'environnement. Plusieurs exemples sont présentés pour illustrer la méthode proposée. Les résultats montrent que la méthode est efficace, robuste et rapideThis thesis deals with the kinematic synthesis problem of industrial robots. It presents an optimization method based on a genetic algorithm, which led to the implementation of a design module, in the CAD-Robotics SMAR system developed at the Laboratoire de Mécanique des Solides. This method determines automatically well adapted geometrical parameters of a robot (kinematic architecture, dimensions and the robot placement) for a given task and an objective function. The function depends on three homogenized coefficients which measure: the distance between the joint values and the joint limits of the robot, the necessary volume of the configuration space to achieve the task and the robot size. The geometrical parameters are determined so that the task is accessible continuously without collision with the environment. As illustration, several examples present the proposed method of kinematic synthesis. The results show that the method is effective, robust and fast
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Sutera, Vivien. "Francisella et antibio-resistance : aspects génétiques, phénotypiques et cliniques." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV064/document.
Full textAbstract:
Francisella tularensis est une bactérie à Gram négatif intracellulaire facultative, agent causal de la tularémie. Cette zoonose est induite principalement par deux sous espèces : F. tularensis subsp. tularensis (type A) et F. tularensis subsp. holarctica (type B) retrouvées respectivement en Amérique du Nord et dans tout l’hémisphère Nord. Cette seconde sous espèce, moins virulente que la première induit majoritairement des formes cliniques de sévérité moyenne à modérée dites ganglionnaires. Leur traitement est basé sur l’utilisation des antibiotiques de la classe des fluoroquinolones ou des tetracyclines, l’utilisation des aminosides étant réservée aux formes graves. Les adénopathies évoluent cependant souvent vers la suppuration et la chronicité (20 à 40% des cas), malgré l’administration d’un traitement antibiotique adapté.Les travaux réalisés visent à étudier l’hypothèse de l’émergence de la résistance bactérienne chez Francisella, expliquant ces échecs thérapeutiques. Ils sont basés sur le développement et l’étude d’un modèle d’évolution in vitro de la bactérie en présence de ciprofloxacine, une fluoroquinolone. Nos travaux ont confirmé la capacité de la bactérie à évoluer vers un haut niveau de résistance à ces antibiotiques, corrélée à l’accumulation de mutations dans les gènes codant pour les topoïsomérases de type II. De plus, nous avons observé la présence sur l’ensemble des souches de F. tularensis subsp. holarctica d’un niveau de résistance cliniquement significatif induit par des mutations modifiant la sous-unité GyrA de l’ADN gyrase sur les acides aminés en position 83 et 87. La recherche de ce marqueur dans des prélèvements de patient en échec thérapeutique suite à divers traitements antibiotiques s’est avérée infructueuse.Après avoir vérifié l’action de l’antibiotique sur les bactéries dans le compartiment intracellulaire (fibroblates), nous avons recherché les autres mutations induites lors de l’évolution de Francisella en présence de fluoroquinolones. Cette étude a permis l’implication de plusieurs systèmes de transports transmembranaires dans la résistance antibiotique. Nous avons également révélé l’existence d’une seconde cible majeure impliquée dans le métabolisme du fer de la bactérie. L’altération de cette cible (FupA/B) en plus d’être associée à une augmentation de la résistance aux fluoroquinolones est corrélée à une forte diminution de la capacité de la bactérie à se multiplier dans les cellules phagocytairesFrancisella tularensis is a gram-negative facultative intracellular bacterium, causing tularemia. This zoonosis is mainly related to two subspecies: F. tularensis subsp. tularensis (type A) and F. tularensis subsp. holarctica (type B) in North America and throughout the Northern Hemisphere, respectively. Infections with this second subspecies, less virulent than the first one, predominantly induce glandular clinical forms of mild to moderate severity. Their treatment is based on antibiotherapy using a fluoroquinolone or a tetracycline. The use of aminoglycosides is reserved for severe clinical forms. The lymph nodes infection, however, often become chronic (20 to 40% of cases), despite administration of an appropriate antibiotic treatment.The aim of this study was to verify the hypothesis of the emergence of bacterial resistance in Francisella, which could explain treatment failures. It is based on the development and study of an in vitro evolutionary experiment of the bacterium in the presence of ciprofloxacin, a fluoroquinolone. Our work confirmed the bacterium's ability to evolve towards a high-level of resistance to fluoroquinolones, this evolution being correlated with the accumulation of mutations in the genes encoding for type II topoisomerases. In addition, we observed in all strains of F. tularensis subsp. holarctica resistant to fluoroquinolones at a clinically significant level, the presence of mutations altering the GyrA subunit of DNA gyrase at amino acids positions 83 and 87. The research of this marker in clinical samples from patients with treatment failure following appropriate antibiotic treatment was however unsuccessful.After checking the action of antibiotics on bacteria internalized in the intracellular compartment in fibroblast cells, we looked for other mutations induced during the evolution of Francisella to resistance to fluoroquinolones. This study unveiled the involvement of several transmembrane transport systems in antibiotic resistance. We also revealed the existence of a second major target involved in Francisella iron metabolism. The alteration of this target (FupA/B), in addition to being associated with an increase in fluoroquinolone resistance, is correlated with a sharp decrease in the ability of the bacteria to multiply in phagocytic cells
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Hussein, Mourad. "Caractérisation des mécanismes cellulaires, génétiques et épigénétiques de la différenciation terminale des lymphocytes B chez l’homme." Thesis, Rennes 1, 2013. http://www.theses.fr/2013REN1S198.
Full textAbstract:
Ces dernières années ont été marquées par une progression importante dans la connaissance de la physiologie des cellules B in vivo et de leur différenciation en plasmocytes, grâce aux modèles murins et à l'imagerie intravitale. La transposition à l'Homme des connaissances acquises chez la souris soulève cependant des difficultés, telles que le manque d'outils pour visualiser les évènements qui se déroulent dans les organes lymphoïdes humains. Dans l'optique d'apporter une réponse à cette problématique, nous avons développé au sein du laboratoire un modèle in vitro en deux étapes, permettant la différenciation des lymphocytes B naïfs humains en plasmocytes. Ce modèle est particulièrement adapté pour étudier l'induction, au cours de la différenciation terminale B, des voies de signalisation, des facteurs de transcription et des grands processus cellulaires tels que la prolifération ou la mort programmée. A l'aide de ce modèle, nous avons mené deux études relatives à la différenciation B dans le centre germinatif: (i) La caractérisation sur le plan phénotypique et fonctionnel des populations cellulaires générées in vitro. Par une approche transcriptomique, nous avons comparé le profil d'expression et identifié les gènes et fonctions biologiques spécifiques à chacune de ces populations différenciées. Nous nous sommes concentrés sur l'étude de l'expression et de l'activité de l'enzyme AID, notamment au travers de la mesure des fréquences des hypermutations somatiques à chaque stade de la différenciation. (ii) L'étude des mécanismes cellulaires (cycle cellulaire, apoptose), génétiques et épigénétiques menant à la transition des cellules du centre germinatif vers le stade de plasmablastes. Cette étude a permis de caractériser au plus près une population cellulaire fondatrice à l'origine des cellules différenciées. En outre, nous avons mis en évidence l'importance de la méthylation de l'ADN, en particulier la 5-hydroxyméthylation, dans le contrôle de la différenciation terminale BWithin the past few years there has been a significant increase in the knowledge of B cell physiology in vivo and their differentiation into plasma cells through the implementation of murine models and intravital imaging. However, the transposition of this knowledge from mouse to man raises difficulties such as the lack of tools available to visualize the ongoing events in human lymphoid organs. In order to overcome this issue, we have developed in our laboratory, a two-step in vitro model allowing naive B cell differentiation into plasma cells. This model is particularly suitable for studying the induction of signaling pathways, transcription factors and major cellular processes such as proliferation or programmed cell death. Using this model, we conducted two studies on B cell differentiation in the germinal center: (i) phenotypic and functional characterization of cell populations generated in vitro. This study involved a transcriptomic approach which identified and compared the expression profile of specific genes and their biological functions within each of these differentiated populations. Specifically, we focused on the expression and activity of the AID enzyme through the measurement of somatic hypermutation frequency at each stage of differentiation. (ii) The study of cellular (cell cycle, apoptosis), genetic and epigenetic mechanisms leading to the transition of the germinal center B cells into plasmablasts. This study allowed us to characterize a founder cell population of the in vitro generated plasmablasts. In addition, we have highlighted the importance of DNA methylation, in particular 5- hydroxymethylation in controlling terminal B cell differentiation
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Sorin, Céline. "Approches génétiques et physiologiques de la rhizogenèse adventive chez Arabidopsis : vers une meilleure compréhension des mécanismes régulateurs." Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA112098.
Full textAbstract:
La rhizogenese adventive est un mecanisme essentiel pour la propagation d'especes ligneuses mais egalement pour l'adaptation a des conditions environnementales particulieres. C'est un processus complexe affecte par de multiples facteurs tels que l'auxine et la lumiere. Il est aussi controle genetiquement. Cependant, les mecanismes moleculaires impliques dans cet aspect du developpement sont tres mal connus. Disposant de plusieurs mutants d'a. Thaliana affectes dans leur capacite a faire de la rhizogenese adventive, nous avons par des approches genetiques et physiologiques voulu mieux comprendre qu'elles etaient les voies de signalisation impliquees. Ainsi la caracterisation des mutants superroot (sur1 et sur2) qui font spontanement des racines adventives et argonaute1 (ago1) qui en font difficilement, nous a permis de mettre en evidence l'interaction entre l'auxine et la lumiere. Nous avons montre qu'une mutation dans le gene ago1 perturbe l'homeostasie de l'auxine et les voies de signalisation par la lumiere. En effet, le mutant ago1 est hypersensible a la lumiere et a un niveau d'auxine libre plus faible dans la partie aerienne. Ceci est de plus correle au defaut de rhizogenese adventive. Des approches de proteomique et des etudes d'expression de certains genes ont permis de proposer des genes candidats potentiellement impliques dans le processus de rhizogenese adventive ou dans le controle de l'homeostasie de l'auxineAdventitious rooting is essential for propagation of woody species and for adaptation to particular environmental conditions. It is a complex process affected by multiple factors like auxin and light. It is also genetically controlled but the molecular mechanisms involved are unknown. To obtain insight into those mechanisms, a. Thaliana mutants were utilised for a series of genetic and physiological experiments. The importance of auxin and light in the regulation of adventitious rooting was demonstrated by the characterisation of superroot (sur1 and sur2) mutants that spontaneously make adventitious roots, and argonaute 1 (ago1) mutants that are barely able to make adventitious roots. We have shown that a mutation in ago1 disrupt auxin homeostasis and light transduction pathways in the apical part. This is correlated to adventitious rooting defect. Proteomics and gene expression analysis at the transcriptional level allowed us to propose candidates genes potentially involved in adventitious rooting or in the control of auxin homeostasis
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Pons, Marine. "Identification de facteurs génétiques impliqués dans les mécanismes d'autorégulation de la protéine TDP-43 dans la drosophile." Thesis, Normandie, 2018. http://www.theses.fr/2018NORMR040.
Full textAbstract:
TDP-43 est une protéine de liaison aux acides nucléiques qui joue un rôle essentiel dans le métabolisme de l'ARN. À l'état physiologique, un contrôle strict des niveaux d’expression de cette protéine est critique pour la fonction et la survie cellulaire. Une boucle d'autorégulation négative est à la base de ce contrôle du taux intracellulaire de TDP-43. Laquelle a été identifiée comme le constituant principal des inclusions observées chez une majorité des patients atteints de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou de Dégénérescence Lobaire Fronto-Temporale (DLFT). A ce jour, plus de 50 mutations faux-sensdu gène TARDBP/TDP-43 ont été décrites chez des patients DLFT/SLA, démontrant le rôle clé de TDP-43 dans ces pathologies neurodégénératives. Notons cependant que les conséquences fonctionnelles de ces mutations ne sont pas complètement déterminées. Plusieurs études suggèrent qu’une élévation des niveaux d’accumulation de TDP-43 pourraitparticiper aux mécanismes physiopathologiques. La modulation du cycle de production de TDP-43 pourrait donc constituer une nouvelle stratégie thérapeutique. Ce travail de recherche avait donc pour principal objectif d’identifier des modulateurs génétiques de la production de TDP-43 en utilisant un nouveau modèle de drosophile transgénique mimant les principales étapes d’autorégulation de TDP-43. Nous avons ainsi pu montrer que la modulation des niveaux d’expression de la protéine TCERG1 et de plusieurs facteurs d'épissage, parmi lesquels SRSF1, SRSF3 et SF3B1, influe sur les niveaux de production deTDP-43. Nous avons également montré que la présence des mutations DLFT/SLA n’altère pas la capacité de la protéine à s’autorégulerTDP-43 is a DNA/RNA binding protein that plays an important role in RNA metabolism. In the physiological state, strict control of its expression levels is critical for cell function and survival. TDP-43 expression is tightly regulated through an autoregulatory negative feedback loop. This protein has been identified as the principal component of the inclusions observed in a majority of patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) or FrontoTemporal Lobar Degeneration (FTLD). To date, more than 50 missense mutations of the TARDBP / TDP-43 gene have been described in FTLD / ALS patients, demonstrating the key role of TDP-43 in these neurodegenerative pathologies. However, the functional consequences of TDP-43 mutations are not completely determined. Several studies suggest that high accumulation levels of TDP-43 may participate in pathophysiological mechanisms. The modulation of the production cycle of TDP-43 may therefore provide a new therapeutic strategy. The main goal of this research project was to identify genetic modulators of TDP-43 production by using a novel transgenic Drosophila model mimicking main steps of TDP-43 the autoregulatory mechanism. We identified several splicing factors, including SF2, Rbp1 and Sf3b1, as genetic modulators of TDP-43 production. We have also shown that modulation of TCERG1 expression levels affect TDP-43 production levels in flies. Finally, we found that FTLD/ALSlinked TDP-43 mutations do not alter TDP-43’s ability to self-regulate its expression and consequently of the homeostasis of TDP-43 protein levels
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Reinhardt, Anita. "Résistance aux fluoroquinolones liée à la cible chez mycoplasma gallisepticum : : sélection de mutants et analyse des mécanismes génétiques." Rennes 1, 2002. http://www.theses.fr/2002REN1A002.
Full textAbstract:
Mycoplasma gallisepticum (MG) est responsable de la maladie respiratoire chronique chez le poulet et de la sinusite infectieuse chez la dinde. Les fluoroquinolones semblent être efficaces dans le traitement des mycoplasmoses sans toutefois éradiquer la maladie. Ces échecs thérapeutiques pourraient être dus à l'apparition de souches résistantes. Des mutants de MG résistant à l'enrofloxacine ont été sélectionnés in vitro pour étudier les mécanismes de résistance liés à la cible. Les régions déterminant la résistance aux quinolones des gènes gyr codant pour l'ADN gyrase et des gènes par codant pour la topoisomérase IV ont été analysées. De nombreuses mutations ont été observées. Les mutants les plus résistants portent des mutations dans l'ADN gyrase et la topoisomérase IV. Bien qu'aucun mutant résistant n'aie été obtenu au cours de sélections réalisées in vivo, des mutations ont été observées chez deux souches MG issues du terrain, ayant une faible résistance pour l'enrofloxacine.
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Guilloteau, Bruno. "Étude des mécanismes de l'inflammation au travers de manipulations génétiques de NFKB dans l'endothélium vasculaire de la souris." Nantes, 2002. http://www.theses.fr/2002NANT25VS.
Full textAbstract:
L'endothélium vasculaire constitue une barrière anticoagulante et anti-inflammatoire qui peut toutefois créer un environnement inflammatoire en réponse à des stimuli pathophysiologiques tels que les endotoxines, les cytokines et les réactions immunitaires. L'activation des cellules endothéliales (CE) nécessite l'expression de novo de gène codants entre autre pour des molécules d'adhésions, des chémokines et des facteurs procoagulant. L'activation de la plus part de ces gènes est contrôlée par NFkB dont l'inhibition spécifique in vivo constituerait un intéressant moyen d'étude de son rôle lors de l'activation des CE. Nous avons donc créé des souris transgéniques Tie2 IkaBa afin d'exprimer une protéine mutée mIkBa (S32/36A) dans l'endothélium. Cependant, le caractère létal des souris RelA-/- et IKK2-/- nous a conduit à créer un transgène où l'expression de mIkBa est induite par le système de recombinaison Cre/loxP. . La recombinase Cre est connue pour exciser une séquence d'ADN située entre deux sites loxP. La fusion de cette enzyme à une forme mutée du récepteur à la progestérone humaine (PR) conduit à une recombinase Cre (CrePR) activable par le RU486 mais pas par la progestérone endogène. Les souris Tie2 CrePR générées peuvent être croisées avec une seconde lignée de souris transgénique pour mIkBa dont l'expression est bloquée par l'insertion d'une séquence loxP-STOP-loxP. L'excision de cette séquence et par, conséquent l'expression de mIkBa, peut être induite par l'administration de RU486 chez les souris doublement transgéniques. Un tel système inductible ne sera utilisé uniquement si on observe un caractère létal lors de la réactivation de mIkBa par une lignée "Cre-deleter". L'expression de la protéine mIkBa est observée spécifiquement après recombinaison dans tous les tissus vasculaires testés. Les souris transgéniques pour mIkBa présentent une inactivation de NFkB au sein des CE et présentent une hypersensibilité au TNF, laquelle aboutit à une mort par hémorragieVascular endothelium is an anticoagulant and anti-inflammatory barrier that can modify its phenotype to evoke an inflammatory environment in response to pathophysiological stimuli such as endotoxin, cytokines, and immunological insults. Endothelial cell (EC) activation implicates de novo expression of genes such as those encoding adhesion molecules, chemokines and procoagulant factors. NFkB regulates the induction of most of these gene s and specific inhibition of this transcriptional factor in vivo would provide a useful approach for a study of its role in gene expression in EC during endothelial cell activation. We then have generated Tie2 IkBa transgenic mice to over-express a mutant mIkBa protein (Ser32/36 mutated) in the vascular endotheliurn. However, the lethal character observed in RelA and IKK2 knock-out mice led us to create an inducible expression system for mIkBa using the Cre/loxP recombination system. The Cre recombinase protein is known to excise DNA, which is flanked by loxP sequences. The fusion of this enzyme to a mutated ligand-binding domain of the human progesterone receptor (PR) results in a RU486-dependent Cre-recombinase Cre-PR, which is activated by RU486 but not by endogenous progesterone. Generated Tie2 CrePR transgenic mice will be crossed with a second mouse strain transgenic for mIkBa in which the expression is disrupted by the insertion of a loxP-flanked-S TOP sequence. The excision of the insertion can be induced by administration of RU486 to these double transgenic mice, therefore inducing activation of mIkBa. This inducible system will be used if any lethal character is observed during reactivation of mIkBa by using a Cre deleter. The expression of the mIkBa protein is observed specifically after Cre-mediated recombination in all vascular tissues tested. Transgenic mice for mIkBa show an Endothelial cell-specific inactivation of NFkB and present a hypersensitivity to TNF, which leads to hemorrhage-mediated death
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El, Halmouch Yasser H. "Recherche de mécanismes de résistance à l'Orobanche chez des génotypes de tomate : aspects histologiques, physiologiques, moléculaires et génétiques." Nantes, 2004. http://www.theses.fr/2004NANT2045.
Full textAbstract:
La tomate est l'une des cultures les plus menacées par une plante parasite, l'Orobanche. Nous avons recherché des sources de résistance à deux espèces O. Aegyptiaca et O. Ramosa. Certaines espèces sauvages de tomate, sont apparues intéressantes, notamment L. Pennellii. Elle à fait l'objet d'études plus approfondies grâce à un système de co-culture hydroponique du pathosystème. L. Pennellii produit des exsudats racinaires inhibant la germination des graines d'Orobanche et induit des nécroses des tubercules fixés sur ses racines. Des lignifications des racines infestées et l'expression de gènes de la voie de biosynthèse de la lignine ont été suivies. Par ailleurs 50 lignées d'introgression de L. Pennellii dans un génotype cultivé et sensible ont été confrontées au parasite pour préciser la localisation génétique de ces gènes de résistanceIn the Mediterranean area and the Nile Valley broomrape, a parasitic plant, causes severe yield losses in tomato fields. In order to find broomrape resistant tomato genotypes a screening of numerous wild, varieties and introgression lines was carried out, first under greenhouse conditions, then in an in vitro co-culture. One of the most interesting genotype, Lycopersicon pennellii, produces root exudates which inhibit broomrape germination and induce necrosis of the parasitic tubercles. Host responses involved cell wall thickening lignin deposition and xylem vessel occlusion. The expression of some genes from the lignin biosynthesis pathway was shown to be rapidly induced in L. Pennellii infested by broomrape
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Jourdy, Yohann. "Détermination des mécanismes physiopathologiques d'anomalies rares de la coagulation à l'aide de modèles in vitro et d'approches génétiques innovantes." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1316/document.
Full textAbstract:
Les déficits en facteurs de la coagulation sont des pathologies hémorragiques congénitales rares. Le développement récent des techniques de biologie moléculaire ont permis l'indentification de nombreuses anomalies génétiques dans les gènes codant les facteurs de coagulation. Cependant, la détermination de l'impact clinique réel de ces nouveaux variants est souvent un défi pour le biologiste moléculaire.La première partie de ce travail a consisté à l'étude par analyse chromosomique sur puce à ADN de grands réarrangements génomiques identifiés chez des patients hémophiles A ou B ayant parfois des phénotypes cliniques atypiques. Nous avons montré que certains gènes voisins des gènes F8 et F9 étaient associés, lorsqu'ils sont concernés par ces réarrangements de grande taille, à des déficits mentaux (SOX3) ou des pathologies cardiovasculaires (BRCC3).La seconde partie de cette étude a été centrée sur l'étude des variants de signification indéterminée localisés au niveau des sites d'épissage. Nous avons démontré par l'utilisation conjointe d'algorithmes informatiques et de tests in vitro de type minigène la pathogénicité de 21 variants identifiés chez des hémophiles A.La dernière partie de ce travail a consisté en la description de nouveaux mécanismes moléculaires responsables de pathologies hémorragiques. Nous avons identifié une délétion intronique chez 6,1% des hémophiles A mineurs de notre cohorte. Nous avons montré que cette anomalie était probablement responsable d'une dérégulation de l'hnRNP C ce qui entrainait l'insertion d'une séquence AluY dans les transcrits du gène F8. Enfin, nous avons décrit les mécanismes moléculaires responsables de la présence de concentrations très élevées de thrombomoduline soluble dans les plasmas de patients porteur de la mutation du gène THBD c.1611C>A. Ces travaux ont permis de détecter et de mieux appréhender certains mécanismes moléculaires responsables de pathologies rares hémorragiquesInherited coagulation disorders are caused by a large number of genetic abnormalities. However, the determination of the clinical impact for some of these genetic variations is challenging for the molecular biologist.In a first part, we characterized large genomic rearrangements in haemophilia patients using cytogentic microarray analysis. In a first study, we delineated six F9 complete deletions in order to investigate genotype/phenotype correlations. We identified SOX3 as a candidate gene for intellectual disability (ID) found Haemophilia B patients. In a second study, we described five complex Xq28 rearrangements in Haemophilia A (HA) patients. We showed that several F8 neighbouring genes are involved in these rearrangements and some of these genes are involved in other pathologies such as ID, physical abnormalities and cardiovascular disease. Such investigations would be particularly useful for genetic counseling in female carriers to assess the risk of transmitting haemophilia associated with other diseases.In a second, we developed a minigene assay to characterise putative splice site mutations in F8 and we showed that 21 out of the 26 variations studied are associated with splicing defect.In the third part, we described two original molecular mechanisms leading to coagulation disorders. In a first case, we reported a recurrent deep intronic deletion in mild HA. We gave some evidences that this deletion promoted AluY exonization in F8 transcrits. Due to its high prevalence (6.1%), this deletion must be investigated in all patients with mild HA in whom no mutation has been detected by standard genetic analysis. In the second study we investigated the mechanism responsible for bleeding tendency in patient carrying the THBD c.1611C>A and having high levels of soluble thrombomoduline (TM). We showed that a higher sensitivity of the mutated TM to the proteolysis by metalloproteases and a defect of TM synthesis seemed responsible for TM shedding
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Malgorzata, Rak. "Modélisation chez la levure de déficiences en ATP synthase responsables de maladies chez l'homme : mécanismes moléculaires et suppresseurs génétiques." Bordeaux 2, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR21430.
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Boudsocq-Silvestre, Anne. "Résistance aux benzimidazoles des communautés de nématodes parasites du tractus digestif des petits ruminants : mécanismes génétiques et facteurs environnementaux." Tours, 2000. http://www.theses.fr/2000TOUR3805.
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Dumontet, Typhanie. "Rôle de la signalisation PKA dans la zonation de la glande surrénale : modèles génétiques murins et mécanismes post-traductionnels." Thesis, Université Clermont Auvergne (2017-2020), 2017. http://www.theses.fr/2017CLFAC030.
Full textAbstract:
Les hyperplasies micronodulaires pigmentées de la surrénale (PPNAD) sont les tumeurs endocrines les plus fréquentes d’un syndrome multinéoplasique d’origine génétique, le Complexe de Carney. Ces hyperplasies bilatérales sont associées à des mutations inactivatrices de PRKAR1A, le gène codant la sous-unité régulatrice R1 de la protéine kinase dépendante de l’AMPc (PKA). Ces tumeurs bénignes conduisent à une activation constitutive de la PKA responsable d’un hypercortisolisme indépendant de l’ACTH (syndrome de Cushing), associant diverses comorbidités telles que l’obésité centrale, le diabète, l’ostéoporose, des troubles de l’humeur ou encore des complications cardiovasculaires. Cependant, les mécanismes de cette tumorigenèse restent mal compris. Afin d’évaluer les conséquences de l’activation de la signalisation PKA sur l’induction tumorale et l’activité endocrine, l’équipe a précédemment généré un modèle de souris transgéniques reproduisant l’inactivation de Prkar1a dans la corticosurrénale. Ces souris développent une hyperplasie bilatérale composée de cellules présentant des caractéristiques fœtales naturellement absente d’une surrénale adulte. L’objectif général de ce travail de thèse était d’identifier l’origine des cellules constituant cette hyperplasie retrouvée dans le cortex interne des souris mutantes. Nous avons utilisé pour cela une approche génétique de lignage cellulaire afin de tracer chez la souris, l’origine de ces tumeurs après invalidation de Prkar1a dans les précurseurs du cortex définitif ou dans ceux du cortex fœtal. Les résultats montrent que l’activation de la signalisation PKA dans le cortex surrénalien adulte est suffisante pour promouvoir le développement d’hyperplasies surrénaliennes associées à la mise en place d’un syndrome de Cushing. L’invalidation de Prkar1a dans les précurseurs du cortex fœtal ne conduit à aucune anomalie endocrine ni tumorale. En revanche, l’activation de la signalisation PKA dans le cortex adulte favorise le renouvellement cellulaire centripète, l’identité fasciculée et sa conversion en identité réticulée dans la partie interne. L’activation de la signalisation PKA, conjointement à la croissance corticale, apparait donc comme un moteur possible de l’adrénarche, normalement restreinte aux grands primates.L’analyse transcriptomique des surrénales et les expériences de lignages cellulaires montrent que la prédisposition des femelles au syndrome de Cushing et au développement d’hyperplasies « pseudo-réticulée » pourraient reposer sur un dimorphisme sexuel des capacités de recrutement des cellules progénitrices et sur le métabolisme du cholestérol.En parallèle de ces travaux, l’exploration des mécanismes conduisant à la présence inappropriée de cellules « pseudo-réticulée » nous a amené à tester l’implication de la SUMOylation dans les défauts de zonation observés. Nos résultats montrent que l’activation de la signalisation PKA in vitro et in vivo exerce une hypoSUMOylation globale, d’origine transcriptionnelle. En accord avec cet effet, les nodules présents chez les patients atteints de PPNAD sont hypoSUMOylés. Enfin nous montrons chez les deux espèces, un gradient de SUMOylation régionalisé dans le cortex qui suggère l’implication de cette modification dans la zonation de la glande surrénalePrimary Pigmented Nodular Adrenal Disease (PPNAD) is the most frequent endocrine manifestation of a rare, dominantly inherited multiple endocrine neoplasia syndrome, the Carney Complex. These bilateral hyperplasia are associated with inactivating mutations of PRKAR1A, the gene encoding the R1 regulatory subunit of cAMP-dependent protein kinase (PKA). These benign tumors lead to constitutive activation of PKA, responsible for an ACTH-independent hypertcortisolism (Cushing's syndrome), associating various comorbidities such as central obesity, diabetes, osteoporosis, mood disorders or cardiovascular complications. However, the mechanisms of tumorigenesis remain poorly understood. In order to evaluate the consequences of activation of PKA signaling on tumor induction and endocrine activity, the team previously generated a model of transgenic mice reproducing the inactivation of Prkar1a in the adrenal cortex. These mice develop bilateral hyperplasia composed of cells with fetal characteristics naturally absent from an adult adrenal gland.The general objective of this thesis was to identify the origin of the cells constituting this hyperplasia found in the internal cortex of the mutant mice. We used a genetic approach of cell lineage to trace the origin of these tumors after deletion of Prkar1a in the precursors of the adult or fetal cortex.The results show that activation of PKA signaling in the adult cortex is sufficient to promote the development of adrenal hyperplasia associated with Cushing's syndrome. The ablation of Prkar1a in the precursors of the fetal cortex does not lead to any endocrine or tumor abnormalities. On the contrary, activation of PKA signaling in the adult cortex promotes centripetal cell renewal, fasciculata identity and its conversion into reticularis identity in the internal part of the gland. The activation of PKA signaling, together with cortical growth, therefore appears to be a possible motor of adrenarche, normally restricted to human and some primates.Transcriptomic analysis of the adrenals and cell lineage experiments show that female predisposition to Cushing's syndrome and development of "pseudo-reticularis" hyperplasia may be based on sexual dimorphism of progenitor cell recruitment capacities and on metabolism of cholesterol.In parallel, the exploration of the mechanisms leading to the inappropriate presence of "pseudo-reticularis" cells led us to test the involvement of SUMOylation in the observed zonation defects. Our results show that the activation of PKA signaling in vitro and in vivo exerts a global hypoSUMOylation, of transcriptional origin. In agreement with this effect, the nodules present in patients with PPNAD are hypoSUMOylated. Finally, we show in both species a regionalized SUMOylation gradient in the cortex that suggests the implication of this modification in the zonation of the adrenal gland
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Maupetit, Mehouas Stéphanie. "La pseudohypoparathyroïdie de type 1b, un modèle d’étude des mécanismes d’empreinte au locus GNAS." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T025.
Full textAbstract:
Chez les mammifères, l’expression de certains gènes, dont le locus GNAS, est restreinte à un seul des deux allèles parentaux suite à des modifications épigénétiques (méthylation de l’ADN ou modification des histones) de leurs promoteurs. Ce locus soumis à l’empreinte parentale produit différents transcrits et protéines en utilisant des promoteurs distincts. Le transcrit Gsa (sous unité alpha stimulatrice des protéines G) est exprimé de façon biallélique dans la majorité des tissus sauf dans certains tissus (tubule rénal, thyroide, hypophyse) où son expression est monallélique. L’expression des 4 autres transcrits (XLas, NESP55, A/B et AS) est le plus souvent monoallélique et sous le contrôle de promoteurs différentiellement méthylés (DMRs). La pseudohypoparathyroïdie de type 1b (PHP1b) est une pathologie de l’empreinte au locus GNAS. Elle se caractérise par une résistance à la PTH, parfois à la TSH, deux hormones dont les récepteurs sont couplés aux protéines Gsa. La PHP1b est causée par un défaut de méthylation maternel du DMR A/B du locus GNAS responsable d’un défaut d’expression de Gsa de l’allèle maternel. Il en résulte un défaut complet d’expression de Gsa dans les tissus où celle-‐ci est soumise à l’empreinte parentale. Deux formes de PHP1b ont été décrites: une forme autosomique dominante (AD-‐PHP1b) et une forme sporadique (Spor-‐PHP1b). L’AD-‐ PHP1b est causée par une délétion génomique récurrente localisée en amont du locus GNAS et associée à une anomalie de méthylation restreinte au DMR A/B. La forme sporadique se caractérise par un défaut global de méthylation des 4 DMRs de GNAS : perte de méthylation des DMRs A/B, AS, et XL et gain de méthylation du DMR NESP. L’objectif de mon travail était d‘identifier et de caractériser les mécanismes complexes et mal connus qui régissent l’établissement et le maintien de la méthylation du locus GNAS, reflet de l’empreinte parentale à l’aide d’un modèle humain, la PHP1b. Pour cela j’ai proposé de : caractériser le défaut épigénétique du locus GNAS dans une cohorte de patients atteints de PHP1b. L’observation d’un défaut d’empreinte parentale du locus GNAS chez une patiente présentant un phénotype perte de fonction de GNAS, démontre un impact physiologique plus important de ce défaut d’empreinte que ne l’évoquait la littérature(mariot et al. , jcem 2007). Par ailleurs, la mise au point et l’utilisation de deux méthodes d’analyse quantitative de la méthylation ont permis d’identifier plusieurs sous-‐groupes de patients atteints de PHP1b. On distingue en fonction de l’état de méthylation des DMRs du locus GNAS, un groupe présentant i) un défaut complet de méthylation, ii) un défaut partiel de méthylation et enfin iii) un défaut complet de méthylation sauf au DMR XL, où la méthylation est partielle. (maupetit et al. , jmg 2010). Ces données suggèrent qu’il existe plusieurs mécanismes à l’origine du défaut d’empreinte chez les patients atteints de PHP1b. Etudier les mécanismes moléculaires régissant la méthylation des DMRs du locus GNAS. Pour finir, le séquençage du locus GNAS permettra d’explorer l’hypothèse alternative d’une anomalie en cis, capable d’entrainer un défaut d’empreinte. Ces travaux participent à l’effort scientifique entrepris pour comprendre les mécanismes génétiques et épigénétiques qui régissent l’empreinte parentale et contribuent à une meilleure compréhension de la pseudohypoparathyroïdie de type 1bGNAS is a complex locus submitted to genomic imprinting: the expression of transcripts is restricted to one allele in a parent of origin manner depending of the methylation status of their promoter. A rare disease, pseudohypoparathyroidism type 1b (PHP1b) is characterized by a loss of genomic imprinting, characterized by methylation abnormalities of the locus and leading to abnormal expression of transcrits. The objectives of my work was: i) to characterized the epigenetic defect at the GNAS locus in a cohort of patients affected with PHP1b. Three sub-‐clusters of PHP1b have been identified on the basis of their methylation pattern at the GNAS locus, leading to the hypothesis that distinct molecular mechanisms lead to distinct methylation pattern in PHP1b patients. Ii) to studied molecular mechanisms, which control the methylation at the GNAS locus. We tested the hypotheses that PHP1b could be due at least in some cases, to an epigenetic mosaic. The confirmation of this epigenetic mosaicism is demonstrated by the analysis of the methylation pattern at the GNAS locus in clonal cells obtained from cultured fibroblasts of a patient affected with Spor-‐PHP1b. Furthemore, we hypothesized that a putative global imprint disorder could be involved in some PHP1b patients. We investigate the methylation pattern of 6 imprinted loci in Spor-‐PHP1b patients. In collaboration with Irene Netchine’s team (Inserm UMR-‐S938 Team 4), we found 5 out of 63 PHP1b patients present with an incomplete loss of imprinting at several imprinted loci. A trans acting factor may be responsible of these incomplete losses of imprinting at several imprinted loci
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Da, Rosa Rafael. "Mécanismes moléculaires et bases génétiques de la capacité de survie des huîtres Crassostrea gigas à des vibrioses : une exploration transcriptomique." Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20101/document.
Full textAbstract:
Les objectifs de cette thèse étaient d'explorer les mécanismes moléculaires et les bases génétiques impliquées dans la survie des huîtres Crassostrea gigas à des maladies infectieuses, en considérant deux souches de Vibrio pathogènes pour l'huître (V. splendidus LGP32 et V. aestuarianus LPi 02/41) qui ont été associées aux phénomènes de mortalités massives d'huîtres en France. Par l'approche transcriptomique de « Digital Gene Expression », nous avons identifié des composants génétiques d'une réponse efficace à des infections par des Vibrio virulents. La capacité de survie des huîtres se traduit par l'expression basale d'une combinaison de 14 gènes hémocytaires, une signature de survie, et par l'induction de différentes fonctions cellulaires au cours de la réponse immunitaire. Une analyse transcriptomique détaillée au niveau individuel a révélé un extraordinaire polymorphisme d'expression basale des gènes, incluant des cas où chez certaines huîtres des transcrits sont absents. Afin de comprendre ce polymorphisme, nous nous sommes intéressés à la caractérisation d'une nouvelle famille de peptides antimicrobiens (PAMs), les big défensines (Cg-BigDef). Nous avons montré que Cg-BigDef est une famille de PAMs composée de trois membres et diversifiée en termes de séquences, d'organisation génomique et de régulation de l'expression des gènes. Les Cg-BigDefs sont codées par des gènes distincts dont l'expression est régulée suivant différents modes en réponse à une infection. Chose intéressante, certaines huîtres n'expriment pas simultanément les trois formes de Cg-BigDef ou dans certains cas, n'en expriment aucune. Nous avons démontré que l'absence d'expression basale de Cg-BigDef est liée à l'absence de gène correspondant dans le génome des huîtres. C'est la première mise en évidence chez un invertébré de variation de présence/absence (PAV) de gènes, un phénomène qui pourrait contribuer à une susceptibilité accrue aux maladies infectieusesThe objectives of this thesis were to explore the molecular mechanisms and genetic bases involved in Crassostrea gigas oyster survival to infectious diseases, considering two Vibrio strains (V. splendidus LGP32 and V. aestuarianus LPi 02/41) pathogenic for oysters which have been shown to be involved in C. gigas mass mortalities in France. By the Digital Gene Expression transcriptomic approach, we have identified some genetic components implicated in a successful response and survival to virulent Vibrio infections. Oyster survival capacity is reflected by the basal expression of a selected combination of hemocyte genes, a 14-gene survival signature, and by the induction of some cellular functions during the oyster immune response. A detailed transcriptomic analysis at individual level revealed an extraordinary interindividual polymorphism in basal gene expression, including cases where some transcripts are fully absent. In order to understand this striking variability in gene expression, we have focused on the characterization of a novel family of antimicrobial peptides (AMP) in C. gigas oysters, the big defensins (Cg-BigDef). We have shown that Cg-BigDef is an AMP family, composed of three members, and diversified in terms of sequences but also in terms of genomic organization and regulation of gene expression. Each Cg-BigDef form is encoded by a distinct gene that follows different patterns of gene regulation upon Vibrio infection. Interestingly, some oysters were shown do not express simultaneously the three Cg-BigDef forms or any Cg-BigDef. We demonstrated that the absence of Cg-BigDef basal gene expression is likely due to the absence of the Cg-bigdef gene in oyster genome. This is the first evidence in an invertebrate of a presence/absence variation (PAV) of genes, a phenomenon that could be associated to a susceptibility to infectious diseases
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Sarnowski, Chloé. "Etudes d'association prenant en compte des mécanismes complexes : application à l'asthme." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS232.
Full textAbstract:
L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires. C’est une maladie complexe et hétérogène, présentant un large spectre de manifestations cliniques dans lequel l’âge de début joue un rôle important. L’asthme résulte de nombreux facteurs génétiques et environnementaux et des interactions entre ces facteurs.Afin d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et aux maladies allergiques, nous avons réalisé des études d’association pan-génomiques et de clonage positionnel en prenant en compte des mécanismes complexes : 1) empreinte parentale, 2) hétérogénéité de la maladie et 3) interactions gène-environnement.Nous avons tout d’abord réalisé une étude de clonage positionnel pour le phénotype asthme-plus-rhinite dans des familles d’origine européenne de quatre études indépendantes (770 familles recensées par un asthmatique et incluant 3200 sujets) en prenant en compte l'effet de l'origine parentale. L’intégration de données génétiques et épigénétiques, nous a permis d’identifier un mécanisme de médiation de l’effet d’un variant génétique transmis par le père sur le phénotype combiné asthme-plus-rhinite, par une méthylation différentielle d’un site CpG localisé dans le gène MTNR1A.Nous avons ensuite pris en compte la variabilité de l’âge de début de l'asthme dans la modélisation de la maladie par des méthodes d’analyse de survie et avons réalisé une méta-analyse d’études d'association pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme dans neuf populations d’origine européenne (5462 asthmatiques et 8424 non asthmatiques). Nous avons ainsi identifié un nouveau locus de susceptibilité à l’asthme localisé dans la région 16q12. Nous avons également mis en évidence que les variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 étaient associés à un asthme précoce alors que les variants en 16q12 étaient associés à un asthme plus tardif. Enfin, nous avons réalisé une méta-analyse de cinq études d’interaction pan-génomiques du délai de survenue de l’asthme avec l’exposition au tabagisme passif dans l’enfance (3643 exposés et 5275 non-exposés). Nous avons montré que l’effet des variants génétiques des régions 9p24 et 17q12-q21 sur le délai de survenue de l’asthme était augmenté par l’exposition au tabagisme parental dans l’enfance.La prise en compte de mécanismes complexes dans les études génétiques, nous a permis d’identifier de nouveaux gènes de susceptibilité à l’asthme et de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l’asthme et de son expression variable au cours de la vieAsthma is a chronic airway inflammatory disease. It is a complex and heterogeneous disease with a wide spectrum of clinical manifestations in which the age of onset plays an important role. Asthma results from many genetic and environmental factors and from interactions between these factors.To identify new susceptibility genes to asthma and allergic diseases, we performed genome-wide association studies and positional cloning studies, while taking into account complex mechanisms: 1) parental imprinting, 2) heterogeneity of the disease and 3) gene-by-environment interactions.We first conducted a positional cloning study for asthma-plus-rhinitis in European families of four independent studies (770 families ascertained through an asthmatic and including 3200 subjects) while taking into account parent-of-origin effects. The integration of genetic and epigenetic data enabled us to identify that the effect of a paternally inherited genetic variant on the combined phenotype asthma-plus-rhinitis was mediated by a differentially methylated CpG site within MTNR1A gene. We then took into account the variability of age-of-asthma onset in the disease modeling using survival analysis methods and conducted a meta-analysis of genome-wide association studies of time-to-asthma onset in nine European populations (5,462 asthmatics and 8,424 non-asthmatics). We identified a new asthma susceptibility locus in 16q12. We also showed that genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions were associated with early-onset asthma while 16q12 variants were associated with later-onset asthma. Finally, we performed a meta-analysis of five genome-wide interaction studies of time-to-asthma onset with early-life tobacco smoke exposure (3,643 exposed and 5,275 unexposed). We showed that the effect of genetic variants of 9p24 and 17q12-q21 regions on time-to-asthma onset was increased by early-life tobacco smoke exposure.Studying complex mechanisms in genetic studies led to identify new asthma susceptibility genes and to better understand the pathophysiological mechanisms underlying asthma and its variable expression throughout life
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Bonneau, Manon. "Bases génétiques et mécanismes cytologiques à l'origine de la diversité de l'incompatibilité cytoplasmique induite par Wolbachia chez le moustique Culex pipiens." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTG053/document.
Full textAbstract:
Les Wolbachia sont des alpha-protéobactéries intracellulaires transmises verticalement de la mère aux descendants via les ovocytes. Du fait de ce mode de transmission, des stratégies de manipulation de la reproduction favorisant leur propagation ont été sélectionnées chez ces bactéries. La plus communément utilisée par Wolbachia s’appelle l’incompatibilité cytoplasmique (IC). L’IC a lieu lorsque des mâles infectés copulent avec des femelles non infectées ou infectées par des Wolbachia incompatibles et se traduit par la mort des descendants avant l’éclosion. L’IC est généralement conceptualisée comme un modèle mod/resc ou toxine/antidote dans lequel les Wolbachia présentes chez les mâles introduiraient dans les spermatozoïdes une toxine (fonction mod) qui, après la fécondation, entrainerait la mort des embryons, sauf si les Wolbachia présentes dans l’œuf produisent un antidote (fonction resc). C’est chez l’espèce de moustique Culex pipiens que la plus grande diversité de phénotypes d’IC a été décrite. Cette diversité repose uniquement sur la diversité des souches de Wolbachia hébergées par C. pipiens. Dans cette thèse, nous avons mené la première étude des mécanismes cytologiques responsables de la mort des embryons dans les croisements incompatibles chez C. pipiens. Nous avons montré que des défauts de condensation et de ségrégation de la chromatine paternelle lors de la première division embryonnaire entraînent la mort des embryons dans tous les croisements incompatibles étudiés. Ces défauts cellulaires sont les seuls observés, ce qui indique que la diversité de relations d’IC décrite chez C. pipiens ne repose pas sur une diversité de défauts cellulaires. L’étude, chez plusieurs souches de wPips, de l’opéron cidA/cidB dont l’implication fonctionnelle dans l’IC a récemment été mise en évidence chez la drosophile, nous a permis de montrer que cet opéron est amplifié et polymorphe dans tous les génomes de wPips séquencés. L’exploration des variants de cet opéron dans les génomes de Wolbachia infectant des populations naturelles de C. pipiens, à l’aide de plus de 250 lignées isofemelles, a permis d’associer de manière robuste une variation de cidB avec un changement dans le phénotype mod de certains mâles. En outre, la présence d’un variant ubiquitaire de cidA, supporte le rôle de ce gène dans la fonction resc. Ainsi, chez C. pipiens, l’opéron cidA/cidB grâce à son amplification et sa diversification est impliqué dans la diversité des phénotypes d’IC et fonctionnerait comme un système toxine-mod /antidote-resc : cidB étant impliqué dans la fonction mod et cidA dans la fonction rescWolbachia are intracellular alpha-proteobacteria vertically transmitted from mothers to their offspring through oocytes. As a consequence of this transmission mode, reproductive manipulation strategies that promote bacteria spread in host populations have been selected. The most common manipulation used by Wolbachia is called cytoplasmic incompatibility (CI). CI occurs when infected males mate with uninfected or incompatible Wolbachia-infected females and results in the death of offspring before hatching. CI is generally conceptualized as a mod/resc or toxin/antidote model in which paternal Wolbachia would introduce a toxin (mod function) in sperms which would, after fertilization, induce embryonic death unless an antidote produced by maternal Wolbachia in the egg counteracts its effect (resc function). A to date unique diversity of CI phenotypes has been described in the mosquito species Culex pipiens. This diversity is based solely on the diversity of Wolbachia strains hosted by C. pipiens. In this PhD, we conducted, in C. pipiens, the first study of the cytological mechanism behind embryonic mortality in CI crosses. We showed that paternal chromatin condensation and segregation defects during the first embryonic division were responsible for embryonic death in all CI crosses. These CI defects were the only ones observed indicating that the diversity of CI phenotypes in C. pipiens is not based on a diversity of cellular mechanisms. We then studied the cidA/cidB operon in several wPip strains as the functional involvement of this operon in CI was recently demonstrated in Drosophila. We showed that this operon is amplified and polymorphic in all genomes of sequenced wPip. Investigation of cidA/cidB variants in Wolbachia genomes infecting natural populations of C. pipiens, using more than 250 isofemale lines, enabled us to reveal a robust association between cidB variations and change in mod phenotype. In addition, the presence of an ubiquitous cidA variant supports the role of this gene in the resc function. In C. pipiens, the cidA/cidB operon, through its amplification and diversification, is involved in the CI phenotypes diversity and would operate as a toxin-mod / antidote-resc system: cidB being involved in the mod function and cidA in the resc function
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Burin, des Roziers Cyril. "Nouveaux mécanismes génétiques expliquant les vitréorétinopathies héréditaires et génération d’un modèle murin de la maladie de Wagner par approche CRISPR/Cas9." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB162/document.
Full textAbstract:
Les vitréorétinopathies (VRPs) héréditaires constituent un groupe de maladies cécitantes englobant des formes exsudatives résultant d’un arrêt développemental de la vascularisation rétinienne, et des formes dégénératives associant des anomalies du vitré, de la vascularisation rétinienne et une dégénérescence choriorétinienne. L’analyse par séquençage haut-débit d’une cohorte de 182 patients-VRPs nous a permis d’élargir le spectre des anomalies moléculaires de ces pathologies et d’identifier pour la première fois des délétions hétérozygotes de l’exon 8 du gène VCAN dans la maladie de Wagner, une vitréorétinopathie autosomique dominante très sévère, non syndromique. VCAN code pour la versicane, qui joue un rôle prépondérant dans l’angiogenèse, la migration/prolifération/adhésion/différenciation cellulaire. Tous ces rôles sont sous la dépendance de quatre isoformes, produites par épissage alternatif des exons 7/8, et dont le rapport quantitatif est déséquilibré chez les patients atteints de la maladie de Wagner. Afin de mieux comprendre ces mécanismes, nous avons généré une délétion d’environ 10-kb incluant l’exon 8 de Vcan chez la souris grâce à la technologie Crispr/Cas9. Les analyses moléculaires de ces souris VcanΔ8, indiquent que le déséquilibre quantitatif d’expression des isoformes de la versicane dans les tissus oculaires est similaire à celui retrouvé à partir des fibroblastes des patients Wagner. L’exploration phénotypique ophtalmologique indique que les souris souris VcanΔ8 présentent dès 3 mois une altération de l’ERG similaire à celle observée chez les patients Wagner. Nous avons pu réaliser une analyse du transcriptome oculaire des souris VcanΔ8 par RNA-Seq dont les résultats indiquent des différences d'expression du gène Rp1l1, jouant un rôle au niveau du cil connecteur des photorécepteurs, et de gènes majeurs impliqués dans des voies de signalisation contrôlant l'inflammation choriorétinienne. Ces différentes pistes sont pertinentes pour expliquer en partie les processus physiopathogéniques de la maladie de Wagner. Nous avons également réalisé une étude d'expression des différents isoformes de la versicane au cours du développement oculaire à partir des souris sauvages et transgéniques. Le modèle murin VcanΔ8 offre, pour la première fois, un modèle oculaire qui semble reproduire le modèle humain de la maladie de Wagner. Par conséquent, il offre des perspectives prometteuses vers une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie de Wagner. Mais au-delà de la maladie de Wagner, ce modèle pourrait avoir des retombées dans d'autres processus pathologiques. En effet, la versicane est une glycoaminoglycane à chondroïtine sulfate qui suscite une attention toute particulière dans le domaine de la cancérogénèse car c'est une molécule qui semble fortement moduler le phénotype du microenvironnement de nombreuses tumeurs à pronostic défavorablePas de résumé
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Comuce, Maguy. "Caractérisation expérimentale et détermination des paramètres cinétiques de la décomposition thermique du polyméthracrylate de méthyle." Chasseneuil-du-Poitou, Ecole nationale supérieure de mécanique et d'aérotechnique, 2010. http://www.theses.fr/2010ESMA0020.
Full textAbstract:
Le travail réalisé s'inscrit dans le cadre du projet "Compfeu" de l'Agence Nationale de la Recherche, qui vise à proposer des modèles de simulation de la décomposition thermique des principaux matériaux de l'habitat en cas d'incendie. La présente étude a comme objectif le développement d'un modèle de pyrolyse du polyméthacrylate de méthyle (PMMA). Notre démarche de travail est innovante au sein de la communauté internationale, car elle repose sur une démarche multi-échelles, tenant compte de l'évolution des propriétés thermiques, physiques et chimiques au cours de la décomposition du matériau. Notre travail a consisté à connaître les propriétés physico-chimiques de notre matériau. L'étude de la décomposition thermique du PMMA sous atmosphères inertes et oxydantes a été réalisée à l'échelle de la particule par l'intermédiaire d'analyses calorimétriques différentielles, d'analyses thermogravimétriques couplées à différents dispositifs d'analyse de gaz pour différentes vitesses de chauffage. La décomposition thermique du PMMA a été complétée par une étude à l'échelle du matériau à l'aide du cône calorimètre, couplé à une chaîne analytique. L'étude, à l'échelle de la particule, nous a permis de proposer un mécanisme de décomposition thermique du PMMA sous atmosphère inerte et sous atmosphère oxydante. La vitesse de chaque réaction de ce mécanisme est décrite par la loi d'Arrhenius. La détermination de ces paramètres stoechio-cinétiques a été réalisée par la méthode d'optimisation des algorithmes génétiquesThe achieved work is part of the project "Compfeu" of the National Research Agency, which aims to provide models for simulating of the thermal decomposition of the main materials of the housing environment in case of fire. The present study aims to develop a pyrolysis model of the polymethylmethacrylate (PMMA). Our working approach is innovative in the international community, because it relies on a multi-scale approach, taking into account the evolution of the thermal, physical and chemical properties during the decomposition of the material. Our work was to know the physicochemical properties of our material. The study of the thermal decomposition of the PMMA under inert and oxidizing atmospheres was performed on the scale of the particle by means of differential scanning calorimetry, through thermogravimetric analysis coupled with various analytical devices for different heating rates. The thermal decomposition of PMMA was completed by a study on the scale of the material using the cone calorimeter, coupled with an analytical chain. The study, on the scale of the particle, has allowed us to propose a mechanism of thermal decomposition of PMMA in an inert atmosphere and under oxidizing atmosphere. The rate of each reaction mechanism is described by the Arrhenius law. The determination of these kinetics parameters and stoichiometric coefficient was performed by the optimization method of genetic algorithms
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Verrier, Eloi. "Bases génétiques de la résistance aux rhabdovirus et réponse cellulaire chez la truite arc-en-ciel : importance des mécanismes de défense innés." Phd thesis, AgroParisTech, 2013. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00914894.
Full textAbstract:
La truite arc-en-ciel (Oncorhynchus mykiss), espèce d'élevage majeure en Europe et notamment en France, est l'une des espèces de poisson les mieux connues dans un grand nombre de domaines, y compris l'immunologie. Les virus qui l'infectent ont aussi été bien caractérisés, en particulier deux Novirhabdovirus, le virus de la septicémie hémorragique virale (VSHV) et le virus de la nécrose hématopoïétique infectieuse (VNHI), tous deux connus pour provoquer des pertes importantes dans les élevages aquacoles. Quelques travaux, conduits notamment à l'INRA, ont mis en évidence l'existence d'une variabilité génétique de la résistance à ces infections chez la truite (Quillet et al., 2007). Une approche combinant analyse génétique et étude des réponses cellulaires a été développée pour tenter de mieux caractériser la réponse de la truite contre le VSHV. L'objectif est de développer des outils d'amélioration de la santé dans les élevages piscicoles et de mieux comprendre les mécanismes de résistance antivirale chez les vertébrés. Tout d'abord, une démarche de cartographie de QTL (quantitative trait locus) a permis de détecter un QTL majeur de résistance au VSHV dans la région télomérique du groupe de liaison 31 de la truite arc-en-ciel. Ce QTL contrôle la survie des poissons et la croissance in vitro du virus sur explants de nageoire (VREFT), ce qui suggère fortement l'implication de mécanismes innés dans la résistance. Le QTL est retrouvé dans des croisements impliquant des reproducteurs de résistance variée, et peut expliquer jusqu'à 65% (survie) et 49% (VREFT) de la variance phénotypique observée. Enfin, l'effet du QTL est conservé quel que soit le mode d'infection employé (balnéation ou injection intrapéritonéale), suggérant que la résistance n'est pas liée à des particularités des tissus superficiels (peau, mucus), premiers sites de contact entre le virus et son hôte. En parallèle, des lignées cellulaires ont été dérivées à partir d'ovaires de truites appartenant à des lignées isogéniques présentant des niveaux de résistance variable à l'infection par le VSHV. Une corrélation remarquable est observée entre la résistance à l'infection des lignées cellulaires et la survie des poissons dont elles sont issues, confirmant définitivement le rôle déterminant de mécanismes innés dans la résistance. Ce modèle cellulaire a également permis de montrer que le contrôle précoce de la prolifération virale était une étape clé de la résistance. Le parallélisme entre résistance in vitro et in vivo semble conservé lors de l'infection par un second rhabdovirus, le VNHI, bien qu'aucune corrélation dans la résistance à ces deux infections n'ait été observée dans cette étude. Par ailleurs, le QTL à effet fort identifié pour la résistance au VSHV ne joue pas un rôle majeur dans la variabilité de résistance au VNHI. Ceci suggère que, même si ils concourent à l'activation de voies de signalisation communes, les facteurs clés de la résistance aux deux virus sont différents, et leur expression contrôlée par des zones génomiques distinctes. Les résultats obtenus dans cette étude ont permis de démontrer sans équivoque le rôle clé des mécanismes innés dans la résistance de la truite à l'un de ses principaux virus, et l'existence d'une forte variabilité génétique sous-tendant l'expression des facteurs impliqués. En proposant des bases nouvelles pour aborder l'analyse des interactions hôte-virus chez la truite, ils ouvrent la voie à la découverte de mécanismes potentiellement nouveaux dans la réponse des poissons à ces infections et à une meilleure compréhension de ces mécanismes chez les vertébrés.
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Bouvenot, Typhanie. "Nouvelles perspectives sur les mécanismes génétiques impliqués dans la propagation de la peste par les puces grâce à l’utilisation de la bioluminescence." Thesis, Lille 2, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL2S020.
Full textAbstract:
L'agent de la peste, Yersinia pestis, obstrue le tube digestif de la puce pour augmenter seschances d'être transmise à un hôte mammifère. Ici, nous avons cherché à identifier et à étudier lerôle de nouveaux gènes de Y. pestis impliqués dans la production d'une infection transmissible parles puces. Pour cela, nous avons d'abord développé une méthode (fondée sur la bioluminescence)qui permet d’évaluer des mutants dans l’insecte à un rythme sans précédent. Puis, nous avonsappliqué notre méthode pour cribler une banque de mutants (chacun dépourvu d'un ou plusieursdes gènes précédemment identifiés comme étant surexprimés chez les puces) que nous avonsgénérée. Notre criblage a listé plusieurs nouveaux facteurs potentiellement importants dans latransmission de Y. pestis par les puces. Parmi eux figure LipB qui catalyse la première étape desynthèse du lipoate (un cofacteur greffé de manière covalente à au moins trois enzymes dumétabolisme central). Nos études ultérieures ont également révélé que la deuxième et dernièreenzyme de la voie biosynthèse du lipoate, LipA, mais aussi la lipoate ligase LplA (greffant sur lesapoenzymes le lipoate collecté depuis le milieu extérieur) sont également requis pour produire uneinfection transmissible par les puces. Grâce à des approches bactériologiques, microscopiques etbiochimiques réalisées in vitro, ex-vivo et in vivo, nous avons mis au jour que la voie debiosynthèse et de récupération du lipoate sont impliquées dans la colonisation du proventricule etde l'estomac de l'insecte. De manière intéressante, nous avons également révélé que LplAparticipe, grâce son activité octanoate ligase, à la première étape de la biosynthèse du lipoatependant la colonisation du proventricule, mais pas pendant la colonisation de l’estomac. Enfin,nous avons découvert que, dans la puce, Y. pestis utilise principalement le lipoate fourni par laprotéolyse digestive (vraisemblablement sous forme de peptides de lipoylés) plutôt que le lipoatelibre dans le sang car le lipoate est rapidement épuisé par le vecteur. Ainsi, des facteurs spatiauxet temporels dictent les stratégies de lipoylation de la bactérie lors d'une infection, et leréapprovisionnement en lipoate par protéolyse digestive dans le vecteur pourrait constituer untalon d'Achille exploité par les pathogènesThe agent of the plague, Yersinia pestis, obstructs the flea's digestive tract to be transmitted byfleas. Here, we sought to identify and study the role of new Y. pestis genes involved in theproduction of a transmissible infection in fleas. To this end, we developed a bioluminescencebasedapproach and employed it to investigate the mechanisms of pathogenesis at anunprecedented level of detail. Notably, we used our method to screen a library of mutants (eachlacking one or more of the genes previously identified as over-expressed in fleas) that wegenerated. Our screening listed several new and potentially important factors needed for fleabornetransmission of Y. pestis. Among them is LipB that catalyzes the first step of lipoatesynthesis (a cofactor covalently attached to at least three central metabolism enzymes). Oursubsequent studies have also revealed that the second and last enzyme of the lipoate biosynthesispathway, LipA, but also the lipoate ligase LplA (attaching lipoate scavenged from the environmentto apoenzymes) are also required to produce a transmissible infection in fleas. Thanks tobacteriological, microscopic and biochemical approaches carried out in vitro, ex-vivo and in vivo,we have revealed that bot the lipoate biosynthesis pathway and the lipoate scavenge pathway areinvolved in the colonization of the insect's proventriculus and midgut. Interestingly, we alsorevealed the salvage pathway’s enzyme LplA enhances the first step in lipoate biosynthesis duringforegut colonization but not during midgut colonization thanks to its octanoate activity. Lastly, wefound that Y. pestis primarily uses lipoate provided by digestive proteolysis (presumably as lipoylpeptides) rather than free lipoate in blood, which is quickly depleted by the vector. Thus, spatialand temporal factors dictate the bacterium’s lipoylation strategies during an infection, andreplenishment of lipoate by digestive proteolysis in the vector might constitute an Achilles’ heel thatis exploited by pathogens
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Delaroque, Aurélie. "Élaboration d’un outil numérique pour la réduction et l’optimisation des mécanismes cinétiques pour les systèmes de combustion." Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS417.
Full textAbstract:
Lors de la modélisation d’un processus de combustion, l’obtention de données globales telles que la vitesse de flamme peut sous certaines condition être réalisée à l’aide de mécanismes très réduits. En revanche, la prédiction de données détaillées comme la concentration d’espèces polluantes minoritaires nécessite l’utilisation de mécanismes cinétiques détaillés mettant en jeu de nombreuses espèces chimiques. Du fait de leur taille et des différences d’échelles de temps, l’intégration de tels modèles chimiques à des simulations numériques complexes est cependant extrêmement coûteuse en temps de calcul. Pour s’affranchir de cette limite, un outil de réduction basé sur les méthodes de Directed Relation Graph et d’analyse de sensibilité a été développé. Il permet la génération automatique de mécanismes réduits en fonction de quantités d’intérêt telles que les données globales (vitesse de flamme, délai d’auto-allumage, etc) et détaillées (profils de concentration) en fonction de tolérances d’erreur définies par l’utilisateur. Les opérations de réduction sont couplées à une optimisation par algorithme génétique des constantes de réaction afin de compenser au maximum les erreurs issues de la perte d’information. Cette optimisation peut être réalisée par rapport à des données issues de simulations numériques mais également par rapport à des mesures expérimentales. L’outil complet a été testé sur différentes configurations canoniques pour différents combustibles (méthane, éthane et n-heptane) et des taux de réduction supérieurs à 80% ont pu être obtenusIn the modeling of a combustion process, obtention of global data such as flame speed can, under certain circumstances, be achieved through extremely reduced mechanisms. On the contrary, prediction of detailed data such as polluant species requires the use of detailed kinetic mechanisms involving many chemical species. Due to the size and to the presence of many differents time scales, the integration of those models to complex numerical simulations is a non trivial task. A reduction tool based on Directed Relation Graph and sensitivity analysis methods is proposed to tackle this issue. Reduced mechanisms fitting user defined tolerances for quantities of interest such as global (flame speed, ignition delay, etc) and detailed data (concentration profiles) are automatically generated. The reduction process is paired up with an optimisation of reaction rates through a genetic algorithm to make up for the error induced by the loss of information. This process can use both numerical and experimental reference entries. The complete numerical tool has been tested on several canonical configurations for several fuels (methane, ethane and n-heptane) and reduction rates up to 90% have been observed
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Cuisset, Thomas. "Variabilité de réponse au clopidogrel : bases biologiques, mécanismes, conséquences cliniques et alternatives thérapeutiques." Thesis, Aix-Marseille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010AIX20694/document.
Full textAbstract:
Les traitements antiplaquettaires représentent la pierre angulaire du traitement des patients admis pour syndrome coronaire aigu et/ou bénéficiant d’une angioplastie coronaire. L’association d’une bithérapie antiplaquettaire par aspirine et clopidogrel représente aujourd’hui le gold standard dans la prise en charge de ces patients. Malgré l’efficacité de ces molécules, les récidives d’événements ischémiques restent fréquentes, de l’ordre de 10% dans l’année suivant l’épisode clinique, et le concept de mauvaise réponse biologique au clopidogrel a été proposé comme une des hypothèses à ces récidives. En effet, de nombreuses études biologiques ont fait état d’une large variabilité interindividuelle de réponse biologique au clopidogrel, avec environ 20 à 30% des patients présentant un niveau d’inhibition plaquettaire sous traitement insuffisant. Dans ces travaux, cette réponse biologique a été évaluée par différents tests plaquettaires, les plus utilisés étant les tests de laboratoires (test d’agrégation et test VASP) et le test ‘minute’ Verify Now. Les mécanismes expliquant cette variabilité de réponse restent imparfaitement connus, mais des facteurs ont pu être clairement identifiés : polymorphismes génétiques, interactions médicamenteuses et facteurs cliniques comme le poids ou le diabète. Plus récemment, cette entité biologique a pu être reliée au pronostic clinique de nos patients avec un pronostic ischémique péjoratif chez les patients identifiés biologiquement comme mauvais répondeurs, et à l’inverse, un risque de complications hémorragiques accru chez les patients présentant la plus forte inhibition plaquettaire sous traitement. Devant ces constations, des solutions ont été proposées pour lutter contre cette mauvaise réponse comme une augmentation des doses de clopidogrel ou l’utilisation d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIbIIIa. Ces stratégies ont apportés des résultats encourageants dans des études monocentriques, d’assez faibles effectifs. Toutefois, l’individualisation du traitement antiplaquettaire sur la base de ces tests n’est pas d’actualité, et devra attendre les résultats de larges essais multicentriques, actuellement en cours. Dans ce cadre, l’arrivée de nouveaux inhibiteurs de la voie de l’ADP, comme le prasugrel et le ticagrelor, pourront représenter des alternatives intéressantes chez ces patients à haut risque de récidive ischémiqueAntiplatelet therapy is the cornerstone therapy for patients admitted for acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is now the gold standard therapy for these patients. In spite of this effective association, recurrent events still occur and low response to clopidogrel has been proposed as one of the responsible factors. Indeed, numerous biological studies have described a broad interindividual variability of platelet response to clopidogrel, assessed with various platelet function tests such as light transmittance aggregometry, VASP phosphorylation index and the bed-side Verify Now assay. Mechanisms underlying this variability of response remain unclear and probably multifactorial, but factors have been clearly identified: genetic polymorphisms, medications interactions and clinical factors (diabetes, weight…). More recently, the clinical impact of this biological entity has been described with worse clinical outcome in patients non responder to clopidogrel, presenting a higher rate of recurrent ischemic events, including stent thrombosis. Meanwhile, a higher rate of bleeding complications have been found in patients with the highest on-treatment platelet inhibition, suggesting a ‘soft’ therapeutic window to avoid both types of recurrent events. Thus, several strategies have been proposed to overcome this poor response to the drug such as higher clopidogrel doses or additional GPIIbIIIa inhibitors in non responders. However, benefit of tailored therapy has been yet established in properly sized, prospective, randomized trial, which are currently ongoing. New comers in the class of P2Y12 inhibitors, prasugrel and ticagrelor, might represent a good alternative for these high-risk patients
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Laribi, Med Amine. "CONTRIBUTION À LA SYNTHÈSE DES MÉCANISMES PLANS ET SPATIAUX ET DE ROBOTS PARALLÈLES PAR UNE MÉTHODE ÉVOLUTIONNAIRE." Phd thesis, Université de Poitiers, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00706309.
Full textAbstract:
Les techniques classiques de synthèse des mécanismes sont encore limitées de point de vue application et performances. L'expérience du c oncepteur est encore l'atout essentiel pour résoudre ce genre de problème. Dans ce but, on se propose de développer des outils de synthèse de mécanismes plans et spatiaux et de robots parallèles par une méthode évolutionnaire. La première partie s'intéresse à la synthèse des mécanismes plans et spatiaux. La nouvelle modélisation proposée utilise le paramétrage de Denavit-Hartenberg. Ce paramétrage permet facilement d'étudier, les quatre familles de mécanismes que nous avons identifié. Ils sont résolus par une technique d'optimisation basée sur un couplage entre un algorithme génétique et un contrôleur de logique floue. On développe égalem ent une application d'un mécanisme spatial, que nous avons proposé, comme dispositif anti-escarres. La deuxième partie est dédiée à l'analyse et à la synthèse dimensionnelle du robot DELTA pour un espace de travail prescrit. On introduit la notion de puissance d'un point par rapport à une surface, utilisée dans la formulation du problème de synthèse. En fait, cette approche repose sur un processus d'optimis ation génétique s'adaptant aux différents critères de synthèse.
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Desaint, Henri. "Identification des bases génétiques de mécanismes de résistance à Ralstonia solanacearum et leur caractérisation chez Arabidopsis thaliana et la tomate dans un contexte de réchauffement climatique." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30199.
Full textAbstract:
La population mondiale devrait atteindre neuf milliards de personnes en 2050, entrainant une augmentation de la demande de production agricole de 60 à 110% d’ici 2050. Les changements globaux sont prédits depuis plusieurs décennies mais il est maintenant possible d’en mesurer les impacts négatifs sur la production agricole mondiale. Une partie de ces effets est due à une incidence accrue des maladies des plantes, provoquée par l’élévation des températures moyennes à la surface du globe. En effet, la température est l'un des paramètres climatiques qui est prédit pour fluctuer le plus, entre 2,0 et 4,9°C d'ici 2100. La vie sessile des plantes les oblige à s'adapter et répondre aux conditions environnementales en activant des réponses spécifiques pour minimiser les dommages. Cependant, au champ, les plantes sont exposées à une multitude de stress simultanés. Des études récentes sur les interactions plante-pathogène-stress thermique montrent que les mécanismes intervenant dans les réponses des plantes sont uniques et complexes, conduisant à une altération de la majorité des résistances étudiées, quel que soit le pathosystème. Il est donc crucial d'identifier des sources de résistance robustes face à l'augmentation de température. Les pathosystèmes choisis pour cette étude impliquent la bactérie Ralstonia solanacearum en interaction avec Arabidopsis thaliana ou la Tomate. R. solanacearum, l'une des bactéries phytopathogènes les plus nocives, cause d'énormes pertes de rendement dans les cultures des régions tropicales, subtropicales et tempérées chaudes du monde entier. La résistance de la plante hôte à R. solanacearum reste la stratégie la plus efficace de lutte. Chez A. thaliana le principal mécanisme de résistance impliquant les gènes RPS4 / RRS1-R est inhibé par une élévation de température de 3°C. Chez la Tomate, deux QTLs de résistance majeure à R. solanacearum ont été identifiés, Bwr-6 et Bwr-12 ainsi qu’un cultivar tolérant ‘Hawaii 7996’. Une faible augmentation de la température rend aussi le cultivar ‘Hawaii 7996’ plus sensible. Jusqu’à présent, aucun autre cultivar plus résistant sous stress thermique n’a été identifié. Quelques gènes conférant une résistance stable en condition de températures élevées ont été identifiés, certains dans l'équipe. En effet, en explorant la diversité naturelle de la réponse à R. solanacearum à 27°C et 30°C d'une population mondiale d’accessions sauvages de A. thaliana grâce à une analyse d’association pangénomique (GWA), deux gènes, SLL4 et SLL5, ont été validés pour être impliqués dans la QDR à R. solanacearum à 30°C. Dans une expérience GWA indépendante, un autre QTL majeur correspondant au locus CESA3 a été détecté à 30°C. Le premier objectif de mon projet était donc de valider fonctionnellement d’autres gènes candidats dont CESA3 et de caractériser le rôle de CESA3 dans la réponse de la plante à R. solanacearum à 30°C. Nous avons démontré que CESA3 est impliqué dans la QDR à R. solanacearum à 30°C, mais aussi à 27°C, agissant comme un gène de sensibilité nécessaire à la pathogénicité la bactérie. Mes travaux suggèrent un rôle de la paroi primaire dans l'immunité des plantes, comme barrière passive ou comme un système permettant la reconnaissance des bactéries et l’induction d’une réponse de défense lors de l’interaction avec les bactéries. Le deuxième axe, conduit dans le cadre du projet BURNED, partenariat de recherche public-privé SYNGENTA/LIPM, avait pour objectif de développer la même approche de GWAS sur un panel de diversité composé de tomates sauvages échantillonnées en Amérique du Sud. Ce panel a été phénotypé pour sa réponse à R. solanacearum à 28°C et 32°C dans des conditions contrôlées, imitant l'élévation prévue dans le cadre du réchauffement global du climat. Le développement de la GWAS et ses optimisations ont permis d’identifier de nombreux QTLs prometteurs qui seraient impliquées dans les réponses de résistance de la tomate à R. solanacearum à température élevéeGlobal population is expected to reach nine billion people in 2050. leading to an increased demand for agricultural production from 60 to 110% by 2050. While these global changes have been predicted for several decades, their consequences on global agricultural production have now been reported. Part of this effect is due to altered disease occurrence, driven among others by changes in average surface temperature distribution. Indeed, in addition to more frequent extreme temperature episodes, temperature is one of the climatic parameters of global changes predicted to fluctuate the most, with increases between 2.0 and 4.9°C by 2100. Because of their sessile lifestyle, plants must constantly adapt and respond to diverse environmental conditions, activating specific molecular and physiological changes to minimize damage. However, in the field they are exposed to a variety of concurrent stresses. Reviewing the recent studies specifically investigating the plant-pathogen-heat stress interactions, it overall appears that the mechanism occurring on the plant side are unique and complex, leading to an alteration of a majority of the defense response studied, whatever the pathosystem considered. It is therefore crucial to identify sources of resistance resilient to temperature elevations. The pathosystems chosen for this study are Ralstonia solanacearum/Arabidopsis thaliana and R. solanacearum/Tomato. R. solanacearum is one of the most harmful phytopathogenic bacteria causing tremendous yield losses in crop in tropical, subtropical and warm temperate areas worldwide. Host resistance to R. solanacearum remains the most efficient strategy of disease control. In A. thaliana, the major molecular resistance mechanisms involving the RPS4/RRS1- R pair of immune receptors was recently demonstrated to be inhibited by an elevation in temperature of 3°C. In tomato, two major resistance QTLs have been identified, Bwr-6 and Bwr-12 as well as a tolerant cultivar ‘Hawaii 7996’. Moderately elevated temperature increases susceptibility of the ‘Hawaii 7996’ cultivar to R. solanacearum, and so far, no cultivar performing better under heat stress has been identified. To date, few genes implicated in robust plant defense response under elevated temperature conditions were identified, some of which in the team. Indeed, exploring the natural diversity of response to R. solanacearum at 27°C and 30°C of a worldwide population of wild A. thaliana accessions through Genome-Wide Association (GWA) mapping, two genes were identified and validated, SLL4 and SLL5, involved in QDR to R. solanacearum at 30°C. In an independent GWA experiment, another major QTL corresponding to the CESA3 locus was detected at 30°C. The first objective of my PhD project was therefore to functionally validate other candidate genes in A. thaliana and characterize the role of CESA3 in early plant defense response to R. solanacearum at 30°C. We demonstrated through a reverse genetic approach that CESA3 was involved in QDR to R. solanacearum at 30°C, but also 27°C, acting as a susceptibility gene necessary for the bacterium pathogenicity and infection of A. thaliana. These results hinted at a role of the primary cell- wall in plant immunity, as a passive barrier or as an induced defense and recognition mechanism possibly specifically targeted by the bacteria. The second axis of my PhD was conducted as part of the BURNED project, a public-private research partnership between SYNGENTA and the LIPM. The overall objective of this axis was to develop a GWA mapping approach on a diversity panel mostly composed of wild tomatoes sampled in South America. This panel was phenotyped for its response to R. solanacearum at 28°C and 32°C in controlled conditions, mimicking the predicted elevation of average surface temperature. The GWA mapping analysis was set up and implemented, yielding numerous promising QTLs putatively involved in tomato resistance responses to R. solanacearum at elevated temperature
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Augui, Sandrine. "Interactions chromosomiques et inactivation du chromosome X : éléments génétiques et mécanismes impliqués dans la reconnaissance du nombre de chromosomes X et dans la coordination des centres d'inactivation." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA112373.
Full textAbstract:
Le locus Xic contrôle l'initiation de l'inactivation du chromosome X. Il est nécessaire à la reconnaissance du nombre de chromosomes X (Sensing) et au déclenchement de l'expression monoallélique de Xist. Nous avons étudié la dynamique nucléaire des Xics au cours de la mise en place de l'inactivation dans les cellules ES. Nous avons montré que lors de l'initiation de l'inactivation, les deux Xics interagissent physiquement. Cet appariement transitoire permettrait la coordination des Xics afin de ne mettre en place l'inactivation qu'en présence de deux chromosomes X et au niveau d'un seul. Nous avons montré que cet appariement impliquait une région du Xic nommée Xpr pour "X-pairing region". Des expériences de transgénèse montrent que cette région est capable d'induire la trans-interaction des Xics de façon autonome et peut aussi induire l'activation du gène Xist endogène. Xpr serait ainsi le premier activateur en trans de Xist identifié à ce jour. La présence ectopique de Xpr semble en outre associée à une instabilité génétique dans les cellules ES. Notre modèle propose que l'appariement homologue des régions Xpr serait impliqué dans la coordination des Xics en ne permettant l'activation de Xist qu'en présence de plusieurs chromosomes X, et au niveau du nombre de X nécessaires pour rétablir la compensation de dose. En l'occurrence, des lignées males double transgéniques pour Xpr et Xist/Tsix semblent mettre en place au cours de leur différenciation un processus aléatoire d'inactivation, comparable à celui observé dans des lignées femelles, suggérant que Xpr+Xist/Tsix récapitulerait l'ensemble des fonctions du Xic et représenterait donc la région minimum du XicIn mammals, dosage compensation is achieved by the inactivation of one of the two X-chromosome during early development in females. X inactivation process is controlled by a complex locus, the X-inactivation centre (Xic), which includes the Xist gene and its antisense transcription unit Tsix/Xite. The Xic senses X chromosome number and initiates inactivation by triggering mono-allelic up-regulation of Xist RNA, and reciprocally, down-regulation of Tsix from one of the two X chromosomes in females. However, the mechanisms underlying sensing and reciprocal Xist/Tsix regulation remain obscure. We recently showed that a previously untested segment of the Xic, lying several hundred kilobases upstream of Xist and enriched in histone H3K27me3 and H3K9me2 marks, brings the two Xic's together prior to the onset of X inactivation (Augui et al, Science 318:1362, 2007). This X-pairing-region (Xpr) can autonomously drive Xic trans-interactions even as an ectopic single copy transgene. Furthermore its presence in male ES cells is selected against, suggesting that it may have a role in triggering Xist up regulation. We proposed that the pairwise interactions driven by this novel X-pairing-region (Xpr) of the Xic might enable a cell to sense that more than one X-chromosome is present in an XX cell, by activating biallelic Xist expression. Furthermore we believe that Xpr pairing then facilitates association between the Tsix/Xite regions, thus rendering biallelic Xist expression monoallelic. Finally, we think that Xpr could be the missing functional region of the Xic since Xpr + Xist/Tsix transgenes seem to recapitulate all Xic function in a male cell line
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Dessus-Babus, Sophie. "Chlamydia trachomatis : sensibilité aux antibiotiques et caractérisation moléculaire de souches isolées d'infections génitales récidivantes. Etude des mécanismes génétiques de la résistance aux fluoroquinolones liée à la cible." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28580.
Full text
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Carpentier, Alban. "Optimisation multi-niveaux de panneaux composites." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/234/.
Full textAbstract:
Ces travaux de thèses se placent dans la thématique du dimensionnement de structures aéronautiques par optimisation. Les structures optimisées sont des panneaux composites constitués d'empilements de plis uni-directionnels. L'objectif global est de trouver la masse minimale du panneau tout en satisfaisant des contraintes de résistances (tolérances aux dommages, réparabilité, flambement) mais aussi des contraintes de drapages. En résumé, le but est de déterminer le drapage de toutes les différentes zones du panneau. Cette thèse a permis la mise en place d'une méthodologie multi-niveaux (4 étapes). La première étape est l'optimisation de la loi d'épaisseur sur le panneau en utilisant un matériau homogénéisé et un algorithme à gradient. La seconde étape porte sur la recherche du drapage sur tout le panneau en utilisant un algorithme génétique adapté. Pour cela, l'emploi de table de drapage qui décrit tous les empilements pour la gamme d'épaisseur utilisé est mis en place. Enfin les troisième et quatrième étape permettent un ajustement de la loi d'épaisseur sur le panneau en prenant en compte le drapage issue de l'étape 2. Cette méthode d'optimisation est ensuite appliquée à un cas industriel (Dérive A400M). Cette illustration de la méthode permet de mettre en avant que la méthode donne des résultats performants en terme de masse (masse très proche d'un dimensionnement classique sans méthode mathématique d'optimisation). Elle illustre aussi la modularité de la méthode pour répondre au mieux aux besoins industrielsThe topic of these PhD is to size aeronautical composite panels by optimisation. They are made of stacking of carbon pre-preg plies. The goal is to find the minimal weight for the panel that satisfies strength constraints (damage tolerance, reparability and buckling) but also stacking sequence constraints. To sum-up, the goal is to find all stacking sequences of all different panel areas. This research has allowed to propose a multi-level methodology (4 steps). The first step is the panel thickness law optimisation by using an homogenised material and a gradient-based algorithm. The second step is the research of stacking sequence all over the panel with a fitted genetic algorithm. To perform that, a lay-up table that describes all stacking sequences is used. Then, the third and fourth step allow to adjust thickness law by taking into account the lay-up table issued from step 2. This methodology is applied to an industrial test case (A400M VTP). This application of the methodology allows to underline the performance of the methodology in terms of weight. But, it shows also the modularity of the methodology that is a benefit in industrial context
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Marin, Philippe. "Exploration des mécanismes évolutionnaires appliqués à la conception architecturale : mise en oeuvre d'un algorithme génétique guidé par les qualités solaires passives de l'enveloppe." Thesis, Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 2010. http://www.theses.fr/2010INPL022N/document.
Full textAbstract:
Cette recherche porte sur l’exploration et la qualification des dispositifs évolutionnaires appliquées à la conception architecturale. Ici, ce sont les qualités environnementales et plus particulièrement les qualités solaires passives de l’enveloppe de l’édifice qui guideront le processus évolutionnaire. Nous nous attachons plus particulièrement aux phases initiales de la conception, et nous cherchons à spécifier un outil d’assistance favorisant et stimulant une conception créative. Après avoir établi et structuré une connaissance sur les processus de conception, sur la créativité, sur les qualités thermiques et sur les méthodes évolutionnaires, nous proposons un outil prototypal, fondé sur un algorithme génétique et implanté dans un logiciel de type modeleur. Celui-ci a été expérimenté dans le milieu pédagogique, et nous a conduit à caractériser les modalités de création et de conceptualisation de la forme architecturale dans le cadre d’une instrumentation évolutionnaire.Ainsi nous notons le basculement cognitif d’une pensée implicite vers une pensée explicite comme caractéristique fondamentalement de l’instrumentation générative. De plus nous insistons sur l’importance de l’indétermination signifiante comme composante essentielle de la création. Enfin nous proposons la notion de « trans-forme » comme élément caractéristique d’une pensée du processus et de la multiplicité. Cette « meta-forme » serait issue de la description des conditions de mise en forme à travers la paramétrisation des comportements aux limites et des modalités d’émergenceThis research tackles the exploration and the qualification of evolutionary mechanisms applied to the architectural design. Here, it is the environmental qualities and more particularly the passive solar qualities of the envelope of the building that will guide the evolutionary process. We become attached more particularly to the initial phases of the conception, and we try to specify a aided digital tool of facilitating and stimulating a creative design. Having established and structured the knowledge on the processes of conception, on the creativity, on the thermal qualities and on the evolutionary methods, we propose a prototypal tool, based on an genetic algorithm and implanted in a modeller software. This one was experimented in the educational environment, and led to us to characterize the modalities of creation and conceptualization of the architectural shape within the framework of an evolutionary instrumentation.So we note the cognitive fall of an implicit thought towards an explicit thought as a main characteristic of the generative tools. Furthermore we insist on the importance of the significant indecision as essential constituent of the creation. Finally we propose the notion of "transform" as characteristic element of a thought of the process and the multiplicity. This "meta-shape" would arise from the description of the conditions of shaping through the parameterisation of the behaviours at the limits and from modalities of emergence
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Wong, Jennifer. "Inactivation et activation de régions chromosomiques par des modifications épigénétiques. Mécanismes impliqués et rôle dans la progression tumorale dans les cancers de la vessie." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS484.
Full textAbstract:
Dans les cancers, la transcription des gènes peut être altérée par des mécanismes génétiques ou épigénétiques. En 2011, mon laboratoire a montré que la progression des cancers de la vessie pouvait être liée à un mécanisme épigénétique appelé MRES (« Mutiple Regional Epigenetic Silencing »). Les tumeurs possédant ce phénotype présentent une inactivation simultanée de gènes voisins dans 7 régions du génome. A l’aide d’une nouvelle approche bio-informatique : « SegCorr », nous avons identifié plus de 400 régions du génome dont l’expression des gènes est corrélée indépendamment du nombre de copie du gène. Ces régions se répartissent en 7 groupes et sont associées à 6 phénotypes de cancer de la vessie. De plus, l’extinction de l’expression des gènes d’une faible proportion de régions est associée à la méthylation de l’ADN et/ou une perte sur les histones de de marques d’activation de la transcription : H3K9ac et H3K4me3 ou des gains de marques de répression de la transcription : H3K27me3 et H3K9me3. Grâce au nouvel algorithme « Musette », J’ai montré que le phénotype MRES n’était probablement pas dû à des altérations génétiques. Enfin, pour comprendre à quel stade de la progression tumorale du cancer de la vessie le phénotype MRES pourrait apparaître, j’ai montré que les tumeurs de cancer de vessie induites chez les souris par ingestion d’un carcinogène (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine) pouvait être un bon modèle d’étudeIn cancers, gene transcription can be altered by genetic or epigenetic mechanisms. In 2011, my laboratory showed that the progression of bladder cancer could be linked to an epigenetic mechanism called MRES ("Mutiple Regional Epigenetic Silencing"). Tumors with this phenotype exhibit simultaneous inactivation of neighboring genes in 7 regions of the genome. Using a new bioinformatics approach: "SegCorr", we have identified more than 400 genomic regions in which gene expression is correlated. These regions fall into 7 groups and are associated with 6 phenotypes of bladder cancer. In addition, the extinction of gene expression from a small proportion of regions is associated with DNA methylation and / or loss of histone marks associated with active transcription: H3K9ac and H3K4me3 or gains of histone marks associated with transcription repression: H3K27me3 and H3K9me3. Using a new algorithm “Musette”, I have shown that the MRES phenotype is probably not due to genetic alterations. Finally, to understand at which stage of tumor progression of bladder cancer the MRES phenotype might appear, I have shown that bladder cancer tumors induced in mice by ingestion of a carcinogen (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine) could be a good model
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Sanka, Michel. "Compréhension des mécanismes moléculaires et des facteurs génétiques impliqués dans le paludisme sévère : analyse des profils transcriptomiques et processus biologiques caractéristiques du neuropaludisme et méta-analyse sur des gènes associés à la résistance au paludisme." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0615/document.
Full textAbstract:
Le paludisme est l'une des maladies infectieuses les plus dévastatrices qui a affecté environ 214 millions de personnes dans le monde. Elle est causée par l'infection par le parasite plasmodium, dont P. falciparum et P. vivax sont les plus représentés. Le développement asexué du parasite dans le sang provoque la physiopathologie de la maladie dont l'évolution passe du paludisme simple au paludisme grave, notamment le neuropaludisme. Nos travaux ont d'abord porté sur l'analyse du transcriptome, par la technologie des microarrays, des cellules sanguines d'une cohorte constituée au Sénégal. L'analyse des résultats a permis d'identifier un ensemble de gènes dont l'expression permettait de distinguer le profil transcriptomique du neuropaludisme de ceux du paludisme simple et des autres formes de paludisme grave. Ces gènes sont enrichis en voies biologiques impliquées dans l'activation des récepteurs des lymphocytes B et T mais aussi des TLR et des récepteurs Fcgamma. On y trouve aussi plusieurs gènes candidats qui ont déjà été testés pour leur résistance au paludisme, dont RNASE3 et IL18R. Nous avons aussi réalisé, avec une partie de cette même cohorte sénégalaise, une étude d’association cas-contrôles qui n’a pas permis de détecter d’association entre le polymorphisme NCR3-412 et le paludisme sévère. Enfin l’approche basée sur une métaanalyse a permis de confirmer son implication dans le paludisme simple, ainsi que celle du polymorphisme LTA+252 dans le paludisme sévère, contrairement au LTA+80, au TNF-238 et au TNF-308. L’ensemble des travaux contribuent à une meilleure compréhension des facteurs génétiques et génomiques impliqués dans la résistance de l’hôte au paludismeMalaria is one of the most devastating infectious diseases that has affected an estimated 214 million people worldwide and caused nearly 600,000 deaths in 2015. It is caused by infection with the plasmodium parasite, P. falciparum and P. vivax are the most represented. The asexual development of the parasite in the blood causes the pathophysiology of the disease which can evolve from mild malaria to severe malaria, including cerebral malaria. Our work first focused on the analysis of the microarray transcriptome of blood cells of a cohort composed in Senegal. The analysis of the results allow to identify a set of genes whose expression permit to distinguish the transcriptomic profile of cerebral malaria from those of mild malaria and other forms of severe malaria. These genes are enriched in biological pathways involved in the activation of B and T lymphocyte receptors also TLRs and Fcgamma receptors. These genes also include several candidate proteins that have already been tested for resistance to malaria, including RNASE3 and IL1RN
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Salah, Bousbia. "Proposition d'une architecture logique d'un système de pilotage hétérarchique évolutif par apprentissage." Phd thesis, Université de Valenciennes et du Hainaut-Cambresis, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00355165.
Full textAbstract:
La complexité et la variabilité du contexte actuel des Systèmes de Production de Biens et de Services (SPBS) imposent une vision dynamique des performances (techniques, économiques,...) de ces systèmes, c'est-à-dire des performances continuellement améliorées. Ce besoin d'une vision dynamique des performances des SPBS est de plus en plus ressenti et exprimé par les acteurs de différents domaines de SPBS, s'inscrit dans le contexte plus global d'agilité et implique surtout de mettre en oeuvre des systèmes de pilotage adaptés.D'une part, dans un contexte fortement concurrentiel, l'agilité devient une caractéristique clef de la prospérité d'un SPBS et symbolise l'actuel objet de compétition entre les SPBS. D'autre part, la mise en place d'un système de pilotage représente un moyen adéquat pour garantir l'agilité d'un SPBS. En effet, la fonction pilotage consiste à décider dynamiquement des commandes pertinentes à donner à un système soumis à des perturbations pour atteindre un objectif donné décrit en termes de maîtrise de performances. La notion de maîtrise intègre non seulement celle de maintien d'un niveau de performance donné, mais également celle de progrès (évolution vers un niveau de performance souhaité ou amélioration continue). C'est sur cet objectif d'amélioration continue des performances des SPBS que nous nous focalisons dans cette thèse.
Cependant, les systèmes de pilotage actuels ne répondent pas efficacement à cette évolution permanente du contexte des SPBS et par conséquent l'objectif d'amélioration continue des performances reste difficilement atteignable. Plus précisément, les systèmes de pilotage sont généralement conçus pour répondre à un besoin spécifique et ce manque de généricité réduit fortement les propriétés d'agilité d'un SPBS. Nos travaux de recherche s'inscrivent dans un cadre qui porte sur le développement d'un système de pilotage pour l'amélioration continue des performances des SPBS. En ce sens, grâce aux Technologies de l'Information et de la Communication (TIC), l'accès aux informations est de plus en plus simple et efficace. Cet accès offre l'opportunité de concevoir des systèmes de pilotage hétérarchiques qui favorisent la décentralisation des capacités décisionnelles.
L'objectif de ce mémoire est de proposer une caractérisation du paradigme d'agilité des systèmes de production de biens et de services, un cadre de modélisation générique des systèmes de production de biens et de services et un système de pilotage hétérarchique évolutif par apprentissage pour l'amélioration continue des performances des SPBS.
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Sallé, Damien. "Conception optimale d'instruments robotisés à haute mobilité pour la chirurgie mini-invasive." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2004. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00762265.
Full textAbstract:
Cette thèse concerne la conception optimale de systèmes robotisés à haute mobilité pour la chirurgie mini-invasive. Elle este basée sur un processus d'optimisation par algorithmes évolutionnaires mult-objectifs, couplés à une simulation réaliste de la tache chirurgicale qui prend en compte tous les paramètres nécessaires à l'évaluation fidèle des robots. Cette méthodologie de conception a été appliquée au geste de suture lors d'une procédure de pontage coronarien. Elle aboutit à l'obtention d'un instrument chirurgical robotisé adapté, doté de 9 degrés de liberté: DRIMIS. Un prototype en a été réalisé et ses performances cinématiques évaluées.
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Mohamed, Ali Souand. "Le virus Chikungunya : mécanismes évolutifs et outils de génétique inverse." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0665/document.
Full textAbstract:
L’émergence de certains arbovirus pathogènes pose un problème majeur en termes de santé public. Le virus Chikungunya (CHIKV) est un exemple de virus émergent car il s’est récemment adapté à un nouveau vecteur et cause des épidémies explosives. Cette émergence est en partie la conséquence de phénomènes liés à la grande plasticité génomique du CHIKV. Mieux comprendre les mécanismes d’adaptation des arbovirus pourrait permettre de mieux contrôler ces pathogènes viraux. La première partie de cette thèse porte sur l’étude des mutations associées à l’évolution à long terme du CHIKV sur différentes lignées de mammifères et de moustiques. Les résultats montrent des profils d’évolution distincts sur cellules de mammifères ou de moustiques, illustrant les difficultés liées à l’alternance d’hôte au cours du cycle naturel du CHIKV. La deuxième partie porte sur l’étude chez le CHIKV de la recombinaison génétique, un mécanisme fondamental pour l’évolution des virus à ARN. Les résultats montrent une absence de recombinaison homologue entre virus non défectifs, mais ces expériences ont permis de mettre en évidence la présence de virus délétés qui semblent aider par trans-complémentation la réplication d’un virus atténué. La dernière partie de cette thèse porte sur l’étude de méthodes de génétique inverse qui permettent de générer des virus et d’étudier les mutations associées à l’émergence de certains arbovirus. En utilisant le CHIKV comme modèle, nous avons étudié l’impact qu’ont certaines méthodes sur le génotype et le phénotype du virus in-cellulo et in-vivo chez le moustique. Les résultats montrent une stabilité du phénotype alors que le génotype viral dépend de la méthode utiliséeEmergence of some pathogenic arboviruses is a major public health concern. The Chikungunya virus (CHIKV) is a typical example of re-emerging pathogen since it recently caused large outbreaks in human population, adapted to a new vector and spread to new areas. This emergence is the consequence of phenomena related to the high genomic plasticity of CHIKV. Understanding the mechanisms of adaptation of arboviruses could help to better control these viral pathogens. The first part of this thesis presents a study of the mutations associated with long-term replication of CHIKV in mammalian and mosquito cells. Our results revealed different evolutionary patterns in mammalian and mosquito cells highlighting the difficulties encountered by arboviruses related to host alternation during their natural cycle. The second part of this thesis deals with the homologous recombination, an important process that play a role in the evolution of RNA viruses. Working with the CHIKV, we did not detect any recombination events between attenuated infectious viruses. However, we detected viruses harboring large genomic deletion that could help an attenuated virus by trans-complementation. The last part of this thesis focused on reverse genetic methods that give the possibility to rescue viruses and can be used to study mutations associated with emergence phenomena. Using the CHIKV as a model, we compared the genotype and the phenotype of viruses generated using different reverse genetic methods in cellulo and in vivo using Aedes mosquitos. Our results showed that the choice of the method influenced the genetic diversity of viral populations but whatever the method used, the phenotype was similar
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Pasta, Franck. "Etude des mécanismes de l'hyper-recombinaison chez streptococcus pneumoniae." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30124.
Full textAbstract:
Lors de la transformation chez streptococcus pneumoniae, l'adn entrant est sous forme simple-brin et vient d'apparier au chromosome recepteur. Si une heterologie existe entre ces deux partenaires, il y a formation d'un heteroduplex. La reparation des heteroduplex par la bacterie, confere a certaines mutations un comportement particulier: baisse d'efficacite de transformation ou hyper-recombinaison. La premiere partie du travail est consacree a la mutation ami36. Quand on realise un croisement impliquant ami36 et une autre mutation du locus ami, on observe un exces de recombinants ami#+, eu egard a la distance qui separe les deux sites mutants. Il y a hyper-recombinaison. Une reparation du mesappariement a/g en paire c. G, semblait a l'origine de ce comportement. Ce travail montre que la reparation resulte d'une excision resynthese catalysee par la dna polymerase i. La seconde partie est consacree aux longues heterologies. Six insertions ont ete introduites dans le locus ami. Ces mutations induisent une hyper-recombinaison qui augmente avec la taille de l'heterologie et qui reste independante de la replication et de la dna polymerase i. Cette hyper-recombinaison resulterait d'une exclusion frequente des longues heterologies hors de la structure heteroduplex, et non pas d'une reparation specifique de l'heteroduplex. Ces deux mecanismes, (reparation des a/g et exclusion des longues heterologies), participent sans doute a la stabilite du patrimoine hereditaire
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Cormier, Laëtitia. "Mécanismes d’activation transcriptionnelle du régulon Met4 chez Saccharomyces cerevisiae." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112288.
Full textAbstract:
Met4 est l’activateur transcriptionnel des gènes de la voie de biosynthèse des acides aminés soufrés, les gènes MET. Il est actif lorsque le milieu est carencé en acides aminés soufrés ou encore lorsqu’il contient du cadmium (Cd2+), ceci afin d’assurer la synthèse de la cystéine nécessaire à la formation du glutathion, un tripeptide permettant la détoxification du Cd2+. Nous avons montré que Met4 recrute au moins trois coactivateurs en réponse à ces deux conditions: le Médiateur, SAGA et les TAF. Certaines composantes de ces trois complexes ne semblent être nécessaires que dans une des conditions d’induction, suggérant un mécanisme d’activation par Met4 différentiel en fonction du signal. D’autre part, dans le cadre du phénomène d’économie en soufre déclenché en réponse au Cd2+, nous nous sommes intéressé aux mécanismes assurant le remplacement de la forme principale de la pyruvate décarboxylase Pdc1 par une isoforme, Pdc6, de teneur plus faible en acides aminés soufrés, et avons montré (1) que l’induction de PDC6 dépend directement de Met4 et de ses cofacteurs mais repose sur un site de liaison à l’ADN atypique, (2) que le recrutement de la machinerie transcriptionnelle au niveau de PDC6 et l’accumulation des transcrits sont retardés par rapport aux gènes MET et (3) que l’activation de PDC6 nécessite des concentrations de Cd2+ plus importantes. Nous avons montré une implication du complexe corépresseur Ssn6/Tup1 dans la répression de PDC1 et ceci vraisemblablement par altération de la structure chromatinienne via l’histone déacétylase Rpd3. Enfin, nous avons aussi observé ce remplacement de Pdc1 par Pdc6 en carence en acides aminés soufrésMet4 is the transcriptional activator which controls the MET gene network responsible for the biosynthesis of sulfur-containing amino acids. It is actif under conditions of limitation in sulfur and also upon exposure to cadmium (Cd2+) and, therefore, leading to synthesis of the cystein required to formation of glutathione, a thiol tripeptide necessary to complex and detoxify Cd2+. We showed that Met4 recruits at least three coactivators in response to these two conditions: the Mediator, SAGA and TAF. However, some of the subunits of these three complexes seem to be required in only one of the two induction conditions, suggesting a differential activation mechanism by Met4 according to the signal. Within the framework of the global sulfur sparing response in answer to Cd2+, we focused on the molecular mechanisms that govern the switch in expression between Pdc1 and Pdc6, two isoforms of pyruvate decarboxylase with differents contents of sulfur-containing amino acids. We showed that (1) transcriptional activation of PDC6 depends directly on Met4 and its cofactors but involves on atypical DNA binding site, (2) recruitment of the transcriptional machinery at PDC6 promoter and accumulation of PDC6 transcripts are delayed compared to MET genes and (3) PDC6 activation requires high concentrations of Cd2+. In addition, we showed involvement of the corepressor complexe Ssn6/Tup1 in the PDC1 repression, this probably through changes in chromatin structure via the histone deacetylase Rpd3. Finally, this transcriptional switch was also observed under condition of limitation in sulfur
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Gomez, Marisa Anahi. "Diversité génétique des Bradyrhizobia nodulant le soja et mécanismes potentiellement impliqués." Dijon, 2001. http://www.theses.fr/2001DIJOS017.
Full textAbstract:
L'étude de la diversité génétique des Bradyrhizobia symbiotes du soja a un intérêt tant au niveau pratique que théorique. La connaissance de cette diversité est nécessaire afin d'introduire avec discernement de nouvelles souches de Bradyrhizobium dans l'environnement. D'autre part, l'analyse des mécanismes impliqués dans l'origine de la diversité permettra d'estimer les chances d'apparition de nouvelles souches. L'objectif de ce travail était d'examiner la diversité génétique des populations indigènes et/ou naturalisées, de Bradyrhizobium nodulant le soja, isolées de sols argentins et d'analyser la possibilité que le transfert latéral de gènes (spécialement des gènes de nodulation) entre souches de Bradyrhizobium spp introduites et indigènes, génère la diversité des populations naturelles. La diversité génétique de 950 souches isolées des sols argentins, a permis d'identifier 8 génotypes caractéristiques des espèces B. Japonicum et B. Elkanii et de mettre en évidence la présence de souches HRS possédant un nombre important de copies de séquences répétées. La prédominance des souches de B. Elkanii pourrait être due à l'utilisation de ces souches dans les inoculants commerciaux dans les années 80. Par ailleurs, on n'a pas trouvé de relation entre la distribution des différents génotypes et les caractéristiques physico-chimiques des sols. . .