Dissertations / Theses on the topic 'Médicaments de l'appareil cardiovasculaire'

L' intérêt de la sympathectomie lombaire dans le traitement des artériopathies oblitérantes reste un acte très discuté en dehors des cas où existent des troubles trophiques. L' évolution du périmètre de marche durant plusieurs années dans une population de 47 personnes ayant subi un tel acte chirurgical a été comparée à celle de 90 personnes atteintes de la même maladie, mais sans avoir subi d' intervention sur le sympathique. Il apparaît que les possibilités d' améllioration des malades opérés, après la première année qui suit l' intervention, sont relativement faibles par rapport à celles des artériopathies non opérées. Les sujets qui, de façon générale, présentent un débit diastolique permanent, ont un pronostic qui doit être réservé. Or c' est un fait que l' on constate après sympathectomie. Peut-être ce rapprochement mérite-t-il d' être souligné ?

Une diminution de la relaxation endothelium-dépendante induite par des agents pharmacologiques a été identifiée chez les fumeurs in vivo en territoire artériel et in vitro sur préparation veineuse. Dans notre travail, la technique de la veine dorsale de la main a été employée afin d’explorer in vivo les mécanismes impliqués dans cette anomalie. La bradykinine (BK) dont les effets sont médiés essentiellement par le monoxyde d'azote (NO) et à un moindre degré par la prostacycline (PGb), a été utilisée comme agoniste endothélium-dépendant. Chez les fumeurs chroniques, nous montrons une diminution de la relaxation veineuse induite par la BK rapidement réversible (24h ou moins) après sevrage sans modification de la réponse endothélium­ indépendante. Le L-NMMA, un inhibiteur de la synthèse du NO, inhibe près de 50% de la veinodilatation BK-dépendante chez les non-fumeurs mais n'a qu'un effet modeste chez les fumeurs. La L-arginine, la vitamine C (deux antioxydants) ainsi que l'énalaprilate (inhibiteur de la conversion d'angiotensine I en angiotensine Il = AGIl) coadministrés individuellement avec la BK améliorent la relaxation endothélium-dépendante chez les fumeurs. Chez les non-fumeurs, l'administration locale de nicotine à des doses reproduisant les concentrations observées après avoir fumé une cigarette, est associée à une diminution de réponse à la BK. Des études réalisées avec lïndométacine pour bloquer la production de PGI2 montrent que cétte anomalie résulte principalement d'une diminution de la relaxation NO-dépendante. Compte-tenu des données de la littérature (effets antioxydants de la L-arginine, augmentation de la production de radicaux libres par l'AG Il), ces observations suggèrent que l'inactivation du NO par les radicaux libres est très probablement le mécanisme principal impliqué dans l’anomalie endothéliale veineuse chez les fumeurs. Sans être nécessairement extrapolables au territoire artériel, nos résultats suggèrent que le modèle de la veine dorsale peut être utilisé pour mieux comprendre les effets du tabac sur la fonction endothéliale in vivo.

L'endothéline est un puissant vasoconstricteur pour lequel un rôle majeur a été évoqué dans diverses pathologies cardiovasculaires. Le développement d'outils pharmacologiques tels les antagonistes spécifiques ETa ou mixtes des récepteurs de l'endothéline permet d'évaluer ce rôle. Ainsi, l'utilisation de ces antagonistes nous a permis de déterminer que l'endothéline endogène participe au maintien du tonus vasculaire à l'état basal chez le rat. Cependant son activité est perpétuellement masquée, d'une part par le tonus vasodilatateur du NO, et d'autre part par l'activité du système rénine-angiotensine. Pour ce qui concerne la pathologie, nous avons pu montrer par l'utilisation du bosentan, antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline, que ce peptide ne paraissait pas jouer un rôle dans la lésion endothéliale coronaire ou myocytaire dans un modèle d'ischémie avec reperfusion chez le rat. Au contraire, dans un modèle d'insuffisance cardiaque réalisé chez le rat, le traitement chronique par le bosentan exerce des effets bénéfiques à la fois sur la survie des animaux, sur les paramètres hémodynamiques et sur la structure et la fonction cardiaques. Ainsi l'endothéline paraît jouer un rôle prépondérant et complémentaire à celui du système rénine-angiotensine dans la régulation du tonus vasculaire, notamment dans des situations physiopathologiques chroniques. Les antagonistes de l'endothéline paraissent donc constituer un traitement d'avenir dans les pathologies cardiovasculaires.

Le S-nitrosoglutathion (GSNO), donneur d’oxyde nitrique (NO) physiologique, présente une application potentielle dans le traitement des maladies cardiovasculaires (CVD). Cependant, avec une demi vie supérieure à celle de NO, GSNO reste labile limitant ainsi son application. Cette étude vise au développement de particules nanocomposites (NCP) incluant des nanoparticules polymériques chargées en GSNO (GSNO-NP) dans une matrice polysaccharidique pour la voie orale. Bien que les GSNO-NP encapsulant efficacement GSNO, le libèrent rapidement in vitro, elles retardent la S-nitrosation (biomarqueur de NO) des protéines de cellules musculaires lisses en culture (18 h). Par conséquent, pour une libération prolongée, les GSNO-NP ont été incluses dans une matrice d’alginate (a), chitosan (c) ou un mélange des deux (acNCP). Les GSNO-acNCP avec une encapsulation élevée (76%) et une libération in vitro jusqu’à 24 h, ont significativement favorisé le passage de GSNO au travers d’un modèle de barrière intestinale (Caco-2). A la lumière de cette compatibilité avec un traitement oral journalier, le gavage de rats Wistar avec ces GSNO-acNCP 17 h avant prélèvement de l’aorte a diminué la contraction maximale phényléphrine (PHE) dépendante d’anneaux aortiques isolés. De plus, la N-acétylcystéine (NAC) (thiol déstockant NO tissulaire) produit la relaxation d’anneaux précontractés avec la PHE, prouvant le stockage de NO au sein de la paroi vasculaire. En augmentant le temps de résidence gastrointestinale et donc le passage de GSNO au travers de l’intestin, les GSNO-acNCP produisent un effet prolongé (17 h après administration) par l’intermédiaire du stockage de NO au niveau tissulaire
As a physiologic nitric oxide (NO) donor, S-nitrosoglutathione (GSNO) has potential therapeutic application for the treatment of cardiovascular disease (CVD). With a longer in vivo half-life than NO, GSNO is still sensitive to many factors leading to poor applicability. This study aimed at the development of nanocomposite particles (NCP) based on synthetic polymeric nanoparticles encapsulating GSNO (GSNO-NP) embedded in a polysaccharidic matrix for oral delivery of GSNO. Although GSNO-NP, with a high encapsulation efficiency, showed an in vitro burst release, they succeeded in the preservation of GSNO stability and bioavailability for smooth muscle cells as they delayed in vitro protein S-nitrosation (NO biomarker) until 18 h. Therefore, to reach the sustained release, GSNO-NP were embedded in a matrix of alginate (a), chitosan (c) or a blend (acNCP). GSNO-acNCP with high encapsulation efficiency (76%) and an in vitro release until 24 h, promoted the highest permeation rate of GSNO through an intestinal barrier model (Caco-2). With this daily oral treatment compatibility Wistar Rat pretreatment by gavage with GSNO-acNCP 17 h before aorta removal decreased the maximal contractile effect induced by phenylephrine (PHE) on isolated aortic rings. Furthermore, the N-acetylcysteine (a thiol displacing NO stores from tissues) produced the relaxation of PHE precontracted aortic rings, proving NO storage in the vessel wall. By increasing the residence time in the gastrointestinal tract thus promoting GSNO crossing through the intestinal barrier, GSNO-acNCP induced a long lasting effect (17 h after administration) through NO storage in vessels

Malgré le développement de nouvelles thérapeutiques anti-tumorales telles que les anti-tyrosine kinases ou les traitements anti-angiogéniques, la mortalité par cancer reste élevée. Les nouvelles molécules associées aux progrès réalisés en chirurgie, en radiothérapie et en chimiothérapie ont permis d'allonger la durée de vie de ces patients permettant de mieux apprécier le retentissement, à long terme, de ces thérapeutiques sur le système cardiovasculaire. Il apparaît que la prescription de nombreuses chimiothérapies dont les anthracyclines conduisent à une altération de la fonction cardiaque. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de cette dysfonction cardiaque sont complexes, intriqués et restent partiellement méconnus. Afin de limiter cette cardiotoxicité, différentes voies portant sur les modalités d'administration, la galénique et la co-prescription de molécules à visée cardioprotectrice sont explorées. Une meilleure compréhension des phénomènes impliqués dans cette cardiotoxicité est donc nécessaire afin de prévenir son apparition. Il convient, par ailleurs, de préciser l'impact du cancer et des traitements anticancéreux sur le pronostic cardiovasculaire afin que ces patients bénéficient d'un suivi adapté. Dans la partie expérimentale de notre travail, les objectifs étaient d'étudier le stress oxydant plasmatique et tissulaire à court terme et à long terme après l'administration d'anthracyclines ainsi que les modifications de l'expression de certains gènes myocardiques secondaires à cette thérapeutique. Parallèlement, le caractère potentiellement cardioprotecteur des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et de l'acide alpha-lipoïque était évalué. En accord avec la littérature, l'administration d'anthracyclines s'est accompagnée d'une augmentation du stress oxydant, aussi bien lors de l'évaluation à court terme qu'à long terme après l'arrêt du traitement. Une perturbation dans l'expression de différents gènes myocardiques a été constatée à distance de l'arrêt du traitement expliquant que la cardiomyopathie toxique induite par les anthracyclines puisse se révéler plusieurs années après l'interruption de cette chimiothérapie. Qu'il s'agisse des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou de l'acide alpha-lipoïque, ces molécules n'ont pas permis de prévenir l'atteinte cardiaque et le déséquilibre, espèces oxydantes/protections antioxydantes, qui accompagnent les effets des anthracyclines. Notre travail souligne la multiplicité et la complexité des mécanismes intervenant dans la cardiotoxicité des anthracyclines ainsi que la nécessité de nouvelles voies de recherche dans cette cardioprotection. La partie clinique de notre travail avait pour objectif de comparer la prise en charge, les caractéristiques et le pronostic de patientes hospitalisées pour un infarctus du myocarde et ayant antécédent de cancer du sein par rapport à des patientes sans antécédent de cancer du sein. Bien que notre étude précise que nos 2 populations étaient comparables en termes de facteurs de risques cardiovasculaires, de type d'infarctus, de technique de revascularisation et de thérapeutiques administrées lors de la phase aiguë, les patientes ayant un antécédent de cancer du sein semblent posséder un moins bon pronostic cardiovasculaire en post-infarctus du myocarde. L'existence d'un antécédent de cancer du sein apparaît comme un facteur indépendant de survenue d'événements cardiovasculaires rythmiques et non-rythmiques durant cette période. Ces nouvelles données doivent être confirmées par des études de plus grande taille mais montrent déjà la nécessité d'un suivi cardiovasculaire étroit de cette population de patients, aussi bien sur la plan ischémique que rythmique.

Les S-nitrosothiols (RSNO) comme le S-nitrosoglutathion (GSNO) sont des donneurs de monoxyde d’azote (NO) prometteurs pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Cependant, ce sont des candidats médicaments peu stables. Précédemment, des nanoparticules chargées en GSNO (GSNO-NP) ont été incluses dans une matrice d’alginate/chitosan. Les particules composites ainsi produites avaient une bonne encapsulation et une libération prolongée de GSNO. De plus, leur administration orale à des rats produisait un stock de NO au niveau de la paroi de l’aorte. Elles avaient cependant plusieurs limitations : préparation et caractérisation longues, manque de stabilité et de reproductibilité. Ce travail avait donc trois objectifs : (1) déterminer le mécanisme d’absorption intestinale des RSNO non formulés ; (2) évaluer la capacité des RSNO non formulés à créer un stock vasculaire de NO ; 3) optimiser la formulation de GSNO. Nous avons montré, dans un modèle in vitro de barrière intestinale, que la perméabilité intestinale de GSNO, S-nitroso-N-acétylcystéine (NACNO) et S-nitroso-N-acetylpénicillamine (SNAP) se fait par un mécanisme passif, principalement par voie transcellulaire (également paracellulaire pour SNAP), avec une perméabilité moyenne. Après avoir traversé la barrière intestinale, les RSNO atteindront les vaisseaux sanguins. Pour comparer leur capacité à former un stock vasculaire de NO dans des aortes (avec endothélium intact ou retiré), nous avons quantifié le stock, vérifié sa biodisponibilité pour la vasorelaxation et évalué son impact sur une vasoconstriction induite par la phénylephrine (PHE). L’incubation des aortes avec les RSNO augmente le stock basal de NO par un facteur trois à cinq. Ce stock est mobilisable pour induire la vasorelaxation et efficace pour diminuer la réactivité vasculaire à la PHE (NACNO>GSNO = SNAP), seulement dans les aortes dont l’endothélium a été retiré. Comme la perméabilité intestinale des RSNO est moyenne, l’intégration du GSNO dans une formulation appropriée est nécessaire. Vu l’impossibilité de résoudre les problèmes liés aux particules composites, le protocole de production des GSNO-NP a été modifié pour produire des microparticules (deux types selon l’état liquide ou solide de GSNO dans la phase interne de l’émulsion). Les deux types de microparticules avaient une libération de GSNO ralentie par rapport aux GSNO-NP. Les nano- comme les micro-particules ont pu être stabilisées par lyophilisation, et amélioraient la perméabilité intestinale de GSNO (jusqu’à une forte perméabilité avec les microparticules). Par conséquent, une administration orale de nano/microparticules chargées en GSNO/RSNO pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires
S-nitrosothiols (RSNOs) such as S-nitrosoglutathione (GSNO) are promising nitric oxide (NO) donors for cardiovascular diseases treatment. However, they are poorly stable drug candidates. In previous studies, GSNO-loaded nanoparticles (GSNO-NP) were embedded into an alginate/chitosan matrix. Resulting nanocomposite particles showed high encapsulation and sustained release of GSNO, and led to the formation of a NO store in the wall of aorta after a single oral administration to rats. However, these nanocomposite particles have several limitations such as time-consuming preparation, lack of both stability and reproducibility. This thesis work aimed at: 1) Elucidate the mechanism of free RSNOs intestinal absorption; 2) Evaluate ability of free RSNOs to form a vascular NO store; 3) Optimize the GSNO formulation. In this study, we showed that the intestinal permeability (in vitro model of intestinal barrier) of GSNO, S-nitroso-N-acetylcysteine (NACNO) and S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP) was a passive diffusion, following the transcellular pathway (and also the paracellular way for SNAP) and belonging to the medium permeability class. After crossing the intestinal barrier, RSNOs will reach the vasculature. In order to compare the ability of free RSNOs to form a vascular store of NO either in endothelium-intact or endothelium-removed aortae, we quantified the store, verified its bioavailability for vasorelaxation and evaluated its impact on phenylephrine (PHE)-induced vasoconstriction. Incubation with RSNOs increased the basal NO store three to five times. This store is still bioavailable to induce vasorelaxation and efficient to induce vascular hyporeactivity to PHE (NACNO> GSNO = SNAP) only in endothelium-removed aortae. As intestinal permeability of RSNOs was in the medium class, the integration of GSNO into an appropriate delivery system is essential. Limitations of previously developed nanocomposites particles were impossible to bypass so the production process of GSNO-NP was modified (liquid or solid GSNO in the internal phase of the emulsion) to produce microparticles. Both kinds of microparticles exhibited a slower release of GSNO than GSNO-NP. Nano-and micro-particles were stable after lyophilization and presented an enhancement of GSNO intestinal permeability (up to high permeability class for microparticles). Thus, oral administration of GSNO/RSNO loaded nano/micro particles seems to be a promising avenue for the treatment of cardiovascular diseases

Les médicaments occupent une place de choix dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Les médicaments génériques constituent l’alternative économique lorsque le brevet du médicament original expire. Les régimes d’assurance médicaments privilégient le remboursement des médicaments génériques lorsqu’ils sont disponibles, étant en moyenne trois fois plus économiques que l’original. Dans les dernières années, les professionnels de la santé et leurs patients ont soulevé des doutes quant à la sécurité (effets secondaires) et l’efficacité des médicaments génériques. Ceci suggère qu’il n’y ait pas que le prix qui diffère entre les génériques et les originaux correspondants. L’article 1 présente une revue de la littérature dont l’objectif est de comprendre les différences entre les médicaments génériques et originaux. Au-delà du prix, les médicaments génériques se distinguent de leurs équivalents originaux en ce qui concerne notamment 1) le nom commercial, 2) les ingrédients inactifs et, 3) le processus d’homologation. À cet effet, des normes gouvernementales canadiennes réglementent les standards de bioéquivalence des médicaments génériques. Pour être considérés bioéquivalents à un médicament original donné, certains paramètres pharmacocinétiques des versions génériques peuvent généralement varier tout au plus de 20 % par rapport au médicament original de référence. Bien que modestes, ces différences de biodisponibilité entre les médicaments originaux et leurs génériques sont documentées dans les monographies des produits génériques. Dans la littérature, il n’est pas clair si la bioéquivalence entre les médicaments génériques et originaux se traduit en équivalence clinique au niveau populationnel. Sur la base de cette hypothèse, nous avons évalué si les événements indésirables différeraient entre les utilisateurs des médicaments originaux et génériques, lorsque ces derniers étaient devenus disponibles sur le marché. Les articles 2 et 3 présentent des études dont l’objectif est d’évaluer l’impact de la commercialisation des versions génériques sur des événements indésirables (consultations à l’urgence ou hospitalisations de toutes causes), comparativement à leurs versions originales. Nous avons inclus tous les Québécois âgés de 66 ans et plus traités par des médicaments largement utilisés dans le domaine de l’hypertension artérielle, des cardiopathies ischémiques ou bien en insuffisance cardiaque : losartan, valsartan, candésartan et clopidogrel. Par une étude de séries chronologiques utilisant les données médico-administratives jumelées du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec, nous avons estimé les taux d’événements indésirables survenus pendant une période de trois ans entourant la commercialisation des premières versions génériques. Un total de 136 177 patients utilisant le losartan, le valsartan ou le candésartan et un total de 89 525 patients utilisant le clopidogrel sont inclus dans l’article 2 et 3, respectivement. Les taux d’événements indésirables étaient stables avant l’arrivée des versions génériques et sont demeurés inchangés après, dans toute la population. Par contre, si l’on regarde les taux propres aux utilisateurs des versions génériques seulement, les résultats révèlent une augmentation immédiate des événements indésirables pour les quatre médicaments étudiés. Les taux d’événements indésirables sont d’ailleurs constamment plus élevés chez les utilisateurs des versions génériques par rapport aux versions originales correspondantes. Lors de nombreuses analyses supplémentaires conduites par stratification selon certaines caractéristiques, il a été démontré que l’effet observé était similaire, tant chez les patients avec 3 à 4 comorbidités cardiovasculaires ou plus, comparativement avec leurs strates inférieures, ou chez les patients des différents niveaux de statut socio-économique ainsi que chez les hommes et les femmes (clopidogrel). Il était déjà connu que les médicaments génériques différaient de leurs équivalents originaux en termes de coûts. Ils peuvent également varier en ce qui concerne leur disponibilité dans le sang comparativement à la version originale. Il été observé que les résultats de santé associées à l’utilisation des médicaments génériques pourraient ne pas être tout à fait identiques aux résultats de santé chez les patients utilisant le médicament original. Cela pourrait être explicable par la variation de biodisponibilité entre les sortes de médicaments, mais aussi, du moins en partie, attribuables à d’autres facteurs qui n’ont pas été mesurés dans cette étude. La détection de ce signal de pharmacovigilance mérite une investigation clinique si possible, au-delà des bases de données médico-administratives, pour bien caractériser l’impact de la substitution aux médicaments génériques. Il est possible que les normes d’homologation des médicaments génériques, par Santé Canada, doivent être révisées si ces résultats sont confirmés dans d’autres juridictions ou autres systèmes de santé.
Drugs have a prominent place in cares of cardiovascular diseases. Several pharmaceutical options are currently available in Quebec. Among those, generic drugs constitute the economical alternative when the brand-name drug’s patent expires. Drug insurance plans give priority to the reimbursement of generic drugs once available, being on average three times more economical than the corresponding brand-name drug. In recent years, health care professionals and their patients have raised concerns about the safety (adverse drug reactions) and efficacy of generic drugs. This suggests that not only the price that differs between generic and brand-name drugs. Article 1 presents a literature review aimed at understanding the actual differences between generic and brand-name drugs. Beyond the price, generic drugs are distinct products from their brand-name counterparts, and vary in terms of 1) commercial name, 2) inactive ingredients and, 3) licensing processes. In that respect, Canadian government standards regulate the bioequivalence of generic drugs. To meet health authority norms and being considered bioequivalent to their brand-name drug, some pharmacokinetics parameters of generic versions should generally stand within 20% compared to their brand-name reference drug. Although modest, these bioavailability differences between brand-name and their generic drugs are documented in respective generic product monographs. In the literature, whether bioequivalence of generics versus brand-name drugs translates into clinical equivalence at a population level is not clear. Based on this hypothesis, we aimed to evaluate if adverse events would differ between brand-name and generic users, once generic versions became available on the market. Articles 2 and 3 present studies whose purpose is to evaluate the impact of generic drugs commercialization on adverse events (all causes emergency room consultations or hospitalizations), compared to brand-name versions. To this end, we included all Quebecers aged 66 years and over treated with drugs widely used in the field of hypertension, ischemic heart disease or heart failure: losartan, valsartan, candesartan and clopidogrel. With a time series analysis using linked health administrative data from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System, we estimated monthly rates of adverse events that occurred over a three-year period, two years before and up to one year after respective first generic drug commercialization. A total of 136,177 patients using losartan, valsartan or candesartan are included in article 2. This number was 89,525 patients using clopidogrel in article 3. In both articles, adverse event rates were stable before the arrival of the generic versions and remained unchanged after, in the entire population. However, if we look at the rates of generic users only, the results revealed an immediate increase in adverse events, reproducible for the four studied drugs. Adverse event rates were also consistently higher among users of generic versions compared to users of the corresponding brand-name version over one year after generics commercialization. Many additional analyses were conducted by stratification for patients’ characteristics. Differences of adverse events between generic and brand-name users were similarly found in patients with 3 to 4 cardiovascular comorbidities or more compared to their lower stratum, as well as in patients of different socio-economic status. The effect was similar between male and female clopidogrel users as well. It was already known that generic drugs differed from their brand-name equivalent in terms of costs. Not only can they vary with respect to their bioavailability compared to the brand-name version, we observed that health outcomes associated with the use of generic drugs may not be entirely identical to health outcomes in patients using the brand-name drug. This could be explained by the substitution to a generic version with different bioavailability, but also, at least in part, due to other factors that were not measured in this study. The detection of this pharmacovigilance signal deserves in-depth clinical investigation, if possible, beyond health administrative data, to characterize properly the impact of generic drug substitutions. Going back to patients’ medical charts would permit to characterize clearly the clinical impact of generic drugs substitutions. It is possible that Health Canada's standards for licensing generic drug need to be revisited if those results are confirmed by other jurisdictions or health care systems.

La survenue d'évènements cardiovasculaires sous traitement antiagrégant plaquettaire, témoignant d'une persistance des phénomènes athérothrombotiques, est à l'origine du concept de « résistance » aux antiagrégants plaquettaires. Le but de ce travail a été de caractériser et d'appréhender certains mécanismes fondamentaux de « résistance » à l'aspirine mais aussi aux inhibiteurs de l'ADP. La « résistance" biologique résulte le plus souvent soit d'un problème de pharmacocinétique de l'antiagrégant (absorption, distribution, métabolisme) avec une concentration sanguine insuffisante du métabolite actif, soit d'une pharmacodynamie modifiée du médicament. Concernant l'hyperréactivité plaquettaire sous aspirine, celle-ci semble clairement liée au taux de renouvellement des plaquettes. Un épuisement de l'inhibition plaquettaire sur le nycthémère a été clairement identifié chez certains patients (thrombocytémie essentielle, diabète) mais aussi dans certaines situations (syndrome coronaire aigu, inflammation. . . ). La mesure de marqueurs indirects du renouvellement plaquettaire accéléré, thrombopoïétine par exemple, confirme ce mécanisme. La fragmentation des doses d'aspirine sur le nycthémère entraine une amélioration de l'inhibition plaquettaire et pourrait ainsi être une alternative intéressante pour assurer une meilleure protection. Au niveau du clopidogrel, l'importance du polymorphisme des cytochromes hépatiques a permis d'expliquer une grande partie de l'hyperréactivité plaquettaire. L'interaction médicamenteuse et l'absorption digestive restent des mécanismes importants d'hyperréactivité plaquettaire avec les nouveaux inhibiteurs de l'ADP
The occurrence of cardiovascular events under antiplatelet treatment, showing a persistence of atherothrombotic phenomena is behind the concept of "resistance" to antiplatelet agents. The aim of this work was to characterize and understand some basic mechanisms of "resistance" to aspirin but also to ADP inhibitors. The biological resistance of antiplatelet drugs is often the result of either a pharmacokinetic disruption of the antiplatelet drug (absorption, distribution, and metabolism) with insufficient blood level of the active metabolite, or a modified pharmacodynamics of the drug. Concerning high platelet reactivity under aspirin, it seems clearly linked to platelet turnover. A depletion of platelet inhibition during the day was clearly identified in some patients (essential thrombocythemia, diabetes) but also in some circumstances (acute coronary syndrome, inflammation. . . ). The measurement of surrogate markers of accelerated platelet turnover, thrombopoietin for example, confirms this mechanism. The distribution of aspirin doses during the day improved platelet inhibition and thus could be an interesting alternative for better protection. Concerning clopidogrel, the importance of hepatic cytochrome polymorphism has helped explain much of high platelet reactivity under this treatment. The drug interactions and gastrointestinal absorption are important mechanisms of high platelet reactivity under new inhibitors of ADP

Trente hommes et trente femmes (autant d'anxieux que de non anxieux dans chaque groupe) ont été exposés dans un ordre tiré au sort : - a un bruit de trafic routier émis pendant 15 minutes à un niveau sonore de 75 dBa ; - a ce même bruit pendant 15 minutes, 1 heure après avoir ingéré 0,25 mg d'alprazolam (Xanax*) ; - à uniquement 0,25 mg d'alprazolam. Ont été mesurés : les potentiels évoqués auditifs précoces (PEAp), le niveau d'anxiété, la SaO2, la fréquence cardiaque, la pression artérielle, l'humeur, la gêne ressentie et la sensibilité au bruit. Les résultats montrent : l'alprazolam (a la dose minimale recommandée par le Vidal 1992) agit sur la cochlée, le temps de conduction centrale de l'influx nerveux et peut être considéré comme un facteur d'adaptation au bruit sur les voies auditives explorées par les PEAp. Par contre, il n'a pratiquement aucun effet correcteur sur la réponse cardiovasculaire au bruit. Le bruit n'a pas eu d'effet anxiogène. Le facteur sexe a eu peu d'impact sur les différents indices. Les anxieux sont les plus anxieux en prestimulus et montrent la baisse la plus importante du niveau d'anxiété notamment quand ils sont sous alprazolam. L'alprazolam n'a pas évité aux anxieux et aux personnes ayant des tendances dépressives (c'est à dire les personnes les plus sensibles au bruit) d'être les plus gênés par le bruit.

"Nous montrons que la surcharge chronique en magnésium freine le développement de l'hypertension minéralocorticoi͏̈de et réduit de manière importante le taux de la mortalité des rats hypertendus DOCA (désoxycorticostérone) + NaCl. (. . . ) Dans la dernière partie de notre étude, nous avons constaté in vitro et ex vivo que l'effet vasorelaxant du magnésium sur la contractilité à la noradrénaline d'aortes isolées de rats hypertendus DOCA + NaCl nécessite l'intégrité de l'endothélium vasculaire et est accompagné d'une augmentation de la production endothéliale de prostacycline. " (extr. Résumé)

Une recherche de molecules d'origine vegetale a visee cardiovasculaire presentant une affinite pour les recepteurs v1a de la vasopressine (avp) a ete entreprise. Des antagonistes v1a specifiques, non peptidiques et de bas poids moleculaires, pourront servir de point de depart a de futurs medicaments. 251 extraits bruts de plantes choisies selon plusieurs criteres (donnees ethnopharmacologiques, travaux phytochimiques et pharmacologiques connus, disponibilite des vegetaux) ont ete etudies dans le test biochimique in vitro avp(v1a). Ce criblage oriente a eu pour but de selectionner des plantes dont les extraits etaient actifs (eschscholtzia californica, vetiveria zizanioides, ruta graveolens) sur lesquels ont ete engages des travaux de purification de facon a isoler leurs principes actifs: chelerythrine, sanguinarine, khusimol, pheophorbide a. Parallelement, un criblage de 202 molecules naturelles a permis de mettre en evidence 18 molecules actives appartenant a cinq familles chimiques differentes (alcaloides steroidiques, saponines steroidiques, saponines triterpeniques, quinones et derives anthraceniques). Des evaluations biochimiques concernant l'affinite, la competitivite et la selectivite de ces molecules, ont ete realisees. Une serie chimique a permis de contribuer a l'optimisation (grace a des relations structure/activite) de puissants antagonistes v1a non peptidiques de l'avp, actifs in vitro et in vivo, actuellement en cours de developpement preclinique

Contexte : En France, le cancer de la prostate est une maladie fréquente de l’homme âgé et la première cause de cancer. Il est associé à une survie de 70 % à 10 ans. Différentes options thérapeutiques sont recommandées dans la prise en charge de ce cancer, parmi lesquelles l’hormonothérapie (ou thérapie par déprivation d’androgène, ADT). Le profil de sécurité de l’hormonothérapie et des différentes modalités qui la composent est remis en question depuis le milieu des années 2000 avec plusieurs auteurs ayant évoqué un sur-risque cardiovasculaire comparativement aux patients non traités. Les résultats de ces études étant discordants, l’hypothèse d’une hétérogénéité entre les différentes modalités d’ADT a été évoquée mais n’a pas été directement investiguée. Objectif : L’objet de ce travail a été d’évaluer l’hypothèse d’une hétérogénéité qualitative entre les différentes modalités d’ADT indiquées dans le cancer de la prostate. Méthodes : De façon originale par rapport aux études précédemment publiées, une méta-analyse des essais cliniques randomisés et des études observationnelles, « METADTCR », a été réalisée comparant la morbidité et mortalité cardiovasculaire ischémique ainsi que la mortalité toutes causes au sein des différentes modalités d’ADT. Dans un second temps, une étude observationnelle, « ADTCR », utilisant la base de données de l’Assurance Maladie couplée aux données de remboursement hospitalières, a été réalisée afin de suivre spécifiquement, sur une cohorte nationale de patients avec un cancer de la prostate initiant une hormonothérapie, l’apparition d’évènements ischémiques (accidents vasculaires cérébraux ischémiques et infarctus du myocarde). Résultats - Conclusion : Concernant METADTCR, les essais cliniques se sont révélés extrêmement peu contributifs quant au risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire ; la méta-analyse des études observationnelles souffrant d’une hétérogénéité substantielle au niveau des différentes comparaisons étudiées, la question du risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire subsistait. Concernant ADTCR, une hétérogénéité du risque d’évènements ischémiques a été constatée entre les différentes modalités d’ADT : comparativement aux agonistes GnRH, un sur-risque d’évènements ischémiques a été identifié avec le blocage androgénique complet et une diminution du risque observée avec les anti-androgènes. La comparaison d’intérêt pour les cliniciens concernait celle avec l’antagoniste GnRH : aucune différence statistiquement significative n’a été observée. La plausibilité pharmacologique expliquant un potentiel sur-risque d’évènements ischémiques entre ces deux modalités n’a par ailleurs pas emporté la conviction et nous conforte dans l’hypothèse de l’absence de différence de risque. Ces résultats viennent compléter les recommandations françaises et européennes de prise en charge du cancer de la prostate quant à la différence de profil de sécurité de certaines modalités d’ADT en matière d’évènements ischémiques à court terme (< 2 ans)
Context: In France, prostate cancer is a frequent disease in elderly men, and the first cause of cancer. It is associated with a 70 % survival at 10 years. Different therapeutics options are recommended in prostate cancer management, including hormonotherapy (or androgen deprivation therapy, ADT). Safety of ADT modalities is challenged since mid of 2000’s when some authors evoked an increased cardiovascular risk in ADT-treated patients compared to non-treated patients. Results of these studies appeared conflicting, and heterogeneity of cardiovascular risk across ADT modalities was evoked but not directly investigated. Objective: Our aim was to assess the hypothesis of qualitative heterogeneity across the different ADT modalities used for prostate cancer. Methods: Through a new approach compared to previously published studies, we firstly conducted a direct and network meta-analysis of both randomized controlled trials and observational studies, “METADTCR”, comparing ischemic cardiovascular morbidity, mortality and overall death across the different ADT modalities. Secondly, we set up a population-based cohort study, “ADTCR”, using French Health Insurance database (SNIIRAM/DCIR) linked to hospital reimbursement data (PMSI), including men with prostate cancer who initiated an ADT, and measuring the occurrence of ischemic diseases (myocardial infarction or ischemic stroke). Results – Conclusion: As regards METADTCR, randomized controlled trials gave too few data related to cardiovascular morbidity and mortality; observational studies meta-analysis suffered from substantial inconsistency and eventually the question of cardiovascular risk morbidity and mortality remained. In ADTCR, a heterogeneous risk of ischemic events was observed across ADT modalities: compared to GnRH agonists, an increased risk of ischemic events was identified with combined androgen blockade, and a decrease risk with anti-androgen alone. The most interesting comparison concerned GnRH antagonist: no statistically significant difference was observed. Pharmacological plausibility for a potential increased risk of ischemic events between GnRH agonists and antagonist is not convincing to date and the hypothesis of no risk difference might be true. These results add valuable information to the French and European guidelines for prostate cancer management as regards the safety profile of the different ADT modalities in term of short term ischemic events onset (< 2 years)

L'absorption et le metabolisme au niveau intestinal constituent deux etapes majeures dans l'etude de la biodisponibilite des medicaments. Afin de mimer ces processus, divers modeles intestinaux sont utilises. Recemment, la litterature a rapporte l'interet que presentent les lignees cellulaires tumorales humaines d'origine colique. La lignee caco-2 fait partie de ces dernieres et a la particularite de se differencier dans certaines conditions de culture pour former une monocouche epitheliale. Les travaux presentes portent sur les potentialites de la lignee cellulaire caco-2 dans l'etude de ces deux processus. Les cytochromes p450 sont des mono-oxygenases presents au niveau de divers organes dont le foie et l'intestin. Ces enzymes ont un role tres important dans la metabolisation des xenobiotiques. Les resultats presentes dans cette these demontrent la presence et l'inductibilite de la sous-famille genique cytochrome p450ia dans la lignee caco-2. Les bisphosphonates sont notamment utilises dans l'osteoporose et la maladie de paget. Le modele cellulaire caco-2 nous a permis de caracteriser le mecanisme de transport de l'une de ces molecules, le tiludronate, et plus principalement l'importance de la voie paracellulaire. Le sodium lauryl sulfate (sls) est souvent utilise en tant que excipient galenique. L'effet de ce tensio-actif sur la monocouche epitheliale en raltion avec ses proprietes promotrices d'absorption vis a vis du tiludronate a aussi ete caracterise. L'ensemble de ces donnees a ainsi permis une meilleure comprehension du comportement pharamacocinetique in vivo de la molecule. En termes plus generaux, ces travaux presentent l'apport du modele cellulaire caco-2 dans l'etude de la pharmacocinetique et de la biopharmacie des medicaments

La maladie rénale chronique (MRC) touche 11% des adultes mais 30% des plus de 70 ans. La cohorte CKD REIN a inclus 3033 sujets atteints de MRC stades 3-4 en France (âge moyen 67 ans, 65% d’hommes) et a permis d’évaluer l’impact de l’âge sur la prise en charge des maladies cardiovasculaires (MCV) associées à la MRC et la néphroprotection. La prévalence totale des MCV était de 48%, avec des prévalences similaires pour les MCV athéromateuse et non-athéromateuse dans chaque groupe d’âge, excepté chez les ≥85 ans chez qui la MCV non-athéromateuse prédominait. Chez les patients <65 ans, 29% avaient au moins une MCV contre 75% des ≥85 ans. Un âge élevé était associé à une sous-utilisation des inhibiteurs du système rénine-angiotensine (iSRA) [odds ratio ajusté (ORa) (IC95%)=0,39 (0,16-0,89) pour les patients ≥85 ans, comparés aux <65 ans], des bétabloquants [ORa=0,31 (0,19-0,53) pour les patients [75-84] ans] et des hypolipémiants [p de tendance=0,01] dans la cardiopathie ischémique, mais pas des médicaments antithrombotiques recommandés dans plusieurs MCV. Enfin, l’utilisation des iSRA était associée à une diminution du risque combiné de décès et de MRC terminale [Hazard ratio (HR)=0,79 (0,64-0,98) avec score de propension, p d’interaction avec l’âge=0,56], mais pas au risque d’insuffisance rénale aigue et d’hyperkaliémie [HR=0,73 (0,51-1,06), p d’interaction=0,14]. En conclusion, cette thèse a mis en évidence le poids des MCV chez les sujets âgés atteints de MRC et le hiatus entre les recommandations et la pratique dans leur traitement chez ces patients. Elle apporte également des éléments en faveur de l’utilisation des iSRA chez les sujets âgés atteints de MRC
Chronic kidney disease (CKD) prevalence is about 11% but rises up to 30% in people aged ≥70 years. We used data from the CKD REIN cohort study to assess the impact of age on the management of CKD-related cardiovascular disease (CVD) and renal protection. This study included 3033 patients with CKD stage 3-4 recruited in 40 French nephrology departments (mean age 66.8 years, 65% men). The overall prevalence of CVD was 48%, with similar prevalence ratio of atheromatous vs non-atheromatous CVD across age groups, except in patients aged ≥85 years where non-atheromatous CVD predominated. In patients aged <65 years, 29% had at least one CVD as compared to 75% in those ≥85 years. Older age was associated with underuse of renin-angiotensin system (RAS) inhibitors [adjusted odds ratio (aOR) (95% confidence interval) =0.39 (0.16-0.89) for patients aged ≥85 years, compared to those <65 years], beta-blockers [aOR=0.31 (0.19–0.53) for age 75–84 years] and lipid-lowering therapy [p for trend=0.01] in coronary artery disease, but not of antithrombotic drugs as recommended in several CVD. Finally, use of RAS inhibitors was associated with a decrease in the combined risk of death or end-stage CKD [Hazard ratio (HR)=0.79 (0.64-0.98) with propensity score analysis, p for interaction with age =0.56] but not with the risk of hospitalization for acute kidney injury and hyperkalemia [HR=0.73 (0.51-1.06), p for interaction =0.14]. In conclusion, this thesis pointed out the burden of CVD affecting older CKD patients and the gap between guidelines and practices in the management of CVD in these patients. We also provide evidence for the use of RAS inhibitors in older CKD patients

La cardiotoxicite du 5-fluorouracile (fu) a ete attribuee a des impuretes fluorees presentes dans les solutions commerciales utilisees en clinique. Ces impuretes ont ete identifiees comme la semi-aldehyde de l'acide fluoromalonique et le fluoroacetaldehyde, ce dernier etant metabolise en fluoroacetate (fac), compose hautement cardiotoxique. Le fac a egalement ete detecte dans les urines de patients traites par du fu commercial. Les impuretes mises en evidence dans les preparations commerciales sont en fait des produits de degradation du fu qui se forment dans le milieu basique indispensable a la solubilisation du medicament. Pour eviter la degradation chimique du fu, les solutions injectees doivent etre preparees immediatement avant l'injection

Le traitement antihypertenseur (TAH) réduit le risque cardiovasculaire (RCV). Son efficacité est établie à partir de nombreux essais et méta-analyses conduits sur différentes populations. L’effet du TAH suit en moyenne un modèle multiplicatif différent d’une classe médicamenteuse à l’autre et non constant dans le temps. Pour progresser vers une prescription personnalisée du TAH, nous avons suivi 3 objectifs: 1) La modélisation statistique de l’effet du TAH sur le risque d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) et d’infarctus (IDM) dans différents sous-groupes de patients, selon le temps et la classe médicamenteuse. 2) La méta-analyse de l’effet du TAH sur le risque d’AVC, d’IDM et de mortalité après 80 ans, situation de prescription fréquente. 3) La mise en place, conduite et coordination de l’essai clinique IDEAL, randomisé en plan croisé et double insu dont l’objectif est d’étudier l’influence des caractéristiques individuelles sur la réponse pressionnelle à 2 classes de TAH. Les 2 premiers travaux ont été réalisés sur la base INDANA, méta-analyse sur données individuelles des essais évaluant le TAH contre placebo. Ils suggèrent sans être définitivement convaincants que la réduction du bénéfice au cours du temps sur le risque d’infarctus est plus nette chez la femme et sous bêtabloquants. Chez les patients très âgés le TAH reste efficace pour réduire le RCV, mais notre analyse de l’absence de réduction de la mortalité nous conduit à recommander d’éviter toute intensification du TAH à cet âge. L’essai IDEAL a inclus 124 patients chez lesquels la régression à la moyenne et l’évolution sous placebo expliquent une baisse de pression de même ordre que le TAH
Antihypertensive treatment (AHT) reduces cardiovascular risk (CVR). Its efficacy is well established from numerous clinical trials and meta-analysis conducted in several populations. The AHT effect follows on average a multiplicative model. This model is different from one drug class to another, and is not constant during follow-up.In order to progress towards a personalized prescription of AHT, we followed 3 objectives: 1) The statistical modelling of AHT effect on stroke (ST) and myocardial infarction (MI) in different sub-groups of patients,depending on time of follow-up and first line drug class. 2) The meta-analysis of AHT effect on the risk of stroke,MI and total mortality in patients ages 80 years and older in whom AHT is frequently prescribed. 3) The set-up,conduct and coordination of the IDEAL study, a cross-over randomized double blind clinical trial in order to assess the influence of individual characteristics on blood pressure (BP) response to two AHT drug classes. The first two analyses were performed on the INDANA database, an individual patient data meta-analysis from trials that evaluated the effect of AHT against placebo. These analyses suggest that the decreased benefit of AHT over timeon MI prevention was mostly apparent in women and with first line beta-blocker. Treatment remained efficient invery old patients in reducing CVR, but the lack of mortality reduction led us not to recommend AHT intensificationin this age group. The IDEAL study included 124 patients for which the regression to the mean and the evolution under placebo phenomena explained a BP reduction similar to the one under AHT

Nos travaux ont porté sur le modèle des sacs d'intestin éversé et sur les activités CYP450 dans l'intestin grêle du rat. Les sacs éversés sont complémentaires aux Caco-2 pour l'étude des mécanismes de l'absorption intestinale. Une corrélation (r² = 0. 91) a été établie entre la Fabs in vivo et la Papp des molécules absorbées par diffusion passive. La majorité des marqueurs testés ont une Papp 2 à 3 fois inférieure dans le duodénum et l'iléon que dans le jéjunum, à l'exception de la digoxine dont la perméabilité décroissante le long de l'intestin grêle est corrèlée à l'activité croissante de la P-gp. Cinq activités CYP450 ont été caractérisées sur microsomes intestinaux (préparation optimisée). La comparaison des activités CYP450 sur microsomes et sur les sacs éversés a soulevé l'importance des processus de l'absorption transcellulaire. Les activités CYP450 hépatiques sont supérieures aux activités intestinales. Plus de 80% des activités sont concentrés dans la partie haute du jéjunum
The intestinal absorption and metabolism of drugs has been studied in the rat. Using the everted gut sac, a complimentary method to the Caco-2 system, a correlation (r2=0. 91) between the fraction absorbed (Fabs) in vivo and the apparent permeability (Papp) of molecules absorbed by passive diffusion was observed. The Papp of most compounds was 2-3 times lower in the duodenum and ileum than in the jejunum, with the exception of digoxin, which showed a decreased absorption down the intestine, consistent with an increasing activity of P-glycoprotein (P-gp). Five CYP450 activities were characterised using an optimised preparation of intestinal microsomes, and a comparison of the metabolic activities between the microsomes and everted sacs highlighted the importance of the transcellular absorption. The specific activities of hepatic CYP450 enzymes were higher than those of the small intestine. More than 80% of the intestinal activity was located in the upper half of the jejunum

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une importante morbidité et mortalité cardio-vasculaire, à laquelle participent la dysfonction endothéliale. Les patients IRC présentent de plus une susceptibilité accrue aux thromboses qu’elles soient veineuses ou artérielles. Les toxines urémiques sont des solutés s'accumulant dans le sérum et les tissus des patients IRC. Parmi elles, les toxines urémiques liées aux protéines ont une toxicité endothéliale démontrée in vitro. Nous avons démontré que l’indoxyl sulfate (IS) et l’indole acetic acide (IAA), deux toxines liées aux protéines provoquent un phénotype pro coagulant de cellules endothéliales en culture via une production accrue de facteur tissulaire (FT). Le facteur tissulaire est un facteur membranaire procoagulant qui initie la cascade de la coagulation en activant le facteur VII via la voie extrinsèque. Nous avons aussi démontré que la production de FT passe par une voie cellulaire préalablement connue pour son implication dans les processus de detoxification : la voie de l’aryl hydrocarbon receptor (AHR). Dans notre travail, nous montrons que l’IS et l’IAA ont un comportement similaire à l’intoxication par la dioxine. Le lien entre FT et AHR n’avait jamais été démontré auparavant. En conclusion, l’IS et l’IAA participent à la dysfonction endothéliale des patients IRC et à la surmortalité cardiovasculaire, en augmentant la production endothéliale de FT et ainsi en provoquant un phénotype pro coagulant des cellules endothéliales. La voie AHR constitue une cible thérapeutique très intéressante dans la problématique de la surmortalité cardiovasculaire des patients IRC
Chronic kidney disease (CKD) is associated with significant morbidity and cardiovascular mortality, which involves chronic inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction. CKD patients have a higher risk of venous or arterial thrombosis compared to general population. Uremic toxins are molecules that accumulate in the serum and organs of CKD patients. Among them, protein-bound uremic toxins are poorly removed by dialysis, and their endothelial toxicity had been well demonstrated in vitro. In this thesis, we demonstrated that indoxyl sulfate (IS) and indole acetic acid (IAA ), two protein-bound toxins can cause a pro coagulant phenotype of cultured endothelial cells through an increased production of tissue factor (TF ) Tissue factor is a membrane procoagulant factor that initiates the coagulation cascade by activating factor VII via the extrinsic pathway. We also demonstrated that TF increase was produced via a cellular pathway previously known to be involved in the detoxification processes: the aryl hydrocarbon receptor pathway (AHR) . The canonical ligand of AHR is dioxin, well known for its cardiovascular adverse effects. In this work, we showed that IS and IAA had a “dioxin- like effect”. The link between FT and AHR had never been shown earlier. CKD constitutes an endogenous situation similar to dioxin poisoning. In conclusion, the IS and IAA are involved in endothelial dysfunction in CKD patients and cardiovascular mortality by increasing the endothelial production of TF and thus causing a pro- coagulant phenotype of endothelial cells. AHR pathway is a very interesting therapeutic target in the problematic of cardiovascular mortality in CKD patients

Hypertension artérielle résistante et maladie rénale chronique : Déterminants et risques associésL’hypertension résistante, définie par une pression artérielle au-dessus de la cible en dépit de la prise de trois antihypertenseurs à dose optimale dont un diurétique, est fréquemment associée à la maladie rénale chronique (MRC). Sa prévalence, ses déterminants et l’impact potentiel de la MRC sur son pronostic à long terme sont mal connus, notamment chez le sujet âgé. Dans l’étude des 3 cités, incluant 4262 personnes de plus de 65 ans traitées pour hypertension, la prévalence de l’hypertension apparemment résistante (HTAR) - la notion de traitement à dose optimale étant inconnue - était de 11,8% vs 5,2% chez ceux avec vs sans MRC (définie par une fonction rénale < 60 mL/min/1.73 m2). Nous avons montré que l’apparition d’une HTAR était plus fortement liée à la rapidité du déclin annuel de la fonction rénale qu’à son niveau, indépendamment des autres facteurs de risque : obésité, diabète, sexe masculin, antécédent cardiovasculaire. Comparé au groupe de référence (avec hypertension contrôlée et sans MRC), les personnes avec une HTAR et une MRC n’avaient pas de risque significativement plus élevé de mortalité toute cause, mais avaient deux fois plus de risque d’accident vasculaire cérébral (AVC), létal ou non, et de récurrence d’un AVC ou d’un événement coronaire, et trois fois plus de décès coronaire. Cependant, l’’hypothèse d’un effet aggravant de la MRC sur le pronostic de l’HTAR n’a pas été confirmé (interaction non significative).Dans la cohorte CKD-REIN, incluant plus de 3000 patients avec une MRC modérée ou avancée suivis en néphrologie (âge moyen, 70 ans, 60% d’hommes), nos résultats préliminaires montrent une prévalence élevée d’HTAR, 36,7%, et plusieurs facteurs de risque potentiellement modifiables : adhérence médiocre au traitement, absence de diurétique, consommation de sel en excès, obésité.Dans l’ensemble, ces travaux montrent l’importance de la MRC dans le développement de l’HTAR et des risques cardiovasculaires associés, et suggère des moyens de prévention au-delà des traitements médicamenteux
Resistant hypertension and chronic kidney disease: Determinants and outcomesResistant hypertension defined as blood pressure above goal despite simultaneous use of 3 antihypertensive classes at optimal doses including a diuretic, is commonly associated with chronic kidney disease (CKD). Resistant hypertension prevalence and determinants, and the impact of CKD on its long term outcomes are poorly known, particularly in the elderly population.In the 3 Cities cohort, including 4262 community-dwelling elderly individuals, aged 65 years or older treated for hypertension, the prevalence of apparent treatment resistant hypertension (aTRH) – because of lack of information on optimal treatment dose – was 11.8% vs 5.2% in those with vs without CKD (defined as estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2). We showed that new-onset aTRH was more strongly related to the speed of kidney function decline than kidney function level itself, independent of other risk factors: male sex, obesity, diabetes, and history of cardiovascular disease. Compared to the reference group (with controlled hypertension and no CKD), participants with aTRH and CKD had no significantly higher risk of all-cause mortality, but had a risk of fatal or non-fatal stroke and of recurrent stroke or coronary events more than twice as high, and of coronary death more than three times higher. However, the hypothesis that CKD may worsen the prognosis of aTRH was not confirmed (no significant interaction).In the CKDREIN cohort, which included more than 3000 nephrology outpatients with moderate or severe CKD (mean age, 70 years, 60% of men), our preliminary results showed a high prevalence of aTRH, 36,7% and several potentially modifiable risk factors : poor treatment adherence, lack of diuretic use, excess salt intake and obesity.Overall, this work shows the importance of CKD in the development of aTRH and associated cardiovascular outcomes, and suggests means for prevention beyond drug therapy

La prise en charge d’une hypertension artérielle est un enjeu majeur dans certaines situations à risque telles que la pré-éclampsie ou chez les patients avec une pathologie respiratoire pour lesquels la vasoconstriction hypoxique pulmonaire est bénéfique. L’urapidil est un antihypertenseur d’action mixte associant une action antagoniste sur les récepteurs alpha-1 adrénergiques post synaptiques périphériques et une baisse du tonus sympathique par action centrale qui pourrait impliquer à la fois un blocage des récepteurs alpha-1 et une activité agoniste sérotoninergique sur les récepteurs 5HT1A qui limite la survenue d’une tachycardie reflexe. La première étude indique que les récepteurs 5HT1A périphériques ne semblent pas impliqués dans les effets vasculaires périphériques de l’urapidil, qui seraient principalement le résultat du blocage des récepteurs alpha 1 adrénergiques. La deuxième étude montre que l’urapidil préserve la VHP contrairement à la nicardipine et la clévidipine qui l’inhibent
Urapidil, a vasodilator, is widely used in the treatment of hypertension mostly due to better patient tolerance. Urapidil has a dual action: firstly it works as a selective alpha1- adrenoreceptor antagonist and secondly as an agonist of 5-HT1A receptors in the central nervous system. Thus, the present findings, while confirming that urapidil is a potent inhibitor of alpha 1-adrenoceptor-induced contraction targeting preferentially arteries with an endothelial dysfunction, do not support the role of 5-HT1A receptor activation in the control of the vascular tone in response to urapidil in the three types of blood vessels studied. In conclusion, this trial showed that in our experimental setting, urapidil preserved the hypoxia triggered vasoconstriction in isolated pulmonary vessels. Conversely, both calcium channel inhibitors nicardipine and clevidipine blunted the vasocontrictor reaction to hypoxia. These findings may have important clinical consequences that deserve further evaluation

Dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS), une approche biologique par des anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) comme le cetuximab (Erbitux®) a récemment été proposée. Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire de l'EGFR, régulateur central de la prolifération et de la différenciation dans les cancers. Par cette liaison, le cetuximab entre en compétition avec les ligands du récepteur et empêche son activation, induit son internalisation et bloque la transduction du signal vers les voies de signalisation en aval. Même si cette approche thérapeutique est rationnelle puisque l'EGFR est surexprimé dans la plupart des cancers et notamment dans les cancers des VADS, certains types de cancers présentent une résistance à cet anticorps. Parmi les molécules qui ciblent EGFR il existe également des inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase intracellulaire de l'EGFR comme le gefitinib (Iressa®), mais ce dernier n'est actuellement pas prescrit dans le traitement des cancers des VADS.Le but de notre travail a été d'étudier les mécanismes de résistance au cetuximab dans des lignées cellulaires de cancers des VADS puis de proposer des associations thérapeutiques pouvant pallier à cette résistance.Nous avons choisi deux lignées cellulaires de cancers des VADS, CAL33 et SQ20B en comparaison à la lignée épidermoïde A431 sur exprimant EGFR et sensible au cetuximab. Nous avons pu mettre en évidence que CAL33 et SQ20B étaient résistantes au cetuximab mais de manière surprenante sensibles au gefitinib. Nous avons montré que l'absence d'inhibition de phosphorylation d'AKT et qu'une altération de l'internalisation de l'EGFR par le cetuximab étaient responsables en partie de la résistance au cetuximab dans ces modèles cellulaires.Afin de pallier à cette résistance nous avons alors étudié les conséquences biologiques de l'association du cetuximab avec (i) des inhibiteurs de la voie PI3K/AKT par différentes approches et avec (ii) les radiations ionisantes. Dans un premier temps, nous avons étudié l'influence de l'inhibition de la voie AKT par un inhibiteur de PI3K ou un siRNA ciblant AKT. Nous avons démontré que l'inhibition de la phosphorylation d'AKT par l'inhibiteur LY294002 sensibilisait au cetuximab la lignée CAL33 porteuse d'une mutation activatrice du gène PIK3CA codant pour la sous-unité catalytique p110 de la protéine PI3K. Nous avons montré que la persistance de l'activation d'AKT dans la lignée CAL33 prévenait l'effet anti tumoral du cetuximab, tandis que la résistance au cetuximab dans la lignée SQ20B ne semblait pas dépendante de la voie AKT.Une association de traitement du cetuximab avec les radiations ionisantes est déjà proposée en clinique dans le traitement des cancers des VADS. Nous avons donc dans un second temps déterminé les effets de cette association de traitement dans les lignées SQ20B et CAL33 respectivement sauvage et mutée dans la voie de signalisation AKT et dans la lignée contrôle A431. Nous avons montré que l'association du cetuximab aux radiations ionisantes potentialisait l'effet du cetuximab sur l'inhibition de prolifération de la lignée A431 alors que nous n'avons observé aucune potentialisation de l'effet du cetuximab sur la prolifération dans les lignées résistantes CAL33 et SQ20B. Dans ce travail, nous montrons que la voie AKT apparaît donc comme un élément central dans la réponse au cetuximab dans la lignée CAL33 et que l'association du cetuximab avec un inhibiteur de la voie PI3K/AKT pourrait être une bonne option thérapeutique dans le traitement des cancers des VADS mutés pour PIK3CA.

Le 5-fluorouracile (fu) est un des medicaments anticancereux les plus utilises dans le monde. Comme tous les cytostatiques, il presente des effets secondaires toxiques, en particulier hematologiques et digestifs, mais aussi neurologiques et cardiologiques. La cardiotoxicite observee chez certains patients traites au fu est en partie due a la presence d'impuretes fluorees presentes dans les solutions commerciales de fu. Ces impuretes sont en fait des produits de degradation du fu qui se forment avec le temps dans le milieu basique indispensable a la solubilisation de ce principe actif. Grace au modele de cur isole perfuse de lapin (cipl) et a la resonance magnetique nucleaire du fluor-19 (rmn #1#9f), nous avons etudie la cardiotoxicite d'une nouvelle forme galenique de fu qui est un lyophilisat a reconstituer immediatement avant l'injection. Une fois reconstitues, les lyophilisats de fu ne contenaient pas d'impuretes cardiotoxiques et n'ont provoque aucune manifestation cardiotoxique, contrairement aux solutions commerciales de fu qui ont induit une toxicite cardiaque severe. Toutefois, la frequence des accidents cardiaques chez les patients, trop importante d'apres nous pour etre expliquee uniquement par les faibles taux d'impuretes cardiotoxiques presentes dans les solutions commerciales de fu, nous a amene a montrer experimentalement grace au modele de foie isole perfuse de rat que le fu lui-meme etait metabolise en fluoroacetate et en acide 2-fluoro-3-hydroxypropionique, tous deux fortement cardiotoxiques sur le modele de cipl. La conclusion de notre travail est double. Pour limiter la cardiotoxicite du fu, il serait preferable d'utiliser en clinique une nouvelle forme galenique de fu depourvue de produits de degradation (lyophilisat par exemple). Cependant, pour supprimer cette toxicite, il faudrait bloquer la voie de degradation du fu en amont de son principal catabolite, l'-fluoro--alanine