Academic literature on the topic 'Médicaments – Développement – Méthodologie'

La castration est un outil puissant dans la recherche de la qualité de vie des animaux domestiques, en particulier chez les animaux de compagnie pour cesser définitivement les modifications comportementales et hormonales liées aux fonctions physiologiques de la reproduction, en plus de contribuer directement pour la réduction de la dissémination des zoonoses par le contrôle de la population. Parmi les chiens, l'intervention chirurgicale chez les femelles, affecte directement la réduction du risque de développer des néoplasies, principalement des carcinomes mammaires et élimine la survenue d'infections utérines, déjà chez les mâles, cette procédure contribue à réduire la frustration les rapports sexuels par la réduction de la libido, ainsi que l'anxiété générée lors de la recherche de partenaires pour la reproduction, minimisent également l'incidence des problèmes de la prostate et empêchent le développement de carcinomes testiculaires. Le centre de surveillance de l'environnement et des zoonoses de la municipalité de João Pessoa (Brésil), en charge d'un rôle très important en ce sens, effectue des castrations de chiens et de chats en ville et à partir de ce travail, a été utilisé une méthodologie de recherche documentaire dans des documents spécifiques de l’organisme public et avec ceux-ci effectuant des évaluations statistiques dans les données collectées. Il a été constaté qu'entre 2015 et 2018, 1517 castrations ont été effectuées sur des chiens des deux sexes, avec une croissance de 177 animaux castrés en 2015 pour 660 animaux en 2018, et présentant une moyenne de 379 animaux par an, un résultat qui présente 0,05% de signification et démontre l’importance que cette action a eu pour la ville. L'action élective, avec l'action d'un médicament vétérinaire de prévention de l'intervention chirurgicale dans l'appareil reproducteur, montre une action bénéfique qui procure une action sanitaire souhaitée par la communauté en général. Il est conclu que la castration est méthodologiquement présentée comme une technique sûre pour améliorer le bien-être des animaux domestiques, tout en contribuant à la prévention de la multiplication indésirable des animaux domestiques et, par conséquent, à la dissémination des zoonoses.

L’objectif principal du travail de cette thèse est, d'une part de faire le point sur toutes les méthodologies d'analyse des signaux électroencéphalographiques, et d'autre part, sur la base de cette analyse, de développer un système d'acquisition et d'analyse évolutif, adapté aux besoins de notre laboratoire. Notre système a donc été conçu sur la base de ce qui existait déjà dans d'autres systèmes, et sur l'apport d'innovations majeures liées essentiellement aux progrès effectués en informatique. Les aspects innovateurs du système ainsi développé sont la représentation en 3D de l'activité cérébrale, l'acquisition et enfin l'analyse en temps réel des signaux électroencéphalographiques. Dans un premier temps, nous étudierons les méthodologies d'analyse de l'EEG quantifié. Nous décrirons ensuite le système d'acquisition, de traitement et de représentation en 3D de l'activité EEG que nous avons développé dans notre laboratoire à l'issue de nos travaux. Nous présenterons succinctement deux applications de la cartographie EEG réalisées sur notre système : l'étude de l'effet des médicaments sur le système nerveux central, et l'étude du sommeil. Enfin, nous conclurons sur les principales limitations de la cartographie EEG, et sur quelques perspectives d'avenir

La formation d’un sel d’un principe actif pharmaceutique (API) permet de modifier les caractéristiques physico-chimiques d’un principe actif comme sa stabilité et sa biodisponibilité. Ils représentent aujourd’hui plus de deux tiers des APIs sur le marché pharmaceutique mondial. La cristallisation des sels peut être couplée à la réaction de salification par précipitation, le suivi du pH a un potentiel pour comprendre les équilibres chimiques. La bibliographie porte une attention particulière sur l’établissement des courbes Cs = f (pH) et les raisons qui conduisent à un choix de sel en particulier. Le travail s’est basé sur le chlorhydrate d’un API cristallisant avec un faciès d’aiguilles. Le travail au CINaM a permis d’effectuer un criblage polymorphique complet consommant peu de produit en un minimum de temps, nous avons discriminé 12 phases du sel, dont 2 anhydres, 5 hydrates et 5 solvates. Nous avons aussi pu obtenir un monocristal de base et comparer sa structure avec une structure du sel sortie de la modélisation moléculaire. La connaissance de la solubilité dans les mélanges éthanol/eau a permis de préparer le travail au LAGEP concernant la cristallisation dans un réacteur agité homothétique. Les suivis in situ à l’aide des sondes FBRM et de visualisation de la suspension nous ont permis de conclure sur l’impact du type de procédé sur les propriétés d’usage des cristaux. Le meilleur procédé, la cristallisation par ensemencement a été étudiée en détails. Malheureusement, le système choix de sel/choix de solvant ne permet pas de cristalliser autre chose que des cristaux aciculaires
The salt formation of an active pharmaceutical ingredient (API) changes some physical and chemical properties of an API, such as its stability and its bioavailability. Pharmaceutical salts represent two thirds of the APIs in the pharmaceutical market world. Salt formation (acid-base reaction) can be coupled with its precipitation and pH monitoring helps understanding the chemical equilibriums. The bibliography part of this document focuses on Cs = f (pH) theoretical curves writing and the reasons leading to a choice of a particular salt of an API. The chosen API for this work is an hydrochlorate that crystallizes as needles. The work at the CINaM lab consisted first in developing a polymorphs screening method with the fewest materials in a short time-lapse. 12 phases have been discovered, 2 as anhydrous phases, 5 hydrates and 5 solvates. A monocrystal of the API base has been prepared to analyze its crystalline structure and to compare it to a salt structure solved by some molecular modelisation work. Solubility measurements in ethanol/water mixes helped us prepare our work at the LAGEP lab for crystallization studies in an homothetic reactor under stirring. In situ monitoring with FBRM and video probes helped us understand the effect of a particular crystallization process on crystal properties. The best process, crystallization with seeding, has been studied in details. Unfortunately, the salt/solvent combo choice has been fixed before the thesis, which hasn’t allowed us to develop a process to crystallize another phase with a different habit

Les polyélectrolytes sont des polymères chargés, solubles dans l'eau, omniprésents dans les nature et capables d’interagir avec de nombreux composants cellulaires. Leur utilisation dans des essais cliniques est actuellement limitée par le manque de données fiables sur les relations entre leurs structures et leurs biopropriétés. Ce projet s'inscrit dans un programme plus vaste visant à obtenir une bibliothèque de polyélectrolytes multifonctionnalisés bien caractérisés pour le criblage de biopropriétés. Dans ce cadre, nous avons cherché à synthétiser des chaînes macromoléculaires contenant des unités maloniques C(COOH)2 situées à différentes positions le long du squelette du polymère. Ces unités peuvent être utilisées comme points de départ pour introduire plusieurs autres groupes fonctionnels en utilisant de nombreuses réactions de la chimie organique, conduisant à un grand nombre de structures à partir d'un squelette commun, y compris des copolymères. Cette thèse est schématiquement divisée en quatre parties : (a) une présentation bibliographique des relations existant entre structures et propriétés pour des polymères multifonctionnalisés, suivie d'une analyse plus spécifique de l'importance du positionnement d’esters carboxyliques le long d’une chaîne carbonée, (b) une description des efforts expérimentaux menés pour obtenir les poly(triméthylène-1,1-dicarboxylate)s, des intermédiaires clés dans la synthèse des polymères décrits dans les chapitres suivants, (c) une description de l'hydrolyse du précurseur ci-dessus, donnant l'acide poly(triméthylène-1,1-dicarboxylique), ainsi que des propriétés et de la réactivité de ce polyacide, (d) un rapport détaillé sur la synthèse de l’acide poly(triméthylène carboxylique) par décarboxylation quantitative du polyacide ci-dessus, ainsi que sur les propriétés et réactivité de ce polyacide. Dans les deux dernières sections, un accent particulier est mis sur la portée et les limites de diverses procédures de post-fonctionnalisation lorsque l'on tente d'obtenir une bibliothèque de polymères fonctionnels à partir de précurseurs polycarboxyliques
Polyelectrolytes are water-soluble charged polymers that are ubiquitous in life science and capable of interacting with many cellular constituents. Their use in clinical trials is currently limited by a lack of reliable data on the relationships linking their structures to bioproperties. This project is part of a larger program aimed at obtaining a library of well-characterized multifunctionalized polyelectrolytes for the screening of bioproperties. In this framework, we aimed at synthesizing macromolecular chains containing malonic units C(COOH)2 located at various positions alongside the polymer backbone. These units can be used as starting points to introduce several other functional groups using many reactions from organic chemistry, leading to a great number of structures from a common skeleton, including copolymers. This thesis is schematically divided into four parts: (a) a bibliographical presentation of the relationships existing between structures and properties for multifunctional polymers, followed by a more specific analysis on the importance of carboxylic esters positioning alongside a carbon chain backbone, (b) a description of experimental efforts aimed at obtaining poly(trimethylene-1,1-dicarboxylate)s, key intermediates in the synthesis of a large family of polymers described in the next chapters, (c) a depiction of the hydrolysis of the above precursor, yielding poly(trimethylene-1,1-dicarboxylic acid), as well as of the properties and reactivity of this polyacid, (d) a detailed report on the synthesis of poly(trimethylenecarboxylic acid) via the quantitative decarboxylation of the above polyacid, as well as of the properties and reactivity of this polyacid. A special focus is made in the last two sections on the scope and limitations of various post-functionalizing procedures when attempting to obtain a large library of functional polymers from polycarboxylic precursors

La superfamille des GTPases Ras est l’une des plus grandes familles de protéines impliquées dans la transduction du signal cellulaire, avec un total de 166 membres. Cette superfamille partage un mécanisme d'activation commun dans lequel l’hydrolyse d’un GTP en GDP arrête la signalisation cellulaire post stimulation. La GTPase peut alors être rechargée en GTP par un facteur d'échange de guanine (GEF) spécifique. Dans notre étude, nous avons cherché à comprendre au niveau moléculaire, par des approches in silico, comment p115-GEF (Arhgef-1) participait au mécanisme d'échange du nucléotide chez RhoA. RhoA joue en effet un rôle clé dans la réponse des cellules des muscles lisses vasculaires à l'angiotensine-II. Notre approche a consisté à étudier par dynamique moléculaire tout atome les différentes formes libres et liées des deux partenaires protéiques, ainsi que l’influence du magnésium et du nucléotide dans ce processus. Cette étude nous a permis de déterminer les étapes clés du mécanisme d’échange du nucléotide, en précisant les acides aminés et les modifications structurales essentielles au mécanisme. En parallèle, nous avons mis en place une stratégie structure-based de criblage virtuel en analysant les changements conformationnels préalables à l’échange de nucléotide. Cette stratégie ensemble-based a permis d’identifier plusieurs ligands potentiels qui ont démontré leurs affinités et leurs spécificités in vitro. Nous avons poursuivi ce travail préliminaire d’identification de hit par une phase d’optimisation des molécules d’intérêt. Tout d’abord, une analyse combinatoire des modifications chimiques potentielles a révélé de nouveaux composés à synthétiser et tester. Ensuite, l’identification des groupements principaux jouant un rôle dans la reconnaissance de la cible protéique a permis d’identifier des composés alternatifs écartés lors de la phase préliminaire de criblage. Les molécules proposées lors de ces trois approches sont évaluées expérimentalement par les partenaires du projet. La combinaison des approches virtuelles, fondamentales et finalisées nous a permis de mieux comprendre le mécanisme d’échange du GDP pour RhoA et d’identifier des inhibiteurs spécifiques de ce mécanisme. La confirmation expérimentale de ces prédictions devrait permettre d'ouvrir la voie sur des pistes thérapeutiques solides contre l'hypertension artérielle
Ras GTPases superfamily is one of the largest proteine families involved in cell signal transduction, with a total of 166 members. This superfamily shares a common activation mechanism in which the hydrolysis of a GTP to GDP arrests post stimulation cell signalling. The GTPase can then be reloaded in GTP by a specific guanine exchange factor (GEF). In our study, using in silico approaches, we sought to understand at the molecular level, how p115-GEF (Arhgef- 1) was involved in the nucleotide exchange mechanism in RhoA. RhoA plays a key role in the response of vascular smooth muscle cells to angiotensin II. Our approach consisted in studying by all atom molecular dynamics simulations the different free and bound forms of the two protein partners, as well as the influence of magnesium and nucleotide in this process. This study allowed us to determine the key steps of the nucleotide exchange mechanism, specifying the amino acids and structural modifications essential to the mechanism. In parallel, we have implemented a structure-based virtual screening strategy by analyzing key conformational changes prior to nucleotide exchange. This ensemblebased strategy has allowed to identify several potential ligands that have demonstrated their affinities and specificity in vitro. We have continued this preliminary work of hit identification through a phase of optimization of molecules of interest. First, a combinatorial analysis of potential chemical changes revealed new compounds to be synthesized and tested. Second, the identification of the main chemical groups playing a role in the interaction with the target made it possible to identify alternative compounds discarded during the preliminary screening phase. The molecules identified in these three approaches are experimentally evaluated. The combination of virtual, fundamental and finalized approaches has allowed us to better understand the nucleotide exchange mechanism for RhoA and to identify specific inhibitors. The experimental confirmation of these predictions should pave the way for solid therapeutic solutions for high blood pressure

Des études de pharmaco-épidémiologie ont montré le rôle de la dose et de la durée d'exposition à un médicament dans la survenue d'effets indésirables. Toutefois, ces différents paramètres sont rarement pris en compte simultanément dans les travaux visant à étudier le risque lié à une exposition médicamenteuse, notamment au cours de la grossesse. Les bases de données administratives de santé permettent d'appréhender ces paramètres et de retracer de façon précise l'historique de l'exposition de chaque patient aux médicaments. L'objectif de ce travail est de développer une nouvelle méthode de mesure d'exposition visant à classifier les individus en tenant compte de l'intensité et de l'évolution de cette exposition au cours du temps. L'application en pharmaco-épidémiologie permet une approche quantitative de l'exposition des patients (à travers la prise en compte des doses de médicaments délivrés) et longitudinale au cours du temps définissant ainsi des trajectoires individuelles d'exposition. La classification des individus en groupes homogènes selon ces trajectoires est mise en oeuvre grâce à l'utilisation d'une méthode de classification non supervisée fondée sur le principe de la méthode des K-means adaptée aux données longitudinales. Cette " Méthode des Trajectoires d'Exposition " a été appliquée à l'exposition aux psychotropes au cours de la grossesse, en utilisant les données de la cohorte EFEMERIS. Elle a mené, lors d'une première phase, à la constitution de clusters aux profils d'exposition homogènes. Lors de la deuxième phase d'application, les clusters issus de la classification des femmes exposées aux anxiolytiques et hypnotiques ont pu être utilisés comme variable explicative dans l'étude des risques pour le nouveauné et l'enfant liés une exposition in utero à ces médicaments. La mise en évidence d'une relation de type dose-effet au sein des 4 clusters identifiés laisse penser qu'un niveau élevé d'exposition à ces médicaments au cours de la grossesse augmenterait notamment le risque de pathologie néonatale. En opposition, les résultats concernant les femmes exposées ponctuellement ou à de faibles doses étaient rassurants. L'application à des données réelles a été l'occasion de valider cette méthode et de montrer l'intérêt de la prise en compte de l'intensité et de l'évolution des expositions médicamenteuses au cours du temps dans les études de pharmaco-épidémiologie. La méthode proposée peut être adaptée à d'autres populations, d'autres classes de médicaments mais également d'autres types d'exposition. Cette approche " trajectorielle " de l'exposition ouvre de nouvelles perspectives pour les futures études épidémiologiques
The intensity and duration of drug exposure may contribute to the occurrence of drug adverse effects. However, these parameters are rarely simultaneously addressed in studies of risks associated to drug exposure, in particular during pregnancy. Administrative databases give the opportunity to apprehend these parameters and to reconstruct the history of patient drug exposure. The aim of this research is to develop a new method of exposure measurement in order to cluster individuals, taking into account both the intensity and the evolution of exposure. The application to pharmaco-epidemiological studies allow a quantitative approach of drug exposure and longitudinal over time defining individual trajectories of exposure. We used an unsupervised clustering method based on an implementation of K-means adapted to longitudinal data analysis to cluster individuals in homogeneous groups according to their trajectories. This "trajectory method" was applied to psychotropic drug exposure during pregnancy, using EFEMERIS database. The first phase of this application led to the identification of clusters with homogeneous profiles. During the second phase, clusters of women exposed to anxiolytic and hypnotic drugs were used as independent variables to study the effects of in utero exposure to these drugs on newborns and children. The study especially indicates a dose-response relationship between the 4 clusters and an increased risk of neonatal pathologies after an exposure to a heavy drug burden. By contrast, results concerning women punctually exposed or exposed to a light drug burden were reassuring. This application to real-clinical-data has validated this method and demonstrates the interest value of considering intensity and evolution of drug exposure over time in pharmaco-epidemiological studies. The proposed method could be adapted to other populations, classes of drugs and other types of exposure. This "trajectorial" approach of exposure opens up new prospects for future epidemiological studies

Les maladies humaines les plus fréquentes sont complexes avec plusieurs facteurs génétiques et environnementaux qui interagissent. Ce travail propose deux nouvelles méthodes statistiques pour étudier les interactions gène-environnement. La première méthode utilise la récurrence familiale de la maladie pour identifier une interaction entre un facteur environnemental et la composante génétique impliquée dans la maladie. La seconde méthode permet de prendre en compte ces interactions dans les études d'associations pangénomiques lorsque l'information sur le facteur d'exposition n'est pas disponible chez les témoins. Cette situation est devenue fréquente avec l'utilisation de panels de témoins de référence. Ces deux méthodes apportent de nouveaux outils pour étudier simultanément les facteurs génétiques et environnementaux dans les maladies complexes. Elles ont été appliquées sur deux jeux de données concernant le diabète de type 2 et les réactions cutanées sévères aux médicaments.