Academic literature on the topic 'Mélatonine – Récepteurs – Effets des médicaments'

Plus de la moitié des gens présentent durant leur vie au moins une expérience traumatique selon la définition de la psychotraumatologie moderne. Une partie des personnes concernées développent ensuite des troubles psychiques post-traumatiques. Les critères diagnostiques de la réaction psychique aiguë ainsi que les troubles durables de la personnalité sont présentés dans ce travail. Les troubles psychiques post-traumatiques doivent être traités en première intention par psychothérapie. Les traitements basés sur une approche cognitive et comportementale ont actuellement les meilleurs effets thérapeutiques. Il n'est pas rare que des médicaments psychotropes soient nécessaires. Les antidépresseurs agissant sur les récepteurs à sérotonine sont les médicaments de premier choix. Les benzodiazépines ne devraient être utilisées qu'avec la plus grande réserve en raison des risques élevés de dépendance. Finalement, ce travail présente les facteurs prédictifs qui peuvent faciliter l'identification de patients à risque psycho-social.

Les cliniciens français restent majoritairement prudents et attentifs aux recommandations concernant la prescription de médicaments psychotropes chez l’enfant et l’adolescent, mais celle-ci augmente depuis quelques années. Antipsychotiques, antidépresseurs, mais aussi psychostimulants, mélatonine, ocytocine… la palette s’élargit, les indications se diversifient et les effets indésirables sont de mieux en mieux étudiés. Afin d’apporter aux praticiens des informations concrètes et démontrées, pour les aider dans leur appréciation du rapport « bénéfices–risques » d’une prescription médicamenteuse, la Société française de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent (SFPEADA) propose, au cours de cette rencontre avec l’expert, le Professeur Olivier Bonnot (Nantes) :– dans un premier temps une mise au point sur les données actualisées et démontrées pouvant être utiles aux médecins amenés à prescrire chez des jeunes de moins de 18 ans : indications, AMM, éléments pouvant guider vers le choix de telle ou telle molécule au sein d’une même famille thérapeutique, examens à pratiquer avant mise sous traitement et modalités de surveillance en pratique clinique, mesures d’accompagnement de la prescription, articulation avec les autres formes d’interventions thérapeutiques… ;– dans un second temps une discussion avec les participants sous la forme « questions–réponses » et de « partage d’expériences ».

Bien que les cliniciens français restent majoritairement prudents et attentifs aux recommandations concernant la prescription de médicaments psychotropes chez l’enfant et l’adolescent, celle-ci augmente depuis quelques années. Antipsychotiques, antidépresseurs, mais aussi psychostimulants, mélatonine, ocytocine…la palette s’élargit, les indications se diversifient et les effets indésirables sont de mieux en mieux étudiés. Afin d’apporter aux praticiens des informations concrètes et démontrées, pour les aider dans leur appréciation du rapport « bénéfices-risques » d’une prescription médicamenteuse, la Société française de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent (SFPEADA) propose, au cours de cette rencontre avec l’expert :– dans un premier temps une mise au point sur les données actualisées et démontrées pouvant être utiles aux médecins amenés à prescrire chez des jeunes de moins de 18 ans : indications, AMM, éléments pouvant guider vers le choix de telle ou telle molécule au sein d’une même famille thérapeutique, examens à pratiquer avant mise sous traitement et modalités de surveillance en pratique clinique, mesures d’accompagnement de la prescription, articulation avec les autres formes d’interventions thérapeutiques…– Dans un second temps une discussion avec les participants sous la forme « questions-réponses » et de « partage d’expériences ».La rencontre avec l’expert sera modérée par le professeur Jean-Philippe Raynaud (Toulouse), président du conseil scientifique de la SFPEADA.

ABSTRACTBackground: Sacubitril/valsartan is a first-in-class angiotensin receptor–neprilysin inhibitor indicated in the management of heart failure with reduced ejection fraction, based on the results of the PARADIGM-HF trial. Practice-based studies are needed to validate its effect in real-world settings. Clinical pharmacists are ideally situated to assess and titrate sacubitril/valsartan.Objective: To evaluate the utilization, safety, and tolerability of sacubitril/ valsartan in a multidisciplinary heart failure clinic, with assessment and titration by a clinical pharmacist or a nurse practitioner.Methods: A retrospective cohort study was conducted at a heart failure clinic in Abbotsford, Canada. Included were adult patients with heart failure who were currently or formerly taking sacubitril/valsartan. Data collected for the period October 2015 to February 2019 included patient characteristics, New York Heart Association (NYHA) classification, concurrent medications, sacubitril/valsartan dose, adverse effects, and discontinuation rate.Results: In total, 128 patients were included. Mean age was 70.1 years, 98 (77%) of the patients were men, and 79 (62%) had NYHA class 2 heart failure. The clinical pharmacist managed care for 78 (61%) of the patients, and the nurse practitioner managed care for 50 (39%). Forty-one (32%) of the patients met modified PARADIGM-HF inclusion criteria. Eighty-five (66%) of the patients achieved the target dose of sacubitril/valsartan, with similar proportions for the clinical pharmacist and nurse practitioner groups, over a mean of 2.2 clinic visits. Patients who achieved the sacubitril/valsartan target dose, relative to those who did not, were significantly younger and had higher mean systolic blood pressure at baseline. Twenty-nine percent of patients (35/119) had an improvement in NYHA classification from before initiation of sacubitril/valsartan to achievement of target or maximally tolerated dose. Eighty-five (66%) of the patients experienced an adverse effect, primarily hypotension, and 12 (9%) required a dose reduction. Only 9 (7%) patients discontinued therapy.Conclusions: This study demonstrates the real-world safety and tolerability of sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure, and reinforces that clinical pharmacists can effectively assess and titrate medications in a multidisciplinary heart failure clinic.RÉSUMÉContexte : Le sacubitril-valsartan est un inhibiteur novateur des récepteurs de l’angiotensine-néprilysine, indiqué dans la gestion de l’insuffisance cardiaque accompagnée d’une baisse de la fraction d’éjection, selon les résultats de l’essai PARADIGM-HF. Des études fondées sur la pratique sont nécessaires pour valider ses effets en contexte réel. Les pharmaciens cliniciens sont bien placés pour évaluer et titrer le sacubitril-valsartan.Objectif : Évaluer l’utilisation, l’innocuité et le seuil de tolérance du sacubitril-valsartan en clinique multidisciplinaire d’insuffisance cardiaque, l’évaluation et le titrage étant effectués par un pharmacien clinicien ou une infirmière praticienne.Méthodes : Une étude de cohorte rétrospective a été menée au sein d’une clinique d’insuffisance cardiaque à Abbotsford, au Canada. Les patients adultes inclus dans l’étude souffraient d’insuffisance cardiaque, ils prenaient ou avaient pris du sacubitril-valsartan. Les données recueillies entre octobre 2015 et février 2019 comprenaient les caractéristiques des patients, la classification de la New York Heart Association (NYHA), les médicaments pris de façon concomitante, la dose de sacubitril-valsartan, les effets secondaires et le taux d’abandon.Résultats : Au total, 128 patients ont participé à l’étude. L’âge moyen des patients était de 70,1 ans, 98 d’entre eux (77 %) étaient des hommes et 79 (62 %) souffraient d’une insuffisance cardiaque de classe 2 selon la classification de la NYHA. Le pharmacien clinicien gérait les soins de 78 patients (61 %) et la pharmacienne praticienne gérait ceux de 50 patients (39 %). Quarante-et-un patients (32 %) répondaient aux critères d’inclusion modifiés de PARADIGM-HF. Quatre-vingt-cinq (66 %) patients atteignaient le dosage ciblé de sacubitril-valsartan dans des proportions similaires entre le groupe du pharmacien clinicien et celui de l’infirmière praticienne, à raison d’une moyenne de 2,2 visites en clinique. Les patients ayant atteint le dosage ciblé de sacubitril-valsartan, par rapport à ceux ne l’ayant pas atteint, étaient considérablement plus jeunes et leur tension artérielle systolique moyenne de base était plus élevée. Une amélioration de la classification NYHA a été observée chez 29 % des patients (35/119) entre le début de la prise de sacubitril-valsartan et l’atteinte du dosage ciblé ou de la dose maximale tolérée. Des effets secondaires ont été observés chez 85 patients (66 %), principalement une hypotension, et 12 d’entre eux (9 %) ont dû réduire la dose. Seuls 9 patients (7 %) ont dû abandonner la thérapie.Conclusions : Cette étude démontre l’innocuité et le seuil de tolerance en contexte réel du sacubitril-valsartan pour le traitement de l’insuffisance cardiaque. Elle renforce le fait que les pharmaciens cliniciens peuvent efficacement évaluer et titrer des médicaments au sein d’une Clinique d’insuffisance cardiaque multidisciplinaire.

La mélatonine est connue pour agir directement sur l’horloge circadienne. L’agomélatine est un antidépresseur présentant des propriétés agonistes MT1/MT2 et antagonistes 5-HT2C. Tout d’abord, nous avons évalué les effets de l’agomélatine, de la mélatonine et d’un antagoniste 5-HT2C sur deux sorties de l’horloge (rythme de la mélatonine endogène et de la température corporelle). Les résultats obtenus suggèrent une action centrale de l’agomélatine et de la mélatonine, directement sur l’horloge via les récepteurs MT1/MT2, en induisant une augmentation de l’amplitude et une avance de phase du rythme de mélatonine. Pour la température corporelle, l’ensemble des drogues augmente l’amplitude du rythme, suggérant une action des propriétés agonistes MT1/MT2 et/ou antagonistes 5-HT2C de l’agomélatine. Puis, l’étude sur l’expression du gène horloge Per1, a révélé un effet supérieur de l’agomélatine par rapport à la mélatonine, mais seulement le jour du traitement. L’agomélatine pourrait agir sur la machinerie moléculaire de l’horloge, ce qui reste à exploiter davantage. Ces nouvelles données contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d’action de l’agomélatine
Melatonin is known to act directly on the circadian clock. Agomelatine is an antidepressant with MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties. First, we evaluated the effects of agomelatine, melatonin and 5-HT2C antagonist on two clock outputs (rhythm of endogenous melatonin and body temperature). The results suggest a central action of agomelatine and melatonin, directly on the circadian clock via MT1/MT2 receptors, inducing an increase on the amplitude and a phase advance of the rhythm of melatonin. For body temperature, all drugs increased the amplitude of the rhythm, this suggest an action of MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties of agomelatine. Secondly, the study on the expression of clock gene Per1 revealed a greater effect of agomelatine compared to melatonin, but only on the day of treatment. Agomelatine could act on the molecular machinery of the clock, but requires further investigations. These new data allow a better understand of the mechanisms action of agomelatine

Le récepteur humain de la mélatonine MT1 appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). En raison du rôle majeur qu'il joue dans la régulation du rythme circadien, ce récepteur est impliqué dans les troubles du sommeil et la dépression et présente donc un intérêt thérapeutique important. Afin de progresser vers une meilleure caractérisation structurale et fonctionnelle de ce récepteur, nous avons élaboré une stratégie globale visant à générer les échantillons et méthodes nécessaires pour de telles études. Nous avons ainsi mis au point un ensemble original de conditions de production et de purification permettant d'isoler les récepteurs MT1 sous forme relativement pure, homogène et fonctionnelle. Parallèlement, à partir d'un RCPG de référence, le récepteur de l’adénosine A2A, nous avons mis au point un panel de techniques d’analyses biochimiques et biophysiques qui contribuent à une caractérisation fine des récepteurs purifiés et leur interaction avec des ligands
The human MT1 melatonin receptor belongs to the family of G protein-coupled receptors (GPCRs). It plays a major role in the regulation of circadian rhythm and is involved in sleep disorders and depression. This receptor is thus of significant therapeutic interest. However, very few in vitro studies have been conducted on this receptor and in particular no structural characterization and interactio studies by biophysical methods. In order to progress on these aspects, we developed conditions of production and purification of MT1 receptors for obtaining samples compatible with this type of study. Furthermore, we initiated stabilization tests of the purified receptors. Meanwhile, we have developed biochemical and biophysical analysis techniques to characterize the purified receptors and study their interactions with ligands, on a reference GPCR, the A2A adenosine receptor

La mélatonine, ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine est une hormone principalement synthétisée la nuit par la glande pinéale (épiphyse). Elle a fait l'objet d'intenses recherches qui ont permis de mettre en évidence son implication dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Cependant l'intérêt thérapeutique de la mélatonine se trouve aujourd'hui limité par un certains nombres d'inconvénients tels que son temps de demi-vie très court et sa mauvaise biodisponibilité. L'objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse d'analogues structuraux de la mélatonine métaboliquement plus stables et possédant une bonne biodisponibilité par voie orale. En remplaçant le noyau indolique de la mélatonine par un cycle isoquinoléinique et tétrahydroisoquinoléinique et en utilisant les relations structure-affinité-activité déjà établies dans d'autres séries, nous avons conçu et synthétisé différents ligands mélatoninergiques. Certains de ces composés ont fait, ou font encore, l'objet d'études pharmacologiques réalisées par les Laboratoires Servier, pour évaluer leur affinité, leur sélectivité, leur activité ainsi que leur biodisponibilité.

Chez les Mammifères, les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l'hypothalamus sont le siège de l'horloge circadienne principale dont l'activité est synchronisée à 24h par le cycle jour/nuit. Les informations circadiennes efférentes des NSC sont alors transmises à la glande pinéale où cette information nerveuse est traduite en une information circadienne hormonale : la sécrétion rythmique de mélatonine. Cette hormone est synthétisée puis sécrétée pendant la nuit et la durée de cette sécrétion est proportionnelle à la longueur de la nuit. La mélatonine véhicule donc 2 messages temporels: circadien (variations jour/nuit), et annuel (variations saisonnières). Ce message est lu par l’ensemble des tissus exprimant les récepteurs de la mélatonine et en particulier les NSC et la pars tuberalis (PT). Cette action de la mélatonine a été démontrée par des injections quotidiennes de mélatonine qui entraînent à 24h le rythme de l’activité locomotrice ou une injection pharmacologique unique de mélatonine en fin de jour subjectif induisant une avance de phase du rythme d’activité locomotrice d’animaux en libre cours. Dans la PT, il a été démontré que la mélatonine contrôle certaines fonctions saisonnières comme la sécrétion de prolactine. Cependant, la signalisation moléculaire de la mélatonine est encore mal connue. Ainsi, durant ma thèse, j'ai tenté de caractériser les effecteurs moléculaires responsables des effets chronobiotiques et physiologiques de la mélatonine sur l'horloge. Les oscillations circadiennes de l’horloge sont générées par deux boucles de régulations transcriptionnelles, une boucle positive et une négative. Ces boucles moléculaires principales sont elles-mêmes modulées par les récepteurs orphelins : rev-erbα, rorα et rorβ. La suppression de la mélatonine endogène induit une perte de rythmicité de l’expression des récepteurs orphelins dans la PT, mais est sans effet sur ces niveaux dans les NSC même après 3 mois de suppression de l’hormone. Ces résultats suggèrent que la mélatonine est directement responsable de l’information circadienne dans la PT. Une administration de mélatonine dans l’eau de boisson, permettant de restaurer des variations journalières de mélatonine après la pinéalectomie, rétablit le rythme circadien et le niveau d’expression des ARNm de rorß et rev-erbα dans la PT. Ces résultats montrent pour la première fois un lien fonctionnel entre la mélatonine et les récepteurs orphelins. Parallèlement, j’ai testé l’implication des récepteurs orphelins dans les effets sur l’horloge d’une injection pharmacologique de mélatonine en fin de jour subjectif. En effet, des injections pharmacologiques journalières de mélatonine entraînent une resynchronisation de l'activité circadienne des NSC. Nous avons observé, qu'en moins d’une heure la mélatonine prévient la diminution de rorβ vers ses minima d’expression dans les NSC. Mais surtout l’injection de mélatonine induit un déphasage d’environ 2h du rythme d'expression de rev-erbα se répercutant sur celui de bmal1 la seconde nuit subjective suggérant que rev-erbα pourrait être un effecteur précoce de l'action de la mélatonine sur les NSC. Ce même protocole induit dans la PT, une avance de phase du rythme d’expression de rev-erbα alors qu’il est sans effet sur le rythme d’expression de rorβ. Ce travail met en évidence une régulation tissu-spécifique différenciée des récepteurs orphelins. Ces résultats renforcent l’intérêt d’étudier de façon concomitante ces 2 tissus afin de décrypter l’information véhiculée par la mélatonine.

Le but de ce travail de thèse a été d’explorer les caractéristiques de SHP tant au niveau structural et que fonctionnel. La première partie a consisté en l’établissement, via la cristallisation, de la conformation du domaine de liaison au ligand de ce récepteur nucléaire, afin de voir si ce dernier peut incorporer un ligand et si oui l’identifier. SHP ne pouvant pas être correctement structuré dans les bactéries, nous avons tenté de l’exprimer dans des cellules eucaryotes en utilisant comme système d’expression le Baculovirus. Cependant SHP est resté compactée à 90% au niveau de corps d’inclusions et par conséquent l’analyse structurale de SHP par rayons X n’a pu être entreprise. La deuxième section de cette thèse concerne l’étude des fonctions de SHP chez les Eucaryotes, in vitro et in vivo. Nous avons en premier lieu établi une analyse moléculaire de l’interaction intreproteique de SHP, par un test cellulaire de transrepression. De plus nous avons identifié un nouveau partenaire dimérique pour SHP, le récepteur nucléaire ROR, pour lequel plusieurs expériences ont été effectuées pour confirmer cette interaction. Enfin pour essayer de comprendre les rôles de SHP in vivo, nous avons travaillé sur l’analyse des foies de souris invalidées pour le gène SHP en utilisant la technique des microarrays d’ADN. Les résultats ont mis en évidence des gènes impliqués dans la régulation du métabolisme des acides gras ainsi que dans l’apoptose et le développement embryonnaire. Nous avons voulu accumuler les connaissances et ouvrir les perspectives pour envisager SHP comme une cible thérapeutique potentielle dans le domaine des pathologies métaboliques
SHP (Small Heterodimer Partner (NR0B2)), a particular member of the mammalian nuclear hormone receptor family which lacks the DNA binding domain, directly modulates the activities of a number of bona fide nuclear receptors by acting as an inducible transcriptional co-repressor. Past efforts at dissecting underlying molecular mechanisms, and at identifying the target factors and target genes, uncovered the regulatory involvement of SHP in diverse metabolic functions such as the catabolism of cholesterol and prompted further clarification on this emerging pathway for drug target discovery. In the first part of this thesis, we report on an extensive series of prokaryotic as well as eukaryotic SHP over expression experiments. In most of the expression systems explored, SHP stayed well expressed but insoluble, compacted to 90% in inclusion bodies. As a consequence the structural analysis of SHP could not be performed. In order to further analyze the function of this non conventional nuclear hormone receptor, we performed in the second section of the thesis a molecular analysis of the interaction between SHP and other nuclear hormone receptors by transrepresion assay. Morevover we report on a Yeast-Two- Hybrid Screen performed with SHP as a bait and the identification and following characterization of a new partner of SHP, the RAR-related Orphan receptor (ROR). To further understand the role of SHP in vivo, we characterized by DNA microarrays the expression profiles genome wide from SHP null mice and wild type livers. These analyses enabled us to decipher known and novel SHP target genes involved in the lipid homeostasis, the apoptosis and the embryonic development. The study opens new perspectives to establish the SHP pathway as potential therapeutic target for the metabolic syndrome

Nous avons utilisé un modèle de superfusion de coupes de striatum préalablement chargées avec de la 3H-dopamine pour étudier les effets de la mélatonine sur la libération de ''H-dopamine induite par la dexamphétamine et par le peroxyde d'hydrogène ; ce dernier semblant provoquer une libération de 3H-dopamine par un mécanisme présentant des analogies avec celui par lequel la dexamphétamine agit. La mélatonine (de 10"7M à 10-3M) ne modifie pas la libération basale de 3H-dopamine, la libération de 3H-dopamine induite par la dexamphétamine (10-5 M) et la libération de 3H-dopamine induite par le peroxyde d'hydrogène (0,1 MM). Les effets de doses croissantes de mélatonine ont été également étudiés sur différents comportements chez le Rat et la Souris. Chez la Souris, la mélatonine (de 1,25 à 40 mg/kg, i. P. ) n'affecte pas l'activité locomotrice spontanée et l'hyperactivité locomotrice induite par la dexamphétamine (4 mg/kg, s. C. ). Elle ne modifie pas non plus les comportements spontanés et les comportements induits par l'apomorphine (0,75 mg/kg, s. C. ) chez la Souris. En outre, elle n'affecte pas l'antagonisme de ces comportements par le halopéridol (50 µg/kg, i. P. ). Par contre, les doses croissantes de mélatonine inhibent les bâillements et les érections péniennes induits par l'apomorphine (0,1 mg/kg, s. C. ) chez le Rat. Un traitement chronique par la mélatonine (20 mg/kg par jour pendant 15 jours) ne modifie pas les comportements induits par l'apomorphine chez le Rat ou la Souris. Et ne modifie pas l'antagonisme de ces comportements par le halopéridol. Ainsi, sur les modèles étudiés, la mélatonine n' apparaît pas comme un inhibiteur des transmissions dopaminergiques.