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Delacroix-Beaurain, Nathalie. "Conception et synthèse de dérivés benzothiopéniques impliquant les mécanismes mélatoninergiques." Lille 2, 2001. http://www.theses.fr/2001LIL2P004.
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Castanho, Amelie. "Effets de l'agomélatine et de la mélatonine sur les oscillations de l'horloge circadienne : études physiologiques et moléculaires." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ034/document.
Full textAbstract:
La mélatonine est connue pour agir directement sur l’horloge circadienne. L’agomélatine est un antidépresseur présentant des propriétés agonistes MT1/MT2 et antagonistes 5-HT2C. Tout d’abord, nous avons évalué les effets de l’agomélatine, de la mélatonine et d’un antagoniste 5-HT2C sur deux sorties de l’horloge (rythme de la mélatonine endogène et de la température corporelle). Les résultats obtenus suggèrent une action centrale de l’agomélatine et de la mélatonine, directement sur l’horloge via les récepteurs MT1/MT2, en induisant une augmentation de l’amplitude et une avance de phase du rythme de mélatonine. Pour la température corporelle, l’ensemble des drogues augmente l’amplitude du rythme, suggérant une action des propriétés agonistes MT1/MT2 et/ou antagonistes 5-HT2C de l’agomélatine. Puis, l’étude sur l’expression du gène horloge Per1, a révélé un effet supérieur de l’agomélatine par rapport à la mélatonine, mais seulement le jour du traitement. L’agomélatine pourrait agir sur la machinerie moléculaire de l’horloge, ce qui reste à exploiter davantage. Ces nouvelles données contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d’action de l’agomélatineMelatonin is known to act directly on the circadian clock. Agomelatine is an antidepressant with MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties. First, we evaluated the effects of agomelatine, melatonin and 5-HT2C antagonist on two clock outputs (rhythm of endogenous melatonin and body temperature). The results suggest a central action of agomelatine and melatonin, directly on the circadian clock via MT1/MT2 receptors, inducing an increase on the amplitude and a phase advance of the rhythm of melatonin. For body temperature, all drugs increased the amplitude of the rhythm, this suggest an action of MT1/MT2 agonist and antagonist 5-HT2C properties of agomelatine. Secondly, the study on the expression of clock gene Per1 revealed a greater effect of agomelatine compared to melatonin, but only on the day of treatment. Agomelatine could act on the molecular machinery of the clock, but requires further investigations. These new data allow a better understand of the mechanisms action of agomelatine
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Logez, Christel. "Etude du récepteur humain de la mélatonine MT1 par des approches in vitro : mise au point des conditions de production, de purification et de caractérisation fonctionnelle." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ073/document.
Full textAbstract:
Le récepteur humain de la mélatonine MT1 appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). En raison du rôle majeur qu'il joue dans la régulation du rythme circadien, ce récepteur est impliqué dans les troubles du sommeil et la dépression et présente donc un intérêt thérapeutique important. Afin de progresser vers une meilleure caractérisation structurale et fonctionnelle de ce récepteur, nous avons élaboré une stratégie globale visant à générer les échantillons et méthodes nécessaires pour de telles études. Nous avons ainsi mis au point un ensemble original de conditions de production et de purification permettant d'isoler les récepteurs MT1 sous forme relativement pure, homogène et fonctionnelle. Parallèlement, à partir d'un RCPG de référence, le récepteur de l’adénosine A2A, nous avons mis au point un panel de techniques d’analyses biochimiques et biophysiques qui contribuent à une caractérisation fine des récepteurs purifiés et leur interaction avec des ligandsThe human MT1 melatonin receptor belongs to the family of G protein-coupled receptors (GPCRs). It plays a major role in the regulation of circadian rhythm and is involved in sleep disorders and depression. This receptor is thus of significant therapeutic interest. However, very few in vitro studies have been conducted on this receptor and in particular no structural characterization and interactio studies by biophysical methods. In order to progress on these aspects, we developed conditions of production and purification of MT1 receptors for obtaining samples compatible with this type of study. Furthermore, we initiated stabilization tests of the purified receptors. Meanwhile, we have developed biochemical and biophysical analysis techniques to characterize the purified receptors and study their interactions with ligands, on a reference GPCR, the A2A adenosine receptor
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Castagnet, Karine. "La mélatonine et ses analogues : physiologie, récepteurs, perspectives thérapeutiques." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2P027.
Full text
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Gasnereau, Anne. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'analogues tétrahydroisoquinoléiniques et isoquinoléiniques de la mélatonine." Lille 1, 2005. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2005/50376-2005-Gasnereau.pdf.
Full textAbstract:
La mélatonine, ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine est une hormone principalement synthétisée la nuit par la glande pinéale (épiphyse). Elle a fait l'objet d'intenses recherches qui ont permis de mettre en évidence son implication dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Cependant l'intérêt thérapeutique de la mélatonine se trouve aujourd'hui limité par un certains nombres d'inconvénients tels que son temps de demi-vie très court et sa mauvaise biodisponibilité. L'objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse d'analogues structuraux de la mélatonine métaboliquement plus stables et possédant une bonne biodisponibilité par voie orale. En remplaçant le noyau indolique de la mélatonine par un cycle isoquinoléinique et tétrahydroisoquinoléinique et en utilisant les relations structure-affinité-activité déjà établies dans d'autres séries, nous avons conçu et synthétisé différents ligands mélatoninergiques. Certains de ces composés ont fait, ou font encore, l'objet d'études pharmacologiques réalisées par les Laboratoires Servier, pour évaluer leur affinité, leur sélectivité, leur activité ainsi que leur biodisponibilité.
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Ettaoussi, Mohamed. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de molécules à visée antidépressive : ligands mixtes des récepteurs mélatoninergiques MT1/MT2 et sérotoninergiques 5-HT2c successeurs potentiels de l'agomélatine." Lille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009LIL2S053.
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Agez, Laurence. "Les mécanismes moléculaires impliqués dans les effets de la mélatonine sur les noyaux suprachiasmatiques : Rôle de trois récepteurs orphelins." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2007. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2007/AGEZ_Laurence_2007.pdf.
Full textAbstract:
Chez les Mammifères, les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l'hypothalamus sont le siège de l'horloge circadienne principale dont l'activité est synchronisée à 24h par le cycle jour/nuit. Les informations circadiennes efférentes des NSC sont alors transmises à la glande pinéale où cette information nerveuse est traduite en une information circadienne hormonale : la sécrétion rythmique de mélatonine. Cette hormone est synthétisée puis sécrétée pendant la nuit et la durée de cette sécrétion est proportionnelle à la longueur de la nuit. La mélatonine véhicule donc 2 messages temporels: circadien (variations jour/nuit), et annuel (variations saisonnières). Ce message est lu par l’ensemble des tissus exprimant les récepteurs de la mélatonine et en particulier les NSC et la pars tuberalis (PT). Cette action de la mélatonine a été démontrée par des injections quotidiennes de mélatonine qui entraînent à 24h le rythme de l’activité locomotrice ou une injection pharmacologique unique de mélatonine en fin de jour subjectif induisant une avance de phase du rythme d’activité locomotrice d’animaux en libre cours. Dans la PT, il a été démontré que la mélatonine contrôle certaines fonctions saisonnières comme la sécrétion de prolactine. Cependant, la signalisation moléculaire de la mélatonine est encore mal connue. Ainsi, durant ma thèse, j'ai tenté de caractériser les effecteurs moléculaires responsables des effets chronobiotiques et physiologiques de la mélatonine sur l'horloge. Les oscillations circadiennes de l’horloge sont générées par deux boucles de régulations transcriptionnelles, une boucle positive et une négative. Ces boucles moléculaires principales sont elles-mêmes modulées par les récepteurs orphelins : rev-erbα, rorα et rorβ. La suppression de la mélatonine endogène induit une perte de rythmicité de l’expression des récepteurs orphelins dans la PT, mais est sans effet sur ces niveaux dans les NSC même après 3 mois de suppression de l’hormone. Ces résultats suggèrent que la mélatonine est directement responsable de l’information circadienne dans la PT. Une administration de mélatonine dans l’eau de boisson, permettant de restaurer des variations journalières de mélatonine après la pinéalectomie, rétablit le rythme circadien et le niveau d’expression des ARNm de rorß et rev-erbα dans la PT. Ces résultats montrent pour la première fois un lien fonctionnel entre la mélatonine et les récepteurs orphelins. Parallèlement, j’ai testé l’implication des récepteurs orphelins dans les effets sur l’horloge d’une injection pharmacologique de mélatonine en fin de jour subjectif. En effet, des injections pharmacologiques journalières de mélatonine entraînent une resynchronisation de l'activité circadienne des NSC. Nous avons observé, qu'en moins d’une heure la mélatonine prévient la diminution de rorβ vers ses minima d’expression dans les NSC. Mais surtout l’injection de mélatonine induit un déphasage d’environ 2h du rythme d'expression de rev-erbα se répercutant sur celui de bmal1 la seconde nuit subjective suggérant que rev-erbα pourrait être un effecteur précoce de l'action de la mélatonine sur les NSC. Ce même protocole induit dans la PT, une avance de phase du rythme d’expression de rev-erbα alors qu’il est sans effet sur le rythme d’expression de rorβ. Ce travail met en évidence une régulation tissu-spécifique différenciée des récepteurs orphelins. Ces résultats renforcent l’intérêt d’étudier de façon concomitante ces 2 tissus afin de décrypter l’information véhiculée par la mélatonine.
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Mette-Litique, Carole. "Structural and functional analysis of SHP : A powerful regulator of nuclear hormone receptors." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2006/METTE-LITIQUE_Carole_2006.pdf.
Full textAbstract:
Le but de ce travail de thèse a été d’explorer les caractéristiques de SHP tant au niveau structural et que fonctionnel. La première partie a consisté en l’établissement, via la cristallisation, de la conformation du domaine de liaison au ligand de ce récepteur nucléaire, afin de voir si ce dernier peut incorporer un ligand et si oui l’identifier. SHP ne pouvant pas être correctement structuré dans les bactéries, nous avons tenté de l’exprimer dans des cellules eucaryotes en utilisant comme système d’expression le Baculovirus. Cependant SHP est resté compactée à 90% au niveau de corps d’inclusions et par conséquent l’analyse structurale de SHP par rayons X n’a pu être entreprise. La deuxième section de cette thèse concerne l’étude des fonctions de SHP chez les Eucaryotes, in vitro et in vivo. Nous avons en premier lieu établi une analyse moléculaire de l’interaction intreproteique de SHP, par un test cellulaire de transrepression. De plus nous avons identifié un nouveau partenaire dimérique pour SHP, le récepteur nucléaire ROR, pour lequel plusieurs expériences ont été effectuées pour confirmer cette interaction. Enfin pour essayer de comprendre les rôles de SHP in vivo, nous avons travaillé sur l’analyse des foies de souris invalidées pour le gène SHP en utilisant la technique des microarrays d’ADN. Les résultats ont mis en évidence des gènes impliqués dans la régulation du métabolisme des acides gras ainsi que dans l’apoptose et le développement embryonnaire. Nous avons voulu accumuler les connaissances et ouvrir les perspectives pour envisager SHP comme une cible thérapeutique potentielle dans le domaine des pathologies métaboliquesSHP (Small Heterodimer Partner (NR0B2)), a particular member of the mammalian nuclear hormone receptor family which lacks the DNA binding domain, directly modulates the activities of a number of bona fide nuclear receptors by acting as an inducible transcriptional co-repressor. Past efforts at dissecting underlying molecular mechanisms, and at identifying the target factors and target genes, uncovered the regulatory involvement of SHP in diverse metabolic functions such as the catabolism of cholesterol and prompted further clarification on this emerging pathway for drug target discovery. In the first part of this thesis, we report on an extensive series of prokaryotic as well as eukaryotic SHP over expression experiments. In most of the expression systems explored, SHP stayed well expressed but insoluble, compacted to 90% in inclusion bodies. As a consequence the structural analysis of SHP could not be performed. In order to further analyze the function of this non conventional nuclear hormone receptor, we performed in the second section of the thesis a molecular analysis of the interaction between SHP and other nuclear hormone receptors by transrepresion assay. Morevover we report on a Yeast-Two- Hybrid Screen performed with SHP as a bait and the identification and following characterization of a new partner of SHP, the RAR-related Orphan receptor (ROR). To further understand the role of SHP in vivo, we characterized by DNA microarrays the expression profiles genome wide from SHP null mice and wild type livers. These analyses enabled us to decipher known and novel SHP target genes involved in the lipid homeostasis, the apoptosis and the embryonic development. The study opens new perspectives to establish the SHP pathway as potential therapeutic target for the metabolic syndrome
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Boujedaini, Houssaine. "Effets de la mélatonine sur la libération de 3H-dopamine par des coupes de striatum de rat et sur différents comportements induits par l'apomorphine chez le rat et la souris." Rouen, 1996. http://www.theses.fr/1996ROUEO7NR.
Full textAbstract:
Nous avons utilisé un modèle de superfusion de coupes de striatum préalablement chargées avec de la 3H-dopamine pour étudier les effets de la mélatonine sur la libération de ''H-dopamine induite par la dexamphétamine et par le peroxyde d'hydrogène ; ce dernier semblant provoquer une libération de 3H-dopamine par un mécanisme présentant des analogies avec celui par lequel la dexamphétamine agit. La mélatonine (de 10"7M à 10-3M) ne modifie pas la libération basale de 3H-dopamine, la libération de 3H-dopamine induite par la dexamphétamine (10-5 M) et la libération de 3H-dopamine induite par le peroxyde d'hydrogène (0,1 MM). Les effets de doses croissantes de mélatonine ont été également étudiés sur différents comportements chez le Rat et la Souris. Chez la Souris, la mélatonine (de 1,25 à 40 mg/kg, i. P. ) n'affecte pas l'activité locomotrice spontanée et l'hyperactivité locomotrice induite par la dexamphétamine (4 mg/kg, s. C. ). Elle ne modifie pas non plus les comportements spontanés et les comportements induits par l'apomorphine (0,75 mg/kg, s. C. ) chez la Souris. En outre, elle n'affecte pas l'antagonisme de ces comportements par le halopéridol (50 µg/kg, i. P. ). Par contre, les doses croissantes de mélatonine inhibent les bâillements et les érections péniennes induits par l'apomorphine (0,1 mg/kg, s. C. ) chez le Rat. Un traitement chronique par la mélatonine (20 mg/kg par jour pendant 15 jours) ne modifie pas les comportements induits par l'apomorphine chez le Rat ou la Souris. Et ne modifie pas l'antagonisme de ces comportements par le halopéridol. Ainsi, sur les modèles étudiés, la mélatonine n' apparaît pas comme un inhibiteur des transmissions dopaminergiques.
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Oliviero, Ghislaine. "L'asperlicine : modèle d'étude pour la recherche d'antagonistes non peptidiques des récepteurs de la cholecystokinine." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P078.
Full text
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Bernard, Véronique. "Contrôle de l'acétylchline des neurones striataux : étude anatomique et fonctionnelle par hybridation in situ et immunohistochimie." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR28263.
Full text
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Giraudo, Maeva. "Response of a lepidopteran pest to xenobiotics : exploring transduction pathways by a transcriptomic approach." Nice, 2010. http://www.theses.fr/2010NICE4023.
Full textAbstract:
Les insectes herbivores ont développé des mécanismes de détoxication des toxines de plantes qu’ils ingèrent, notamment grâce à l’expression de cytochrome P450. Les P450 métabolisent les xénobiotiques, et chez les vertébrés, les récepteurs nucléaires qui contrôlent leur induction sont bien connus. Nous avons montré chez Drosophila que peu de P450 répondent aux xénobiotiques et que le CYP6A2 montre un pattern d’expression similaire au CYP2 chez les mammifères qui est induit par les récepteurs nucléaires CAR/PXR. Chez le ravageur polyphage Spodoptera frugiperda, nous avons réalisé une analyse transcriptomique et montré que les patterns de genes différentiellement exprimés dans le midgut et dans les cellules Sf9 de cet insecte, étaient spécifiques pour chacun des xénobiotiques, suggérant de multiples mécanismes de transduction. Des analyses par qRT-PCR ont montré que les toxines de plantes sont de forts inducteurs de P450 in vivo, avec peu d’effets in vitro. Une étude des effets de deux insecticides mimant des hormones, le méthoxyfenozide et le méthoprene, dans les cellules Sf9 a montré que ces deux composés induisent un arrêt du cycle cellulaire. Nous avons cloné SfHR96, un récepteur nucléaire orthologue des xénosenseurs CAR/PXR chez les vertébrés, et observé que ce récepteur est exprimé constitutivement dans tous les tissus et les stades de développement. Nous avons initié l’étude de la fonction de SfHR96 par des techniques de RNAi in vitro, et in vivo grâce à l’expression de mutants dominant négatifs dans des vers à soie transgéniques. Nous formons l’hypothèse que SfHR96 dimérise avec ultraspiracle (USP), l’orthologue chez les insectes du récepteur RXR des vertébrésHerbivorous insects have developed detoxification mechanisms to metabolically inactivate the plant toxins that they ingest, mainly based on cytochrome P450 expression. P450s are induced by and metabolize xenobiotics, and for vertebrates, the nuclear receptors that control P450s induction are well understood. We have shown in Drosophila that only small subsets of P450s are inducible by xenobiotics and that the specific CYP6A2 showed pattern of induction similar to that of mammalian CYP2 genes that are induced by PXR/CAR nuclear receptors. In the polyphagous pest Spodoptera frugiperda (Lepidoptera, Noctuidae) we studied gene expression by a transcriptomic analysis of and found that the patterns of differentially transcribed genes in the midgut and in the derived Sf9 cells of this insect were specific to each chemical tested, suggesting multiple, partially overlapping transduction mechanisms. QRT-PCR analysis showed that the plant toxins were the strongest inducers of a small number of P450s in vivo, with moderate effects in vitro. Specific focus on the effects of two hormone mimics, methoxyfenozide and methoprene, in Sf9 cells showed that they both induced cell cycle arrest. We have cloned SfHR96, a nuclear receptor ortholog of the vertebrate xenosensors CAR and PXR. We found that this receptor is not inducible by xenobiotics and is expressed constitutively in all tissues and developmental stages. Strategies to demonstrate the function of SfHR96 by inactivation in vitro by RNAi and in vivo with dominant negative mutants in transgenic silkworms have been initiated. We hypothesize that SfHR96 dimerizes with ultraspiracle (USP), the insect ortholog of vertebrate RXR
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Pirat, Jean-Luc. "Vers la recherche de structures antagonistes de l'action de la phencyclidine." Grenoble 2 : ANRT, 1986. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37600446s.
Full text
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Bagheri, Haleh. "Régulation pharmacologique de la sécrétion salivaire : études expérimentales et cliniques." Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30244.
Full textAbstract:
Les deux composantes du systeme nerveux vegetatif controlent la secretion salivaire de maniere synergique et complementaire. L'influence de divers agents pharmacodynamiques sur la secretion salivaire constitue le theme de notre etude. Nos travaux experimentaux demontrent l'effet sialogene de la yohimbine, un antagoniste des recepteurs alpha2-adrenergiques, chez le chien. La yohimbine augmente le taux de la kallicreine salivaire. L'effet sialogene n'est pas du uniquement a la vasodilatation. L'action de la yohimbine sur la secretion salivaire releve principalement de la stimulation parasympathique. L'administration d'un agoniste et d'un antagoniste dopaminergique ne modifie pas le debit salivaire chez le chien eveille et anesthesie apres stimulation sympathique ou parasympathique. En pharmacologie clinique, nous avons demontre l'effet sialogene de la yohimbine chez le volontaire sain, puis les sujets traites par les antidepresseurs imipraminiques souffrant d'hyposialie et cherche une dose optimale pour diminuer les effets secondaires. En conclusion, nos etudes demontrent l'effet sialogene de la yohimbine dans les hyposialies d'origine medicamenteuse. Il s'avere interessant de verifier son efficacite chez les sujets atteints du syndrome sec ou de dysautonomies
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Botella, Alain. "Rôle de peptides et d'agents endogènes dans la régulation de l'activité contractile de la cellule musculaire lisse." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30010.
Full textAbstract:
La fibre musculaire lisse est le premier niveau de regulation de la motricite digestive. Ce travail avait pour but (1) d'etudier la regulation de l'activite contractile de la cellule musculaire lisse par des agents endogenes; prostaglandines e2 (pge2), cholecystokinine (cck), gastrine et galanine et (2) de caracteriser les recepteurs impliques. Pour ce faire, nous avons utilise un modele experimental permettant d'obtenir des cellules musculaires lisses isolees par digestion enzymatique. Apres incubation des cellules avec l'agent a etudier, la contraction est mesuree par le raccourcissement des cellules par rapport a l'etat de repos et exprimee en % de la longueur initiale. Nous avons pu mettre en evidence, que: (1) la cck8 et la gastrine induisent une contraction des cellules musculaires isolees d'ileon de porc en se liant a des recepteurs specifiques: un recepteur de type cckb pour la cck8 et un recepteur de type gastrine pour la gastrine. (2) la galanine induit soit une contraction, soit une relaxation des cellules musculaires lisses selon la couche musculaire, l'organe et l'espece etudies. Ces effets opposes sont medies via deux recepteurs differents, l'un couple a un influx de calcium extracellulaire et l'autre, a l'adenylate cyclase, (3) les pge2 induisent des effets myogenes opposes dependant de l'espece et du sous-type de recepteur ep implique. En conclusion, ces travaux nous ont permis de demontrer que la cck, la gastrine, la galanine et les pge2 exercent un effet myogenique direct, mettant en jeu des voies intracellulaires multiples. Leurs effets dependent des recepteurs membranaires impliques, different selon l'espece, l'organe et la couche musculaire etudies
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Tafani, Jean André Mathieu. "Ligands radioiodés pour l'étude in vivo des récepteurs aux opioi͏̈des par tomographie d'émission monophotonique." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30233.
Full textAbstract:
Le candidat a mis au point et optimise la radioiodation d'une serie de derives opioides pour des etudes d'imagerie in vivo chez l'homme et l'animal (haut rendement de marquage, forte activite specifique, rapidite et reproductibilite de la technique, mise en forme compatible a l'utilisation in vivo). Les differentes proprietes de ces radioligands ont ete etudiees afin de selectionner ceux presentant les meilleurs criteres (affinite, selectivite, passage de la barriere hemato-encephalique, resistance a la degradation). Des images de la fixation cerebrale specifique aux recepteurs opioides par autoradiographie quantitative ont ensuite ete realisees chez la souris, apres injection systemique ou intra-cerebroventriculaire (icv) du radioligand. L'imagerie par tomographie d'emission monophotonique (tem) a ete realisee chez le singe (rhesus). Apres injection intraveineuse de ligands marques a l'iode 123, des images gamma-tomographiques de leur fixation cerebrale ont ete faites et standardisees anatomiquement par rapport a l'imagerie par resonance magnetique precedemment effectuee chez le meme animal. Enfin, chez l'homme, quelques etudes par imagerie tem des recepteurs opioides centraux ont ete realisees apres injection icv de radiotraceurs chez des patients traites par morphinotherapie icv
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Wang, Rong Fu. "Mise au point et évaluation d'un nouveau radioligand iodé spécifique pour l'imagerie tomoscintigraphique des neurorécepteurs aux opioi͏̈des." Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30094.
Full textAbstract:
L'objectif de ce travail consiste a developper un analogue iode de la diprenorphine la (125i)-7a-o-iodoallyl diprenorphine ((125i)-7a-o-ia-dpn), pour l'etude in vivo des recepteurs aux opioides par tomographie d'emission monophotonique (tem). La (125i)-7a-o-ia-dpn a ete obtenue par iododestannylation en trois etapes. Les methodes utilisees conduisent a des rendements superieurs a 95%. L'iodation par destannylation permet d'obtenir une forte radioactivite specifique (80 tbq/mmole-2200 ci/mmole) et une bonne purete radiochimique (>95%). L'affinite de ce radioligand pour les recepteurs aux opioides, mesuree in vitro, est excellente (ki = 0,4 0,03 nm) et comparable a celle de la diprenorphine (ki = 0,2 0,1 nm). En conclusion, la (125i)-7a-o-ia-dpn mise au point dans notre etude, devrait pouvoir etre utilisee pour etudier les neuro-recepteurs aux opioides par les techniques de tem chez l'homme
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Rivier, François. "Le Platelet-Activating Factor (PAF) : effets physiopathologiques : implication dans la néphrotoxicité médicamenteuse." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P100.
Full text
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Marchand, Fabien. "Etude comparée chez l'animal de l'implication des systèmes sérotoninergique et opioi͏̈dergique dans l'effet antihyperalgique de la venlafaxine et de la clomipramine." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P627.
Full textAbstract:
Le mécanisme d'action des antidépresseurs dans le traitement des douleurs chroniques, est mal connu. Nous avons utilisé un antidépresseur tricyclique, la clomipramine et un nouvel antidépresseur, la venlafaxine. Nous avons démontré un effet antihyperalgique de la venlafaxine avec un mécanisme d'action semblant impliqué les systèmes noradrénergique et sérotoninergique alors que le système opioi͏̈dergique ne semble pas impliqué, contrairement à la clomipramine. Enfin, nous avons démontré une augmentation et une reduction du délai d'apparition de l'effet antihyperalgique de la venlafaxine, lors de la co-administration d'un antagoniste des récepteurs 5-HT1A avec une implication differentielle des systèmes serotoninergique et opioidergique. La venlafaxine pourrait avoir un profil thérapeutique différent des tricycliques. Enfin, l'association d'antidépresseurs avec un antagoniste des récepteurs 5-HT1A pourrait permettre d'augmenter l'effet antalgique chez des patients douloureux chroniquesThe mechanism of action of antidepressants in the treatment of chronic pain, is still largely unknown. We have examined the antihyperalgic effect of a tricyclic antidepressant, clomipramine and a new antidepressant, venlafaxine. We showed that the effect of venlafaxine involved the noradrenergic and serotoninergic systems whereas opioidergic system did not seem to be involved, this was in contrast to clomipramine. Additionally, we have demonstrated that co-administration of venlafaxine and 5-HT1A antagonist reduced the delay of onset and increased the antihyperalgic effect of venlafaxine with a differential involvement of serotoninergic and opioidergic systems. Thus, venlafaxine could have specific/novel therapeutic profile different than tricyclics. Moreover, the co-administration of antidepressants and 5-HT1A antagonist could possibly lead to more effective analgesic treatments in chronic pain patients
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Deneux, Marie. "Immunosuppresseurs et antistéroïdes dans les cellules de cancers de seins humains : effets sur la prolifération cellulaire, les récepteurs aux oestrogènes et sur la transcription des gênes qu'ils régulent." Paris, Institut national d'agronomie de Paris Grignon, 2003. http://www.theses.fr/2003INAP0037.
Full text
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Thirumaran, Sangeetha-Laura. "Polypharmacologie des récepteurs mélatoninergiques et sérotoninergiques à visée thérapeutique Structure-activity relationships of serotonin 5-HT 7 receptors ligands: A review." Thesis, Normandie, 2020. http://www.theses.fr/2020NORMC406.
Full textAbstract:
Un des enjeux actuels de santé publique est de proposer de nouvelles stratégies pour le traitement de pathologies neurodégénératives et neuropsychiatriques qui, de part leurs origines multifactorielles, restent difficiles à traiter. Ces dernières décennies ont vu l’émergence d’une nouvelle alternative thérapeutique prometteuse, en vue d’obtenir non seulement une action préventive mais aussi curative : la polypharmacologie. Des effets neuroprotecteurs et pro-cognitifs ont ainsi été mis en évidence in vivo par la modulation simultanée de différentes cibles biologiques impliquées dans la physiopathologie de ces maladies, tels que les récepteurs MT1, MT2 et 5-HT2C. Ce projet s’est d’abord focalisé sur la détermination des relations structure-activité d’une chimiothèque interne, composée de MTDLs ciblant les récepteurs MT1, MT2 et 5-HT2C, avec parfois une activité complémentaire envers les récepteurs 5-HT7, à visée anti-dépressive. Le recours à diverses approches de chémoinformatique et de modélisation moléculaire a permis, dans un second temps, de concevoir et synthétiser, via une démarche pharmacochimique, des ligands originaux, affins et sélectifs, d’une part des récepteurs MT2 et 5-HT2C, à visée promnésiante et anti-dépressive, et d’autre part des récepteurs 5-HT7. Parmi les molécules synthétisées, certains composés se sont révélés particulièrement d’intérêt pour la modulation de ces ciblesOne of the current public health challenges is to propose new strategies for the treatment of neurodegenerative and neuropsychiatric diseases which, due to their multifactorial causes, remain difficult to treat. Over the last decades, a new and promising therapeutic alternative has been developed, with the aim to obtain not only a preventive action but also a curative action: the polypharmacological approach. Several in vivo assays have demonstrated the neuroprotective and pro-cognitive effects caused by the simultaneous modulation of different biological targets involved in the pathophysiology of these disorders, such as MT1, MT2 and 5-HT2C receptors. This project firstly focused on the determination of the structure-activity relationships of an in-house chemical library, constituted of MT1, MT2 and 5-HT2C receptors MTDLs, with additional activity towards 5-HT7 receptors for some derivatives, and with anti-depressive properties. The use of various chemoinformatics and molecular modeling approaches allow then to design and synthesize, by pharmacomodulation, original, potent and selective ligands, on the one hand of MT2 and 5-HT2C receptors, with potential pro-cognitive and antidepressive actions, and on the other hand of 5-HT7 receptors. Among the synthesized molecules, some compounds are of particular interest for the modulation of these targets
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Gicquel, Sophie. "Neuropeptide FF et modulation opioi͏̈de. Conception de sondes pharmacologiques." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30231.
Full textAbstract:
Le neuropeptide ff (npff ou f8famide) est present dans le cerveau des mammiferes et possede des sites de liaison specifiques induisant des effets anti-opioides probablement responsables de la tolerance et de la dependance aux opiaces. Nous avons synthetise des derives du f8f amide modifies dans la partie n-terminale qui presentent une grande stabilite metabolique contrairement au npff ainsi qu'une haute affinite pour les recepteurs. La caracterisation chez la souris des effets des analogues vis-a-vis de deux fonctions opioides (l'antinociception et l'inhibition de la motilite intestinale induites par la morphine), revele deux types de derives, ceux se comportant comme agonistes et ceux comme des antagonistes du systeme npff. Ces effets opposes precisent les mecanismes des interactions npff-opioide: le npff reverse l'analgesie opioide alors que la morphine reverse l'inhibition du transit intestinal induite par un agoniste du npff. Les deux systemes en equilibre dynamique, sont donc capables de se bloquer l'un l'autre, quels que soient les effets de chacun sur une fonction physiologique donnee. La stabilite metabolique des agonistes synthetises a permis de montrer le role essentiel du npff dans la dependance, par leurs capacites a provoquer un quasi-syndrome de sevrage chez des rats naifs. Parallelement, a des doses cinquante fois plus faibles, un syndrome de sevrage est induit chez des animaux tolerants. Nous avons egalement pu traiter chroniquement par un agoniste npff stable. Les resultats obtenus montrent que la sur-stimulation des recepteurs npff peut etre seule responsable de l'installation de la tolerance. Les derives du npff synthetises sont donc utilisables tant in vitro qu'in vivo et ont d'ores et deja permis de mettre en evidence le role important du npff dans la modulation des fonctions opioides et aussi d'en preciser les mecanismes
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Lapmanee, Sarawut. "Effets neuroprotecteurs de l'exercice volontaire et de modulateurs monoaminergiques chez le rat mâle stressé." Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAJ058/document.
Full textAbstract:
L’excès de glucocorticoïdes lors d’un stress prolongé perturbe la neurotransmission monoaminergique et mène à des troubles de l’humeur et de la mémoire. La Venlafaxine (Vlx) et l’Agomelatine (Ago) sont utilisés pour traiter ces troubles. L’exercice physique volontaire est aussi bénéfique pour la santé mentale. Nous avons analysé 1. les changements de l’humeur induits par le stress en fonction du temps, 2. l’effet de l’exercice volontaire sur l’axe hypothalamo-pituitaire, 3. l’efficacité de l’Ago, de la Vlx et de l’exercice à prévenir les perturbations liées au stress et 4. la localisation des récepteurs MT1 et MT2 chez des souris rapportrices transgéniques. Nous démontrons que le stress induit des dérèglements physiques, émotionnels et comportementaux chez des rats stressés. Le prétraitement par l’Ago, la Vlx et l’exercice préviennent l’anxiété, la dépression et les déficits de mémoire. La cartographie des récepteurs MT1 et MT2 a identifié des sites d’action potentiels de l’AgoIn long-term stress exposure, excess glucocorticoids disturb the balance of monoamine neurotransmitters leading to mood disorders and memory impairment. Venlafaxine and Agomelatin are currently used to treat these disorders. Voluntary exercise also has beneficial effects on mental health. In this work, we analyzed 1. the time-dependent changes in stress-induced mood disorders, 2. the modulating effect of voluntary exercise on the hypothalamic pituitary adrenal axis, 3. the effectiveness of Agomelatin, Venlafaxine and exercise to prevent stress-related behaviors and 4. the localization of MT1 and MT2 receptors in transgenic reporter mice. We demonstrate that stress caused physical, emotional and behavioral abnormalities in stressed rats. Pre-treatment with Agomelatin, Venlafaxine and exercise reduced the chronic stress-related behaviors and prevented anxiety, depression and memory deficits. The mapping of MT1 and MT2 receptors identified potential sites of action of Agomelatin
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Lamaze, Christophe. "Fonctionnement du récepteur humain des asialoglycoprotéines : étude comparée sur hépatocytes cirrhotiques et non cirrhotiques, effet de la vasopressine, du PMA et de la staurosporine." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P208.
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Zheng, Thomas Wen-Juan. "Neurophysiological and pharmacological study of carbamazepine on physiological and pathological GABAergic-dependent thalamocortical oscillations." Strasbourg, 2010. http://www.theses.fr/2010STRA6131.
Full textAbstract:
La CBZ est un anticonvulsivant largement prescrit, utilisé dans le traitement des épilepsies focales et de troubles psychiatriques. Cependant, il est connu que son large spectre d'action sur différentes cibles moléculaires contribue à des effets secondaires communs et sévères. La CBZ interagit directement avec les récepteurs GABAA, qui jouent un rôle critique dans l’électrogenèse d’oscillations TC/CT physiologiques et pathologiques. Mon travail de thèse offre des arguments solides pour dire que la CBZ module les propriétés de décharge et d’oscillations des neurones thalamiques, au moins dans le système somatosensoriel, au travers d’une augmentation des activités dépendantes de récepteurs GABAA. Ce mécanisme semble être le plus vraisemblable dans l’aggravation des absences. Le travail présenté dans cette thèse offre aussi d’importantes clés pour comprendre les mécanismes sous-tendant l'initiation et la propagation des DPO liées aux absences. Ces résultats mettent en évidence la présence d'activités de type précurseur dans S2 et IC durant l’électrogenèse des DPO. Il est donc tentant de mettre en avant l'hypothèse selon laquelle les aires corticales S2 et IC forment un circuit critique à partir duquel une excitation se propage dans des aires corticales interconnectées : S1, des aires corticales motrice et plus frontales. La propagation de cette excitation caudo-rostral pourrait être un élément neuronal clé dans l'initiation des crises d'absences. La CBZ est efficace chez les GAERS pour supprimer les DPO relatives aux absences uniquement lors d'une injection proche ou au niveau du site d'initiation présumé de cet embrasement excitateur caudo-rostralCBZ is a widely prescribed anticonvulsant used for the treatment of focal epilepsy and psychiatric disorders. However it is also known for its broad spectrum of action on several molecular targets contributing to common and severe side effects. CBZ directly interacts with GABAA receptors, which play a critical role in the generation of physiological and pathological TC/CT oscillations. My thesis work provides strong evidence that CBZ affects the firing and oscillation properties of thalamic neurons, at least in the somatosensory system, through enhancement of GABAA receptor-mediated activities, the likely mechanisms that underlie the aggravation of absence seizures. The work presented in this thesis also provides several important leads to mechanisms underlying the initiation and propagation of absence-related SWDs. The present findings demonstrate the presence of precursor cellular and network rhythmic activities in S2 and IC during the generation of absence-related SWDs. Therefore it is tempting to put forward the assumption that S2 and IC cortical areas contain a critical circuit from which excitation spreads to interconnected S1, motor and more frontal cortical areas. This spreading caudo-rostral excitation might be a key neuronal mechanism in the initiation of absence seizures. To all appearances CBZ is effective in suppressing absence-related SWDs
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Cremona, Sandrine. "Mécanismes récepteurs des effets comportementaux de l'interleukine-1 beta : régulation par les glucocorticoi͏̈des au sein du système nerveux central." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28578.
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Boutet-Robinet, Elisa. "Pharmacologie moléculaire des médicaments neuroleptiques et implication des protéines RGS dans la signalisation du récepteur dopaminergique D2." Toulouse 3, 2002. http://www.theses.fr/2002TOU30177.
Full textAbstract:
Bien que le récepteur dopaminergique D2 soit le principal récepteur impliqué dans l'action des médicaments neuroleptiques, les bases moléculaires de l'action de cette classe thérapeutique hétérogène ne sont que partiellement élucidées. Ce travail montre que les neuroleptiques se comportent différemment au niveau du récepteur dopaminergique D2, à condition que celui-ci possède une activité constitutive. Ceci a été démontré en utilisant une protéine chimérique des récepteurs dopaminergique D2 et adrénergique alpha1B. Ce système expérimental a permis de mesurer l'activité d'agoniste inverse de 11 neuroleptiques, parmi lesquels 8 sont des agonistes inverses à haute efficacité tandis que 3 sont des agonistes inverses de plus faible efficacité. Un seul neuroleptique, la ziprasidone, se comporte comme un antagoniste neutre dans ce système. La caractérisation de certains de ces neuroleptiques a été poursuivie, en évaluant leur aptitude à moduler l'expression des ARNm qui dirigent la synthèse des protéines RGS (régulatrices de la signalisation des protéines G) dans le cerveau de rat après des traitements aigus et chroniques. Parmi les 7 protéines RGS étudiées par hybridation in situ, seul RGS2 présente une augmentation du taux d'expression de son ARNm. Cet effet est observé dans le striatum après des traitements par l'halopéridol ou la rispéridone mais pas après un traitement avec la clozapine, à des doses induisant des taux d'occupation similaires des récepteurs dopaminergiques D2 striataux. .Though the dopamine D2 receptor is the main receptor involved in the action of neuroleptic drugs, it is less clear how this heterogeneous class of molecules is acting at the molecular level. This thesis reports on the distinct behaviour for a series of neuroleptic drugs at a constitutively active dopamine D2 receptor construct. This was achieved specially with a chimeric receptor between the a1B-adrenergic and dopaminergic D2 receptor. .
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Urani, Alexandre. "Effets des agonistes du récepteur [sigma]1 (sigma1) dans un modèle animal de dépression. Interaction avec les neurostéroi͏̈des." Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20220.
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Picard, Nathalie. "Effet de l'exposition in utero au diazépam sur la fonction respiratoire et la réponse à l'hypoxie du rat nouveau-né : impact sur les systémes GABAergiques et adénosinergiques." Amiens, 2007. http://www.theses.fr/2007AMIED013.
Full textAbstract:
Le diazépam (DZP) est une benzodiazépine thérapeutique qui potentialise l’effet inhibiteur du GABA endogène lié aux récepteurs GABAA et qui peut être administrée à la femme enceinte. Le comportement du nouveau-né est perturbé par l’exposition in utero au DZP. Notre objectif a été d’apprécier les conséquences de cette exposition sur la fonction respiratoire et de déterminer les mécanismes impliqués chez le rat âgé de 0-2 jours. Des enregistrements in vivo par pléthysmographie chez l’animal non contraint montrent que l’exposition in utero au DZP modifie le pattern respiratoire en eupnée (diminution de la fréquence et augmentation du volume courant) mais pas la ventilation. Elle majore l’effet dépresseur de l’hypoxie alvéolaire sur le volume courant. Elle induit une augmentation de la fréquence de la commande respiratoire centrale, évaluée in vitro sur des préparations de tronc cérébral. Elle atténue les effets dépresseurs de l’hypoxie tissulaire sur cette commande. La PCR quantitative en temps réel et une étude pharmacologique montrent selon les régions une régulation négative de l’expression des gènes codant pour les sous-unités α1 et α2 du récepteur GABAA et/ou à une diminution de la réponse de ces récepteurs au DZP. De plus, l’expression des récepteurs de l’adénosine de type A1 et A2A et la réponse à leurs agonistes sont modifiées par l’exposition au DZP. Enfin, l’HPLC suggère une altération de la biosynthèse du glutamate et du GABA dans le tronc cérébral. Ces données montrent que l’exposition prénatale au diazépam affecte des systèmes de neuromodulation qui ont un rôle majeur dans le contrôle respiratoire et que ses conséquences à plus long terme méritent d’être évaluéesDiazepam (DZP) is a therapeutic benzodiazepine which acts at GABAA receptor to enhance the inhibitory action of endogenous GABA on neuronal function and may be prescribed to pregnant women. Neonatal behavior is altered by prenatal exposure to DZP. The purpose of the present work was to assess the consequences of prenatal DZP on breathing function and to analyze the mechanisms involved in newborn rats (P0-P2). In vivo plethysmographic recordings on unrestrained newborns showed that prenatal DZP altered the eupneic breathing pattern by reducing respiratory frequency and increasing tidal volume. Moreover, prenatal DZP enhanced the drop of tidal volume induced by sustained alveolar hypoxia. In vitro, prenatal DZP induced an acceleration of the rhythmic bursts generated by the central respiratory drive in isolated preparations. It attenuated the depressant effects of tissue hypoxia on this drive. Real time PCR and pharmacological analysis indicated that prenatal DZP may induce a down-regulation of the genes encoding for the α1 and α2 subunits of GABAA receptors or an attenuation of their response to the acute application of DZP, depending of the region studied. Furthermore, the levels of expression of genes encoding for A1 et A2A adenosine receptors, together with their response to specific agonists were altered by prenatal DZP. Finally, preliminary HPLC data suggested that glutamate and GABA biosynthesis may be deregulated in the pons and the medulla. In conclusion, prenatal diazepam affects the development of neurotransmitter and neuromodulator systems which are crucial for breathing control and its long-term consequences deserve further studies in mature animals
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Croizet, François. "Modélisation et conception d'antagonistes du récepteur plaquettaire du fibrinogène (αIIb/ß3 - GP IIb/IIIa)." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2B006.
Full text
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Gil, Sophie. "Régulation de l'endocytose des asialoglycoprotéines médiée par une lectine transmembranaire de l'hépatocyte : étude sur hépatocytes de rat à l'aide d'une pathologie in vivo (le diabète insulino-dépendant) et de drogues in vitro (la monensine et la vasopressine)." Paris 11, 1992. http://www.theses.fr/1992PA114809.
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Viguier, Florent. "Contrôles physiopharmacologiques des douleurs neuropathiques chez le rat : étude des effets de la tétrodotoxine et des ligands des récepteurs 5-HT7 de la sérotonine." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05P611.
Full textAbstract:
Le traitement des douleurs neuropathiques reste un problème majeur en clinique. Ce constat m’a incité à rechercher de nouvelles pistes thérapeutiques à l’aide de modèles murins de douleurs neuropathiques. Deux cibles potentielles ont été étudiées, les canaux sodium voltagedépendants et les récepteurs 5-HT7 de la sérotonine. Chez le rat, la ligature unilatérale lâche du nerf sciatique ou du nerf infraorbitaire genère une hyperalgésie et/ou une allodynie en réponse à des stimuli mécaniques appliqués respectivement au niveau de la patte au nerf lésé ou de la face (territoire des vibrisses ipsilatéral). L’administration systémique de tétrodotoxine (TTX), un bloquant sélectif des canaux sodium-TTX sensibles, à des doses suffisamment faibles (1-6 μg/kg s. C. ) pour n’entrainer aucune altération neurovégétative notable, diminue significativement l’hyperalgésie/allodynie au niveau de la patte, mais n’est que marginalement efficace au niveau de la face. De même, les agonistes des récepteurs 5-HT7 (AS-19, MSD5a, E-55888) réduisent sélectivement l’hyperalgésie induite par la ligature du nerf sciatique. L’immunomarquage de la protéine c-Fos montre que non seulement la corne dorsale de la moelle épinière mais aussi des structures supraspinales sont impliquées à la fois dans la sensibilisation neuronale associée à l’hyperalgesie/allodynie et dans les effets de la TTX et des agonistes 5-HT7. L’analyse pharmacologique des mécanismes mis en jeu montre la participation d’une composante opioïde dans le cas de la TTX et d’une composante GABA(A)ergique contrôlant les flux transmembranaires de Cl- (via les co-transporteurs NKCC1 et KCC2) pour ce qui concerne les agonistes 5-HT7The treatment of neuropathic pain is still a major problem for clinicians. On this basis, my PhD work aimed at assessing novel therapeutic perspectives by using validated murine models of neuropathic pain. Two potential molecular targets were studied, voltage-dependent sodium channels and 5-HT7 receptors for serotonin. In rats, unilateral ligature of the sciatic nerve or the infraorbital nerve produces hyperalgesia/allodynia in response to mechanical stimuli applied onto the ipisilateral hindpaw or vibrissal territory, respectively. Systemic administration of tetrodotoxin (TTX), a selective blocker of TTX-S sodium channel subtypes, at doses low enough (1-6 μg/kg s. C. ) to avoid any neurovegetative reactions, significantly reduced hyperalgesia/allodynia at hindpaw level, but was only marginally active against mechanical allodynia in vibrissal territory. Similarly, 5-HT7 receptor agonists (AS-19, MSD5a, E-55888) decreased hyperalgesia selectively in rats with ligated sciatic nerve. Immunostaining of c-Fos as a marker of neuron activation shows that not only the dorsal horn of the spinal cord but also supraspinal structures play a role in (i) the neuronal sensitization underlying hyperalgesia/allodynia and (ii) the antinociceptive effects of both TTX and 5-HT7 receptor agonists. Further pharmacological investigations with appropriate ligands demonstrated that opioidergic mechanisms are involved in the anti-hyperalgesic/anti-allodynic effects of TTX whereas GABAergic mechanisms and associated Cl- transport dynamics (through NKCCI and KCC2 cotransporters) mediate these effects in case of 5-HT7 receptor agonists
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Bignon, Eric. "Anti-oestrogènes non-stéroi͏̈diens : relations structure-activité : étude des effets biologiques d'une série de triarylacrylonitriles dans la lignée de cellules cancéreuses mammaires humaines MCF-7." Montpellier 2, 1988. http://www.theses.fr/1988MON20120.
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Jin, Jun. "Study of the multiple conformations of the HIV-1 co-receptor CCR5." Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC053.
Full textAbstract:
Les récepteurs couples aux protéines G représentent la majorité des récepteurs cibles en thérapie. Différentes conformations de ces récepteurs semblent coexister à la surface cellulaire. Toutefois, leur caractérisation moléculaire et l'impact de ses conformations sur la fonction des récepteurs restent peu connus. Nous nous sommes intéressés à cette question, en prenant comme modèle le récepteur de chimiokines CCR5. En plus de son rôle physiologique, CCR5 est utilisé par la majorité des souches VIH -1 primaires dites « R5 ». Elles sont responsables in vivo de la transmission et du maintien de l'infection. Des individus qui n'expriment pas CCR5, à cause d'un polymorphisme naturel, sont protégés contre l'infection et ne souffrent pas du manque de CCR5. Ce récepteur représente donc une cible de choix pour une stratégie antivirale. Nous avons d'abord montre dans un article publié en 2014 (Jin, JBC 2014) l'existence de conformations particulières de CCR5 à la surface cellulaire, nommées « spare receptors» pour « récepteurs de réserves ». Nous avons exploite les caractéristiques de l'analogue de chimiokine psc-rantes, qui présente une puissante activité antivirale et induit une séquestration intracellulaire des récepteurs à long terme. Nous relevons l'existence d'une population de récepteurs « de réserves » (non reconnues par les chimiokines natives) dans des expériences de compétition de liaison, d'internalisation et de désensibilisation. Nous montrons en particulier que les chimiokines natives sont incapables d'inhiber la liaison de psc-rantes, l'internalisation induite par psc-rantes ou l'induction d'une réponse calcique médiée par psc-rantes. La capacité de cet analogue à cibler une large quantité de récepteurs explique le recrutement massif de B-arrestine2 observe a la membrane plasmique et l'internalisation importante du récepteur, a l'origine de son fort pouvoir antiviral. Ces récepteurs de réserves pourraient être ceux cibles par les VIH pour échapper à la barrière des chimiokines. Ils représentent des lors une cible prioritaire pour inhiber l'infection. Nous nous sommes ensuite intéressés à l'organisation moléculaire de ses conformations. Différents travaux indiquent d'une part que les récepteurs de chimiokines s'organiseraient sous forme d'oligomères constitutifs et, d'autre part, que cette organisation serait nécessaire au transport des récepteurs vers la surface cellulaire, à la liaison des ligands, à la signalisation et au trafic intracellulaire après stimulation. Cette propriété structurale des récepteurs, sujette à controverse pour les GPCR de classe A, pourrait aussi influencer l'entrée des VIH -1 dans certaines conditions, mais cet effet reste mal connu. Par homologie avec les structures cristallographiques récemment décrites de cxcr4 et du récepteur mu opioïde, nous avons proposé en collaboration avec Esther Kellenberger (Strasbourg) un nouveau modèle de dimérisation de ccr5. A partir de ce modèle, nous avons identifié les résidus impliques dans plusieurs interfaces de dimérisation par des approches biochimique et biophysique. En ciblant ces interfaces par mutagénèse dirigée et en utilisant un test original de suivi de l'export des protéines, nous montrons l'importance de la dimérisation de ce récepteur pour son transport a la surface cellulaire. Ce travail nous a également permis de révéler de nouvelles caractéristiques du compose maraviroc, unique antiviral ciblant CCR5 actuellement sur le marché. Celui-ci par interaction avec CCR5 au niveau du reticulum endoplasmique induit une nouvelle conformation de CCR5 qui favorise son export. Ces résultats bientôt soumis pour publication, révèlent plusieurs conformations de CCR5 et montrent leur rôle fonctionnel. A travers cette thèse, nous abordons l'enjeu d'avoir aujourd'hui une vision des conformations des GPCRS, et discutons l'impact qu'elles pourraient avoir sur la fonction de ces récepteurs et leur ciblage thérapeutiqueCCR5 (c-c chemokine receptor type 5), a seven-transmembrane receptor, exhibits multiple conformations at the cell surface based on interactions with ligands, heterotrimeric G proteins, B-arrestins, neighboring gpcrs and membrane lipids, and also based on the location and trafficking of the receptor. These conformations play an important role in receptor functions including ligand binding, cell signaling and trafficking. CCR5 also serves as a co-receptor for r5-tropic human immunodeficiency virus, type 1 (HIV-1) entry. The native chemokines ccl3, ccl4, and ccl5 can compete with HIV-1 gp120 for binding CCR5, and are supposed to form a natural barrier against HIV-1. However, their antiviral activity is limited by a pool of CCR5 adopting conformations that have low-chemokine affinity at the cell surface. We demonetrated that this pool of CCR5 that is not stabilized by chemokines could represent a target for inhibiting HIV-1 infection. We exploited the characteristics of the chemokine analog psc-rantes, which displays potent anti-HIV-1 activity. We show that native chemokines fail to prevent high-affinity binding of psc-rantes, analog-mediated calcium release (in desensitization assays), and analog-mediated CCR5 internalization. These results indicate that this pool of spare CCR5 may bind psc-rantes but not native chemokines. Improved recognition of CCR5 by psc-rantes may explain why the analog promotes higher amounts of b-arrestin2/ccr5 complexes, thereby increasing CCR5 down-regulation and HIV- 1 inhibition. Together, these results highlight that spare CCR5, which might permit HIV-1 to escape from chemokines, should be targeted for efficient viral blockade. Numerous studies also showed that gpcr form dimers or larger oligomers, a process that is involved in gpcr conformational changes. The molecular and functional relevance as well as the interaction interfaces of this organization are still poorly understood. To this aim, by using the HIV-1 coreceptor CCR5, we defined by chemical cross-link and molecular modeling two non-exclusive dimer interfaces, and a third one stabilized by the inverse agonist maraviroc, which indicates that CCR5 could also exhibit multiple conformations through homo-dimerization. We then showed, by site directed mutagenesis combined with saturation time-resolved fluorescence resonance energy transfer and a novel export assay, the essential role of dimerization in receptor transport to the cell surface. These results produce a consensual picture of the interfaces between protomers of class a dimers and reveal the impact of dimerization during biogenesis. They also provide new features of the marketed drug maraviroc highlighting both pharmacological chaperone and allosteric inhibitor activities. Overall, distinguishing multiple CCR5 conformations and their corresponding receptor functions has implications for understanding the selective use of CCR5 by HIV-1 and the development of improved strategies to block CCR5 use by HIV-1
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Djata, Cabral Marilena. "Les récepteurs aux dihydropyridines sélectivement exprimés par les lymphocytes Th2 sont important pour leur signalisation et sont une cible dans le traitement de l'asthme allergique expérimental." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/482/.
Full textAbstract:
L'asthme allergique est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires en forte augmentation. Deux sous populations de lymphocytes T CD4+ , les lymphocytes Th1 et Th2, diffèrent par leur fonction. Les lymphocytes Th 1 sécrètent de l'interféron gamma et les lymphocytes Th2 produisent de l'IL-4, 5 et 13. Les lymphocytes Th2 ont un rôle central dans la réaction inflammatoire caractéristique de l'asthme. Les voies de signalisation et surtout la régulation du calcium sont différentes entre les lymphocytes Th1 et Th2. Nos résultats montrent que les lymphocytes Th2 expriment spécifiquement des canaux calciques récepteurs aux dihydropyridines et que ces canaux sont absents des lymphocytes Th1. Ces canaux sont activés après stimulation du TCR et sont important pour la signalisation calcique et la production de cytokines Th2 (IL 4,IL 5 et IL-13). J'ai participé à montrer que la protéine kinase G est impliquée dans l'entrée de calcium dépendante des récepteurs aux dihydropyridines. Des études in vitro et in vivo montrent que l'inactivation de ces canaux inhibent la fonction des lymphocytes Th 2 avec un effet bénéfique dans l'asthme allergique expérimentale. Ces résultats montrent que des canaux calciques récepteur aux dihydropyridines exprimés spécifiquement par les lymphocytes Th 2 sont essentiels pour leur fonction. Cette voie pourrait être une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de l'asthme allergiqueAllergic asthma is a chronic inflamatory disease of the lungs which prevalence and severity are both increasing. CD4+ T cell subsets include Th1 cells that produce interferon-g (IFNg) and Th2 cells that produce interleukin 4,5 and 13. Th2 cells are considered as orchestrating the inflammatory reaction characteristic of asthma. Signaling pathways and especially calcium regulation differ between Th1 and Th2 cells which could offer an opportunity for the development of new therapies targeting calcium signaling in Th2 cells. We showed that voltage-operated calcium (Cav1) channels, that are characterised as dihydropyridine receptors (DHPR) in excitable cells, are specifically expressed in Th2 cells and not in Th1 cells. These channels are involved in TCR-dependent calcium response and in Th2-cytokine production (IL-4, IL-5, IL-10 and IL-13). I contributed to show that protein kinase G is implicated in calcium entry dependent on dihydropyridine receptors. In vitro and in vivo studies show that the inactivation of these channels inhibits Th2 cells functions with a beneficial effect in allergic asthma. These results show that dihydropyridine receptors calcium channels specifically expressed by Th2 cells are essential for their function. Targeting these channels is a rationale for the development of new therapies in the treatment of allergic asthma
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Cras, Audrey. "Résistance des cellules tumorales aux rétinoïdes : paramètres moléculaires prédictifs d'une réponse thérapeutique aux rexinoïdes et aux drogues épigénétiques." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077087.
Full textAbstract:
Les rétinoïdes participent à la régulation de processus biologiques essentiels tels que la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. Les effets de l'acide rétinoïque s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs nucléaires - les récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR) et les récepteurs X aux rétinoïdes (RXR) - qui agissent en tant que facteurs de transcription dépendants du ligand. Malgré le succès de l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA) en tant qu'agent différenciant dans la leucémie aiguë promyélocytaire, l'utilisation des rétinoïdes en clinique reste limitée. Dans ce travail, nous avons étudié l'action des rétinoïdes dans des modèles cellulaires de tumeurs résistantes aux rétinoïdes, les cancers différenciés de la thyroïde et les leucémies aiguës myéloïdes. Nos résultats soulignent l'importance du profil d'expression des RAR et des RXR, ainsi que de leur induction dans la sensibilité des cellules aux rétinoïdes. Le bexarotène, un agoniste RXR, inhibe la croissance cellulaire et la capacité d'invasion de cellules tumorales résistantes à l'ATRA par répression transcriptionnelle de la voie de signalisation NF-kB. En outre, la résistance aux rétinoïdes est associée à un défaut de fonctionnalité du complexe transcriptionnel des RAR suite à des modifications épigénétiques. Cependant, la combinaison de l'ATRA avec des molécules modifiant la structure de la chromatine permet de lever la répression transcriptionnelle et d'induire l'expression des RAR dans des lignées résistantes à l'ATRA seul. L'analyse du profil de méthylation de l'ADN confirme que la modulation épigénétique peut expliquer l'efficacité de cette combinaison thérapeutique. Ces travaux nous ont permis, d'une part de définir des paramètres moléculaires prédictifs d'une réponse aux rétinoïdes et, d'autre part d'identifier des moyens thérapeutiques pour contourner la résistance et/ou pour restaurer la sensibilité à l'ATRARetinoids are involved in the regulation of key biological processes such as cell growth, differentiation and apoptosis. The effects of retinoic acid are mediated through nuclear receptors - retinoic acid receptors (RAR) and retinoid X receptors (RXR) - which act as ligand-dependent transcription factors. Despite the success of retinoic acid all-trans (ATRA) as differentiating agent in acute promyelocytic leukemia, the clinical use of retinoid remains limited. In this work, we studied retinoid actions in retinoid-resistant tumors cellular models, differentiated thyroid cancers and acute myeloid leukemia. Our results highlight the importance of RAR and RXR expression profile, and their induction in the retinoid sensitivity of cells. Bexarotene, a RXR agonist, inhibits cell growth and invasion ability of tumor cells resistant to ATRA by transcriptional repression of NF-kB signaling pathway. In addition, retinoid résistance is associated with lack of functionality of RAR transcriptional complex by epigenetic modifications. However, combination of ATRA with molecules modifying chromatin structure removes the transcriptional repression and induces the expression of RAR in ATRA-resistant cells. DMA methylation pattern analysis confirms that epigenetic modulation may be linked to drug efficacy. This work has enabled us, first, to define molecular parameters predictive of retinoid response, and secondly to identify therapeutic ways to bypass resistance and/or to restore ATRA sensitivity
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Mairesse, Jérôme. "Le Stress prénatal altère la plasticité cérébrale chez le rat mâle adulte." Lille 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL10164.
Full textAbstract:
Un organisme doit être capable de produire des réponses comportementales, neuroendocrines et neurobiologiques adaptées aux perturbations de son environnement afin de maintenir son homéostasie. La production de ces réponses, appelée allostasie, est permise par des phénomènes de plasticité neuro-comportementale. Le stress prénatal (SP) chez le rat modifie les capacités d'aptation aux perturbations environnementales en induisant, chez l'adulte, une plus grande anxiété, une hyperactivité de l'axe corticotrope, des perturbations des rythmes circadiens. . . Ces modifications sont-elles associées à des perturbations de la plasticité cérébrale? Nous avons montré que le SP induisait une diminution de la plasticité de l'activation neuronale de certaines structures limbique associé à une diminution du rétrocontrôle négatif de l'axe corticotrope et à une diminution de l'adaptation comportementale lors d'exposition à des situations anxiogènes. Par ailleurs, une diminution de la nneurogénèse et de l'activité des récepteurs métabotropiques au glutamate du gropue I, et une augmentation d'expression du BDNF ont été observées au niveau de l'hippocampe des rats SP mâles uniquement. Ces différents paramètres sont restaurés par un traitement chronique à l'agomélatine, un nouveau type d'antidépresseur ciblant les systèmes mélatoninergiques. Ces effets du SP résulteraient d'altérations de la barrière foeto placentaire. Les altérations de la palsticité cérébrale associées aux diminutions de la plasticité comportementale montrent que le SP induit chez le rat mâle adulte un état puis une surcharge allostatique, pouvant être à l'origine des différentes désadaptations observées chez ces rats.
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Bertolino, Frédéric. "Caractérisation et modulation pharmacologiques d'effets cardiovasculaires aigus liés à l'activation du récepteur au thromboxane A2/endopéroxyde." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR28355.
Full text
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Pin, Jean-Philippe. "Interaction glutamate/GABA : mécanismes et pharmacologie de la libération de GABA des neurones de striatum en culture primaire : effets des acides aminés excitateurs." Montpellier 2, 1987. http://www.theses.fr/1987MON20211.
Full text
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Bertocchio, Jean-Philippe. "Activation du Récepteur Minéralocorticoïde vasculaire et néphrotoxicité de la ciclosporine." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066032/document.
Full textAbstract:
La ciclosporine est un traitement immunosuppresseur très utilisé : elle inhibe l'activation des lymphocytes T via la calcineurine. Sa néphrotoxicité limite son utilisation : la ciclosporine induit une augmentation de la vasoconstriction ainsi qu'une augmentation de la réponse des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) aux agents vasoactifs. Le récepteur minéralocorticoïde (RM), au-delà de ses effets sur la réabsorption sodée, agit sur le tonus vasculaire en modulant la réponse des cellules (endothéliales et musculaires lisses) vasculaires aux agents vasoactifs. Notre hypothèse était que le RM pouvait participer à l'action vasoconstrictrice de la ciclosporine ; son inactivation pourrait limiter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Deux modèles de souris ont été invalidés génétiquement pour le RM : dans les cellules endothéliales et les CMLV (KO-RM CMLV). Seules les souris KO-RM CMLV étaient protégées contre la néphrotoxicité de la ciclosporine. Ces effets impliquent une action sur le tonus vasculaire rénal. L'antagonisme pharmacologique du RM (par le canrénoate) administré per os confère la même protection. En revanche, la néphrotoxicité induite par le tacrolimus (une autre anticalcineurine) n'est pas prévenue par l'antagonisme du RM. Utiliser un antagoniste sélectif du RM (l'éplérénone) pourrait prévenir la néphrotoxicité de la ciclosporine. Nous avons prouvé sa bonne tolérance en association à la ciclosporine chez les patients transplantés et insuffisants rénaux chroniques. Une kaliémie supérieure à 4,35mmol/L à l'initiation indique un sur-risque de développer une hyperkaliémie. L'efficacité reste à démontrer au cours d'un essai prospectif et randomiséCyclosporine A (cyclo) is a widely used drug in kidney transplantation: its anticalcineurin actioninhibits T lymphocytes activation and prevents allograft rejection. Despite a huge benefit on graftsurvival, cyclo exerts a side effect that limits its use: nephrotoxicity. Vasculotoxicity appears to becentral: cyclo enhances renal vasoconstriction by altering vasoactive factors and vascular smoothmuscle cells (VSMC) response to vasoactive factors. Beyond its effects on sodium reabsorption,Mineralocorticoid Receptor (MR) acts on vascular tone by modulating both endothelial and VSMCresponses to vasoactive factors. Our working hypothesis was that MR could participate to cycloinducedvasoconstriction and that MR inactivating (pharmacologically or genetically) could alleviatecyclo-induced nephrotoxicity. Two genetically MR-knock out (MR-KO) were generated: inendothelial or VSMC. Only VSMC MR-KO mice were protected from cyclo-induced nephrotoxicity.We also show that such an effect was mediated by vascular tone modulation. This prevention was alsoconferred by the systemic pharmacological antagonism of MR (by canrenoate) in mice but not duringnephrotoxicity induced by tacrolimus (another anticalcineurine drug used in kidney transplantation).Then, we proposed to use MR pharmacological antagonism in humans (by eplerenone) during kidneytransplantation. We first had to prove its safety in such a population. Among 31 cyclo-treated patients,only 9 developed hyperkalemia (>5mmol/L) and none presented serious side effect. We propose akalemia higher than 4.35mmol/L at baseline to be the marker of a higher risk of developinghyperkalemia under treatment. The efficiency of eplerenone to prevent/alleviate cyclo-inducednephrotoxicity during kidney transplantation should be tested during a randomized controlled trial
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Saint, Fabien. "Marqueurs de la tolérance et de l'efficacité des instillations endo-vésicales de Bacille de Calmette-Guérin dans le traitement prophylactique des tumeurs urothéliales de vessie." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T050.
Full textAbstract:
Les instillations endovésicales de Bacille Calmette-Guérin (BCG) sont actuellement le traitement de référence des tumeurs superficielles de vessie à haut risque de récidive. Cette efficacité du BCG est probablement liée au fait que ces tumeurs soient immunogéniques car induites par des carcinogènes exogènes. L'étude des mécanismes d'action du BCG a montré que son efficacité était associée à la présence d'infiltrats inflammatoires, à la production de cytokines urinaires produites par les lymphocytes T helper de type Th1 (IL2) et/ou à l'activation de cellules cytotoxiques (NK, BAK, LAK, lymphocytes gamma delta). Malgré son efficacité thérapeutique, l'utilisation de ce traitement demeure empirique. En effet cette efficacité ne passe pas seulement par un effet dose et dépend de plusieurs variables : l'hôte et sa capacité à développer une réponse immunitaire, la dose et le schéma thérapeutique, la tumeur qui peut être capable de résister aux mécanismes de cytotoxicité induits par le BCG. L'objectif de ce travail a été d'évaluer ces différentes variables pour préciser au mieux les indications et les modalités thérapeutiques du traitement par le BCG, définissant par là même, l'approche thérapeutique individuelle (ATl). La première étape de ce travail a été d'étudier les mécanismes irnmunologiques potentiellement impliqués dans le rejet tumoral. Nos résultats sont en faveur d'anomalies irnmunologiques associées aux tumeurs de vessie et corrigées transitoirement par le BCG. Des réactions spécifiques (CD8, CMH de classe 1) et non spécifiques (CD4, cellules présentatrices d'antigènes, antigènes du CMH de classe Il) de l'antigène tumoral coexistent. Le caractère transitoire des modifications post-BCG suggère la nécessité d'un traitement d'entretien. L'étude de la valeur prédictive, sur le risque de récidive et de progression, des réponses Th1 (IL-2 et IFN-y) et Th2 (IL-10) urinaires après instillation endovésicale de BCG a permis d'établir que la production d'IL-2 urinaire était associée à une activité antitumorale et à l'absence de récidive (p=0,009). L'évaluation de la production de IL-2 pourrait constituer un outil rationnel individuel pour défmir au mieux le schéma thérapeutique d'instillation et les patients potentiellement bons répondeurs. En effet, seuls les patients producteurs d'IL-2 après une et deux cures de BCG présentent une réponse thérapeutique. La seconde étape de ce travail était l'évaluation de l'efficacité et des effets secondaires associés au traitement d'entretien par le BCG ainsi que la mise en évidence des marqueurs pronostiques qui leurs sont associés. Nous avons établi une classification des effets secondaires et défmi un score d'effets secondaires observés lors du traitement initial de 6 instillations (iSES) et lors de l'ensemble du traitement d'entretien (tSES). L'iSES était corrélé au tSES (p=O,OOO1) ainsi qu'au risque de devoir interrompre le traitement du fait des effets secondaires (p=O,O 1). Seule la leucocyturie était corrélée aux effets secondaires (p=O,O1) et à l'efficacité du BCG (p=0,009). Ces résultats suggèrent une relation entre les effets secondaires et l'efficacité du BCG. L'utilisation de la leucocyturie et de la classification des effets secondaires pourraient fournir des paramètres pour établir un schéma thérapeutique optimal du traitement par BCG, adaptant tolérance et efficacité. Ll est également nécessaire dans l'avenir de définir des caractères liés à l'hôte (étude du gène de résistance au BCG, Nramp1), permettant de sélectionner avant tout traitement les patients à haut risque d'effets secondaires et de récidivesBacille Calmette-Guérin (BCG) instillations for high risk superficial bladder cancer remairr the most valuable advance in the conservative management for these tumors. Its mechanisms of action are unknown but have been attributed to local and systemic effects (T cell-dependent mechanisms (NK, BAK, LAK, gamma delta Lymphocytes) and immune mediators such as Thl urinary cytokines such as IL-2 produced by activated T lymphocytes). This therapy bas several limitations due mainly to the empiric schedule of instillation and dose used. Efficacy is probably associated with host and tumor factors, and therapeutic schedule. The objectives of this work were to defme sorne individual prognostic markers for a better individual therapeutic approach (ITA). The frrst step of this work was to further characterize the local response after intravesical BCG irnplicated in tumor rejection mechanisms. Our results support the immune escape hypothesis of bladder cancer development. Intravesical BCG instillation recruits specifie (CD8, MHC class I) and non specifie (CD4, APC, MHC class II) cellular effectors oftumor antigen. The transient nature of the local immune response in the bladder wall points to a need for maintenance BCG therapy. IL-2 urinary production is associated with antitumor activity (p=0,009). IL-2 monitoring may lead to a more rational basis for the originally arbitrary BCG treatment schedule, offering a more individualized and possibly more efficient instillation schedule. The second step of this work was the evaluation of tolerability and efficacy of maintenance therapy with BCG for the treatment of superficial bladder cancer and their prognostic markers associated. A maintenance protocol prevents the recurrence of high-risk superficial bladder cancer but adherence is hindered by the increasing severity of adverse reactions with each instillation. We tested a new scoring system for adverse reactions observed after the initial course (iAES) and for ali instillation given (tAES). The iAES correlated with the tAES (p=O,OOOl) and to the risk that the treatment should be stopped because of adverse events. Leucocyturia was the only prognostic factor for adverse events and efficacy of maintenance therapy by BCG (p=O,Ol; p=0,009). The fact that there is an overlap between leukocyturia threshold for efficacy and adverse effects suggest, as other studies have, that the tumor response to BCG instillation is associated with adverse effects. Leucocyturia as weil as the scoring system for adverse events could be proposed as a tool to defme the appropriate maintenance schedule where the effective tolerated dose is anticipated on an individual basis. Further studies of regulation markers of the host response to intravesical BCG irnmunotherapy (Nramp1 gene mapping) could be employed to defme which will benefit from good tolerance and good antitumor response
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Cohen, Romy. "Développement d'anticorps à domaine unique comme vecteurs ciblant des récepteurs impliqués dans la transcytose et traversant la barrière hémato-encéphalique pour l'adressage d'agents d'imagerie et thérapeutiques vers le cerveau." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0394.
Full textAbstract:
L'efficacité thérapeutique de la majorité des molécules développées pour traiter les pathologies du système nerveux central (SNC) n’est pas optimale en raison des caractéristiques anatomiques et physiologiques uniques de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui joue un rôle majeur dans la protection du parenchyme nerveux. Une stratégie permettant de délivrer des agents pharmacologiques dans le cerveau est de détourner un système physiologique : la transcytose régulée par des récepteurs (RMT). Cette stratégie implique la conjugaison d’agents pharmacologiques à des vecteurs développés pour cibler spécifiquement des récepteurs présents au niveau de la BHE et impliqués dans des processus de RMT. Nous avons eu pour objectif de développer de nouveaux vecteurs spécifiques de récepteurs exprimés au niveau de la BHE. Nous avons tout d’abord construit une banque de phages présentant les vecteurs afin de réaliser différentes stratégies de sélection par phage display. A l’issue d’étapes de criblage, les vecteurs sélectionnés ont été produits et caractérisés (affinités pour les récepteurs, compétitions avec les ligands naturels…). Nous avons ensuite évalué le potentiel des vecteurs les plus prometteurs à transporter une biomolécule. Pour ce faire, deux vecteurs par récepteur ont été fusionnés à la région Fc d’une IgG1 humaine et la capacité des conjugués à traverser un modèle de BHE in vitro a été évaluée. Enfin, nous avons évalué la distribution cérébrale des vecteurs, chez la souris in vivo. L’ensemble de nos résultats démontre l'intérêt du ciblage des récepteurs choisis et le potentiel des de nos vecteurs pour des applications de délivrance cérébraleThe vast majority of the molecules developed to treat neurological diseases do not reach their targets efficiently enough because of the unique anatomical and physiological features of the blood-brain barrier (BBB) which plays a major protective role. Hijacking a physiological system named receptor-mediated transcytosis (RMT) is considered a promising route for brain delivery of pharmacological. This strategy involves the conjugation of pharmacological agents to vector molecules developed to specifically target receptors present at the BBB and involved in RMT processes. We aimed to develop new vectors specific for receptors expressed at the BBB. First, we constructed a phage library presenting vectors in order to perform various phage display selection strategies. Following screening steps, the selected vectors were produced and characterized (affinities for the receptors, competitions with natural ligands…). Then, we assessed the potential of the most promising vectors to carry a biomolecule. Two vectors per receptor were fused to a human IgG1 Fc region and the fusion proteins were tested for their ability to cross an in vitro model of the BBB. Finally, we evaluated the brain distribution of the vectors, in mice in vivo. Our results demonstrate the potential of our receptor-targeting vectors for brain drug delivery
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Ali-Azouaou, Sarah. "Evaluation des effets anticancéreux de composés pharmacologiques sur les cellules souches cancéreuses et leurs descendants : caractérisation des mécanismes moléculaires." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ087/document.
Full textAbstract:
Les cellules souches cancéreuses (CSCs) représentent une petite sous-population de cellules dans la tumeur qui sont capables de s'autorenouveler. Ce sont des cellules impliquées dans l'initiation et la croissance métastasique des tumeurs, ainsi que dans la résistance aux traitements conventionnels. Ces CSCs expriment les facteurs de pluripotence Oct4, Nanog et Sox2, lorsqu’elles sont fortement indifférenciées. Mon travail de thèse a consisté à analyser les effets anticancéreux de produits phytochimiques sur des CSCs. Nous avons ainsi étudié l’activité anti-carcinogénique sélective du roopérol sur un modèle de CSC tératocarcinomale. Le roopérol entraîne un processus pro-apoptotique et induit l’activation de la p53 et de la caspase 3, via la formation intracellulaire d'espèces réactives d’oxygène (ERO), ce qui conduit à une chute de l'expression d’Oct4 et Nanog. Un tel effet n’est pas observé dans les cellules souches normales (CSNs). Nous avons donc étudié le mécanisme impliqué dans la résistance des CSNs au traitement par le roopérol. Ce dernier n'y provoque aucune formation de ERO, mais active sélectivement les protéines de pro-survie Akt et Bad. Dans une 2eme étude, nous avons examiné le potentiel anticancéreux sélectif de plusieurs dérivés triterpéniques de type avicine, issus de différentes espèces d’Albizzia africaines, sur un modèle de carcinome épidermoïde. Après criblage, nous avons choisi d'étudier plus en profondeur les mécanismes moléculaires mis en jeu par le composé qui présentait la plus grande activité pro-apoptotique. Cette analyse a été effectuée dans un modèle de mélanome métastasique agressif connu pour exprimer Oct4. Nous démontrons que l'agent pharmacologique entraîne une apoptose sélective des cellules de mélanome, via une activation de la p38 MAPK et de la caspase 3, suivie d’une diminution de l’expression d’Oct4. Un tel effet apoptotique n’a pas été observé dans les cellules normales. Ces résultats permettent ainsi de mettre en évidence de nouveaux et puissants composés anticancéreux, capables d’induire sélectivement et in vitro l’apoptose des CSCs et leurs descendants, tout en épargnant les CSNs et leurs descendantsCancer stem cells (CSCs) are a small subpopulation of cells in the tumor which are able to self-renew. These cells are involved in the initiation and the metastatic growth of tumors, as well as in the resistance to conventional treatments. In their highly undifferentiated state, CSCs are known to express the stemness factors Oct4 and Nanog. The aim of this work was therefore to analyze the effects of phytochemicals on Oct-4 expressing teratocarcinomal stem-like cells. In a first study, we investigated the selective anti-carcinogenic activity of rooperol, the aglycone of the plant-derived compound hypoxoside. We observed that the rooperol-induced apoptosis in CSCs was associated with an oxidative stress, dependent of the activation of p53 and cleaved caspase 3 expression. These modifications were accompanied by reduced expression of the stemness factors. Such effect was however not observed in normal stem cells (NSCs). We investigated therefore the mechanism involved in the resistance of NSCs to the drug. In contrast to CSCs, rooperol does not cause ROS (reactive oxygen species) formation in NSCs and selectively activates the pro-survival proteins Akt and Bad. In a second study, we examined the selective anti-cancer potential of several acacic acid-type saponins, from different species of African Albizzia, on epidermoid carcinoma cells; in a next step, we investigated the molecular targets of the anti-cancer compound which showed the greatest proapoptotic activity. The study was performed on a model of aggressive metastatic melanoma cell known to express Oct4. We observed that the pharmacological agent had a selective pro-apoptotic effect, via the activation of p38 MAPK and caspase 3, followed by a decrease on the expression of Oct4. Such effect could not be detected in normal cells. These results highlight new and powerful anticancer compounds able to induce selectively apoptosis of CSCs and their descendants, while sparing NSCs and their descendants
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Nascimento, Alessandro. "Effets de l'inhibition du système sympathique central sur les paramètres métaboliques et microcirculatoires chez les rats obèses avec syndrome métabolique." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ120/document.
Full textAbstract:
Les facteurs de risque cardiovasculaires et métaboliques qui caractérisent le syndrome métabolique (SM), y compris l'hypertension, l'obésité et l'intolérance au glucose, sont accompagnés d'hyperactivité sympathique. Dans cette étude, nous avons étudié les effets d'un traitement antihypertenseur chronique utilisant des médicaments d’action centrale sur les paramètres métaboliques et microvasculaires chez les rats soumis à un régime riche en gras et en sel. Pour cela, cinquante rats Wistar ont reçu un régime normal ou riche en gras pendant 20 semaines. Le groupe HFD a reçu clonidine par voie orale, rilmenidine, LNP 599 ou véhicule. La microcirculation fonctionnelle a été évaluée par vidéomicroscopie intravitale. La microcirculation structurale a été étudiée par analyse histochimique. Nous avons conclu que la modulation de l'activité sympathique corrige la raréfaction capillaire dans le muscle squelettique et le ventricule gauche dans un modèle expérimental de SM chez le ratCardiovascular and metabolic risk factors that characterize the metabolic syndrome (MS), including high blood pressure, obesity and glucose intolerance, are accompanied by sympathetic hyperactivity. In this study, we investigated the effects of a chronic oral antihypertensive treatment using centrally-acting sympatho-inhibitory drugs on the metabolic and microvascular parameters in rats under long-term high-fat diet with salt supplementation. For that, fifty male adult Wistar rats were maintained under normal or high-fat diet during 20 weeks. The HFD group received oral clonidine, rilmenidine, LNP 599 or vehicle. Functional microcirculation was evaluated by intravital videomicroscopy and the structural was studied using histochemical analysis. We concluded that the modulation of sympathetic activity reverses the capillary rarefaction in the skeletal muscle and left ventricle in an experimental model of MS in rats
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Ugur, Müzeyyen. "Opioïdes, nourriture palatable et exercice." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ061.
Full textAbstract:
Au cours de ce travail, nous avons étudié le crosstalk fonctionnel entre récepteurs opioïdes mu et delta en conditions récompensantes induites par des stimuli naturels tels que la nourriture appétente et/ou l’exercice physique ou par des drogues telles que la morphine. En utilisant les souris doubles knock-in mu-mCherry /delta-eGFP, nous avons montré que l’hétéromérisation de mu et delta altère la signalisation et le trafic du récepteur mu en réponse au peptide opioïde met- enképhaline, mais pas β -endorphine, en culture primaire d’hippocampe et in vivo. Nous avons également montré qu’une administration chronique de morphine élargit la coexpression neuronale de mu et delta dans le cerveau. Ces changements persistent après 4 semaines d’abstinence indiquant leur caractère durable. Dans la seconde partie de la thèse, nous avons cartographié les connexions de la région subfornicale de l’hypothalamus latéral (LHsf) chez la souris et nous avons examiné l’activation des récepteurs mu et delta dans cette région après privation de nourriture et restauration de l’accès à des aliments riches en gras ou contrôle. Dans le LHsf, connecté de façon réciproque à de nombreuses régions de l’hypothalamus ou en lien avec le système de la récompense, la privation de nourriture induit l’internalisation des récepteurs delta quel que soit le régime alimentaire tandis que l’accès à la nourriture active les récepteurs mu et delta différemment selon le type de régime alimentaire. Enfin, l’expression des gènes opioïdes a été mesurée chez des rats nourris de façon chronique avec un accès libre au gras et au sucré et la possibilité de faire de l’exercice physique. Une interaction entre ces deux paramètres n’a été mise en évidence que sur l’expression du récepteur delta dans l’hypothalamus latéralIn the thesis, we studied the functional cross-talk between mu and delta opioid receptors in rewarding conditions elicited by natural stimuli such as palatable food and/or exercise or by drugs of abuse such as morphine. Using mu-mCherry/delta-eGFP double knock-in mice, we showed that mu-delta heteromerization alters mu opioid receptor signaling and trafficking in response to the endogenous opioid peptide met-enkephalin, but not β-endorphin, in primary hippocampal cultures and in vivo. We also showed that chronic morphine administration extended mu-delta neuronal co-expression throughout the brain which persisted after 4 weeks abstinence, pointing to morphine-induced long- lasting changes. In the second part of the thesis, neuroanatomical connections of the subfornical area of the lateral hypothalamus (LHsf) were mapped in mice and examined the activation of mu and delta receptors in this region following fasting and refeeding in HF diet and chow diet. Within the LHsf, which was reciprocally connected to many hypothalamic and reward related brain areas, fasting internalized delta receptors irrespective to the diet regimen whereas refeeding differentially activated mu and receptors in chow-fed and HFD-fed animals. Finally, opioid system related gene expression was measured in the long-term fc-HFHS fed and voluntary wheel running rats, which only revealed an interaction effect for delta opioid receptor expression in the LH
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Zein, Naïmah. "“CpdX”, a non-steroidal Selective Glucocorticoid Receptor Agonistic Modulator (SEGRAM) selectively triggers the beneficial anti-inflammatory activity of glucocorticoids, but not their long-term debilitating effects." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ088.
Full textAbstract:
Lors de la liaison d’un glucocorticoïde (GC) naturel ou synthétique (par exemple, la Dexaméthasone) au récepteur des glucocorticoïdes (GR), les GCs régulent l’expression de gènes cibles soit par (i) transactivation par liaison ‘’directe’’ à un élément de liaison à l’ADN de type ‘’(+)GRE’’, (ii) transrépression ‘’directe’’ par liaison à un élément de type ‘’nGRE’’ ou (iii) transrépression ‘’indirecte’’ par interaction physique directe avec des facteurs de transcription pro-inflammatoires tels que AP-1 et NF-κB. Les effets anti-inflammatoires bénéfiques des GCs sont généralement attribués à la transrépression indirecte, alors que nombre de leurs effets secondaires pathologiques indésirables paraissent liés à la transactivation et/ou à la transrépression directe. Notre laboratoire a récemment découvert qu’un composé non-stéroïdien dénommé CpdX ainsi que ses dérivés deutérés, ne présentent ni la fonction de transactivation, ni celle de transrépression directe du GR, tout en stimulant son activité bénéfique de transrépression indirecte. Notre projet a consisté à caractériser un composé non-stéroïdien dit CpdX, ainsi que ses dérivés, quant à leurs activités thérapeutiques et à démontrer qu’elles sont semblables à celles des glucocorticoïdes anti-inflammatoires, couramment utilisés, tout en étant débarrassés de leurs effets pathologiques secondaires, tels que l’ostéoporose, l’atrophie cutanée et le syndrome métabolique. Pour atteindre nos objectifs, nous avons utilisés des modèles de souris présentant soit les affections cutanées (dermatites de contact ou atopique, psoriasis), l'asthme, l’arthrite rhumatismale, la colite ulcérative ou la conjonctivite allergique, associés à des études d’immunologie et de biologie moléculaire et cellulaire. Mon travail de thèse a démontré que CpdX, et certains de ses dérivés deutérés, présentent une activité anti-inflammatoire dans le traitement de ces modèles ‘’souris’’ (Partie I). Nous avons aussi montré que le traitement par CpdX et ses dérivés n’induit pas les effets secondaires pathologiques des glucocorticoïdes (Partie II), ouvrait ainsi la vue à une nouvelle ère dans le traitement à long-terme de maladies inflammatoires, sans provoquer les effets pathologiques indésirables des traitements actuels aux glucocorticoïdesUpon binding of natural or synthetic glucocorticoids (GCs) (e.g. Dexamethasone) to their glucocorticoid receptor (GR), GCs regulate the expression of target genes either by (i) direct transactivation through direct binding to “(+)GRE” DNA binding sites (DBS), (ii) direct transrepression through binding to “IR nGRE” DBSs or (iii) tethered indirect transrepression mediated through interaction with transactivators, such as NFkB, AP1, or STAT3 bound to their cognate DBSs. The beneficial anti-inflammatory effects of GCs have been generally ascribed to tethered transrepression, whereas many of their long-term undesirable side-effects could be due to transactivation and/or direct transrepression. Our laboratory recently reported that a non-steroidal compound, named CpdX, selectively lacks both direct transactivation and direct transrepression functions, while still exerting an indirect transrepression activity. The goal of our project was to characterize CpdX and some of its derivatives as effective anti-inflammatory drugs similar to glucocorticoids, but lacking their main deleterious side-effects, e.g. osteoporosis, skin atrophy and metabolic disorders. To this end, we have used experimental mouse model for skin disorders (atopic dermatitis, contact dermatitis, and psoriasis), asthma, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis and allergic conjunctivitis, combined with immunology, molecular and cellular biology. My thesis studies have demonstrated that in mouse models, CpdX and its derivatives exhibit anti-inflammatory activities, which are similar to those of glucocorticoids (Part I). Importantly, we further show that CpdX and its derivatives do not exhibit the long-term debilitating side-effects of glucocorticoids (Part II). Thereby paving the way to a new era in the long-term therapy of major inflammatory diseases
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Dewaeles, Edmonde. "Identification et caractérisation de nouveaux déterminants moléculaires à l’origine de la résistance des tumeurs pulmonaires au cisplatine et de ses effets néphrotoxiques." Thesis, Lille 2, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S025.
Full textAbstract:
Le cancer du poumon est l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde. Le cancer du poumon non à petites cellules est la forme la plus fréquente puisqu’elle représente 80% des cancers pulmonaires. Le traitement de référence pour cette pathologie est la chimiothérapie à base de dérivés du platine, en particulier le cisplatine. Malheureusement, l’utilisation de cette molécule peut être limitée par l’apparition de deux inconvénients majeurs : une chimiorésistance et des effets secondaires notamment néphrotoxiques.Dans ce travail de thèse, nous avons cherché à identifier et caractériser de nouveaux déterminants moléculaires impliqués dans la chimiorésistance et/ou la toxicité rénale du cisplatine. Dans un premier temps, à l’aide d’un criblage fonctionnel dans la lignée cellulaire d’adénocarcinome pulmonaire humaine A549, nous avons identifié un miARN dont la surexpression diminue la sensibilité des cellules au cisplatine. Puis, nous avons étudié le mécanisme moléculaire à l’origine de ce phénomène de chimiorésistance et démontré son implication dans la régulation de voies de signalisation associées au processus apoptotique et au métabolisme de la vitamine B 6. Dans un second temps, nous avons évalué le rôle du récepteur à l’adénosine A2A dans la toxicité rénale induite par le cisplatine. Nos résultats montrent en particulier que l’expression rénale de ce récepteur est augmentée dans un modèle murin de néphrotoxicité induite par le cisplatine et que sa modulation pharmacologique, à l’aide d’antagonistes sélectifs, diminue ses effets néphrotoxiques. De plus, dans un modèle de greffes syngéniques, nous avons montré que l’utilisation d’un antagoniste sélectif du récepteur à l’adénosine A2A n’atténuait pas les propriétés anti-tumorales du cisplatine.Au total, ce travail nous a permis d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques qui pourraient augmenter la sensibilité des adénocarcinomes pulmonaires au cisplatine et limiter ses effets néphrotoxiquesLung cancer is one of the leading causes of cancer death worldwide. Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common form of cancer, accounting for 80% of lung cancer. Cisplatin combination therapy represents the cornerstone of NSCLC treatment. Unfortunately, its clinical use is limited by two major issues: chemoresistance and the occurrence of serious adverse side effects, such as renal toxicity. In this thesis work, we have sought to identify and characterize new molecular determinants involved in the chemoresistance and/or renal toxicity of cisplatin. First, using a functional screening in the human lung adenocarcinoma cell line A549, we identified a miRNA whose overexpression decreases cell sensitivity to cisplatin. Then, we studied the molecular mechanisms underlying chemoresistance and demonstrated involvement of this miRNA in the regulation of signaling pathways associated with the apoptotic process and the metabolism of vitamin B 6. Secondly, we evaluated the role of the adenosine A2A receptor in cisplatin-induced renal toxicity. Our results showed that renal expression of this receptor is increased in a mouse model of cisplatin-induced nephrotoxicity and that pharmacological modulation of A2AR, using selective antagonists, reduced cisplatin nephrotoxic effects. Lastly, using syngenic graft model, we showed that the administration of the selective A2AR antagonist did not compromise the anti-tumor properties of cisplatin; Overall, this work uncovered new therapeutic strategies that could either increase the sensitivity of lung adenocarcinoma to cisplatin or limit its nephrotoxic effects
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Emhemmed, Fathi. "Evaluation des effets anticarcinogéniques de la flavagline synthétique FL3 sur les cellules souches cancéreuses : caractérisation des mécanismes moléculaires mis en jeu." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ042/document.
Full textAbstract:
Il est connu aujourd'hui qu'une petite sous-population de cellules au sein des tumeurs possède une puissante capacité d'auto-renouvellement et est impliquée dans la progression tumorale, l'agressivité et la résistance à la fois à la chimiothérapie et la radiothérapie. Ces cellules, nommées cellules souches cancéreuses(CSC), sont connues pour exprimer les facteurs de souchitude Oct4 et Nanog, quand elles sont pluripotentes. Le but de ma thèse était d'analyser les effets de petites molécules pharmacologiques en mesure de cibler chez les SCCces régulateurs d'auto-renouvellement, afin d'apporter de nouvelles thérapies efficaces contre le cancer. Plus précisément, ma thèse avait pour but d'étudier l'activité anticancéreuse sélective d'une flavagline synthétique, à savoir FL3, sur un modèle de SCC peu différencié et très malin (tératocarcinome) qui exprime les facteurs de souchitude. Nous avons également utilisé un modèle de cellules souches normales restreintes (NSC) (de type fibroblastique), pour évaluer l'effet sélectif de ce médicament. Nous avons constaté que, contrairement aux NSCs, FL3 était capable de déclencher un processus pro-apoptotique mitochondriale dans les CSCs, via l'activation dep38 MAPK et de la cas pase 3, suivie par une régulation négative de Oct4 et Nanog. Nous avons ensuite étudié le mécanisme moléculaire impliqué dans la protection des NSCs contre les effets cytotoxiques de la drogue. Nous avons constaté que FL3 active sélectivement les protéines pro-survie Akt et Bad dans les NSCs. En effet, l'inhibition de la sur-expression de ces protéines a déclenché un processus pro-apoptotique lié à la caspase-3 dans les NSCs traitées par FL3. Dans une deuxième étape, nous avons montré que FL3 à faible concentration, était capable d'induire la différenciation des CSCs par la régulation négative de l'expression d'Oct4 et de Nanog, tant au niveau de la traduction que de la transcription. Cet effet a coïncidé avec une régulation à la hausse de l'expression de plusieurs marqueurs neuronaux. Pris dans leur ensemble, les résultats présentés dans ma thèse démontrent clairement que la flavagline synthétique FL3 est un composé anticancéreux puissant, agissant comme un agent sélectif pro-apoptotique et pro-différenciation sur les cellules souches cancéreuses, sans effets sur les cellules souche normalesIt is believed that small subpopulation of cells within the tumor, with powerful self-renewal capacity, are involved in tumor progression, aggressiveness and resistance to both chemo- and radio-therapy. These cells, named cancer stem cells (CSCs), are known to express the stemness factors Oct4 and Nanog, when they are highly pluripotent. The aim of my thesis was therefore to analyze the effects of small pharmacological molecules which are able to target in CSCs these self-renewal regulators, in order to bring new effective therapies for cancer. More specifically, this thesis was aimed to study the selective anticancer activity of a synthetic flavagline, namely FL3,on a poorly differentiated and highly malignant CSC model (i.e. the teratocarcinomal stem-like cell) that expresses the stemness factors. Here in we also used a model of very restricted normal stem cell (NSC) (i.e. the fibroblasticstem-like cell), to evaluate the selective effect of this drug. We found that, unlike in NSCS, FL3 was able to trigger a mitochondrial pro-apoptotic process in CSCS, via the activation of p38 MAPK and caspase3, followed by a downregulation of Oct4 and Nanog. We newt investigated the molecular mechanism involved in the protection ofNSCS against the cytotoxic effects of the drug. We found that FL3 selectively activated the prosurvival proteins Akt and Bad in NSCS. Indeed, forced inhibition of the expression of these proteins triggered a caspase-3 proapoptotic process in FL3-treated NSCS. In a next step, we showed that the drug, at low concentration, was able to induce the differentiation of CSCS, by downregulating the expression of Oct4 and Nanog at both transcriptionand translation levels. This effect coincided with an upregulation of the expression of several neural markers. Taken as a whole, the results reported in my thesis clearly demonstrate that the synthetic flavagline FL3 is a powerful anticancer compound, since it acts as a selective proapoptotic and pro-differentiating agent on cancer stem-like cells, without having any effect on normal stem-like cells
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Tronel, Claire. "Evaluation des effets de molécules à visée neuroprotectrice dans un modèle in vivo de neuroinflammation chez le rat : étude mécanistique et caractérisation du modèle au cours du temps." Thesis, Tours, 2013. http://www.theses.fr/2013TOUR3806/document.
Full textAbstract:
La mise au point de médicaments ciblant la neuroinflammation, une composante importante de la physiopathologie des maladies neurodégénératives, fait l’objet de nombreuses recherches. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les effets de deux molécules potentiellement anti-inflammatoires et neuroprotectrices : l’hémine, un inducteur de l’hème oxygénase 1(HO-1) et ; le C16, un inhibiteur de la protéine kinase activée par l’ARN (PKR) dans un modèle de neuroinflammation in vivo par injection intrastriatale d’acide quinolinique (AQ) chez le rat. Nos résultats ont montré que l’induction de la HO-1 produit des effets délétères tandis que l’inhibition de la PKR induit des effets neuroprotecteurs et antiapoptotiques. Ce travail a par ailleurs permis de décrire l’évolution cinétique de la neuroinflammation sur 90 jours dans le modèle AQ, la capacité du tissu cérébral à se régénérer après la lésion et l’intérêt de ce modèle dans l’étude des effets d’agents neuroprotecteurs administrés au long coursNeuroinflammation is a key part of the physiopathology of neurodegenerative diseases and is an interesting target in their treatment. In this PhD work, we studied the effects of two potentially anti-inflammatory and neuroprotective molecules, hemin and C16, in an in vivo rat model of neuroinflammation by intrastriatal injection of quinolinic acid (QA). We showed that heme oxygenase 1 (HO-1) induction by hemin has deleterious effects whereas inhibition of the protein kinase RNA activated (PKR) by C16 treatment induced neuroprotective and anti-inflammatory effects. Concurrently, we evaluated longitudinal evolution of neuroinflammation in our model. Results showed the kinetic of the inflammatory phenomena; the ability of cerebral tissue to recover integrity and the capability of this model to evaluate potential neuroprotective and anti-inflammatory drugs in a long-time study
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Kamoun, Nisrine. "Bénéfice thérapeutique d'un traitement par l'étifoxine (stresam™) dans les neuropathies accompagnées de comorbidités anxiodépressives : étude préclinique chez la souris." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ102/document.
Full textAbstract:
La douleur neuropathique est un syndrome secondaire à une maladie ou à une lésion affectant le système nerveux somatosensoriel. Les causes biologiques de ces comorbidités ne sont pas clairement établies. En utilisant un modèle murin de douleur neuropathique, nous avons cherché à amplifier l'inhibition nerveuse médiée par les récepteurs GABAA afin de tenter de réduire les symptômes douloureux neuropathiques et les troubles émotionnels associés. Pour cela nous avons utilisé l’étifoxine, un anxiolytique non benzodiazépinique qui possède une action originale sur les récepteurs GABAA mais, surtout, semble avoir des effets secondaires limités comparativement à d'autres molécules comme les benzodiazépines par exemple. Son effet passe par la potentialisation directe du récepteur GABAA (site modulateur situé sur les sous-unités β2 et β3) mais aussi par une action indirecte : la stimulation de la production de neurostéroïdes 3α-réduits capables de potentialiser la fonction des récepteurs GABAA. Quelques rares études ont montré que les neurostéroïdes endogènes, surtout ceux réduits en position 3α comme l'allopregnanolone (THP, allotétrahydroprogestérone) ou le THDOC (tétrahydrodéoxycorticostérone), pouvaient réduire les symptômes douloureux. Les effets obtenus dans ces études sont similaires à ceux issus d’injections exogènes des mêmes composésNeuropathic pain is associated with significant co-morbidity, including anxiety and depression, which impact considerably on the overall patient experience. Several lines of evidence suggest that anxiolytics may be of interest to alleviate pain symptoms and the associated negative emotions in chronic pain states. Among them, the non-benzodiazepine anxiolytic etifoxine (EFX: stresam™) has an interesting pharmacological profile. In patients, it has a weak sedative action, with limited functional tolerance and dependence, and without cognitive declines. In this study, we aim at analyzing the preclinical therapeutic potential of etifoxine on the anxiodepressive consequences of neuropathic pain