To see the other types of publications on this topic, follow the link: Mémoire – Recherche – Modèles animaux.
Dissertations / Theses on the topic 'Mémoire – Recherche – Modèles animaux'
Create a spot-on reference in APA, MLA, Chicago, Harvard, and other styles
Consult the top 50 dissertations / theses for your research on the topic 'Mémoire – Recherche – Modèles animaux.'
Next to every source in the list of references, there is an 'Add to bibliography' button. Press on it, and we will generate automatically the bibliographic reference to the chosen work in the citation style you need: APA, MLA, Harvard, Chicago, Vancouver, etc.
You can also download the full text of the academic publication as pdf and read online its abstract whenever available in the metadata.
Browse dissertations / theses on a wide variety of disciplines and organise your bibliography correctly.
1
Ricard, Laurence. "Validation du modèle du labyrinthe en T chez le rat et application à l'étude des propriétés mnésiques de dérivés cholécystokininergiques." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P167.
Full text
2
Trouillas, Jacqueline. "À la recherche d'un modèle animal des tumeurs hypophysaires humaines." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T110.
Full text
3
Crouzet, Emmanuel. "Modèles animaux pour la recherche sur la cornée. Expérimentation animale et alternatives innovantes." Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSES066.
Full textAbstract:
La cornée est le hublot transparent de l’oeil. Bien que de nombreux modèles alternatifs utilisant des cornées animales ex vivo aient vu le jour durant ces 30 dernières années, les recherches préclinique (étude de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques) et fondamentale sur la cornée ont toujours besoin de l’expérimentation animale in vivo. Elle fait aujourd’hui l’objet d’une réglementation stricte afin d’éviter tout abus et maltraitance. Les animaux les plus fréquemment utilisés en recherche cornéenne sont des mammifères (souris, rat, lapin, chat, chien, cochon, boeuf et primate non humain). Malgré leur proximité phylogénétique de l’Homme, ces animaux peuvent présenter des différences notables avec la cornée humaines qui doivent être connues pour ne pas induire de biais dans l’expérimentation. Les objectifs de cette thèse sont de mettre au point les modèles animaux et les méthodes alternatives nécessaires aux travaux du laboratoire BiiGC (EA 2521, Université de Saint-Étienne, France). Ils sont illustrés par 3 projets innovants : 1/une étude préclinique utilisant un modèle de kératoplastie transfixiante chez le lapin pour évaluer la prévention du rejet d’allogreffe de cornée par implant sous conjonctival de déxamethasone ; 2/Le développement d’un bioréacteur cornéen porcin pour l’analyse de la cicatrisation épithéliale ; 3/ l’utilisation d’un modèle lapin de lésion endothéliale pour l’étude de la régénération endothéliale. Ces 3 travaux innovant démontrent la diversité des modèles animaux nécessaires en recherche fondamentale et translationnelle<br>The cornea is the clear window of the eye. Although many alternative models using ex vivo animal corneas have emerged during the last 30 years, preclinical research (study of new diagnostic and therapeutic strategies) and fundamental corneal research still need animal experiments in vivo. The most commonly used animals in corneal research are mammals (mouse, rat, rabbit, cat, dog, pig, beef and non-human primate). Despite their phylogenetic proximity to humans, these animals may exhibit notable differences with the human cornea, which must be known so as not to induce bias into the experiment. The aims of this thesis are to develop the animal models and the alternative models necessary for the work of the BiiGC laboratory (EA2521, University of Saint-Etienne, France). They illustrated by 3 innovative projects: 1/ a preclinical study using penetrating keratoplasty model in rabbits to evaluate the prevention of corneal allografts rejection by a conjunctival implant of dexamethasone; 2/ The development of a porcine corneal bioreactor for the analysis of epithelial wound healing; 3/ The use of rabbit endothelial lesion model for the study of endothelial regeneration. These 3 innovative works demonstrate the diversity of animal models needed in fundamental and translational research
4
Lehmann, Olivia. "Systèmes cholinergiques septo-hippocampique et basalo-cortical : Implication dans las fonctions mnésiques et attentionnelles, et modulation sérotoninergique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13126.
Full textAbstract:
Ce travail a consisté à préciser les implications des systèmes cholinergiques basalo-cortical et septo-hippocampique et des voies sérotoninergiques ascendantes dans certaines fonctions cognitives (mémoire spatiale, attention) chez le Rat. A cette fin, nous nous sommes basés sur une approche originale associant l'injection intracérébrale de deux neurotoxines présentant une bonne sélectivité neurochimique, la 192IgG-saporine et la 5,7-DHT. Nos travaux ont permis de mettre en évidence qu'une lésion inframaximale mais générale des systèmes cholinergiques ou sérotoninergiques centraux, afférants au cortex et à l' hippocampe, n'induit que peu d'effets par elle-même, alors que la combinaison des deux lésions fait apparaître des déficits de mémoire spatiale de travail, ainsi qu'une hyperactivité locomotrice. A l'inverse, lorsque seules les afférences cholinergiques septo-hippocampiques sont lésées, on constate des déficits de mémoire spatiale de travail qui sont atténués par une dénervation sérotoninergique de l'hippocampe. Une étude pharmacologique indique une éventuelle implication d'un mécanisme basé sur des récepteurs 5-HT1A hippocampiques dans cet effet. Enfin, nous avons clairement montré que la lésion sélective des neurones basalo-corticaux provoque des déficits attentionnels sans affecter la mémoire spatiale de travail, alors que la lésion des neurones septo-hippocampiques perturbe gravement la mémoire spatiale de travail, sans toucher aux performances attentionnelles. Dans leur ensemble, ces résultats montrent i) que les systèmes cholinergiques septo-hippocampique et basalo-cortical ont des implications cognitives fortes, mais bien distinctes, le premier intervenant dans la mémoire spatiale de travail quand le second intervient dans l'attention sélective et ii) qu'une partie des fonctions mnésiques étudiées implique une modulation sérotoninergique<br>The experiments presented herein aimed at clarifying the cognitive implications of the basalocortical and septohippocampal cholinergic systems, and of the ascending serotonergic projections in cognitive functions (spatial memory, attention) in rats. Most experiments relied upon the association of intracerebral injections of neurotoxins having excellent neurochemical selectivity, namely 192 IgG-saporin and 5,7-dihydroxytrypatmine. We showed that submaximal but general lesions of the basal forebrain cholinergic neurons or of the serotonergic fibers arising from the raphé had weak or no effects, while the combination of both lesions altered spatial memory and induced hyperlocomotion. When only the cholinergic afferents of the hippocampus underwent extensive damage, spatial working memory deficits were dramatic, but they could be attenuated by a serotonergic denervation of the hippocampus. A pharmacological approach indicated that 5-HT1A receptors might be involved in this attenuation. Finally, we have demonstrated that selective cholinergic lesions in the septal area induced spatial memory deficits but had no effect on attention, whereas selective cholinergic lesions of the nucleus basalis magnocellularis had no effect on spatial memory but dramatically altered attention. Altogether, these results show i) that the septohippocampal and basalocortical cholinergic systems have cognitive implications, which are strong but different, the basalocortical one being involved in attention and the septohippocampal one in spatial working memory ii) that part of the mnemonic functions assessed involve a serotonergic modulation
5
Serrière, Sophie. "Recherche de biomarqueurs précoces par SRM 1 H haute résolution dans l'hypoxie ischémie cérébrale néonatale et dans l'inflammation materno-foetale." Tours, 2005. http://www.theses.fr/2005TOUR3308.
Full textAbstract:
Le but de cette étude était d'explorer, par une approche métabonomique par spectroscopie de résonance magnétique du proton, les fluides biologiques du nouveau-né (modèle porcelet d'hypoxie ischémie cérébrale) et de la mère (modèle rat d'inflammation materno-foetale) afin de rechercher des biomarqueurs précoces de ces deux pathologies. L'étude des fluides biologiques (urine et liquide céphalorachidien) du porcelet nouveau-né n'a pas permis de mettre en évidence un marqueur diagnostic précoce spécifique de la pathologie. L'inflammation, provoquée chez les animaux à dix-huit et dix-neuf jours de gestation, a provoqué des désordres significatifs sur le devenir de la grossesse, sur le nombre moyen de nouveau-nés, ainsi que sur la croissance des petirs suivis pendant les quatorze premiers jours de vie. L'étude métabonomique du plasma sanguin et du liquide amniotique maternels, couplée aux analyses multi-variées a permis de mettre en évidence des biomarqueurs précoces de l'inflammation<br>A metabonomic approach using high resolution resonance magnetic spectroscopy was investigated on newborn (piglet model of cerebral hypoxia ischemia) and maternal (rat model of maternofetal inflammation induced by E Coli lipopolysaccharid injections) biological fluids. The aim of this study was to evidence an early biomarker of these two pathologies. Neither in the urine and nor in the cerebrospinal fluid of hypoxic ischemic animals, specifi biomarkers of the pathology were evidenced. Metabonomic studies combined with multivaried analysis on the maternal blood plasma and on the amniotic fluid of inflammation-induced animals at day eighteen and nineteen of gestation had evidenced some specific biomarkers. In addition, inflammation impact was demonstrated on pregnancy outcome, on the mean number of newborn per litter and on the newborn growth during the fourteen's days of life
6
Petit-Demoulière, Benoit. "Caractérisation des facteurs spatiaux-temporels et des structures cérébrales impliqués dans la tolérance aux benzodiazépines et dans la mémoire aversive, observées lors du test-retest des quatre plaques chez la souris." Nantes, 2007. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=3c881546-94c8-4ecc-8bae-ac363cf99af4.
Full textAbstract:
Ce travail visait à déterminer les facteurs et les structures cérébrales impliqués dans les modifications de réponse comportementale lors d’une réexposition au test des quatre plaques (FPT) chez la Souris. Ainsi, nous observons une mémoire aversive chez la souris expérimentée n’ayant pas reçu de traitement, et une « one-trial tolerance » (OTT), qui est la perte de l’effet de type anxiolytique d’une molécule lors du retest. Nous avons travaillé avec le diazépam, une benzodiazépine qui exerce un effet de type anxiolytique dans le FPT chez la souris naïve, mais le perd lors du retest ; et le DOI, un agoniste des récepteurs 5-HT2A/2C, qui a un effet de type anxiolytique en test et en retest du FPT. La seule connaissance de l’environnement est responsable de l’OTT lors du retest, alors que la mémoire aversive est liée aussi aux punitions. Une exposition de 30 secondes durant le prétest est suffisante pour déclencher ces processus. De plus, la mémoire aversive est observable immédiatement après le FPT. L’étude des structures cérébrales impliquées, par injections localisées, révèle que le DOI semble agir sur l’hippocampe, alors que le diazépam est actif dans le noyau latéral de l’amygdale en test et dans la substance grise périaqueducale en retest du FPT. Le rôle de l’hippocampe dans la mémoire aversive a été confirmé par une inactivation réversible de lidocaïne, un anesthésique local. Enfin, une étude neurochimique a révélé l’implication des systèmes sérotoninergique dans l’hippocampe et le cortex, et dopaminergique dans l’hypothalamus, au cours du test-retest dans le FPT. Ces résultats suggèrent que mémoire aversive et OTT sont liés à des mécanismes et structures différents<br>This thesis aimed at discovering factors and cerebral structures implicated in the modification of the behaviour of mice, during re-exposure to a four-plate test. Aversive memory and one-trial tolerance (OTT) are observed during this retest. Aversive memory consists in a diminution of the number of accepted punished passages. « One-trial tolerance » is the abolishment of the anxiolytic-like effect of a drug in experimented mice. Diazepam, a usual benzodiazepine affected by OTT, is used in parallel with DOI, a 5-HT2A/2C agonist that keeps its anxiolytic-like activity during retest, in order to study this phenomenon. In the first study, spatial knowledge of the apparatus was found to be responsible of the OTT during retest. The aversive memory was linked also to punishments. The second study showed that 30 seconds of pretest were sufficient to observe OTT and aversive memory during retest. Moreover, aversive memory is effective immediately after the pretest. In the next study, local injections of DOI and of diazepam revealed that hippocampus was activated by DOI. Diazepam was active when injected into lateral nuclei of amygdala in naive mice, and into periaqueductal gray matter in experimented mice. A neuro-chemical study with HPLC revealed that serotonergic system was affected by the pretest in hippocampus and cortex. Dopaminergic system was modified in hypothalamus of experimented mice. To sum up, these results suggest that aversive memory and OTT seem triggered via different mechanisms, supported by different structures
7
Le, Luduec Jean-Benoît. "Recherche et étude de gènes différentiellement exprimés dans des modèles de tolérance à l'allogreffe chez le rat." Nantes, 2006. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=58b08ec1-b12b-4e48-9590-60b74cf8d65c.
Full textAbstract:
Par des méthodes de recherche de gènes différentiellement exprimés, nous avons identifié deux molécules jouant potentiellement un rôle dans les mécanismes de tolérance. Dans un premier modèle basé sur l'administration d'un immunosuppresseur, le LF15-0195, nous avons identifié Schlafen-3 (Slfn3). Surexprimé dans les LT d'animaux tolérants. Nous montrons que Slfn3 est un marqueur non exclusif des cellules T naturelles régulatrices CD4+CD25 mais également un marqueur de l'activation des cellules T. Dans un deuxième modèle basé sur l'induction de tolérance par Transfusion Sanguine du Donneur (TSD), nous avons identifié le gène codant pour la molécule Follistatin-Like 1 (FSTL1) surexprimée dans les allogreffes tolérées. Nous montrons que FSTL1 est une molécule exprimée par les cellules T CD8. Infiltrant la greffe. La surexpression de FSTL1 à l'aide de vecteurs viraux permet de prolonger significativement la survie de l'allogreffe, suggérant un rôle immunomodulateur de cette molécule<br>Using genes searching methods, we identified two molecules playing a potential role in the tolerance mechanisms. In a first model, based on the administration of an immunosuppressor, LF15-0195, we identified of Schlafen-3 (Slfn3), which is overexpressed in LT of tolerant animals. We showed that Slfn3 is a non exclusive marker of CD4+CD25+ natural regulatory T cells, but is also a marker of T cell activation. In a second model, based on the induction of tolerance by Donor Specific Transfusion (DST), we identified a gene coding for the Follistatin-Like 1 molecule (FSTL1), which is overexpressed in tolerated allografts. We showed that FSTL1 is expressed by T CD8+ graft infiltrating cells. The FSTL1 overexpression using viral vectors have a prolongation effect on allograft survival, suggesting an immunoregulator role of this molecule
8
Trimouille, Aurélien. "Décryptage des mécanismes moléculaires menant au Spectre Oculo-Auriculo-Vertébral : de la recherche de gène aux modèles animaux." Thesis, Bordeaux, 2020. http://www.theses.fr/2020BORD0336.
Full textAbstract:
Le syndrome de Goldenhar, ou spectre Oculo-Auriculo-Vertébral (OAVS [MIM: 164210]), est une anomalie du développement embryonnaire associant des malformations des structures dérivées des premier et second arcs branchiaux, notamment l'oreille, l'œil, la mandibule et les vertèbres. Il s’agit du deuxième spectre malformatif embryonnaire le plus fréquent de la tête et du cou. Le phénotype clinique esthétérogène et caractérisé par une microsomie hémifaciale, des anomalies auriculaires asymétriques, des dermoïdes épibulbaires, et des malformations vertébrales.Différentes causes non génétiques ont été rapportées dans l’OAVS, dont de nombreuses expositions toxiques (acide rétinoïque, mycophénolate mofetil, etc…). Par ailleurs, une origine génétique de l’OAVS aété rapportée chez des patients porteurs de variants de structure (locus 22q11.2, HMX1, OTX2, etc…), ou devariants ponctuels, touchant notamment MYT1, seul gène rapporté dans plusieurs études.L’objectif de ce travail a été, via l’application du séquençage de l’exome et du génome, d’identifier la ou les causes moléculaires de la survenue de l’OAVS chez des patients issus d’une cohorte de plus de 350 individus,et de confirmer cette identification de gènes par des études fonctionnelles. Celles-ci ont notamment utilisées des analyses en protéomique, à partir de modèles cellulaire et zebrafish, à même de permettre une étude de la morphologie cranio-faciale.Ce travail nous a permis d’identifier 3 gènes responsables d’OAVS : ZYG11B, ZIC3 et EYA3.Le séquençage de l’exome en trio chez un patient nous a permis d’identifier un variant non-sens de novo dugène ZYG11B. L’effet délétère de cette mutation sur la fonction de la protéine a pu être montré par surexpression de la forme mutée sur modèle cellulaire Hela, et par inactivation transitoire de zyg11 parmorpholinos sur modèle zebrafish.Dans une famille où ségrège sur un mode récessif lié à l’X un phénotype OAVS modéré, la réalisation du séquençage d’exomes et d’un génome a pu montrer une association de ces atteintes avec la présence d’une expansion de polyalanines du gène ZIC3.Enfin, nous avons identifié chez deux familles différentes la présence d’un même variant faux-sens du gèneEYA3 ségrègeant avec des atteintes de l’OAVS. L’effet délétère de cette mutation a été confirmé par la réalisation d’études fonctionnelles sur modèle cellulaire et modèle zebrafish, qui présente des malformations cranio-faciales.Par ailleurs, 3 diagnostics différentiels ont pu être fait chez des patients initialement considérés comme atteints d’OAVS, et concernant les gènes SOX5, EFTUD2, et EYA1. Enfin, deux autres gènes candidats ont pu être identifiés, et feront l’objet d’études fonctionnelles : SIX5 et SNRNP70.Si ce travail nous a permis de mieux comprendre les causes moléculaires impliquées dans l’OAVS, ses limites nous imposent de trouver de nouveaux outils pour poursuivre ces investigations. Parmi ceux-ci,l’intégration de technologies OMICs, l’identification de cibles après exposition toxique sur modèle animal,et l’utilisation de méthodes statistiques innovantes appliquées aux analyses génomiques semblent les plus pertinents<br>Goldenhar syndrom, or Oculo-Auriculo-Vertebral Sepctrum (OAVS [MIM: 164210]), is an embryonicdevelopmental defect involving the first and second branchial arches. Defects associated with this syndromeare malformations of ears, eyes, mandibles and vertebrae. OAVS is the second most frequent embryonicmalformative spectrum of head and neck. The phenotype is highly heterogeneous, and includes hemifacialmicrosomia, asymmetric auricular dysplasia, epibulbar dermoid and vertebral malformations.Non genetic causes have been reported for OAVS, with several toxic expositions (retinoic acid,mycophenolate mofetil, etc…). Furthermore, genetic causes of OAVS have been described in patientsharbouring structural variants (22q11.2, HMX1, OTX2, etc…), or single nucleotide variants, notably of MYT1gene.The aim of this work is to identify molecular bases of OAVS with exome or genome sequencing, and toconfirm the deleterious effect of variants with functional studies. Notably, we use proteomic analysis oncellular models and zebrafish models, allowing study of craniofacial development.This work identified 3 responsible genes of OAVS: ZYG11B, ZIC3 and EYA3.Trio-based exome sequencing in patient identified a de novo nonsense variant in ZYG11B. The deleteriouseffect of this mutation on protein function has been shown by mutant surexpression in Hela cells, andtransient knockdown by morpholinos in zebrafish model.Exome and genome sequencing in a family affected by X-linked mild OAVS phenotype found an expansionof polyalanines in ZIC3 gene. We also found in two different families affected with OAVS the same missensevariant of EYA3 gene. We confirmed the deleterious effect of this variant with functional studies on Helacells and zebrafish model, which harbour craniofacial defects.Furthermore, differential diagnosis have been found in 3 patients, with mutations in SOX5, EFTUD2, andEYA1 genes. Finally, two other candidate genes have been identified, and will be investigated by functionalstudies: SIX5 and SNRNP70.This work allowed us to better understand molecular causes involved in OAVS. However, its limits force usto find new tools to further investigate this spectrum. Integration of OMICs technologies, toxicologicalstudies on animal models, and innovative biostatistics tools applied to genomic analyses could be relevant
9
Daudet, Nicolas. "Etudes in vivo et in vitro du potentiel régénératif de l'organe de Corti : recherche de facteurs moléculaires capables d'influencer ce potentiel." Montpellier 1, 2001. http://www.theses.fr/2001MON1T001.
Full text
10
Machado, Marie-Laure. "Influence du système vestibulaire dans la stratégie et les performances de mémoire spatiale dans deux modèles rongeurs vestibulo-déficients." Caen, 2013. http://www.theses.fr/2013CAEN3166.
Full textAbstract:
Le système vestibulaire est l'organe sensoriel de l'équilibre. Il est capable d'encoder les mouvements de la tête, accélération du corps et de la gravité. La fonction du système vestibulaire lui permet de jouer un rôle majeur dans la perception de la verticalité, la navigation, l’orientation spatiale et la mémoire spatiale. Nous avons montré que la perte d'informations vestibulaires diminuée sélectivement les performances de la mémoire spatiale, et ce quels que soient les troubles liés au syndrome vestibulaire. Un modèle de souris KO dépourvues d'otoconies, nous a permis de montrer que le système otolithiques semble jouer un rôle dans la mémoire spatiale. A la suite d’une lésion vestibulaire, les rats vestibulo-lésés adoptent un changement de stratégie mnésique vers une mémoire de type procédurale striato-dépendante. Les récepteurs NMDA sont augmentés dans l'hippocampe après lésion vestibulaire, ce qui suggère que l'hippocampe tente de compenser la perte de signaux vestibulaires. Grâce à des approches comportementales et neurobiologiques, nous avons souligné le rôle crucial du système vestibulaire dans les fonctions cognitives spatiales hippocampo-dépendantes. Nous travaillons actuellement sur le rôle du système otolithique dans le développement moteur et les processus cognitifs chez des souris KO. Nous testons actuellement, grâce à des tests en réalité virtuelle, la stratégie mnésique et la mémoire spatiale chez les sujets aréflexiques bilatéraux<br>The vestibular system is the sensory organ of balance. It is able to encode head movements, body acceleration and gravity. The function of the vestibular system allows it to play a major role in the perception of verticality, navigation, spatial orientation, and spatial memory. We have shown that the loss of vestibular information selectively decreased spatial memory performance regardless of the disturbances related to the vestibular syndrome. We have shown in a KO mouse model devoid of otoconia that the otolithic system appears to play a role in spatial memory. We have also shown that vestibular-deficient rats adopted a change in striato-dependent procedural memory strategy. NMDA receptors are increased in the hippocampus after vestibular lesion which suggests that the hippocampus may be compensating for the loss of vestibular signals. Through both behavioral and neurobiological approaches we have highlighted the crucial role of the vestibular system in hippocampal-dependent spatial memory. We are currently working on the role of the otolithic system in the motor development of KO mice
11
Desangle, Valérie. "Recherche d'un phénomène d'induction des cytochromes P450 par un xénobiotique : utilisation d'hépatocytes de rat adulte en culture primaire." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P181.
Full text
12
Marchal, Frédéric. "cancer et techniques innovantes." Habilitation à diriger des recherches, Université Henri Poincaré - Nancy I, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00120947.
Full textAbstract:
Tout chirurgien est confronté au cancer à un moment ou à un autre. La connaissance de la cancérologie générale et des bases de la chirurgie oncologique est une nécessité. Si cette spécificité n'est pas reconnue en France, il existe une spécialité de chirurgie oncologique dans plusieurs pays européens. La chirurgie oncologique évolue selon les connaissances de la carcinogénèse, et les thérapeutiques non chirurgicales viennent modifier la place et les modalités de la chirurgie oncologique. La chirurgie oncologique a récemment été redéfinie à travers un Livre Blanc publié par la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, et une approche un peu différente est réalisée par l'Institut National du Cancer (INCA). Les caractéristiques de la chirurgie oncologique peuvent se décliner sur un mode général et ensuite être appliquées à chaque organe concerné. Dans ce sens la chirurgie oncologique ajoute une spécificité à la chirurgie d'organe. Les principales caractéristiques qui définissent la chirurgie oncologique - une prise en charge globale, l'indication chirurgicale intégrée dans une réflexion multidisciplinaire pré et post-opératoire, le respect de l'organe ou sa reconstruction, les notions fondamentales de choix optimal des incisions, de diagnostic pré opératoire, de bilan d'extension préalable, de limites d'exérèse en fonction des pathologies et des organes concernés – sont intégrées dans une démarche de pratique médicale basée sur le niveau de preuve scientifique.<br />La chirurgie oncologique participe à la qualité de la prise en charge globale du patient atteint d'un cancer. La chirurgie oncologique apporte aux spécialistes d'organe des connaissances et des compétences complémentaires sans nier leur évidente implication dans la prise en charge des patients atteints de cancer. Le cas des réunions de concertation pluridisciplinaires est une illustration de mon engagement à promouvoir cette complémentarité, en participant aux différentes réunions, tant au Centre anticancéreux qu'au CHU de Nancy.<br />L'expérience acquise dans le service de chirurgie générale et viscérale, ainsi que dans les différents services francophones de chirurgie viscérale, a permis de développer la recherche clinique. Cette recherche a pour thème la chirurgie fonctionnelle digestive et viscérale (sujet de thèse de Docteur en Médecine), la chirurgie pariétale, la chirurgie endocrinienne et la chirurgie des urgences. Ma formation en chirurgie oncologique m'a permis d'orienter les recherches fondamentales sur les traitements locaux des métastases hépatiques. La collaboration avec le laboratoire de chirurgie expérimentale de la Faculté de Médecine de Nancy a contribué à la mise au point de nouveaux modèles expérimentaux animaux. Aux contacts des équipes étrangères, la poursuite de ces travaux de recherche, tant cliniques qu'expérimentaux, s'est renforcée et a permis le développement à Nancy de techniques innovantes comme la chimiohyperthermie intrapéritonéale et le ganglion sentinelle.
13
Fresquet, Nadine. "Analyse expérimentale des effets du vieillissement sur les capacités d'apprentissage et de mémoire à court terme chez la drosophile (Drosophila melanogaster)." Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30131.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a l'analyse des effets du vieillissement sur les capacites d'apprentissage et de memoire a court terme chez drosophila melanogaster. Quatre experiences sont realisees sur des drosophiles jeunes (7 2 jours), d'age intermediaire (28 2 jours) et agees (49 2 jours), elevees a 25c, testees dans differentes situations d'apprentissage de l'inhibition de la reponse d'extrusion du proboscis (r. E. P. ). La premiere partie est centree sur l'inhibition conditionnee de la r. E. P. Au saccharose, dans une procedure de discrimination visuelle successive. Les resultats de deux experiences revelent, des l'age intermediaire, une deficience de la capacite a supprimer la reponse, qui traduit une atteinte du vieillissement sur les capacites d'inhibition centrale. L'apprentissage de la discrimination visuelle ne semble pas affecte par l'age. Toutefois, les performances subissent un effet-plancher, pouvant masquer d'eventuelles variations liees au vieillissement. La seconde partie est consacree a l'etude des capacites de memoire a court terme. Les trois classes d'age sont testees sous trois conditions d'acquisition d'une inhibition conditionnee non discriminative de la r. E. P. Au saccharose, qui se differencient par la duree des intervalles inter-essais (1, 2 ou 4 minutes). Les performances augmentent avec l'age dans les trois conditions, suggerant une absence d'effets deleteres du vieillissement sur les capacites mnesiques, ainsi qu'une amelioration inattendue des capacites d'inhibition centrale chez les animaux ages. Une procedure d'habituation a permis de verifier si l'implication de mecanismes peripheriques (adaptation sensorielle, fatigue motrice) intervient plus largement dans la disparition de la r. E. P. Chez les animaux ages. Les resultats ne remettent pas en cause l'amelioration des capacites de suppression constatee chez les animaux ages en inhibition non discriminative. Toutefois, cet effet de l'age n'est pas confirme pour l'apprentissage de l'habituation, ou les trois classes d'age obtiennent des performances equivalentes. Cette etude ne permet pas de deceler d'effets du vieillissement sur la memoire a court terme, mais revele leur diversite sur les performances d'apprentissage
14
Dupret, David. "Etude des relations réciproques entre neurogénèse adulte et fonctions hippocampiques." Bordeaux 2, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR21431.
Full textAbstract:
Le gyrus dentelé (GD) de la formation hippocampique (FH) est l'une des régions cérébrales capables à l"âge adulte, de produire de nouveaux neurones. A ce jour, le rôle de cette "neurogénèse adulte" reste cependant méconnu. Le travail de cette thèse porte sur l'étude des relations réciproques entre cette neurogénèse et les fonctions dépendants de la FH. Les objectifs menés sont de : 1) déterminer s'il existe une relation de causalité entre les néo-neurones et les fonctions hippocampiques et, 2) disséquer l'influence de l'apprentissage spatial sur la neurogénèse. Tout d'abord, nous avons développé une approche de double transgénèse permettant de bloquer in vivo la neurogénèse. Cette approche a permis de montrer qu'une déplétion de néo-neurones provoque des déficits de mémoire spatiale relationnelle et augmente l'expression anormale des réponses de type anxiété. Ces résultats sont discutés dans le cadre d'une implication potentielle des néo-neurones dans le traitement des informations parvenant à la FH. Ensuite, nous avons montré que, réciproquement, l'apprentissage spatial sélectionne dans la population des neurones immatures ceux qui survivent et ceux qui périclitent par apoptose. Cette sélection bidirectionnelle des néo-neurones est un événement plastique de type régressif essentiel puisque le blocage de cette mort neuronale détériore les performances d'apprentissage. Ces résultats sont discutés dans le cadre du rôle possible de la stabilisation sélective des néo-neurones. Dans l'ensemble, ce travail de thèse monttre que la neurogénèse adulte est un exemple unique de plastcité structurale impliqué dans les comportements dépendants de la FH<br>The dentate gyrus (DG) of the hippocampal formation (HF) is one of the few regions where an ongoing neurogenesis persists throughout adulthood. So far, the functional implication of hippocampal newborn neurons remains misunderstood. My work aimed to examine the reciprocical relationship adult neurogenesis and hippocampal functions. In particular I examined : 1) the causal relationship between adult neurogenesis and both the physiology and pathophysiology of hippocampal functions and, 2) whether hippocampo-dependent spatial learning influences the different steps of neurogenesis. First, we developed an original transgenic approach allowing specific ablation of adult hippocampal precursors cells. We found that depleted adult neurogenesis impairs spatial relational memory and increases anxiety-like responses. We discussed the putative implication of hippocampal newborn neurons in information processing. Second, we found that adult neurogenesis is regulated by spatial learning. Indeed, learning in the water maze modulates the fate of new neurones by selecting them for either survival or death depending on their level of integration when performances are stabilized. More precisely, apoptotic removal of young newborn neurones is required for both the survival of older ones and the stabilization of spatial performances. Such a learning-dependent regulation of adult neurogenesis is discussed in the context of selective stabilisation. Overall, my work shows that adult neurogenesis is a unique example of structural plasticity involved in both the physiology and pathophysiology of hippocampal functions
15
Chénard-Poirier, Marie-Pierre. "Rôle des récepteurs nucléaires Nur77, Nurr1 et Nor-1 dans l'hippocampe en lien avec le BDNF, la mémoire et l'anxiété." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25508.
Full textAbstract:
Nurr1, Nur77 et Nor-1 sont des récepteurs nucléaires orphelins associés à la neurotransmission dopaminergique. L’objectif de ces travaux est d’étudier l’interaction possible des récepteurs Nurs avec le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), un facteur de croissance primordial au cerveau, lui aussi associé à la transmission dopaminergique. Nous démontrons que la concentration de l’ARNm de BDNF est modifiée à l’hippocampe chez les souris transgéniques pour les gènes Nurr1 et Nur77. La performance de souris transgéniques au niveau des gènes Nurs est aussi analysée dans des tâches qui nécessitent l’intervention de BDNF et du système dopaminergique, soit des tests de mémoire et d’anxiété. Il en ressort que les souris Nor-1(-/-) sont plus anxieuses. Ce résultat ne semble pas associé à une modification de la concentration de l’ARNm de BDNF à l’hippocampe. Il nous est donc impossible de suggérer une association fonctionnelle des Nurs et de BDNF à l’hippocampe.
16
Auger, Cyril. "Recherche de mécanismes d'action des polyphénols du vin et des produits de la vigne, dans la prévention des maladies cardiovasculaires : Caractérisation de métabolites actifs de ces composés." Montpellier 2, 2004. http://www.theses.fr/2004MON20165.
Full text
17
Lamarque, Stépanie. "L'autostimulation sensorielle : un modéle animal de recherche de sensations ? Relations avec les différences individuelles de réponses aux drogues et implications de la neurotransmission dopaminergique." Bordeaux 2, 2002. http://www.theses.fr/2002BOR28996.
Full textAbstract:
La drogue a le plus souvent été au centre de l'étude neurobiologique des addictions. Toutefois, l'importance du processus addictif et de l'individu ne semble plus ignorée. L'existence d'une relation entre différents types d'addictions et des scores élevés sur l'échelle de recherche de sensations a clairement été montrée. C'est pourquoi, notre premier objectif a été de mettre au point un modèle de recherche de sensations chez l'animal. Ce modèle animal repose sur l'étude du comportement d'autostimulation sensorielle chez le rat. L'appui sur un levier produit une brève stimulation lumineuse. Dans ces conditions, l'existence de différences individuelles entre les animaux a permis de définir deux sous-populations : les rats "High Sensation Seekers (High SS) présentant une autostimulation intense par rapport aux "Low Sensation Seekers" (Low SS) qui s'autostimulent peu. La fiabilité test-retest de ce trait a été contrôlée. Ce trait est associé, d'une part, à la sensibilisation comportementale induite par des injections répétées d'amphétamine, dont le rôle est essentiel dans le processus addictif, et d'autre part, à l'autoadministration intraveineuse de cocaïne. En effet, la sensibilisation de la réponse locomotrice à l'amphétamine est beaucoup plus importante chez les rats High SS. De plus, ces animaux développent le comportement d'autoadministration plus rapidement ; en phase de maintien, ils font preuve d'une motivation plus importante pour obtenir la drogue et enfin, en phase de réinstallation du comportement, (après extinction), leur comportement de recherche de drogue est plus intense. L'approche pharmacologique utilisée a montré que ce comportement est dopamino-dépendant et que le signal dopaminergique mobilise chez les rats High SS les récepteurs D1, D2 et D4. De plus, le noyau accumbens-structure clé dans les processus de renforcement-et les récepteurs D1 présents dans cette structure, jouent un rôle prépondérant dans l'expression de ce comportement.
18
Lamirault, Laëtitia. "Mémoire de reconnaissance chez le rat jeune et vieux : Effets de la stimulation simple et combinée de la transmission cholinergique et sérotoninergique 5-HT4." Bordeaux 2, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR28902.
Full textAbstract:
La mémoire épisodique est précocement atteinte au cours du vieillissement et dans les maladies neuro-dégénératives telles que la démence sénile de type Alzheimer. De nombreuses données indiquent une relation étroite entre les déficits cognitifs et la perturbation du système cholinergique et, plus récemment, du système sérotoninergique. Le système sérotoninergique exerce une modulation du système cholinergique, et cette interaction pourrait jouer un rôle dans les provessus mnésiques. L'objectif général de ce travail de thèse a consisté à évaluer la participation des systèmes cholinergique et sérotoninergique et l'interaction entre ces deux systèmes dans la facilitation de la mémoire épisodique, en utilisant un modèle de mémoire de reconnaissance chez le rat. Ces expériences ont été menées chez le rat jeune et vieux. Nous avons mis en évidence que des agents anticholinestérasiques modulant les récepteurs nicotiniques étaient plus efficaces que des anticholinestérasiques simples, que la stimulation des récepteurs 5-HT4 était aussi efficace que ces composés et qu'un traitement combinant un anticholinestérasique et un agoniste des récepteurs 5-HT4, à des doses inefficaces, était aussi efficace que l'effet de ces agents administrés séparément. Nos résultats indiquent aussi que ces composés facilitent la mémoire épisodique en agissant sur les processus d'acquisition et de consolidation. Nous montrons que la stimulation conjointe directe et indirecte du système cholinergique facilite la mémoire épisodique, permettant d'utiliser des doses plus faibles d'inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, qui induisent, au niveau thérapeutique, des effets secondaires considérables. Ces résultats constituent un point de départ dans la recherche d'agents agissant sur différentes cibles neuronales, constituant une multi-thérapie pouvant améliorer les fonctions cognitives chez le sujet jeune et également lors du vieillissement tant normal que pathologique<br>Episodic memory is precociously altered in normal aging and neuro-degenerative diseases such as the senile dementia of Alzheimer type. Several studies show a straight relation between cognitive deficits and the disturbance of the cholinergic system and, more recently, of the serotoninergic system. The serotoninergic system modulates the cholinergic system, and this interaction could play a role in memory processes. The aim of this work was to assess the participation of cholinergic and serotoninergic systems and the interaction between these systems in the facilitation of episodic memory, by using a model of recognition memory in the rat. These experiences were conducted in young and old rats. We show that anticholinesterasic agents that module nicotinic receptors were more effective than simple anticholinesterasic, that the stimulation of 5-HT4 receptors was as effective as these compounds and that a treatment combining an anticholinesterasic and an agonist of 5-HT4 receptors, at doses ineffective alone, was as effective as the effect of these agents when administered separately. Our results also show that these compounds facilitate episodic memory by acting on acquisition and consolidation processes. We show that the direct and indirect joint stimulation of the cholinergic system facilitates episodic memory, allowing the use of lower doses of acetylcholinesterase inhibitors, which induce, therapeutically, significant secondary effects. These results can lead to the research of agents acting on different neuronal targets, leading to a multi-therapy which vould improve cognitive functions in young subject and in normal or pathological aging
19
Caron, François. "Contribution d'un modèle d'endocardite expérimentale à la recherche de thérapeutiques actives vis-a-vis de bactéries nosocomiales multirésistantes." Rouen, 1993. http://www.theses.fr/1993ROUE02NR.
Full textAbstract:
Cette thèse sur articles collige six travaux évaluant in vitro et in vivo, dans le modèle d'endocardite aortique chez le lapin, l'activité de différents antibiotiques vis à vis de bactéries nosocomiales multi-résistante. Trois travaux consacrés aux entérobactéries productrices de β -lactamases à spectre étendu (BLSE). L'activité du sulbactam, inhibiteur de β-lactamases, est évaluée in vivo en association avec la ceftriaxone,β -lactamine hydrolysée par les BLSE, vis à vis de deux souches. La combinaison se montre active in vivo vis à vis d'une souche d'E. Coli productrice de SHV-2, mais inactive vis à vis d'un isolat de K. Pneumoniae sécréteur de TEM-3. Cette discordance est attribuée à une production de β -lactamases au sein de la végétation cardiaque très importante dans le second cas. L'activité de la gentamicine est démontrée in vivo vis à vis d'une souche de K. Pneumoniae productrice de BLSE, par ailleurs résistante in vitro aux quinolones, aux phénicolés, aux cyclines, aux sulfamides, et aux aminoglycosides à l'exception de la gentamicine. Les entérocoques résistants aux β- lactamines et aux glycopeptides font l'objet de trois autres travaux. La daptomycine, nouvel antibiotique de la classe des lipopeptides, présentant l'avantage théorique de rester actif in vivo sur les cocci à Gram positif résistants aux glycopeptides, produit des résultats décevants in vivo, probablement en raison d'un important effet-sérum. Un effet synergique et bactériostatique de l'association pénicilline-vancomycine et un effet synergique et bactéricide de la triple combinaison pénicilline-vancomycine-gentamicine sont observés in vivo et in vitro vis à vis de deux souches d'Entrococcus faecium résistantes à haut niveau aux glycopeptides. Pour une souche modérément résistante à la pénicilline, l'association pénicilline à forte dose gentamicine se montre moins active que la triple combinaison utilisant de la pénicilline à faible dose. Par contre, pour une autre souche résistante à haut niveau à la pénicilline, seule la triple-combinaison est efficace aussi bien in vivo que in vitro.
20
Jacques, Jérémie. "Utilisation du modèle animal pour la formation et la recherche en endoscopie interventionnelle : exemple de la dissection sous-muqueuse endoscopique." Thesis, Limoges, 2020. http://www.theses.fr/2020LIMO0032.
Full textAbstract:
La dissection sous-muqueuse est devenue la technique de référence pour le traitement des tumeurs superficielles du tube digestif. Cependant, elle nécessité un haut niveau de technicité et un niveau de formation difficilement applicable hors Japon. Le développement et l’utilisation de modèles animaux ont permis à notre équipe de se former à la dissection sous-muqueuse, d’améliorer le matériel et les stratégies permettant une démocratisation de la technique initialement réservée à de rares centres experts. Cette stratégie est extrapolable pour de nombreuses nouvelles procédures endoscopique où la dextérité nécessaire est inversement proportionnelle au recrutement et les tutelles et les industriels vont devoir intégrer l’importance de ces structures animales de recherche et de formation dans leur accompagnement des cliniciens chercheurs en endoscopie digestive<br>Endoscopic submucosal dissection has become the gold-standard technique for the treatment of superficial tumors of the gastrointestinal tract. However, it requires a high level of technical skill and a level of training that is difficult to apply outside Japan. The development and use of animal models have allowed our team to train in ESD, to improve the device and strategies allowing a democratization of the technique initially limited to rare expert centers.This strategy can be extrapolated to many new endoscopic procedures where the dexterity required is inversely proportional to recruitment and the supervisors and industrialists will have to integrate the importance of these animal research and training structures in their support of academic institution in digestive endoscopy
21
Lavillonnière, Flore. "Rôle des acides gras diènes conjugés (CLA) dans la cancérogenèse mammaire : recherche dans les produits laitiers : étude expérimentale chez le rat et descriptive dans le cancer du sein." Tours, 1998. http://www.theses.fr/1998TOUR3308.
Full textAbstract:
Notre travail de recherche sur l'acide linoléique conjugué (CLA) avait pour objectif l'étude d'une source alimentaire potentiellement intéressante, les fromages, et d'évaluer leurs propriétés anticancérogènes tant sur un modèle animal que chez des patientes atteintes d'un cancer du sein. L'utilisation de méthodes analytiques diverses, chromatographie en phase gazeuse, liquide, spectrométrie de masse, spectrométrie infrarouge, ont permis d'identifier de façon fiable 14 isomères de CLA en caractérisant la position et la géométrie des insaturations. Cette méthode de dosage des CLA a été utilisée pour évaluer la teneur en CLA des fromages français. Ces fromages, représentatifs ,des diversités régionales et technologiques, contenaient des quantités importantes de CLA (5 à 15 mg de CLA /g de matière grasse), avec un isomère principal, le 18:2 9c,llt (86 à 91 %). Certains paramètres de fabrication (traitement mécanique ou thermique du caillé, durée d'affinage) se sont avérés moduler faiblement la teneur finale en CLA des fromages. En revanche, notre étude souligne l'influence de la nature de l'alimentation des vaches sur la teneur en CLA du lait. Notre étude sur la cancérogenèse mammaire chez le rat et notre étude cas-témoins montrent que l'effet des ALC sur la cancérogenèse mammaire déjà observés expérimentalement pourraient être communs aux rongeurs et à l'humain. L'isomère majoritaire de notre alimentation, le 18:2 9c,llt a montré des propriétés anticancérogènes chez la ratte (réduction du nombre de tumeurs et de la masse tumorale). Chez la femme, le taux de CLA dans le tissu adipeux mammaire est associé à une diminution du risque de cancer du sein (d'un facteur 7). L'isomère 18:2 9c,llt représentant environ 90% des CLA présents dans le tissu adipeux mammaire, il est concevable que cet isomère soit également biologiquement actif chez la femme. Cette étude a permis d'élaborer une méthode fiable d'analyse des CLA et d'éclairer l'origine de la variabilité de leur teneur dans les produits laitiers. De plus, nos résultats suggèrent que l'isomère principal de l'alimentation, le 18:2 9c,11t, parait être biologiquement actif en cancérogenèse mammaire expérimentale chez le rat et pourrait servir de cible pour une prévention nutritionnelle du cancer du sein.
22
Carre-Pierrat, Maïté. "Recherche de gènes et de molécules freinant la dégénérescence musculaire chez deux modèles animaux de la myopathie de Duchenne, Cænorhabditis elegans et la souris mdx." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00140848.
Full textAbstract:
La myopathie de Duchenne se caractérise principalement par une forte dégénérescence musculaire, due à l'absence de la dystrophine. La fonction de la dystrophine et les causes de la dégénérescence musculaire qui survient en son absence ne sont pas connues. <br />J'ai combiné des études chez les modèles animaux Cænorhabditis elegans et souris de cette maladie, afin d'essayer d'élucider les mécanismes de la dégénérescence musculaire.<br />Nous avons montré que le canal potassium SLO-1 et l'homologue de la syntrophine, STN-1, sont fonctionnellement reliés à l‘homologue de la dystrophine de C. elegans, DYS-1. Nous avons entrepris le crible du génome entier de C. elegans à la recherche de gènes supprimant la dégénérescence musculaire. Au cours de ce crible, nous avons montré que la voie de la dégradation protéique ainsi que plusieurs protéines kinases sont impliqués dans la dégénérescence musculaire. En parallèle, j'ai participé à la recherche de molécules actives sur la dégénérescence musculaire de C. elegans, puis chez la souris mdx. Nous avons notamment confirmé chez la souris mdx l'effet bénéfique de l'activation de la voie sérotoninergique.
23
Barateau, Alice. "Effets pléiotropes de la lamine A mutée en un site responsable de dystrophie musculaire congénitale : recherche translationnelle, de la clinique aux modèles cellulaires et animaux." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC134/document.
Full textAbstract:
Des centaines de mutations du gène LMNA codant les lamines A/C, protéines nucléaires de la famille des filaments intermédiaires, causent des pathologies. Pour ma thèse, j’ai étudié la mutation LMNA p.R388P, nouvellement identifiée comme responsable de dystrophie musculaire congénitale (L-CMD) associée à une lipodystrophie. Mes objectifs étaient de caractériser les propriétés des lamines mutées et leur impact dans des cellules et dans un muscle squelettique.Résultats : 1) La culture ex vivo de fibroblastes de peau de la patiente a révélé leur entrée prématurée en sénescence. 2) Dans des modèles de cellules immortalisées, la lamine A mutante surexprimée, qui s’accumule exclusivement dans le nucléoplasme et est anormalement soluble a modifié les propriétés de ses partenaires LAP2α et émerine, augmenté le nombre de gènes liés par les lamines A, diminué la compaction de la chromatine et induit des dysmorphies nucléaires. Le traitement des cellules avec des inhibiteurs d’histones acétyltransférases ou désacétylases n’a pas restauré la forme des noyaux. 3) Dans le muscle tibial antérieur de souris injecté avec des virus adéno-associés codant les lamines A mutantes, le nombre de fibres oxydatives de type IIA est diminué et l’expression de quelques gènes est modifiée.Conclusion : Nous avons montré que les lamines A R388P altèrent la structure du noyau, l’intégrité de l’enveloppe nucléaire et l’organisation/expression du génome, avec des conséquences sur le typage des fibres de muscle squelettique. De par ses effets pléiotropes, la lamine A mutante apparaît particulièrement toxique, en accord avec la sévérité de la pathologie observée chez la patiente<br>Hundreds of mutations in the LMNA gene coding lamins A/C, nuclear intermediate filament proteins, cause several diseases. For my thesis, I studied the p.R388P LMNA mutation, newly identified as responsible for congenital muscular dystrophy (L-CMD) associated with lipodystrophy. My goals were to determine the properties of the mutant lamin A and its impact in cells and a skeletal muscle.Results: 1) Ex vivo culture of patient skin fibroblasts revealed their premature entry into senescence. 2) In immortalised cell lines, the overexpression of the mutant lamin A, which accumulates exclusively in the nucleoplasm and is abnormally soluble, modified the properties of two partners, LAP2α and emerin, increased the amount of genes bound by lamin A, decreased the compaction of chromatin and induced nuclear dysmorphies. Treatment of cells with histone acetyltransferase or deacetylase inhibitors did not rescue nuclear shape. 3) In mouse tibialis anterior muscle injected with adeno-associated virus coding for mutant lamin A, the number of oxidative type IIA myofibres was decreased and expression of few genes modified. Conclusion: We showed that R388P lamins A alter the structure of nuclei, nuclear envelope integrity and the organisation/expression of the genome, with consequences on skeletal muscle fibre typing. Because of its pleiotropic effects, the mutant lamin A appears particularly toxic, in agreement with the severity of the patient’s disease
24
Bunel, Morgane. "Recherche de gènes impliqués dans des rétinopathies canines comme modèles de rétinites pigmentaires humaines." Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B019/document.
Full textAbstract:
Le chien présente de nombreuses maladies génétiques dont les rétinopathies auxquelles je me suis intéressée. Historiquement, l’homme a appliqué aux chiens une sélection artificielle extrêmement forte, créant ainsi près de 400 races répondant à des besoins spécifiques. En uniformisant ainsi de nombreux traits phénotypiques et comportementaux, l’homme a sélectionné les allèles recherchés mais a également concentré involontairement des allèles délétères responsables de maladies génétiques. Ces maladies étant pour beaucoup cliniquement et génétiquement similaires aux maladies humaines, le chien constitue alors un modèle de choix pour en rechercher les bases génétiques et développer de nouvelles thérapies pour un bénéfice mutuel pour l’homme et le chien. J’ai travaillé sur l’Atrophie Progressive de la Rétine (APR) dans deux races avec le concours du Dr Gilles Chaudieu et des clubs de race : le border collie et le berger picard. Concernant l’APR du border collie, les analyses réalisées avant mon arrivée avaient identifié un locus de 20Mb sur le chromosome X. J’ai tout d’abord mis à jour les données épidémiologiques et cliniques d’environ 500 chiens et poursuivi la collecte de prélèvements. Une analyse de liaison génétique pangénomique sur 130 chiens m’a permis de confirmer le mode de transmission et le locus. J’ai ensuite conduis plusieurs analyses génétiques (« homozygosity mapping », analyses des génotypes, séquençage de gènes candidats) sans pour autant réduire le locus ni identifier de mutation causale. Dans ce contexte et grâce à l’avènement des nouvelles technologies de séquençage, j’ai choisi de séquencer le génome complet de trois chiens atteints et deux porteurs apparentés. Ce travail m’a permis d’identifier 117variants dont 9 dans le locus d’intérêt, mais aucun dans des régions codantes. Je me suis donc focalisée sur les variants de régions régulatrices pour 13 gènes candidats. De plus, j’ai identifié cinq variants structuraux, encore en cours d’étude. Concernant l’APR du berger picard, nous avons relancé le projet par la collecte de prélèvements et la réalisation d’un pedigree de 154 chiens. Ce travail a amené à une collaboration tripartite internationale par le séquençage de deux chiens atteints et deux indemnes d’APR, dont les analyses sont en cours. Cette thèse m’a permis d’aborder la génétique d’une maladie génétique rare chez l’homme grâce à un modèle spontané original ; et même si ce travail n’a pas abouti à l’identification de mutations à ce jour, ces APR restent de bons modèles génétique et thérapeutique pour les rétinites pigmentaires humaines<br>Dogs are affected by numerous genetic diseases including retinopathies, the subject of my thesis. Historically, humans have exerted a very strong artificial selection to dogs, thus creating some 400 breeds to perform specific tasks or to harbour specific traits. By such an homogenisation of phenotypic and behavioural traits, humans have selected desired alleles but also concentrated undesired deleterious alleles responsible of genetic diseases. These diseases are clinically and genetically similar to human genetic diseases, making dogs a model of choice to search for the genetic bases of such genetic diseases and to develop new therapies for a mutual benefit for dogs and humans. I worked on Progressive Retinal Atrophies (PRA) in two breeds, thanks to the contribution of the veterinary ophthalmologist Dr. Gilles Chaudieu and the breed clubs of border collies and berger picard. Concerning the border collie PRA, genetic analyses performed before my thesis allowed the identification of a locus of 20Mb on the X chromosome. I first completed and supplemented the epidemiological and clinical data for about 500 dogs and continued the sample and data collection. A first genetic linkage analysis on 130 dogs allowed to confirm the transmission mode and the locus. I then performed several genetic analyses (« homozigosity mapping », genotypes analyses, candidate gene sequencing) without significantly reducing the locus,neither finding the causal mutation, unfortunately. In this context and thanks to the development of new sequencing technologies, I chose to sequence the entire genome of three PRA affected border collies and two unaffected related dogs. This work allowed the identification of 117variants, 9 in the locus but none in coding regions. I thus focused my research on genetic variants from potential regulatory regions for 13 candidate genes. In addition, I identified five structural variants. The analysis of these variants is still ongoing. Concerning the berger picard PRA, we have re-initiated the project by collecting samples and designing a large pedigree of 154 dogs. This workled to an international collaboration by the sequencing of the entire genomes of 2 affected and 2 unaffected bergers picards for which the statistical analyses are ongoing. This thesis allowed me to work on the genetics of rare diseases in humans with a spontaneous and original animal model and even if thiswork has not yet reached the identification of the mutations, these two PRAs in these two breeds remain good genetic and therapeutic models for human RP RetinitisPigmentosa
25
Lade, Quentin. "Histoire des problématisations biologiques de la mémoire par la biographie d’un animal scientifique : l’aplysie : une enquête historique et ethnographique sur la biologie moderne, des stations marines aux neurosciences." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. http://www.theses.fr/2019UNIP7136.
Full textAbstract:
Cette thèse est le fruit d’une enquête historique et anthropologique sur les sciences de la vie. Il s’agit de questionner les sciences sous l’angle de la matérialité des pratiques, comme un ensemble d’activités et d’institutions caractéristiques de l’époque moderne. Pour cela, nous avons retracé le parcours scientifique d’un animal singulier, un mollusque marin : la limace aplysie. Le choix d’un tel animal a été guidé par l’importance particulière accordée à l’aplysie par une partie de la communauté des neurobiologistes durant la seconde moitié du XXème siècle. La limace est alors devenue célèbre auprès des biologistes et même au-delà du monde scientifique, après que le neurobiologiste Eric Kandel se soit approprié l’animal pour en faire le modèle phare de ses recherches sur la mémoire à l’échelle des neurones, durant environ un demi-siècle. Le succès de ses travaux, rarement égalé dans son champ de recherche, sera récompensé par le prix Nobel en 2000. Notre histoire commence néanmoins au XVIème siècle, nous décrivons ainsi comment l’aplysie est devenue un objet d’étude pour l’histoire naturelle, puis un animal scientifique pour la biologie naissante. Nous nous focalisons enfin principalement sur la transformation de l’aplysie en un modèle pour la neurobiologie. Nous retraçons ainsi le parcours de domestication de l’aplysie, dont les étapes correspondent à la domestication de la nature par les sciences de la vie, et reflètent les évolutions de la modernité industrielle. En parallèle de ce travail historique, rédigé à partir de sources écrites, des ouvrages scientifiques, des autobiographies et de nombreux articles publiés dans des revues spécialisées, nous avons aussi mené une enquête de terrain selon la méthode de l’observation participante. Pour réaliser cette ethnographie, nous avons passé six mois environ dans un laboratoire de neurobiologie à Bordeaux, auprès de scientifiques dont les recherches sur l’aplysie prolongent et renouvellent celles initiées par Kandel dans les années 1960<br>This thesis is a historical and anthropological investigation on life sciences. It investigates sciences from the perspective of the materiality of practices, as a set of practices and institutions that characterizes the modern period. To this end, we have retraced the scientific trajectory of a singular animal, a marine mollusk : the sea slug Aplysia. The choice of such an animal was motivated by the peculiar importance attached to Aplysia by many neurobiologists during the second half of the 20th century. The sea slug became famous to biologists and beyond the scientific world, when the neurobiologist Eric Kandel chose it as the flagship model for his researches on memory at the neural and molecular scale, during half a century. The great success of his work, rarely equaled in his field of research, was rewarded by the Nobel Prize in 2000. Nevertheless, our narrative begins in the sixteenth century. We describe how Aplysia became an object of study for natural history, then a scientific animal for nascent biology. Finally, we focus on the transformation of Aplysia into a model organism for neurobiology. Then we retrace the course of the domestication of Aplysia, which reflects the domestication of nature by life sciences embedded in industrial modernity.In parallel with this historical account based on written sources, scientific books, autobiographies and numerous articles published in specialized journals, we also conducted a field survey using the participant observation method. To conduct this ethnography, we spent about six months in a neurobiology laboratory in Bordeaux, with scientists whose researches on Aplysia extend and renew those initiated by Kandel in the 1960s
26
Trouche, Stéphanie. "Implications fonctionnelles de la neurogenèse hippocampique dans la mémoire spatiale à long terme chez la souris adulte." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/679/.
Full textAbstract:
Le cerveau des mammifères continue de produire des nouveaux neurones tout au long de la vie adulte, notamment dans le gyrus denté de l'hippocampe, une structure impliquée dans l'apprentissage et la mémoire. Le rôle précis des néo-neurones n'est pas entièrement élucidé et reste au cœur des débats. Les recherches menées lors de cette thèse ont examiné l'implication fonctionnelle des néo-neurones hippocampiques dans les processus d'apprentissage et de mémoire chez la souris adulte. Afin d'identifier les nouveaux neurones hippocampiques et de suivre leur devenir, les souris ont été injectées avec du bromo-deoxyuridine, un marqueur des cellules en division. Ainsi, notre première étude a révélé que les néo-neurones peuvent être recrutés lors du rappel d'informations spatiales anciennes, et que leur activation est spécifique de la situation mnésique initialement apprise. Nos données suggèrent donc que les néo-neurones participent à la réactualisation et à la stabilisation d'une information préalablement apprise. Notre deuxième étude nous a permis de préciser le rôle des néo-neurones en démontrant que la force de l'apprentissage spatial initial influence leur contribution à l'activation du réseau neuronal lors du rappel à long terme. Enfin, par une approche pharmacologique de blocage de la neurogenèse, notre troisième étude a révélé qu'une diminution modérée de la population de jeunes neurones hippocampiques induit une altération des performances mnésiques lors du rappel de diverses tâches spatiales mettant en jeu l'hippocampe, confirmant ainsi leur implication dans le traitement des informations spatiales<br>New neurons are being produced continuously in the mammalian brain throughout adulthood, most particularly in the dentate gyrus of the hippocampus, a region critical for learning and memory processes. To date, the function of the new granular neurons remains to be elucidated. This doctoral work has focused on the functional role of the hippocampal new neurons in learning and memory processes in adult mice. In order to identify newborn hippocampal neurons and follow their fate, mice were injected with the cell division marker bromo-deoxyuridine. Our first study revealed that new neurons aged 9 days at the time of training are recruited during remote memory retrieval. Moreover, their activation appears to be specific of the initial training situation. Our data suggest that new neurons contribute to the updating and strengthening of a previously encoded memory. Our second study aimed at determining more precisely the role of new neurons by demonstrating whether initial training strength influences their contribution to the overall neuronal activation during remote memory retrieval. In our last study, we provided evidence that a moderate decrease of the number of new neurons was sufficient to induce spatial memory impairments in several learning tasks that are hippocampal dependent, thus pointing to their functional implication in spatial memory processing.
27
Bergeron, Sandrine. "Microhémorragies cérébrales et cognition : impact fonctionnel à court, moyen et long termes dans un modèle murin." Thesis, Lille 2, 2018. http://www.theses.fr/2018LIL2S048.
Full textAbstract:
En imagerie par résonance magnétique (IRM), les MHC apparaissent comme des petites lésions arrondies et en hyposignal correspondant à des dépôts d’hémosidérine. La prévalence des MHC dans la population générale est d’environ 15,3%. Considérées comme des marqueurs des pathologies cérébrovasculaires, les MHC sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de troubles cognitifs ou de démence avec une prévalence de 23% chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA). Plusieurs études cliniques montrent un effet des MHC sur les fonctions cognitives dans la population générale. Elles pourraient jouer un rôle important dans la physiopathologie de la MA en créant un lien entre les hypothèses amyloïdes et vasculaires mais leur impact cognitif dans ce contexte reste encore indéterminé.Un nouveau modèle murin de microhémorragie corticale (MHC) a été développé afin d’étudier l’impact fonctionnel d’une lésion corticale avec une approche multimodale : i) sur des souris sauvages (WT) sans aucune pathologie sous-jacente, ii) sur les souris de la lignée J20 exprimant le précurseur de la protéine amyloïde humaine muté (APP). L’effet d’une modulation pharmacologique par atorvastatine a également été étudié.La MHC a été induite par injection stéréotaxique de collagénase (0,8 μUI/μL) chez des souris WT et APP âgées de 10 semaines. Une IRM a été réalisée à 24 heures (séquence T2*) pour visualiser le saignement. Les souris ont été réparties en groupes sham, MHC et MHC avec traitement. L’atorvastatine a été administrée via l’alimentation quotidienne à la posologie de 5mg/kg/j et initiée après la chirurgie. Le suivi était constitué d’une évaluation neurocomportementale (activité locomotrice spontanée, niveau d’anxiété, mémoire de travail, mémoire de référence spatiale et mémoire visuospatiale), et des mesures paracliniques (IRM 7 Tesla, tomographie à émission de positons, immunohistochimie) réalisées à différents temps allant de 1,5 à 12 mois post-chirurgie.Une cohorte de souris WT et APP a été suivie de façon longitudinale sur 12 mois post-chirurgie. Une première évaluation des souris WT à 6 semaines post-chirurgie a démontré un impact de la MHC sur l’anxiété et les mémoires de référence spatiale et visuospatiale. L’amélioration des performances chez les souris traitées a montré la sensibilité du modèle à une modulation pharmacologique par statine. Aux temps d’évaluation à 1,5, 3, 6, 9 et 12 mois, chez les souris WT, le groupe avec MHC a montré un niveau d’anxiété diminué et une altération de la mémoire de référence spatiale à 1,5 mois retrouvée à 9 et 12 mois. Cette étude n’a pas permis de conclure à un effet précipitant ou aggravant de la MHC chez la souris APP. Le traitement par atorvastatine a montré un effet positif sur la cognition chez les souris WT. A 12 mois, une diminution des volumes hippocampiques ipsilatéraux a été observée chez tous les groupes sans exception. Aucun effet de la MHC ou du traitement n’a été constaté sur le métabolisme cérébral.En clinique, une hypothèse propose que les MHC pourraient, par leur présence, entrainer des troubles cognitifs. L’autre les présente comme le reflet des atteintes cérébrovasculaires, elles-mêmes responsables des altérations cognitives. Cette étude a permis de démontrer qu’une MHC isolée peut altérer les fonctions cognitives chez les souris WT, en dehors de toute pathologie sous-jacente. Chez les souris APP, le poids des lésions neurodégénératives ne permet pas de mettre en évidence l’effet de la MHC. L’atorvastatine semble avoir un effet neuroprotecteur<br>In magnetic resonance imaging (MRI), cerebral microbleeds (CMB) appear as small, oval hypointense lesions corresponding to focal hemosiderin depositions. CMB prevalence in the general population is about 15,3%. Considered as biomarkers of small vessel diseases, CMBs are more frequent in people with cognitive impairments or dementia with a prevalence of 23% in A.lzheimer disease (AD). Several population-based studies show an effect of CMBs on cognitive functions. They could have a key role in AD pathophysiology creating a link between amyloid and vascular hypothesis. However, their cognitive impact in AD remains unclear. A new murine model of cortical microhemorrhage (CMH) has been developed in order to study with a multimodal approach, the functional impact of the cortical lesion: i) in Wild type (WT) mice without any underlying pathology, ii) in transgenic J20 mice expressing the human mutated amyloid protein precursor (APP). The effect of a pharmacological modulation by atorvastatin was also studied in this model._x000D_10 weeks-old male mice, WT and APP were operated by stereotaxic injection of collagenase 0.8 µUI/µL to induce the CMH. 24 hours after surgery, mice underwent MRI acquisition (T2* sequence) to visualize the bleeding. Mice were divided into sham, CMH and CMH treated by atorvastatin groups. Atorvastatin was administered by mixing a tablet into the mice’s standard chow at a dose of 5mg/kg/day and initiated after surgery. Follow-up included a neurobehavioral assessment (locomotor activity, anxiety, working memory, special reference memory, visiospatial memory), imaging (tesla MRI 7, positron emission tomography), and immunohistochemistry at different time from 1,5 months to 12 months post-surgery.An initial WT mice cohort assessed at 6 weeks post-surgery demonstrated an impact of CMH on anxiety, spatial reference and visuospatial memory. An improvement in cognition performances was depicted under atorvastatin indicating this CMH-model is sensitive to pharmacological modulation.A longitudinal follow-up on WT and APP groups was performed assessing cognitive performances at 1.5, 3, 6, 9 and 12 months post-surgery. In WT mice, the CMH group showed a decreased level of anxiety and an impaired spatial reference memory at 1.5 months. Cognitive impairment was also found at 9 and 12 months in this group. This study did not allow to conclude in a precipitating or aggravating effect of the CMH in APP mice. The treatment by atorvastatin seemed to have a positive effect on cognition in both WT and APP mice. A decreased volume of ipsilateral hippocampus was observed in all APP and WT groups at 12 months. No difference in metabolism of brain structures was found.It is hypothesized that either the presence of CMB or the cerebrovascular damages underlying their occurrence may cause cognitive impairment. This study proved that isolated CMH can affect cognitive functions in WT mice, regardless of any underlying vascular pathology. It is likely that the burden of neurodegenerative lesions exceeds the cognitive impact of the CMH in APP mice. Atorvastatin seems to have a neuroprotective effect
28
Hourcade, Benoît. "Modifications neurales liées à la mémoire à long terme dans la voie olfactive de l'abeille domestique." Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/826/.
Full textAbstract:
Il est communément accepté que le stockage de mémoires à long terme repose sur des modifications des propriétés fonctionnelles et/ou de la connectivité synaptique du réseau neural. Toutefois, ces remaniements ne sont pas facilement identifiables, étant donné la complexité des procédures d'apprentissage et des circuits cérébraux étudiés. Une telle recherche peut être facilitée en étudiant la mémoire de stimuli spécifiques d'une modalité sensorielle, et se concentrant sur des réseaux d'organisation modulaire et relativement simple. Nous nous sommes donc attachés à l'étude de mémoires associatives d'odeurs uniques, et aux possibles changements neuraux associés, au niveau de deux neuropiles de la voie olfactive de l'abeille mellifère : les lobes antennaires et les corps pédonculés. Nous avons tiré profit de l'organisation modulaire de ces deux centres nerveux pour chercher d'éventuelles modifications structurales qui pourraient être corrélées avec la formation d'une mémoire à long terme (MLT) spécifique pour une odeur. Des abeilles en contention étaient entraînées à former une MLT spécifique avec un protocole de conditionnement appétitif pavlovien. La stabilité et la spécificité des performances mnésiques étaient testées comportementalement trois jours après le conditionnement. À ce moment, les cerveaux étaient préparés pour la visualisation des lobes antennaires et des corps pédonculés. Puisque les lobes antennaires sont organisés en unités morphofonctionnelles bien définies, les glomérules, nous avons cherché d'éventuels remaniements structuraux (par analyse volumétrique) et fonctionnels (par imagerie calcique) au sein de ces unités. Nous avons montré que la MLT est associée avec l'augmentation du volume d'un sous-ensemble spécifique des glomérules, déterminé par l'odeur apprise, sans modification de la densité des réponses glomérulaires aux odeurs. Puis, nous avons voulu tester la possibilité que la MLT olfactive soit associée avec un remaniement de l'architecture synaptique, de la même manière que chez les mammifères ou d'autres espèces, chez qui la consolidation d'une mémoire stable est accompagnée de variations du nombre et de la forme des synapses. Pour cela, nous avons profité de l'organisation modulaire des corps pédonculés, où les contacts synaptiques entre l'afférence olfactive et les cellules intrinsèques sont ségrégés en complexes synaptiques, les microglomérules (MG), qui peuvent être facilement visualisés et dénombrés. Nous avons ainsi montré que la MLT olfactive est associée avec une augmentation de la densité microglomérulaire, dépendante de la transcription. .<br>The storage of stable memories is generally considered to rely on changes in the functional properties and/or the synaptic connectivity of neural networks. However these changes are not easily tractable given the complexity of the learning procedures and brain circuits studied. Such a search can be narrowed down by studying memories of specific stimuli in a given sensory modality, and by working on networks with a modular and relatively simple organization. We have therefore focused on associative memories of individual odors and possibly related changes at two levels of the honeybee olfactory pathway: the antennal lobes (ALs) and the mushroom bodies (MBs). We took advantage of the modular organization of both brain centers to look for structural changes that could be correlated with the formation of an odor-specific, olfactory long-term memory (LTM). Restrained bees were trained to form an odor-specific long-term memory in an appetitive Pavlovian conditioning protocol. The stability and specificity of this memory was tested behaviorally three days after conditioning. At that time, we performed brain processing of ALs and MBs. As ALs are organized in well-identified morpho-functional units, the glomeruli, we looked for evidence of structural (with volumetric analysis) and functional (with calcium imaging) plasticity in these units. We show that olfactory LTM is associated with volume increases in a specific subset of glomeruli, determined by the odor learned, without any change in the density of odor-evoked activity. Then, we addressed the question of whether olfactory LTM could be associated with changes in the synaptic architecture, in a similar way as in mammals and other species, where the consolidation of stable memories is accompanied by structural plasticity involving variations in synapse number and/or size. .
29
Van, Waes Vincent. "Vulnérabilité à l'éthanol chez le rat adolescent et adulte." Thesis, Lille 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL10006.
Full textAbstract:
Le stress prenatal augmente la vulnerabilIte a certames substances d abus chez le rat. L objectif de cette thèse était de déterminer si un stress subit in utero pouvait moduler durablement la vulnérabilité à l'éthanol. Deux aspects de Ia vulnérabilité ont été explorés: 1) la sensibilité aux effets produits par une administration d'éthanol: 2) la propension à consommer cette substance. Comparés aux témoins, les animaux adolescents stressés étaient moins sensibles aux effets d'une injection d'éthanol au niveau hormonal (activation de l'axe c0l1icotrope) et neurobiologique (activation des défenses anti¬oxydantes dans l'hippocampe). Une alcoolisation chronique avait un effet délétère sur la mémoire des rats témoins. mais de façon surprenante améliorait les performances mnésiques des stressés. Ces effets pourraient être sous-tendus par les modulations opposées des récepteurs mGlu observées dans l'hippocampe après l'alcoolisation. Chez des animaux mâles isolés (1 rat par cage), le stress prénatal n'altérait pas la préférence pour l'éthanol Cependant. un traitement chronique à l'éthanol augmentait spécifiquement chez les animaux stressés les quantités de [Delta]FosB (un facteur de transcription impliqué dans la vulnérabilité à la consommation de drogues) dans le noyau accumbens. Chez des femelles adolescentes, les conditions d'élevage (rats isolés ou par paires) modulaient différemment la consommation d'alcool des stressées et témoins. Ces données indiquent que le stress prénatal modifie durablement la vulnérabilité à l'éthanol chez le rat et soulignent l'importance de prendre en compte l'histoire de l'individu. même très précoce. pour appréhender la genèse des conduites addictives<br>In rats, exposure to prenatal stress leads to a greater vulnerabiliy to several drugs of abuse (i.e. psychostimulants and opiates). The aim of the present work was to examine the impact of a prenatal stress (restraint stress of the pregnant dam) on ethanol vulnerability in adolescent and adult rats. Two distinct aspects of the vulnerability were evaluated : 1) the individual differences in the ethanol sensitivity: 2) the spontaneous consumption of ethanol Prenatally stressed rats were less sensitive than control rats to the effects of an ethanol injection during adolescence at the hormonal (HPA. axis activation) and neural (antioxidant defences in the hippocampus) levels. A chronic ethanol treatment induces memory impairments in control rats, whereas it has a beneficial effect on memory in rat subjected to a prenatal stress. These opposite effects could be mediated by the differential modulation of metabotropic glutamate receptors' levels in the hippocampus reported after the ethanol exposure. Prenatal stress has no impact on ethanol preference in isolated male rats. However. a chronic êlhanol treatment increased selectively the [Delta]FosB levels. a transcription factor involved in the vulnerability to drugs consumption, in the nucleus accumbens of prenatally stressed rats. Finally, we observed in female rats interplay between prenatal stress and rearing conditions on the ethanol consumption. Together, these data indicate that prenatal stress, in interaction with other experimental factors, can affect the ethanol sensitivity and consumption. They stress the importance to consider early life events in the study of the addictive behaviour genesis
30
Percelay, Solenn. "Validation d'un modèle murin de schizophrénie pour améliorer la recherche de nouveaux traitements : approche psychopharmacologique, en imagerie et en électrophysiologie A new 3-hit mouse model of schizophrenia built on genetic, early and late factors Functional dysregulations in CA1 hippocampal networks of a 3-hit mouse model of schizophrenia Olfactory laterality is valence-dependent in mice Assessing olfactory laterality in mice: new tool in preclinical psychiatric study Combination of MAP6 deficit, maternal separation and MK801 in female mice: a 3-hit animal model of neurodevelopmental disorder with cognitive deficits Antipsychotic lurasidone: Behavioural and pharmacokinetic data in C57BL/6 mice." Thesis, Normandie, 2021. http://www.theses.fr/2021NORMC403.
Full textAbstract:
La schizophrénie est une maladie psychiatrique très invalidante qui concerne près de 1% de la population. Bien que son étiologie soit toujours inconnue, elle est certainement multifactorielle et comprend une interaction entre prédisposition génétique et facteurs environnementaux. Il existe des traitements médicamenteux mais ils ne sont pas totalement efficaces, particulièrement pour la prise en charge des symptômes négatifs et des déficits cognitifs. Le développement de nouveaux traitements plus efficaces passe par l’amélioration des modèles animaux prenant en compte le caractère multifactoriel de l’étiologie de cette pathologie.Nous avons développé un modèle murin multifactoriel de schizophrénie innovant (modèle 3-hit) présentant une forte validité de construction. Pour cela, nous avons combiné une modification génétique (1er hit : délétion partielle du gène MAP6) avec un stress environnemental précoce (2nd hit : séparation maternelle de 24h au 9ème jour de vie) et une exposition tardive au THC durant l’adolescence (3ème hit : administration quotidienne de tétrahydrocannabinol à 8mg/kg du 32ème au 52ème jour).Dans un premier temps, nous avons montré une bonne validité d’apparence de ce modèle à travers des études comportementale, en imagerie et en électrophysiologie. En effet, au niveau comportemental les souris 3-hit présentent des symptômes de type négatif, des déficits cognitifs et une altération de la latéralité olfactive. Nous avons aussi montré un déficit d’inhibition du réflexe de sursaut, qui est un élément comportemental clef dans les modèles animaux de schizophrénie, car il est également utilisé en recherche clinique. Nous avons également observé certaines altérations morphologiques et fonctionnelles cérébrales caractéristiques de la schizophrénie comme une réduction du volume de l’hippocampe, une altération des fibres du corps calleux et un dysfonctionnement des systèmes de neurotransmission glutamatergique et GABAergique. Certains dimorphismes sexuels ont été également montrés dans nos études.Dans un deuxième temps, nous avons comparé les déficits des animaux 3-hit avec ceux d’autres modèles de schizophrénie développés au laboratoire. La caractérisation des effets de chaque facteur, indépendamment et en association, nous a permis de mettre en évidence un phénomène de synergie entre les facteurs et non une simple addition des déficits induits par chacun d’entre eux.Le modèle de schizophrénie 3-hit présente de bonnes validités de construction et d’apparence, il est maintenant nécessaire afin de parfaire sa caractérisation de tester sa validité pharmacologique<br>Affecting 1% of worldwide population, schizophrenia is a debilitating pathology. Whether the aetiology of schizophrenia remains unknown, its multifactorial aspect is conversely now well admitted, and certainly gathers genetic vulnerability and environmental factors. Actual treatments are still unmet, particularly for negative and cognitive symptoms. For a better translation from treatments design of schizophrenia to clinical efficiency, there is a crucial need to refine preclinical animal models that considers the multifactorial aspects of this disease.We developed a new murine multifactorial model of schizophrenia (3-hit), that possesses a strong construct validity. To this, we combined a genetic predisposition (1st hit: partial deletion of MAP-6) with an early postnatal stress (2nd hit: 24 h maternal separation at postnatal day 9), and a late cannabinoid exposure during adolescence (3rd hit: tetrahydrocannabinol THC from post-natal day 32 to 52; 8 mg/kg/day).First, we characterised a promising face validity through behavioural, imaging and electrophysiological studies. At behavioural level, we demonstrated that 3-hit mice displayed negative-like symptoms, cognitive deficits and altered olfactory laterality. Moreover, we showed a sensory motor gating deficit, that is a major translational clue for animal models of schizophrenia. Additionally, 3-hit mice displayed some characteristic morphological and functional impairments of the disease: reduced hippocampal volume, altered callosal fibres, glutamatergic and GABAergic neurotransmission dysfunctions. We moreover highlighted some sexual dimorphisms.Second, we compared deficits of 3-hit mice to those of others models of schizophrenia developed in our laboratory. Deficits induced by one factor, or combination of several factors, evidenced a synergistic effect, and not a simple addition between each of them.The 3-hit model therefore presents strong construct validity and promising face validity, encouraging to assess the pharmacological validity
31
Ni, Zhong-Ge. "Étude de l'évolution des changements pathologiques de l'activité des neurones du noyau subthalamique et recherche des structures à l'origne de ces changements dans un modèle de la maladie de Parkinson chez le rat." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2000. http://www.theses.fr/2000GRE19005.
Full text
32
Brodin, Camille. "De la paillasse au lit du patient, surmonter les problèmes de translation dans le domaine de l'AVC ischémique Single- and two- chain tissue plasminogen activator treatment differentially influence cerebral recovery after stroke Single- and two- chain tissue plasminogen activator treatment differentially influence cerebral recovery after stroke Cerebral blood flow correlates with ischemic brain lesion only when Stroke occurs awake: a preclinical model to bypass the translational roadblocks to clinic." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMC427.
Full textAbstract:
Les défauts de translation des études précliniques vers les essais cliniques dans le domaine des AVC ischémiques et l'échec des développements thérapeutiques pourraient être expliqués par trois aspects : (1) le manque de compréhension des mécanismes des deux formes de rtPA, le traitement pharmacologique de l'AVC; (2) le manque d'outils adaptés d'imagerie de perfusion chez le petit animal et (3) l'influence de l'anesthésie sur l’effet des traitements testés dans les modèles animaux.Le tPA utilisé en clinique (Actilyse®) est un mélange de deux formes de tPA: une forme chaîne simple (sc-rtPA) et une double chaîne (tc-rtPA). Malgré des activités fibrinolytiques similaires, ces deux formes de tPA exercent des fonctions cérébrales distinctes influençant différemment la récupération des patients. Ainsi, nous avons décidé d'étudier en détail dans un modèle murin d'AVC thromboembolique les mécanismes pouvant expliquer ces effets divergents. Nous avons confirmé ces observations à savoir que sc-rtPA est bénéfique lorsqu'il est perfusé tôt après le début de l'AVC, alors que le tc-rtPA est délétère en raison d'une altération de la barrière hémato-encéphalique.L'imagerie en temps réel de la perfusion de l'ensemble du cerveau est un atout pour les études cliniques et précliniques. L'émergence des ultrasons ultra-rapides a conduit au développement du Doppler ultra-rapide et de la Microscopie de Localisation à Ultrasons (ULM), deux méthodes avec différents profils de résolutions spatio-temporelles et une excellente sensibilité aux petits flux sanguins. Nous avons combiné ces deux méthodes pour fournir un suivi longitudinal en 3D de la perfusion cérébrale dans un modèle murin d’AVC thromboembolique avec fibrinolyse par rtPA. Nos données montrent que le FUS et l’ULM présentent un intérêt majeur pour le pronostic précoce de l'AVC ischémique et de la réponse au traitement, avec une corrélation étroite entre la reperfusion précoce à 2h et la récupération tissulaire à 24h.Enfin, l’anesthésie utilisée en laboratoire interfère sur la lésion ischémique et les effets des molécules thérapeutiques testées. Nous nous sommes affranchis de ces effets en développant un nouveau modèle d’AVC ischémique chez des souris totalement éveillées. Le débit sanguin cérébral régional a été suivi par laser Doppler avant, pendant et 45min après le début de l’AVC. Le traitement par rtPA (à 20 min) est bénéfique dans les modèles d’AVC vigile et anesthésié, mais l'anesthésie est associée à un manque de corrélation entre la recanalisation et les volumes de lésion post-ischémie. Nous testons actuellement une molécule neuroprotectrice, qui était prometteuse avant d’échouer lors des essais cliniques (NXY-059), afin d’évaluer la pertinence de ce modèle novateur d’AVC pour les futures études pharmacologiques. Dans l’ensemble, ce travail fournit un panel de données précliniques innovantes pour améliorer nos chances de translation en clinique, incluant un modèle pertinent d'AVC thromboembolique chez des animaux vigiles et une méthode d'imagerie du pronostic précoce de réponse aux traitements vasculaires<br>The lack of translation between preclinical studies and clinical trials in the field of ischemic stroke and the failure of therapeutic developments could be explained by three aspects: (1) the lack of understanding the mechanism of the two forms of tPA, the pharmacological treatment in stroke; (2) the lack of optimized perfusion imaging tools for small animal and (3) the influence of anesthesia on treatment tested in animal models.tPA used in the clinical setting (Actilyse®) is a mix of two forms of tPA: single chain form (sc-rtPA) and two chains form (tc-rtPA). Despite similar fibrinolytic activities, these two forms exert distinct brain functions therefore influencing differentially the outcome patients. We then decided to further investigate in a relevant model of thromboembolic stroke in rodents, the mechanisms that can explain these differential effects. Here, we have confirmed differential outcomes of the two forms: whereas sc-rtPA is clearly beneficial when infused shortly after stroke onset, tc-rtPA is deleterious due to an increased alteration of the blood brain barrier integrity.Live imaging of cerebral perfusion of the whole brain is an asset for both clinical and preclinical studies. The emergence of ultrafast ultrasound led to the development of ultrafast Doppler (fUS) and Ultrasound Localization Microscopy (ULM), two methods with different sets of spatio-temporal resolutions and excellent sensitivity to small blood flows. We combined these two methods to provide a longitudinal monitoring of whole brain perfusion using the thromboembolic stroke model in mice with rtPA-induced reperfusion. Our data show that fUS and ULM are of major interest for early prognosis of ischemic stroke and response to treatment, with a tight correlation between early reperfusion at 2h and tissue recovery at 24h. Finally, we develop a relevant awake ischemic stroke model to test new therapies, avoiding interferences due to anesthesia commonly used during in vivo studies mice. The patern of the MCA was followed using Laser Doppler monitoring before, during and 45 min after the stroke onset. Although rtPA treatment is beneficial in both awake and anesthetized stroke models, anesthesia is associated with a lack of correlation between recanalization and stroke outcome. We are now testing a neuroprotective molecule, which was promising before failing in clinical trials (NXY-059), to assess the relevance of this innovative stroke model for future pharmacological studies. Altogether, we provide here a set of innovative pre-clinical data to improve our chance of translation to clinic, including a relevant model of thromboembolic stroke in awake animals and an early prognosis imaging method of response to vascular treatments
33
Muller, Christophe. "Régénération et restauration fonctionnelle après atteinte cérébrale chez le rat adulte : une approche préclinique combinant plusieurs stratégies thérapeutiques." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6128.
Full textAbstract:
Les atteintes cérébrales chez les mammifères adultes ont longtemps été considérées comme irréversibles. On sait la régénération au sein du SNC est cependant possible à condition de fournir aux neurones un environnement propice à l'expression de leur potentiel de plasticité, ce qui ouvre des perspectives thérapeutiques inespérées. Ce travail de thèse, s’appuyant sur un modèle de lésion par aspiration des voies septo-hippocampiques dorsales chez le Rat, s’est focalisé sur la promotion des processus de régénération à l’aide de nouveaux traitements, utilisés seuls ou en combinaison. Les résultats ont permis de mettre en évidence les effets bénéfiques, sur les plans fonctionnel et structurel, d'un traitement à large spectre d’action combinant une polyamine, la Putrescine, et un agent anti-inflammatoire réduisant la dégradation de cette dernière, l’Aminoguanidine. Associé avec l’implantation d’un biomatériau comme pont de régénération dans la cavité lésionnelle, et renforcé par des traitements (enrichissement des conditions d'élevage et/ou administration d’agents synthétiques de régénération) ciblant la biodisponibilité des facteurs neurotrophiques endogènes, ce traitement a permis de réduire certains déficits comportementaux en favorisant la plasticité neuronale. Cependant, ces résultats très encourageants ont été limités par la dégradation trop rapide des biomatériaux implantés, empêchant les fibres nerveuses de reconnecter leur cible. Au vu de la complexité des mécanismes mis en jeu dans le cerveau, l’optimisation de traitements complémentaires et synergiques apparaît indispensable pour contrer les divers obstacles s’opposant à la reconstruction de voies nerveuses lésées<br>Damage to the adult mammal brain has been considered to be irreversible for a long time. We know now that regeneration can occur in the CNS, provided a permissive environment is furnished to neural cells to stimulate their inherent growth capacity. This introduces new regrading brain damage therapeutic opportunities. Based on an aspirative lesion of the Rat dorsal septo-hippocampal pathways, the current thesis tried to promote CNS regeneration processes by testing individually or in combination several new treatments. The results highlight the functional and structural beneficial effects of a wide-range treatment consisting of a polyamine, the putrescine, combined with an anti-inflammatory agent, the aminoguanidine, which also reduces the polyamine degradation in to toxic metabolites. In association with a biomaterial implanted as a recovery bridge in the lesion cavity, and reinforced by others treatments targeting the bioavailability of endogenous neurotrophic factors (enriched housing and/or administration of synthetic regenerating agents), this treatment reduced some of the lesion induced behavioral deficits by improving neuronal plasticity. However, these encouraging results have been limited by the too rapid degradation of the biomaterial, preventing the neural fibers from reaching and reconnecting the target structure. Given the complex intricate mechanisms involved in brain regenerative processes, the optimization of complementary and synergistic treatments appears to be essential to overcome the various obstacles opposed to the reconstruction of lesioned neural pathways
34
Krezymon, Alice. "Altérations cellulaires hippocampiques liées à l'âge et récupération cognitive induite par un enrichissement environnemental chez les souris Tg2576 modèles de la maladie d’Alzheimer." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1923/.
Full textAbstract:
Afin comprendre les mécanismes cellulaires qui sous-tendent le développement de la maladie d'Alzheimer (MA), nous avons utilisé des souris transgéniques (Tg2576) qui développent des altérations phénotypiques mimant certains aspects de la MA. Nous avons révélé qu'au cours du développement de la MA, la neurogenèse hippocampique est altérée chez les jeunes souris Tg2576 et qu'un remodelage du réseau neuronal de l'hippocampe pourrait contribuer aux déficits de mémoire. D'autre part, il a été suggéré que les facteurs environnementaux pourraient diminuer le risque de développer la MA chez l'Homme. L'hypothèse de la "réserve cognitive" propose que les stimulations cognitives induisent des modifications durables du cerveau, le rendant plus résistant à la démence et aux atteintes cellulaires. L'exposition précoce des souris à un environnement enrichi restaure les performances de mémoire et réduit la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau<br>To understand the cellular mechanisms underlying the development of Alzheimer's disease (AD), we used transgenic mice (Tg2576) that develop phenotypic alterations mimicking some aspects of AD. We found that during the development of AD, hippocampal neurogenesis is impaired in young Tg2576 mice and a remodeling of the neural network of the hippocampus may contribute to memory deficits. On the other hand, environmental factors have been suggested to impact the risk and development of AD. The "cognitive reserve" hypothesis proposes protective effects of complex experiences, such as sustained cognitive engagement, against dementia. We found that transient enriched housing of young mice to an enriched environment restores memory performance and decreases senile plaque formation in neo-cortical areas
35
Rouan, Lauriane. "Apports des chaînes de Markov cachées à l'analyse de données de capture-recapture." Montpellier 2, 2007. http://www.theses.fr/2007MON20188.
Full text
36
Rey, Christophe. "Dysfonctionnement de l'aire CA2 de l'hippocampe et déficits de mémoire sociale dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer." Thesis, Toulouse 3, 2020. http://www.theses.fr/2020TOU30091.
Full textAbstract:
Parmi les troubles cognitifs observés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA), l'un des plus perturbant est leur incapacité à reconnaître leurs proches. À ce jour, les mécanismes neuronaux qui sous-tendent cette forme de mémoire, la mémoire sociale, sont en partie méconnus. Cette fonction cognitive nécessite l'intégration de nombreuses informations sensorielles et des processus mnésiques élaborés, suggérant que le circuit hippocampique pourrait être impliqué. Très récemment, l'aire CA2, une sous-région hippocampique a suscité beaucoup d'intérêt notamment dans son implication majeure dans la mémoire sociale. Pour que l'hippocampe fonctionne correctement, l'équilibre entre excitation et inhibition est essentiel. L'aire CA2 a la particularité de posséder une très forte densité d'interneurones inhibiteurs à parvalbumine (PV) qui présentent des propriétés uniques. Chez les patients et des souris modèles (Tg2576) de la MA, le dysfonctionnement des interneurones PV conduit à une activité anormale du réseau neuronal hippocampique. Par ailleurs, cette altération des interneurones PV dans l'aire CA2 est associée à la réduction de leur matrice extracellulaire ou perineuronal net (PNN). Au cours de cette thèse, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle les PNN autour des neurones PV de l'aire CA2 seraient nécessaires à la mémoire sociale et que leur disparition participerait aux déficits observés dans la MA. Dans ce travail, nous montrons que l'altération des PNN autour des neurones PV de l'aire CA2 suffit à induire des altérations spécifiques de la mémoire sociale chez des souris saines. D'autre part, une amélioration spécifique des capacités de mémoire sociale est obtenue chez les souris modèles de la MA en stimulant la formation des PNN dans l'aire CA2. Enfin, nous rapportons que les souris Tg2576 présentent une activité cérébrale aberrante lors d'une tâche sociale, et cette perturbation semble être dépendante de la disparition des PNN de l'aire CA2. Ainsi, nos résultats révèlent que l'aire CA2 de l'hippocampe joue un rôle prépondérant dans les déficits de mémoire sociale associés à la MA. Nos travaux identifient également les neurones PV et leur matrice extracellulaire, le PNN, comme des éléments cruciaux de la formation de la mémoire sociale<br>One of the most excruciating cognitive problems observed in patients with Alzheimer's disease (AD) is their inability to recognize others. To date, the neural mechanisms underlying this form of memory, called social memory, are partly unknown. This cognitive function requires the integration of numerous sensory information and elaborated memory processes, suggesting that the hippocampal circuit may be involved. Very recently, the area CA2 sub-region of the hippocampus, has aroused a great deal of interest, particularly in its major involvement in the processing of social memory. For the hippocampus to function properly, the balance between excitation and inhibition is essential. The area CA2 has the particularity of exhibiting a very high density of inhibitory parvalbumin (PV) interneurons which express unique properties. In patients and mouse models (Tg2576) of AD, dysfunction of PV interneurons leads to abnormal activity of the hippocampal neural network. Furthermore, this alteration of PV interneurons in the CA2 area is associated with the reduction of their extracellular matrix called perineuronal net (PNN). In this thesis, we hypothesized that PNNs around PV neurons are necessary for social memory and that their disappearance in the area CA2 is responsible for the social memory deficit observed in AD. Indeed, we show that the alteration of PNN around PV neurons in the area CA2 is sufficient to induce specific alterations in social memory in healthy mice. On the other hand, a specific improvement of social memory capacities is obtained in AD mice by stimulating the formation of PNNs in the area CA2. Finally, we report that Tg2576 mice exhibit an aberrant brain activity during a social task and this perturbation may be dependent on the disappearance of PNNs in the area CA2. Thus, our results reveal that the area CA2 of the hippocampus plays a major role in the social memory deficits associated with AD. Our work also identifies PV neurons and their extracellular matrix, the PNN, as crucial elements in the formation of social memory
37
Hitier, Martin. "Relation du système vestibulaire avec l'hippocampe." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMC426.
Full textAbstract:
Le système vestibulaire est le seul sens ne possédant pas un cortex primaire mais plusieurs zones corticales rassemblées sous le terme « cortex vestibulaire ». Le rôle et le fonctionnement du cortex vestibulaire restent peu connus à l’état physiologique, et encore moins chez des personnes souffrant de pathologies vestibulaires ou de l’intégration multisensorielle. Parmi ces régions, l’hippocampe joue un rôle fondamental dans la cognition d’origine vestibulaire et en particulier dans l’orientation spatiale et la formation de carte cognitive. Le but de ce travail était d’étudier la répartition des influx vestibulaires au sein de l’hippocampe, chez le rat qui représente l’espèce où les connaissances sur l’hippocampe sont les plus développées. Pour cela nous avons mis au point une méthode de lésion labyrinthique chirurgicale et une méthode de stimulation électrique sélective de chaque senseur vestibulaire (3 ampoules canalaires, les macules utriculaires et sacculaires). Cette méthode a ensuite été appliquée pour étudier le reflex vestibulo-oculaire spécifique de chaque senseur du rat. Ce reflex vestibulo-oculaire a ensuite était utilisée comme témoin d’une stimulation efficace et sélective de chaque senseur vestibulaire. Nous avons enfin étudié la projection des influx vestibulaires au niveau de l’hippocampe par analyse immunohistochimique de la protéine cFOS, considéré comme un marqueur de l’activité neuronale. Les résultats retrouvent une prédominance de cFOS au niveau de l’hippocampe dorsal, dans la région CA2-CA3. Ces résultats sont cohérents avec l’implication de l’hippocampe dorsal dans la cognition et le rôle de CA3 dans l’encodage de nouvelles informations spatiales, dans la mémoire à court terme et dans la représentation spatiale géométrique de l’environnement<br>The vestibular system is the only sense that lake a primary cortex but project to several cortical areas known as the "vestibular cortex". The roles and functioning of the vestibular cortex remain poorly known, neither in the physiological state, nor in pathologies involving the vestibular system. Among these cortices, the hippocampus plays a fundamental role in vestibular cognition and in particular in spatial orientation and cognitive map formation. The purpose of this work was to study the distribution of vestibular inputs within the rat’s hippocampus, which represents the species where hippocampus is best known. For this purpose we have developed a method of surgical labyrinthectomy and a method of selective electrical stimulation of each vestibular sensor (3 canals ampullae, utricular and saccular maculae). This method was then applied to study the vestibulo-ocular reflex specific of each sensor in the rat. This vestibulo-ocular reflex was further used during electrical stimulation of each sensor to control the effectiveness and selectiveness of the stimulation. Finally, we studied the vestibular imputs in the hippocampus by immunohistochemical analysis of the cFOS protein, which is considered as a marker of neuronal activity. The results show a predominance of cFOS labelling in the dorsal hippocampus, in the CA2-CA3 region. These results are consistent with the role of the dorsal hippocampus in cognition and the role of CA3 encoding of new spatial information within short-term memory and in processing the geometry of the environment
38
Mounou, Yotoungabe. "Professionnalisation par la recherche en formation initiale des agents socio-sanitaires au Tchad." Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM3072/document.
Full textAbstract:
La professionnalisation par la démarche de recherche est de plus en plus utilisée par les organismes de formation professionnelle, aussi bien initiale que continue. La présente étude tente d’analyser les composantes et les conditions d’existence d’une telle recherche. En quoi la recherche est-elle professionnalisante et quelles seraient les conditions pour qu’elle le soit. Plusieurs dimensions sont à l’œuvre. La pluralité des formateurs et le déroulement d’un tutorat, la production de savoirs académiques qui ne sont ni théoriques ni d’action, mais en relation avec des représentations nouvelles. Des possibilités offertes par la pratique et, enfin, le passage par une obligation d’écriture scientifique dont les caractéristiques se nichent dans le métissage théorie/pratique des modèles théoriques de santé et du processus d’apprentissage de ceux-ci. L’étude prend comme exemple, l’enseignement des modèles théoriques/pratiques et du processus d’Apprentissage pour la mise en place d’une écriture scientifique en formation initiale des Agents Socio-Sanitaires. La formation professionnelle initiale présentant des caractéristiques plus fragiles face à ce genre de formation compte tenu de sa qualité<br>The professionalization by the approach of research is increasingly used by vocational, as well original a organization that continues. This study attempts to analyze the components and the conditions of the existence of such a search. What is research professional and what would be the conditions for it to be. Several dimensions are at work. The plurality of the trainers and the conduct of a tutoring, academic knowledge which are neither theoretical production of action, not in relation to new representations. Opportunities offered by the practice and, finally, passing through an obligation to scientific writing whose characteristics Nestle in the interbreeding theory/practice of theoretical models of health and learning of these processes.The study takes as an example, the teaching of theoretical/practical models and learning process for the establishment of scientific writing in initial training of health staff. Initial vocational training with more fragile characteristics to this sort of training in view of its quality
39
Garcia, Pierre. "Validation fonctionnelle d’une nouvelle stratégie thérapeutique prévenant la dégénérescence et les troubles cognitifs associés dans des modèles murins de la Maladie d’Alzheimer." Thesis, Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 2011. http://www.theses.fr/2011INPL084N/document.
Full textAbstract:
Aucun traitement de la maladie d’Alzheimer (MA) n’existe, justifiant le développement de stratégies thérapeutiques. La toxicité des oligomères solubles du peptide amyloïde β (Aβ) est centrale dans les pertes synaptiques et cellulaires précoces dans la maladie. Dans le cadre de cette hypothèse, nous proposons qu’empêcher ces effets puisse prévenir le déclin cognitif dans la MA. Les facteurs neurotrophiques sont de bons candidats pour prévenir la mort cellulaire mais nécessitent une application ciblée et continue. Nous avons utilisé la technologie d’encapsulation cellulaire pour produire des bioréacteurs implantables contenant des cellules C2C12 sécrétant le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF). Notre objectif était d’établir la preuve du concept que la production à long terme de CNTF in situ dans le cerveau puisse prévenir les déficits cognitifs liés à l’Aβ.Nos études prouvent que le CNTF produit par les bioréacteurs prévient la cytotoxicité et l’apoptose induites par le peptide Aβ in vitro. La neuroprotection dépend de l’activation de la PI3-Kinase et du facteur STAT3. In vivo, l’implantation des bioréacteurs dans le cerveau prévient les troubles cognitifs induits par l’injection icv d’Aβ ou retarde leur apparition chez la souris Tg2576. Dans nos deux modèles précliniques de la MA, la protection comportementale est associée au maintien des protéines synaptiques dans l’hippocampe. Aussi, la production in situ de CNTF est une approche thérapeutique préventive efficace contre la toxicité et les déficits cognitifs liés à l’Aβ. Ces résultats suggèrent également que l’implantation de cellules encapsulées est un bon procédé pour délivrer des molécules thérapeutiques au cerveau<br>No cure against Alzheimer’s Disease (AD) exists yet, justifying the development of therapeutic strategies. Toxicity of soluble amyloid β peptide is a key-player in early synaptic and cellular loss in AD. According to this hypothesis, we propose that preventing Aβ peptide effects could prevent cogninitive decline in AD. Neurotrophic factors are good candidates to prevent cell death but require a targeted and continuous delivery. We used the cell encapsulation technology to produce graftable bioreactors that contain C2C12 cells secreting the Ciliary Neurotrophic factor (CNTF). Our goal was to realize the proof-of-concept that CNTF long term in situ delivery could prevent Aβ-induced cognitive decline.Our studies prove that bioreactor-produced CNTF prevents Aβ-induced cytotoxicity and apoptosis in vitro. Neuroprotection relies on PI3K and STAT3 activation. In vivo, bioreactor implantation in brain prevents cognitive impairment induced by Aβ icv injection or delays their appearance in Tg2576 mice. In both of our preclinical model of AD, behavioral protection was associated with synapse maintenance in hippocampus.Therefore, in situ long term CNTF delivery is an efficient preventive therapeutic strategy against toxicity and Aβ-linked cognitive disturbances. These results also suggest that encapsulated cells graft is a good way to deliver therapeutic molecules to the brain
40
Péron, Guillaume. "Dynamique des populations : apport de la modélisation intégrée à l’échelle du paysage et de la prise en compte de l’hétérogénéité individuelle dans les modèles de capture-recapture." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20076.
Full textAbstract:
Entre l’échelle locale et l’échelle du paysage (plusieurs populations connectées) la dynamique de population peut varier d’un extrême à l’autre. Au cours de cette thèse je me suis intéressé à deux méthodes permettant de mieux détailler les dynamiques locales et régionales d’une population multi-colonie de mouettes rieuses Chroicocephalus ridibundus où l’on suit le devenir d’individus marqués. Les modèles intégrés de population combinent les informations issues des comptages à l’échelle régionale, et les données issues de capture(recapture d’individus marqués, pour obtenir des estimations précises des paramètres démographiques, notamment les taux de transferts entre différents sites. Cette méthode a permis de mettre en évidence l’effet de la taille des colonies sur la démographie : émigration des jeunes, âge de première reproduction, attraction des adultes. Ce patron de variation indique que la compétition entre individus est non négligeable sur les colonies les plus grandes. Dès lors, on pouvait attendre une hétérogénéité entre individus, liée à la capacité compétitrice, qui s’ajoute aux autres sources de variations connues. Les modèles multiévènement permettent d’accommoder cette hétérogénéité de source multiple dans le double but d’obtenir des modèles bien ajustés aux données, pouvant servir de base à des tests fiables d’hypothèses biologiques, et de corriger les biais liés à l’hétérogénéité individuelle. Je me suis intéressé à l’étude de la sénescence, le déclin du taux de survie avec l’âge, qui a donné lieu à une application des modèles multiévènement et à une analyse comparative incluant 72 espèces d’oiseaux et de mammifères<br>Between the local and the landscape scales (several connected populations), population dynamics can vary from one extreme to the other. During this thesis work I was interested in two methods that provide more insight into the local and regional dynamics of a population of black-headed gull Chroicocephalus ridibundus studied by capture-recapture of marked individuals. Integrated population models combine the information from population surveys at the landscape scale and information from capture-recapture data, in order to obtain precise estimates for the demographic parameters, in particular the transfer rates between different sites. This method made it possible to prove the effect of the colony size on demography: emigration of young individuals, age at first reproduction, and attraction of adults. This pattern indicates that intra-specific competition is non-negligible on the largest colonies. From then on, one could expect individual heterogeneity, due to competitive ability, which adds to the sex-biased dispersal effect. It is possible to accommodate this heterogeneity of multiple origin using multievent models, in order to obtain well-fitted models, which can be used as a basis for further hypothesis testing, and to simultaneously correct for the bias induced by individual heterogeneity. I worked on senescence, the decline in survival with age, with an application of multievent models and a comparative analysis across 72 species of birds and mammals
41
Delattre, Claire. "Approches physiopathologiques des interactions entre accident vasculaire cérébral et démence vasculaire." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00982049.
Full textAbstract:
Un nombre non négligeable de patients ayant subi un accident vasculaire cérébral (AVC) vont développer une démence parfois associée à un handicap fonctionnel résiduel. Mon travail a pour but de mettre en place un suivi à long terme de l'ischémie cérébrale chez le rat afin de suivre et d'identifier de manière concomitante l'évolution des lésions cérébrales, les déficits fonctionnels afin d'explorer les mécanismes sous-jacents au développement de la démence post-ischémique. Des rats mâles de souche Wistar ont subi une ischémie cérébrale transitoire. Ces rats sont suivis par IRM à 24 heures, 7 jours, puis 1, 2, 4 et 6 mois de post-ischémie. En parallèle de ces examens, les animaux subissent une batterie de tests comportementaux, comprenant à la fois une étude des fonctions motrices et mnésiques. Après le sacrifice, les cerveaux sont récupérés à des fins histologiques et moléculaires. Des déficits moteurs et mnésiques sont décelés durant notre étude au sein du groupe I/R. L'étude in vivo par IRM a démontré une différenciation de la lésion et du tissu associé, dès 7 jours de reperfusion ainsi que l'apparition de différentes zones d'atrophie apparaissant au niveau de l'hippocampe et du cortex entorhinal dès 1 mois post-ischémie et perdurant le long de l'étude. L'étude histologique montre une diminution significative de la surface cellulaire dans les différentes zones hippocampiques associée à une moindre expression du facteur neurotrophique BDNF qui expliquerait le phénomène d'atrophie. Ces résultats prouvent la pertinence du modèle d'étude préclinique à long terme chez le rat pour reproduire des troubles du comportement en post-AVC.
42
Guedeney, Antoine. "Le comportement de retrait relationnel du jeune enfant : du concept à l'outil de dépistage : résultats et perspectives de recherche." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB203.
Full textAbstract:
Ce travail concerne le comportement de retrait relationnel du jeune enfant, sa mesure et sa validité prédictive sur la qualité du développement précoce dans ses différentes dimensions. Il représente la première synthèse de l'histoire du concept de retrait relationnel du jeune enfant, de ses liens avec les modèles animaux, avec le modèle paradigmatique du "Still Face" et de la réparation, de la dys-synchronie comme facteur majeur de la psychopathologie précoce. Le comportement de retrait relationnel prend ses racines dans la physiologie, comme mode privilégié de régulation par le bébé de l'interaction, dans une échelle micro interactive. D'une façon plus clinique et sur une échelle temporelle plus longue, il apparaît comme un mode de défense majeur face à la violation des attentes du bébé dans l'interaction. On l'observe donc de façon privilégiée dans la dépression maternelle post natale mais aussi dans toutes les circonstances psychopathologiques qui affectent les capacités parentales (par exemple et de façon très nette dans les situations de conflit et violences conjugales). Le retrait relationnel peut également être lié à des difficultés de traitement de l'information sensorielle par le bébé, à des difficultés de communication sociale, à une douleur intense prolongée, et dans la prématurité ou dans certains syndromes génétiques à une association de ces facteurs liés à l'enfant. Ce travail retrace les débuts de la construction d'un outil de mesure du retrait relationnel précoce, dans la mesure où cet outil n'existait pas en tant que tel, alors que le retrait relationnel apparaît comme un signal d'alarme important, témoignant de la difficulté du bébé de jouer le jeu relationnel à hauteur de ses capacités développementales, que ce soit pour des causes liées à lui-même, à la relation avec ses caregivers, ou aux deux. Ce travail s'ouvre par une histoire de la psychiatrie du bébé et de l'avènement de la psychopathologie développementale, car on note l'importance du symptôme retrait dans cette histoire, qu'il s'agisse de l'autisme (Kanner) ou de la dépression ou de la carence précoces (Spitz), puis un historique de concept de retrait relationnel précoce : contexte clinique modèles animaux, biologie, la Construction et validation de l'échelle Alarme Détresse bébé (ADBB à 8 items) puis celle de la m-ADBB à 5 items, puis par la Psychopathologie du retrait relationnel durable, et Les développements et les applications de l'échelle ADBB : m-ADBB, effets à terme du retrait, études longitudinales, la prématurité comme analyseur du développement, dépistage précoce de l'autisme et enfin les projets en cours et trois projets actuels, autour du dépistage de l'autisme, autour de l'étude des différentes analyses factorielles et de la validation de la m-ADBB, et autour des pistes génétiques et épigénétiques du comportement de retrait. Il présente les résultats des études contrôlées et publiées avec l'ADBB, en particulier celles liées à la cohorte française d'étude des facteurs de risque et de résilience du développement précoce (étude périnatale EDEN). Le comportement clinique de retrait relationnel apparaît comme le résultat d'une interaction gène environnement, basée sur la susceptibilité génétique au comportement de retrait. Celle-ci apparaît liée au système allélique 5-HTTPR. Sur le plan cognitif, la question se pose du retrait comme pari, comme choix dans une situation d'incertitude. Les études de suivi des enfants en retrait montrent l'impact sur diverses dimensions du développement, langage, intersubjectivité, régulation émotionnelle, avec la question d'une période sensible. Ceci souligne l'importance du dépistage de ce comportement en vue d'une intervention précoce adaptée à sa cause<br>This work deals with social withdrawal behavior in infants, its measure and its conceptual validity, its predictive value on early development within its several dimensions. This is the first synthesis on the history of the concept of withdrawal in infant, of its links with animal models, with the still face experimental paradigm, as well as with the repair process and with interactional dys- syssynchrony as a major process in early psychopathology. Social withdrawal behavior has its roots in physiology, as privileged way used by the infant to regulate the input within the parent infant interaction, within a micro temporal scale. On a longer temporal and more clinical scale, withdrawal behavior appears as a major defense maneuver when the baby is faced with major violations of his her expectations within the relationship. It is therefore observed in a privileged way in maternal post-natal depression, but also in all circumstances which hamper parental capacities, as conjugal violence and conflict may do for instance. Social withdrawal behavior may be as well linked with difficulties in processing sensorial input in the child, or difficulties in social communication and synchrony, or be due to an intense and sustained pain, or be linked with some genetic disorder or with some association of these factors. This work retraces the construction of a scale to asses social withdrawal behavior in infants, since no such tool existed at the time, although social withdrawal behavior appears to be an important alarm signal, showing the inability of the child to play the relational game as his her developmental level allow him or her to do, be it for causes related to himself or herself, for relational causes of because of both. This work opens on a history of the development of child psychiatry and of the coming of ages of infant development. Social withdrawal behavior took a large place at the onset of this history, with the description of autism by Kanner and anaclitic depression by Spitz. Then a history of the concept of social relational withdrawal, and of the construction of the alarm distress scale (8 item) the of the short version (5 item m-ADBB), then the studies on long term effects of social withdrawal on development. We then review the application of the scale on early diagnosis of autism, on the several factor analysis with several samples, and of the several epigenetic and genetic pathways of the social withdrawal behavior. This work reviews the results of several controlled studies with the ADBB, particularly those from the perinatal French EDEN cohort. Social withdrawal behavior appears as the result of a gene interaction, based on the genetic c susceptibility for social withdrawal behavior, possibly liked with the 5-HTPPR allele system. On a cognitive level, the issue is raised of social withdrawal behavior as a choice of a risk taking position in an uncertain situation. Follow up studies show the impact of the social withdrawal behavior on several dimensions of early development, i.e. language, early development of intersubjectivity or emotional regulation
43
Louvart, Hélène. "Études comportementales et neuroendocriniennes d'un modèle animal de l'état de stress post-traumatique : influence du stress prénatal." Lille 1, 2005. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2005/50376-2005-192.pdf.
Full textAbstract:
L'état de stress post-traumatique (ESPT) est un syndrome psychiatrique susceptible de se développer chez certains sujets suite à un évènement traumatique. Le sexe féminin et les expériences stressantes précoces sont des facteurs de vulnérabilité à cette maladie. Le but de ce travail était de valider un modèle animal d'ESPT chez le rat sur le plan comportemental et neuroendocrinien, en prenant en compte deux facteurs de vulnérabilité : le facteur sexe et le stress précoce. La procédure aversive que nous avons utilisée consiste en un choc électrique suivi de rappels contextuels. Cette procédure provoque des modifications comportementales et neuroendocriniennes à long terme chez les rats. Ces changements sont modulés par le genre et le stress précoce (stress de contention répété de la mère lors de la dernière semaine de gestation). La procédure aversive provoque une hyporéponse de l'axe corticotrope chez les femelles sans affecter la réponse des mâles. Le stress maternel induit chez la descendance une persistance des altérations hormonales liées au choc et module les altérations comportementales après la procédure aversive. De plus, la procédure aversive et le stress prénatal diminuent les performances mnésiques lors du vieillissement. Ce travail montre que l'exposition à stress unique et intense engendre des altérations biocomportementales tout au long de la vie de l'animal. De plus, ce travail suggère l'importance de la prise en compte de l'environnement précoce dans l'étude de la vulnérabilité à certains pathologies psychiatriques de l'adulte.
44
Renard, Justine. "Conséquences à long terme d’une exposition chronique aux cannabinoïdes durant l’adolescence chez le rat : Approches comportementale, fonctionnelle et structurale." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P643/document.
Full textAbstract:
La consommation de cannabis chez les adolescents et les jeunes adultes constitue un facteur de risque de développement de symptômes psychotiques. L’objectif de cette thèse était d’étudier les conséquences à l’âge adulte d’une exposition chronique aux cannabinoïdes pendant l’adolescence. Nous avons réalisé ces études chez le Rat et démontré que l’administration chronique d’un agoniste des récepteurs cannabinoïdes, le CP55, 940, durant l’adolescence (JPN 29 à 50) entraîne à l’âge adulte des déficits significatifs et durables de la mémoire à court terme et de la mémoire de travail spatiale. Le même traitement administré à l’âge adulte (JPN 70 à 91) n’entraîne pas de déficits cognitifs à long terme. L’apport de ces travaux et leur originalité a été de contribuer à la compréhension des mécanismes sous-jacents au développement de ces déficits cognitifs. Nous avons mis en évidence, chez ces rats à l’âge adulte, une diminution significative de l’amplitude de la PLT induite sur le circuit reliant l’hippocampe au cortex préfrontal, fortement impliqué dans les processus de mémoire et dans la physiopathologie de la schizophrénie. Ce déficit de PLT a été mis en relation avec des modifications de la morphologie des neurones pyramidaux de la couche II/III du cortex préfrontal et de certains marqueurs de la plasticité synaptique. Ces résultats confirment que l'adolescence est une période critique et vulnérable aux effets délétères des cannabinoïdes sur les processus cognitifs. L’étude des bases neurobiologiques de ces effets, en particulier en ce qui concerne les altérations des circuits préfrontaux, devrait améliorer notre compréhension des mécanismes de l'émergence de la psychose et conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques et de prévention<br>Cannabis use among adolescents and young adults is a risk factor for developing psychotic symptoms. The aim of this thesis was to study the consequences at different levels (behavioral, functional and structural in adulthood) of chronic exposure to synthetic cannabinoids during adolescence in the rat. We showed that chronic administration of a cannabinoid receptor agonist, CP 55940, during adolescence (PND 29-50) in rats leads to significant long-term deleterious effects in short-term memory and in spatial working memory in adulthood. The same treatment administered in adulthood (PND 70-91) does not cause long-term cognitive deficits. We further demonstrated that cannabinoid during adolescence leads in adults to a significant decrease in the expression of LTP induced in hippocampal to prefrontal cortex synapses, a circuit directly involved in memory processes and in the pathophysiology of schizophrenia. This alteration could be associated with changes in the morphology of pyramidal neurons in layer II / III of PFC and/or in the density of synaptic markers that we also identified in these cannabinoid-treated rats. These findings demonstrate that adolescence is a critical and vulnerable period to the deleterious effects of cannabinoids on cognitive processes. The neurobiological basis for this effect, especially with regard to alterations to prefrontal circuitry, which we partially provide should improve our understanding of the emergence of psychosis and lead to new therapeutic strategies and prevention
45
Ameqrane, Ilhame. "Dégénérescence rétinienne chez la souris rd10 Implication de SIRT 1 et PGC-1 alpha ?" Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T041.
Full textAbstract:
Les rétinopathies pigmentaires constituent un groupe d’affections rétiniennes héréditaires touchant 1/4000ème de la population dans les pays occidentaux et présentant une dégénérescence progressive des photorécepteurs conduisant, à plus ou moins longue échéance, à la cécité. Malgré les nombreux travaux portant sur ces pathologies, il n’existe à ce jour aucun traitement efficace pour prévenir la perte des photorécepteurs. Il est donc nécessaire de mieux connaître les voies de signalisations impliquées dans l’évolution des dégénérescences rétiniennes. Parmi les modèles d’étude de ces pathologies, nous avons choisi de travailler avec la souris rd10 qui présente un avantage certain car la dégénérescence rétinienne débute au stade post natal 18 jours, soit après la mise en place des différentes couches rétinienne. SIRT 1 est une protéine déacétylase étudiée notamment dans le cadre du fonctionnement cérébral basal et des dégénérescences affectant le système nerveux central. Cette protéine joue un rôle essentiel dans la survie cellulaire, l’homéostasie énergétique et la réparation de l’ADN. Une de ces cibles est la protéine PGC-1 alpha, qui a surtout été étudiée pour son rôle dans le métabolisme cellulaire et mitochondrial. Des études récentes ont montré que la désacétylation de PGC-1 alpha par SIRT 1 permettait de réduire la mort neuronale inhérente à des pathologies telles la maladie d’Alzheimer et de Huntington. La rétine est un tissu nerveux appartenant au système nerveux central. Nous nous sommes donc intéressés à l’implication possible de SIRT 1 et de PGC-1 alpha lors d’une dégénérescence rétinienne, notamment la rétinopathie pigmentaire. Cependant, aucune étude de ces protéines n’a été menée dans la rétine, normale ou dégénérative. Dans un premier temps, nos travaux ont porté sur la caractérisation de SIRT 1 et PGC-1 alpha dans la rétine de souris normale. Chez la souris rd10, nous avons montré une altération de l’expression de SIRT 1 au cours de la dégénérescence. Celle-ci est corrélée à l’apoptose des photorécepteurs. Enfin, l’étude de PGC-1 alpha dans la rétine de souris rd10 a montré une diminution de son acétylation dès les stades précoces de la dégénérescence rétinienne, supposant que l’activation de la protéine est augmentée pendant le processus dégénératif. La désacétylation de PGC-1 alpha étant effectuée par SIRT 1, ce résultat suggère que la régulation de la voie SIRT 1/ PGC-1 alpha pourrait être importante au cours des dégénérescences rétiniennes. Cette étude est la première à caractériser SIRT 1 et PGC-1 alpha dans les différentes couches rétiniennes de même que la première à mettre en évidence l’implication probable de ces protéines au cours de la dégénérescence rétinienne<br>Retinopathies are characterized by a progressive degeneration of photoreceptors, leading to blindness. Until now, there are no treatments to prevent the loss of photoreceptors, that’s why it’s important to study the mechanisms involved in the degenerative processes. Rd10 mouse is a good model for retinopathy because the first steps of degeneration occur after the development of the different retinal layers. SIRT 1 is a desacetylase protein involved in DNA repair and in survival cell. PGC-1 alpha is a target of SIRT1, has particularly been studied for its roles in mitochondrial metabolism. PGC-1 alpha desacetylation by SIRT1 has been shown to reduce neuronal death in several neurodegenerative diseases. Retina is part of the central neuronal system, that’s why we studied the involvement of SIRT1 and POGC-1 alpha in a model in retinitis pigmentosa. First, we characterized SIRT1 and PGC-1 alpha expression in normal mouse retina. In rd10 retina, we observed an alteration of SIRT1 expression correlated with photoreceptor apoptosis. Then, we showed a decrease in PGC-1 alpha acetylation since early stages of degeneration, supposing that the activation of the protein increases during the degenerative process. PGC-1 alpha is known to be desacetylated only by SIRT1 which suggest that SIRT1/PGC-1 alpha axis could be important in the development of retinal degeneration. This study is the first to characterize SIRT1 and PGC-1 alpha in retina and to highlight their potential involvement during retinal degeneration
46
L'Hermitte, Antoine. "Rôle de LECT2 dans le microenvironnement immunitaire au cours de la cancérogènese hépatique." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS360/document.
Full textAbstract:
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la deuxième cause de mortalité par cancer dans le monde. Plusieurs études attestent du rôle du microenvironnement tumoral (MET) comme acteur fondamental de la carcinogenèse. A l’aide de modèles murins mimant un sous groupe de CHC fréquent, notre équipe avait identifié la molécule LECT2 comme un effecteur moléculaire important du MET dans le contrôle de l’agressivité tumorale.L'objectif de ma thèse a été d’adresser le rôle fonctionnel de LECT2 dans le microenvironnement immunitaire au cours du CHC.A l’aide de modèles murins, nous observons que l’absence de LECT2 entraine une accumulation importante de cellules myéloïdes dans le MET. Nous montrons que ces cellules myéloïdes sont immatures, arborent des capacités immunosuppressives puissantes vis-à-vis des lymphocytes T et ont un programme transcriptionnel permettant une action promotrice de tumeurs. De façon intéressante, l’accumulation de ces acteurs dans le microenvironnement est associée à l’émergence de nodules tumoraux indifférenciés exprimant des marqueurs de transition épithélio-mésenchymateuse/cellules progénitrices/métastases.D’un point de vue mécanistique, nous avons démontré une perte de différenciation plus importante des hépatocytes en absence de LECT2 dans des conditions d’activation de la signalisation β-caténine. Nous montrons également par des expériences de co-culture que les cellules myéloïdes infiltrant les tumeurs en absence de LECT2 ont une forte capacité à induire une perte de différenciation des hépatocytes.Enfin, nous avons analysé l'expression de LECT2 dans une vaste cohorte d’échantillons humains de CHC. Nous montrons que la diminution d’expression de LECT2 corrèle fortement avec 1)- la présence d’invasion vasculaire, 2)- la perte de différenciation des hépatocytes tumoraux et 3)- la présence d’infiltrats inflammatoires.L’ensemble de ces données démontre que LECT2 agit comme un régulateur essentiel dans la cancérogénèse hépatique à travers son action double sur les hépatocytes et sur la fonction des cellules myéloïdes infiltrant les tumeurs. Ainsi, ces travaux identifient LECT2 comme un biomarqueur potentiel ouvrant de nouvelles perspectives de traitement du CHC<br>Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second cause of cancer-rel ated death worldwide. Several studies highlighted the tumor microenvironment (TEM) as a key player in cancer from initiation to progression steps of tumorigenesis. Using relevant HCC mouse models, our team identified the chemokine-like LECT2 as a critical actor of liver TEM in the control of tumor aggressiveness.The aim of my thesis was to address functionally the role of LECT2 in the immune microenvironment during HCC.Using mouse models, we observed that the absence of LECT2 induces a significant accumulation of myeloid cells in the TEM. We showed that these myeloid cells were immature, harbored strong immunosuppressive capabilities on T cells and expressed a transcriptional program sustaining tumor progression. Interestingly, the accumulation of these actors in the microenvironment is associated with the emergence of poorly differentiated tumor nodules expressing epithelial-to-mesenchymal transition / progenitor / metastasis markers.Mechanistically, we demonstrated that LECT2-deficient hepatocytes in the context of β-catenin activation were able to perform EMT like WT hepatocytes do after TGF-β1 challenge. In co-culture experiments, we demonstrated that tumor-infiltrating myeloid cells in the absence of LECT2 have a strong ability to induce hepatocyte EMT.Finally, we analyzed the expression of LECT2 in a vast cohort of HCC liver samples and found that downregulation of LECT2 expression strongly correlates with 1) - the presence of vascular invasion, 2) – histological grade and 3) - the presence of inflammatory infiltrates.Altogether, our data demonstrate that LECT2 acts as a strong regulator of liver tumor aggressiveness through its dual action on hepatocytes and impact on the function of tumor infiltrating myeloid cells. This work identifies LECT2 as a new biomarker for HCC and pave the way to new therapeutic strategies
47
Maleysson, Vincent. "Développement et caractérisation d'un nouveau modèle expérimental de la maladie d'Alzheimer chez le rat non transgénique." Thesis, Poitiers, 2016. http://www.theses.fr/2016POIT1401/document.
Full textAbstract:
La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par un déclin progressif des fonctions cognitives avec une détérioration de la mémoire, une atrophie cérébrale et deux lésions histologiques caractéristiques retrouvées lors d'examens post-mortem : les plaques extracellulaires de peptide β-amyloïde et les enchevêtrements intracellulaires de la protéine Tau anormalement phosphorylée. De nombreux modèles animaux de la MA ont été développés afin de comprendre et de tester différents traitements dirigés contre cette pathologie. Cependant, aucun modèle de rongeur non transgénique, développant à la fois les plaques amyloïdes et la pathologie neurofibrillaire, n'est disponible à ce jour. L'objectif de cette étude est de développer le premier modèle non transgénique, développant les deux lésions histologiques caractéristiques de la MA chez le rat. Le principe consiste à réaliser une injection concomitante et intrahippocampale d'un AAV (virus associé aux adénovirus) recombinant contenant le gène humain de la protéine Tau présentant la mutation P301L, et du peptide Aβ1-42 qui est le principal composant des plaques amyloïdes. Après plusieurs expériences, nous avons obtenu un modèle animal représentatif des stades précoces de la MA, c'est-à-dire avec des lésions focalisées dans l'une des premières structures du cerveau affectée par la MA : l'hippocampe. La présence des deux lésions histopathologiques caractéristiques de la maladie, accompagnée d'une astrocytose, a été observée par immunohistofluorescence. Une détérioration de la mémoire concernant plus particulièrement la mémoire de travail, ainsi que des anormalités de l'activité électrique cérébrale et notamment durant les phases de sommeil paradoxal, enregistrées par électroencéphalographie, ont également été mises en évidence<br>Alzheimer's disease (AD) is characterized by a progressive decline in cognitive function with a memory impairment, a brain atrophy, and two histological hallmarks observed from post-mortem examination: extracellular β-amyloid plaques and intracellular tangles of the Tau protein abnormally phosphorylated. Numerous animal models of AD have been developed to understand and to test drugs against this pathology. However, any non-transgenic model of rodent developing amyloid plaques and the neurofibrilary pathology is currently available. The aim of this study is to develop the first non-transgenic model producing the two histopathological features of AD in the rat. The principle is to perform a concomitant intrahippocampal injection of a recombinant AAV (Adeno-Associated Virus) containing the human transgene tau with the P301L mutation, and of Aβ1-42 peptide, the main component of the amyloid plaques. After several experiments, we have obtained an animal model representative of the early steps of AD, i.e. with lesions focalized in one of the first affected brain structures in the AD: the hippocampus. The presence of the two histopathological hallmarks has been observed by immunohistofluorescence and associated with an astrogliosis. A memory impairment concerning more particulary the working memory, and abnormalities of the electrical activity of the brain and of the rapid eye movement sleep recorded by electroencephalography, are also characterized
48
Delotterie, David. "Translational potential of the touchscreen-based methodology to assess cognitive abilities in mice." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ048/document.
Full textAbstract:
Ce travail visait à évaluer le potentiel d’une méthodologie innovante récemment adaptée à la Souris sur la base de tests neuropsychologiques utilisés en clinique humaine. Après optimisation de 3 tâches (PAL, VMCL, PVD) ciblant différentes fonctions cognitives chez l’animal, nos études ont établi : (1) l’existence possible d’interférences proactives lors d’apprentissages consécutifs ; (2) l’absence de déficit d’acquisition chez les souris de la lignée Tg2576 (modèle transgénique de la maladie d’Alzheimer), quelle que soit l’étendue de la charge amyloïde ; (3) l’implication spécifique du striatum dorsal lors de l’acquisition des tâches de VMCL et PAL, et celle de l’hippocampe lors du rappel de cette dernière tâche. Ces derniers résultats suggèrent qu’en dépit des efforts déployés pour s’assurer du caractère translationnel d’une tâche cognitive dans le paradigme du touchscreen, certaines adaptations inhérentes à chaque espèce influencent profondément les bases neurobiologiques associées<br>This thesis work aimed to specify the potential of an innovative methodology latterly adapted in mice from neuropsychological tasks used in Humans. After the optimization of 3 assays (PAL, VMCL, PVD) taxing various cognitive functions in animals, different behavioral studies have gradually revealed: (1) the putative existence of proactive interferences over consecutive learnings in touchscreen tasks; (2) no acquisition deficit in Tg2576 mice (a transgenic model of Alzheimer’s Disease) in these paradigms, whatever the amyloid load considered; (3) the specific involvement of the dorsal striatum during the acquisition of VMCL and PAL tasks and the key role of the hippocampus during the recall of the latter task. As exemplified by the PAL task, our results suggest that despite momentous efforts in order to ensure the translational feature of touchscreen cognitive tasks, certain adaptations inherent to each species deeply influence the nature of underlying neurobiological substrates
49
Fuchs, Fanny. "Impact des conditions d'hébergement sur le vieillissement cognitif chez le rat : études comportementales, électrophysiologiques et neurochimiques." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ077/document.
Full textAbstract:
Cette thèse avait pour but d’étudier dans quelle mesure l’enrichissement des conditions d’hébergement jusqu’à- ou à partir d’-un âge auquel les déficits cognitifs sont déjà présents contribue au maintien de la mémoire spatiale observé chez des rats âgés hébergés toute leur vie en environnement enrichi (EE), et d’étudier certains mécanismes neurobiologiques susceptibles de contribuer à cette préservation. Nous avons montré que l’hébergement en EE n’a pas besoin d’être maintenu jusqu’à la fin de la vie pour permettre la préservation des fonctions cognitives chez le Rat âgé. De plus, un enrichissement tardif ne permet pas de récupérer des capacités déjà altérées mais permet la préservation de certaines fonctions d’altérations subséquentes. Ce maintien de la mémoire spatiale ne semble pas être dû à la modification par l’enrichissement du cycle veille-sommeil. Par contre, cet enrichissement induit une modification de l’activité oscillatoire hippocampique, et pourrait, en favorisant une synchronisation neuronale locale, promouvoir un traitement de l’information au sein de réseaux plus spécialisés. Enfin, l’exposition à un EE pendant toute la vie permet la préservation de l’innervation cholinergique de différentes aires cérébrales, un effet pouvant contribuer au maintien des fonctions cognitives chez les animaux âgés hébergés toute leur vie en EE<br>This thesis aimed to investigate in which extent environmental enrichment (EE) until or from an age at which cognitive decline is already apparent contributes to the maintenance of spatial memory observed in aged rats housed all their life in EE, and to study some neurobiological mechanisms likely underlying this preservation. We showed that housing in EE does not need to be maintained until the end of life to allow the preservation of cognitive function in aged rats. Moreover, late EE does not permit the recovery from already altered capabilities, but enables the preservation of some functions of subsequent alterations. The maintenance of spatial memory does not seem to be due to EE-related modification of sleep-wake cycle. But, exposure to EE induces a modification of hippocampal oscillatory activity, and could, by supporting local neuronal synchronization, promote information processing in more specialized networks. Finally, EE preserves the cholinergic system from age-related alteration in different cerebral areas, a mechanism that could participate to the maintenance of cognitive function in aged rats housed all their life in EE
50
Faure, Jean-Baptiste. "Effets métaboliques et comportementaux à long terme de l'administration précoce de carisbamate dans le modèle d'épilepsie "lithium-pilocarpine" chez le rat." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ004/document.
Full textAbstract:
L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est une pathologie neurologique sévère dont le fort taux de pharmacorésistance nécessite de nouveaux traitements. Le modèle lithium-pilocarpine modélise les caractéristiques et le développement de l’ELT. L’administration du carisbamate au début de l’épileptogenèse empêche l’apparition de l’ELT dans une sous-population de rats et la remplace par une épilepsie de type absence (ETA). L’évaluation cognitive effectuée durant la phase chronique a permis de distinguer les deux sous-populations : le groupe épilepsie de type absence ne développe pas le déficit cognitif sévère observé dans le modèle lithium pilocarpine. La spectroscopie du 13C n’a pas révélé de différence métabolique majeure entre les deux sous populations traitées, qu’elles développent une ELT ou une ETA. Ce travail souligne que l’administration précoce de carisbamate peut transformer l’ELT en une épilepsie moins sévère et fortement améliorer les comorbidités cognitives qui accompagnent l’ELT<br>Temporal lobe epilepsy (TLE) is a severe neurological disease with a high refractory rate, which requires new treatments. The lithium-pilocarpine model allows reproducing human TLE features and development. Carisbamate administration at epileptogenesis onset prevents TLE incidence in a rats’ subpopulation, which is substituted by absence-like epilepsy (ALE). Behavioral and cognitive assessment performed during chronic period allowed differentiating the two subpopulations: ALE group did not develop the severe cognitive impairment shown in the lithium-pilocarpine model. 13C spectroscopy did not show major metabolism difference between the two treated subpopulations, whatever they develop TLE or ALE. This work demonstrates that early carisbamate administration can induce a shift from TLE in a less severe epilepsy form, and can strikingly improve TLE-related cognitive comorbidities